JPH11500146A - Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類 - Google Patents

Ｃｏｘ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２−仲介疾患の治療で有用である、式（Ｉ）の新規な化合物を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物からなるシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療用のある種の薬物組成物も包含する。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＯＸ−２インヒビターとしての（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ） −フラノン類 関連特許出願データ 本件ＰＣＴ出願は、優先権として、１９９５年１０月１３日付けで出願した米 国特許出願第６０／００５，３７１号及び１９９６年２月１４日付で出願した米 国特許出願第６０／０１１６３７号を主張する。本件ＰＣＴ出願はまた、優先権 として、１９９６年２月１３日付けで出願した英国特許出願第９６０２９３９． ２号及び１９９６年３月１８日付で出願した英国特許出願第９６０５６４５．２ 号を主張する。発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法及びそのための或る種の 薬物組成物に関する。 非ステロイド性抗炎症薬は、それらの抗炎症性、鎮痛及び解熱活性の大部分を 発揮し、シクロオキシゲナーゼとしても知られている、プロスタグランジンＧ／ Ｈシンターゼの阻害によりホルモン誘導子宮収縮及び或る種のガン増殖を阻害す る。最初 は、シクロオキシゲナーゼの一つの形のみが知られており、これは最初にウシ精 小胞で同定されたようなシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）又は構成酵素 に対応した。更に最近、シクロオキシゲナーゼの第二誘導形であるシクロオキシ ゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）についての遺伝子が、最初にニワトリ、マウス及び ヒト起源からクローン化され、配列決定されそしてキャラクタリゼーションされ た。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含む種々の起源からクローン化され 、配列決定されそしてキャラクタリゼーションされたＣＯＸ−１とは全く異なる 。シクロオキシゲナーゼの第二形であるＣＯＸ−２は、ミトゲン、エンドトキシ ン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含む多数の試薬によって、急速に且 つ容易に誘導し得る。プロスタグランジンは生理学的役割と病理学的役割との両 方を有するので、本発明者等は、構成酵素であるＣＯＸ−１は大部分、プロスタ グランジンの内因性基礎遊離（ｂａｓａｌ ｒｅｌｅａｓｅ）の原因であり、そ れで、胃腸完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）及び腎臓血流の維持のようなその生理 学的機能に於いて重要であると結論付けた。反対に、本発明者等は、誘導形であ るＣＯＸ−２は主として、酵素の急速な誘導が炎症性剤、ホルモン、 成長因子及びサイトカインのような試薬に応答して生じる、プロスタグランジン の病理学的効果の原因であると結論付けた。それで、ＣＯＸ−２の選択的インヒ ビターは、従来の非ステロイド性抗炎症薬に対して類似の抗炎症性、解熱性及び 鎮痛性を有し、更に、ホルモン誘導子宮収縮を阻害し、潜在的な制ガン効果を有 するであろうが、機序ベースの副作用の幾つかを誘発するための減少した能力を 有するであろう。特に、このような化合物は、胃腸毒性のための低下した潜在能 力、腎副作用のための低下した潜在能力、出血時間への減少した影響及び多分ア スピリン感受性喘息被検者に於ける喘息発作を誘発するための減少した能力を有 するはずである。 更に、このような化合物はまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止すること によって、プロスタノイド誘発平滑筋収縮も阻害するであろうし、それゆえ月経 困難症、早期分娩、喘息及び好酸球関連疾患の治療で使用されるものであろう。 これはまた、アルツハイマー病の治療で、特に閉経後の女性に於ける骨損失を減 少させるために（即ち、骨粗鬆症の治療）及び緑内障の治療のために使用される ものであろう。 シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターの潜在的有用性の概 略の説明は、Ｊｏｈｎ Ｖａｎｅによる論文、Ｎａｔｕｒｅ、３６７巻、２１５ 〜２１６頁、１９９４年及びＤｒｕ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖ ｅｓ 、７巻、５０１〜５１２頁、１９９４年に於ける論文に記載されている。発明の要約 本発明は、式Ｉの新規な化合物並びにシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治 療が必要な患者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物を投薬することから なるシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療方法を包含する。 本発明はまた、式Ｉの化合物からなるシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治 療のための或る種の薬物組成物を包含する。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉの新規な化合物又はその薬物的に許容される塩並びにシクロオ キシゲナーゼ−２仲介疾患の治療が必要な患 者に、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩を 投薬することからなるシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療方法を包含する 。 式Ｉに於いて、 Ｘは、 （ａ）ＣＨ2、 （ｂ）ＣＨＯＨ、 （ｃ）ＣＯ、 （ｄ）Ｏ、 （ｅ）Ｓ、及び （ｆ）Ｎ（Ｒ15） からなる群から選択され、但し、Ｒ3及びＲ4が （１）共に水素、 （２）共にＣ1-10アルキル又は （３）それらが結合している炭素と一緒に結合して、３、４、５、６又は ７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する以外であるとき、ＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ又 はＮ（Ｒ15）から選択される、 Ｙは、 （ａ）Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）、 （ｂ）ＣＯ、 （ｃ）Ｏ、及び （ｄ）Ｓ からなる群から選択され、 Ｒ1は、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、 （ｃ）ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、及び （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2 からなる群から選択され、 Ｒ2は、 （ａ）Ｃ1-10アルキル、 （ｂ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルコキシ、 （４）Ｃ1-10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-6フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-10アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、及び （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6 からなる群から選択される）、 （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリール は、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個 のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテ ロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原 子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、 及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから 独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環で あり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そし て任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシ クロアルキル基、 （ｆ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル 基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｇ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する、 ８、９又は１０員のモノ−又はジ−置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少 なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ3は、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロ アルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若し くはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若し くはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）であり、 Ｒ4は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-10アルキル、 （ｃ）Ｃ1-10アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-10アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＨ、 （ｈ）−ＳＣＯＲ7、 （ｉ）−ＯＣＯ2Ｒ8、 （ｊ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 （ｋ）ＯＣＯＮ（Ｒ7）2、 （ｌ）ＳＣＯＮ（Ｒ7）2、及び （ｍ）Ｃ1-6フルオロアルキル であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-10アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択されるか又は２個のＲ7基は、それらが結合している窒素と 一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ5を含有する、５、６若しくは７個の 原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ8は独立に、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハ ロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であ ってよい）、及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10は、独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-7アルキル からなる群から選択されるか又はＲ9とＲ10とは、それらが結合している炭素原 子と一緒に、カルボニル又はチオカルボニル基を形成し、 Ｒ11及びＲ12は、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、 モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリ ールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、又は （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキ ル、ＣＯＮ（Ｒ7）2、Ｆ若しくはＯＲ7であるか又はＲ11とＲ12とは、それらが 結合している炭素と一緒に、３、４、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式炭 素環を形成し、 Ｒ13及びＲ14は、独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-7アルキル からなる群から選択されるか又はＲ13とＲ14とは、それらが結合している炭素と 一緒に、カルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−又は３、４、５、６若しくは７個の原子の 飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ15は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-10アルキル、 （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルコキシ、 （４）Ｃ1-10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-6フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-10アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、及び （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6 からなる群から選択される）、 （ｄ）モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール、但し、ヘテロアリールは 、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個の ヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテロ アリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子 及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｅ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから 独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環で あり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７） ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｆ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そし て任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシ クロアルキル基、 （ｇ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル 基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７） ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ16及びＲ17は、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-10アルキル、 （ｃ）Ｃ1-10アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-10アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-10アルキ ル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルカン酸、Ｃ1-10アルキ ルアミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハ ロ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルカン 酸、Ｃ1-10アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である） からなる群から選択されるか又はＲ16及びＲ17は、それらか結合している窒素と 一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ5を含有する、５、６若しくは７個の 原子の飽和単環式環を形成する。 この態様の中で、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニルを形成す る化合物の属が存在する。 この属の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ からなる群から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、そして Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｊ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8は独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10は、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17は、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ 又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 化合物の綱が存在する。 この綱の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、及び （７）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 化合物の亜綱が存在する。水素に等しいＲ16及びＲ17が好ましい。 この亜綱の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、及び （７）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3が、メチル又はエチルであり、 Ｒ4が、メチル又はエチルであり、そして Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 化合物の群が存在する。 上記の態様の中で、 Ｘが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｙが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 （ａ）モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは 、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個の ヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテロ アリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原子 及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ からなる群から選択される）、 （ｂ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから 独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環で あり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、 （ｃ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原 子を含有し、そして任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又 は７員のヘテロシクロアルキル基、 （ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル 基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２、３、４又は５個のヘテロ原子を 含有する、８、９又は１０員のモノ−又はジ−置換二環式ヘテロアリール（但し 、各環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-3フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７） ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｉ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 化合物の他の属が存在する。 この属の中で、 Ｒ2が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、又は （１７）トリアゾリル からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3 からなる群から選択される） である化合物の綱が存在する。 この綱の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、及び （９）チエニル、 からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 からなる群から選択される） であり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジ ル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロ アリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-3アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-3アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、 であり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 化合物の亜綱が存在する。 この亜綱の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）チアゾリル、 （８）チエニル、 からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）Ｃｌ又はＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 からなる群から選択される） であり、 Ｒ3が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 化合物の群が存在する。 上記の態様の中で、 Ｘが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｙが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｉ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 化合物の他の属が存在する。 この属の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ− 置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｉ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチ オ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である ）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 化合物の亜属が存在する。 この亜属の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、プロピル又はブチルであり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジ ル、モノ−若しくはジ−置 換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置 換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-3アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-3アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、 であり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 化合物の綱が存在する。 この綱の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、プロピル又はブチルであり、 Ｒ3が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 化合物の亜綱が存在する。 この亜綱の中で、 ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、イソプロピルであり、 Ｒ3が、メチル又はエチルであり、 Ｒ4が、メチル又はエチルであり、そして Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 化合物の群が存在する。 本明細書の目的のために、Ｒ2、Ｒ3又はＲ15に於けるようなヘテロアリールに は、これらに限定されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換された、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、又は （１７）トリアゾリル が含まれる。 同様に、本明細書の目的のために、Ｒ2又はＲ15に於けるようなヘテロシクロ アルキル又はベンゾ炭素環又はベンゾ複素環のような環式基には、これらに限定 されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換された、 （１）テトラヒドロチオピラニル、 （２）チオモルホリニル、 （３）ピロリジニル、 （４）ヘキサヒドロアゼピニル、 （５）インダニル、 （６）テトラリニル、 （７）インドリル、 （８）ベンゾフラニル、 （９）ベンゾチエニル、 （１０）ベンズイミダゾリル、 （１１）ベンゾチアゾリル、 が含まれる。 同様に、本明細書の目的のために、Ｒ2に於けるような二環式ヘテロアリール には、これらに限定されるものではないが、任意にモノ−又はジ−置換された、 が含まれる。 一つの好ましい属は、Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素原子と一緒 に、カルボニルを形成する（即ち、Ｒ9及びＲ10は一緒に二重結合したＯを形成 する）式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、ＹがＯである式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、ＸがＯである式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カ ルボニルを形成し、 ＹがＯであり、そして ＸがＯである 式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ2が、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル（但し、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）ＣＦ3、及び （ｅ）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択される） である、式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ2が、モノ−、ジ−又はトリ−置換ピリジル（但し、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ1-4アルキル、 （ｄ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｅ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｆ）ＣＮ、及び （ｇ）ＣＦ3 からなる群から選択される） である、式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 ＹがＯであり、 ＸがＯであり、そして Ｒ2が、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル（但し、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）ＣＦ3、及び （ｅ）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択される） である、式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 ＹがＯであり、 ＸがＯであり、そして Ｒ2が、モノ−、ジ−又はトリ−置換ピリジル（但し、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｃ）Ｃ1-4アルキル、 （ｄ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｅ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｆ）ＣＮ、及び （ｇ）ＣＦ3 からなる群から選択される） である、式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ2が、モノ−又はジ−置換された、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ベ ンゾ複素環、ベンゾ炭素環又は二環式ヘテロアリール（但し、置換基は、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキル、 （ｅ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｆ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｇ）ＣＮ、及び （ｈ）ＣＦ3 からなる群から選択される） である、式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、そ して ＹがＣＨ2である、式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ3が、水素又はＣ1-10アルキル、特にプロピル若しくはブチルである、 式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、 Ｒ3が、置換ピリジン、特に３−ピリジンである、 式Ｉの化合物に指向している。 他の好ましい属は、Ｒ1が、メチルスルホニルである、式Ｉの化合物に指向し ている。 他の好ましい属は、Ｒ16及びＲ17が、それぞれ水素である、式Ｉの化合物に指 向している。 他の面に於いて、本発明はまた、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物及び 薬物的に許容される坦体からなる、非ステロ イド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患を治療するための薬物組成物を 包含する。 他の面に於いて、本発明はまた、非毒性の治療的に有効量の式Ｉの化合物及び 薬物的に許容される坦体からなる、ＣＯＸ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的 に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患を 治療するための薬物組成物を包含する。 他の面に於いて、本発明はまた、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやす い炎症性疾患の治療方法であって、このような治療が必要である患者に、非毒性 の治療的に有効量の式Ｉの化合物及び薬物的に許容される坦体を投薬することか らなる方法を包含する。 他の面に於いて、本発明はまた、ＣＯＸ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的 に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患の 治療方法であって、このような治療が必要である患者に、非毒性の治療的に有効 量の式Ｉの化合物を投薬することからなる方法を包含する。 他の面に於いて、本発明はまた、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやす い炎症性疾患の治療のための医薬の製造に於 いて、式Ｉの化合物又は薬物組成物を使用することを包含する。 本発明は、本明細書に開示された実施例の化合物並びに表Ｉの化合物によって 例示される。 １）定義 下記の略語は、示された意味を有する。 ＡＡ＝アラキドン酸 Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣 ＣＭＣ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメ ト−ｐ−トルエンスルホナート ＣＯＸ＝シクロオキシゲナーゼ ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン ＨＢＳＳ＝ハンクス平衡塩類溶液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ1−［２−エタンス ルホン酸］ ＨＷＢ＝ヒト全血 ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール ＫＨＭＤＳ＝カリウム ヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウム ジイソプロピルアミド ＬＰＳ＝リポ多糖 ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝マグネシウム モノペルオキシフタレート Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル Ｍｓ０＝メタンスルホナート＝メシラート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬 ＯＤＣＢ＝ｏ−ジクロロベンゼン ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物 Ｔｆ０＝トリフルオロメタンスルホナート＝トリフラート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＰＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホナート＝トシラート Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾール−５−イル ＳＯ2Ｍｅ＝メチルスルホン（また、ＳＯ2ＣＨ3） ＳＯ2ＮＨ2＝スルホンアミドアルキル基略語 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第二級ブチル ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル用量略語 ｂｉｄ＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝一日２回 ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅr ｉｎ ｄｉｅ＝一日４回 ｉｄ＝ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝一日３回 本明細書の目的のために、「アルキル」は、記載した数の炭素原子を含む、直 鎖、分枝鎖及び環式構造並びにこれらの組合せを意味する。アルキル基の例には 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペ ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリ デシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２ −ジメチル−４−プロピルノニル、 シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデ シルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等々が含まれる。 本明細書の目的のために、「フルオロアルキル」は、１個又は２個以上の水素 がフッ素によって置換されているアルキル基を意味する。例は、−ＣＦ3、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＦ3、ｃ−Ｐｒ−Ｆ5、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ11等々である。 本明細書の目的のために、「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖又は環式構造の、 記載した数の炭素原子のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メト キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロ ヘキシルオキシ等々が含まれる。 本明細書の目的のために、「アルキルチオ」は、直鎖、分枝鎖又は環式構造の 、記載した数の炭素原子のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例には 、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等々が含 まれる。実例として、プロピルチオ基は−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を示す。 本発明の明細書の目的のために、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味す る。 本発明を例示すると、下記のものを含む実施例がある。 （１）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２）３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３）３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４）３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６）３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７）３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチ ル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８）３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （９）３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１０）３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１１）３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１２）３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１３）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１４）３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１５）３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ −フラン−２−オン、 （１６）３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１７）３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメ チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１８）３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１９）３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２０）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オ キサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２オン、 （２１）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フ ェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、 （２２）４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノ ン−３−エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、 （２３）３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２４）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２５）３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２６）３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２７）３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ −フラン−２−オン、 （２８）３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２９）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペ ント−２−エノン、及び （３０）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３，４−ジフルオ ロフェノキ）シシクロペント−２−エノン。 本発明を更に例示すると、 （ａ）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（５− ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、及び （ｂ）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２− プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、又は その薬物的に許容される塩がある。 実施例１〜２０５を参照されたい。 本明細書に記載された化合物の幾つかには、１個以上の非対称中心が含まれて おり、そうしてジアステレオマー及び光学異 性体を生じさせる。本発明は、このような可能性のあるジアステレオマー及びそ れらのラセミ体並びに分割された鏡像異性体的に純粋の形及び薬物的に許容され るそれらの塩を包含すると意味される。 本明細書に記載された化合物の幾つかには、オレフィン性二重結合が含まれ、 他の方法で特定しない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むと意味 される。 第二の態様に於いて、本発明は、薬物的に許容される坦体及び非毒性の治療的 に有効量の、前記のような式Ｉの化合物からなる、シクロオキシゲナーゼを阻害 するため及び本明細書に開示されたようなシクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療 するための薬物組成物を包含する。 この態様の範囲内で、本発明は、薬物的に許容される坦体及び非毒性の治療的 に有効量の、前記のような式Ｉの化合物からなる、シクロオキシゲナーゼ−２を 阻害するため及び本明細書に開示されたようなシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾 患を治療するための薬物組成物を包含する。 第三の態様に於いて、本発明は、シクロオキシゲナーゼを阻害し、そして本明 細書に開示されたような、ＣＯＸ−１よりは むしろＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療されるシクロ オキシゲナーゼ仲介疾患を治療する方法であって、このような治療が必要である 患者に、非毒性の治療的に有効量の、本明細書に開示されたような式Ｉの化合物 を投薬することからなる方法を包含する。 本発明の薬物組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又はその薬物的に許容さ れる塩からなり、また、薬物的に許容される坦体及び任意に他の治療成分を含有 してもよい。用語「薬物的に許容される塩」は、薬物的に許容される非毒性の、 無機塩基及び有機塩基を含む塩基から製造された塩を指す。無機塩基から誘導さ れる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、 リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウ ム、亜鉛等々が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム 及びナトリウム塩が特に好ましい。薬物的に許容される有機非毒性塩基から誘導 される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン 類を含む置換アミン類、環式アミン類、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェ イン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、 ２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールア ミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グル カミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシ ン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂 、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、 トリプロピルアミン、トロメタミン等々並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含ま れる。 下記の治療方法の説明に於いて、式Ｉの化合物に対する参照は、薬物的に許容 される塩も含むことが意味されることが理解されるであろう。 式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザ又はその他のウイルス性感染に 伴う症状、感冒、下背及び首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、 筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症（変形性関節炎）、痛 風及び強直性脊椎炎を含む関節炎、滑液包炎、熱傷、外科手術及び歯科処置に続 く外傷を含む、種々の状態の痛み、熱及び炎症の軽減のために有用である。更に 、このような化合物は、細胞悪性トランスフォーメーション及び転移腫瘍増殖を 阻害することがで き、それゆえガンの治療で使用することができる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網 膜症及び腫瘍脈管形成で生じるかもしれないようなシクロオキシゲナーゼ仲介増 殖性疾患の治療及び／又は予防で使用されるものであろう。 化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによって、プロ スタノイド誘発平滑筋収縮も阻害するであろうし、それゆえ月経困難症、早期分 娩、喘息及び好酸球関連疾患の治療で使用されるものであろう。これはまた、ア ルツハイマー病の治療で、骨損失を予防するために（即ち、骨粗鬆症の治療）及 び緑内障の治療のために使用されるものであろう。 その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／又はシクロオキ シゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）を越えるシクロオキシゲナーゼ−２についてのそ の特異性によって、化合物Ｉは、特に従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩ Ｄ）が、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する患者又 は胃腸病変の再発経歴を有する患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症、血友病 又はその他の出血問題のような貧血を含む凝固疾患；腎臓疾患；手術又は抗凝固 薬を服用する前のものに於けるように禁忌指示されているかもしれない場合に、 このような非ステロイド性抗炎症薬の代替物として有用になるであろう。 同様に、化合物Ｉは、従来のＮＳＡＩＤが現在、他の薬剤又は成分と共に共投 薬されている製剤に於いて従来のＮＳＡＩＤのための部分的な又は完全な置換物 として有用であろう。それで、別の面で、本発明は、非毒性の治療的に有効量の 前記定義したような式Ｉの化合物と、アセトミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐ ｈｅｎ）又はフェナセチンを含む他の痛み軽減剤；カフェィンを含む増強剤；Ｈ2 −拮抗薬、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム、シメチコン、フェニ レフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐ ｈｅｄｒｉｎ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎ ｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン（ｘｙｌｏｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）、プ ロピルヘキセドリン又はレボデスオキシエフェドリン（ｌｅｖｏｄｅｓｏｘｙｅ ｐｈｅｄｒｉｎｅ）を含むうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェ ン、カルベタペンタン又はデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒ ｐｈａｎ）を含む鎮咳剤；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル （ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）、 オルノプロストール（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）又はロザプロストール（ｒｏｓ ａｐｒｏｓｔｏｌ）を含むプロスタグランジン；利尿薬；鎮静又は非鎮静抗ヒス タミンのような１種以上の成分とからなる、上記のようなシクロオキシゲナーゼ −２仲介疾患を治療するための薬物組成物を包含する。更に、本発明は、シクロ オキシゲナーゼ仲介疾患の治療が必要である患者に、任意に、直ぐ上に列挙した ような成分の１種又は２種以上と共に共投薬される、非毒性の治療的に有効量の 式Ｉの化合物を投薬することからなる、シクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方 法を包含する。 これらのシクロオキシゲナーゼ仲介疾患の全ての治療のために、化合物Ｉは、 従来の非毒性の薬物的に許容される坦体、添加剤及び賦形剤を含有する、用量単 位配合物で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより又は直腸的 に投薬することができる。本明細書で使用するとき用語「非経口」には、皮下注 射、静脈内、筋内、胸骨内注射又は注入法が含まれる。マウス、ラット、ウマ、 ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等々のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合 物はヒトの治療で有効である。 前記のように、定義されたシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療のための 薬物組成物には、任意に１種以上の上に列挙したような成分が含有されていてよ い。 この活性成分を含有する薬物組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロッ プ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬質若しくは軟 質カプセル又はシロップ若しくはエリキシル剤のような経口使用に適した形態で あってよい。経口使用に意図された組成物は、薬物組成物の製造のために当該技 術分野で公知のいずれの方法でも製造することができ、このような組成物には、 薬物的に優雅で口に合う製剤を与えるために、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及 び保存剤からなる群から選択された１種以上の試薬を含有させることができる。 錠剤には、錠剤の製造に適した非毒性の薬物的に許容される賦形剤との混合物で 活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸 ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活 性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤 、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えば、ステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタ ルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてもよく又は胃腸管内の崩壊及び 吸収を遅らせて、それにより長期間に亘って持続した作用を与えるために、錠剤 を公知の方法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリンモノステア レート又はグリセリンジステアレートのような時間遅延物質を使用することがで きる。これらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５ ２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている方法によってコーティング して、調節放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。 経口使用のための配合物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸 カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチン カプセルとして、又は活性成分が水又はプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタ ノールのような混和性溶媒又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン 若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供されても よい。 水性懸濁液には、水性懸濁液の製造用に適している賦形剤との混合物で活性成 分が含有されている。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセ ルロースナトリウム、メチ ルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム 、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は 湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシド と脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート若しくはエチ レンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレ ンオキシセタノール若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘 導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール モノオレアート若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から 誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオ レアートであってよい。水性懸濁液にはまた、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒ ドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種以上の 着色剤、１種以上の矯味・矯臭剤及び１種以上の甘味剤、例えばショ糖、サッカ リン又はアスパルテームが含有されていてもよい。 油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油 若しくはヤシ油中に又は液体パラフィンのよ うな鉱物油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液には 、濃稠化剤、例えば、蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含有され ていてもよい。口に合う経口製剤を与えるために、前記のもののような甘味剤及 び矯味・矯臭剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のよ うな酸化防止剤を添加することによって保存することができる。 水を添加することによる水性懸濁液の製剤のために適した分散性粉末及び顆粒 は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を与え る。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前に記載したものによって例示さ れる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在していて もよい。 本発明の薬物組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物 油、例えばオリーブ油若しくはピーナッツ油又は鉱油、例えば液体パラフィン又 はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、 例えば大豆、レシチン並びに脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエス テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレア ート及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキ シエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。乳剤にはまた、甘味剤及び 矯味・矯臭剤が含まれていてもよい。 シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリ コール、ソルビトール又はショ糖と配合することができる。このような配合物に はまた、粘滑薬、保存剤並びに矯味・矯臭及び着色剤が含有されていてもよい。 この薬物組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸 濁液は、前記した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術により 調合することができる。この滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジ オール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅 菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。中でも、使用することができる許容で きる賦形剤及び溶媒は水、リンゲル液及び生理食塩液である。エタノール、プロ ピレングリコール又はポリエチレングリコールのような共溶媒を使用することも できる。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。 この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む どのような穏和な固定油も使用することができる。更に、オレイン酸のような脂 肪酸が注射用製剤に於ける用途を見出す。 化合物Ｉはまた、イヌの直腸投薬用の坐剤の形態で投薬することができる。こ れらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり 、それで直腸内で溶融して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合する ことによって製剤することができる。このような物質はカカオバター及びポリエ チレングリコールである。 局所使用のために、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶 液又は懸濁液等が使用される。（この適用の目的のために、局所適用には口内洗 浄剤及び含そう剤が含まれるであろう）。局所配合物は一般的に、薬物坦体、共 溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系及び皮膚緩和薬からなる。 前記の状態の治療に於いて、１日当たり、約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体 重ｋｇ又はその代わりに１日当たり患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇのオーダー の用量レベルが有用である。例えば、炎症は、１日当たり体重１キログラム当た り約０．０１〜５０ｍｇの化合物又はその代わりに１日当たり患者当たり約０． ５ｍｇ〜約３．５ｇの投薬によって有効に治療することが できる。 １回の用量形を作るために坦体物質と一緒にすることができる活性成分の量は 、治療される宿主及び投薬の特別の様式に依存して変わるであろう。例えば、ヒ トの経口投薬のために意図される配合物には、全組成物の約５から約９５パーセ ントまで変わり得る適当で便利な量の坦体と共に配合される０．５ｍｇ〜５ｇの 活性薬剤が含有されていてよい。用量単位形には一般的に、約１ｍｇ〜約５００ ｍｇ、典型的に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４ ００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分が 含有されるであろう。 しかしながら、全ての特別の患者のための特定の用量レベルは、年令、体重、 一般的健康、性、食事、投薬の時間、投薬の経路、排泄の速度、医薬の組合せ及 び治療を受けている特別の疾患の酷度を含む種々の要因に依存するであろうこと が理解されるであろう。 本発明の化合物は下記の方法によって調製することができる。方法Ａ 適当に置換された酸ハロゲン化物を、クロロホルムのような 溶媒中で、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で、チオアニソールと反 応させてケトンを生成させ、次いでこれを、Ａｌｉｑｕａｔ３３６のような相関 移動剤を含有する四塩化炭素のような溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液のよう な塩基で加水分解させる。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨのような溶媒中で、Ｍ ＭＰＰのような酸化剤で処理してスルホンを生成させ、これをＣＨ2Ｃｌ2のよう な溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのようなエステル化剤の存在下で、適当に置換 された酢酸と反応させ、次いで、ＤＢＵで処理して、ラクトンＩａを生成させる 。 方法Ｂ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ジクロロメタンのような溶媒中で、ピ リジンのような塩基の存在下で、適当に置換された酸ハロゲン化物でアシル化す る。次いで、得られたエステルを、水素化ナトリウムのような塩基を含有するＤ ＭＦのような溶媒中で、適当に置換された求核剤Ｒ2ＸＨと反応させ、次いで、 アセトニトリルのような溶媒中でＤＢＵで処理して、ラクトンＩａを生成させる 。 方法Ｃ 酢酸のハロエステルを、水酸化ナトリウムを含有する水中で、適当に置換され た求核剤と結合させて、適当に置換された酢酸を得、次いで、これを方法Ａに於 けるようにして反応させて、ラクトンＩａを生成させる。 方法Ｄ ハロエステルを、トルエンのような溶媒中で、適当に置換されたアミンＲ2Ｒ1 5 ＮＨと反応させて中間体を得、次いで、これをアセトニトリルのような溶媒中 でＤＢＵと反応させて、ラクトンＩａを生成させる。 方法Ｅ 適当に置換されたブロモケトンを、エタノール又はアセトニトリルのような溶 媒中で、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在 下で、適当に置換された酸と反応させて、エステルを生成させ、次いで、これを アセトニトリルのような溶媒中でＤＢＵで処理して、ラクトンＩａを生成させる 。 方法Ｆ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ピリジンのような塩基を含有するジク ロロメタンのような溶媒中で、適当に置換された酸ハロゲン化物と反応させて、 エステルを生成させ、次いでこれを、ＴＨＦとＤＭＦとの混合物中の水素化ナト リウムを使用して環化して、ラクトンを生成させる。次いで、このラクトンを、 ジクロロメタン及び／又はメタノールのような溶媒中 酸化して、ラクトンＩａを生成させる。 方法Ｇ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ＤＢＵ及びＤＭＡＰのような塩基を含 有するジクロロメタンのような溶媒中で、アセチルブロミド又はクロリドでアシ ル化する。更に、ＤＭＦのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基で処理 することによって、環化を起こさせて、５−員のラクトンを生成させる。このラ クトンを、ＴＨＦのような溶媒中のＬＤＡのような塩基及び適当に置換された酸 ハロゲン化物で処理し、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨのような溶媒中でＭＭＰＰ のような試薬により酸化し、そしてＭｅＯＨ／ＴＨＦのような溶媒中でＮａＯＨ のような塩基により加水分解して、アルコールＩｂを得、次い でこれを、アセトンのような溶媒中のジョーンズ試薬のような試薬により、ラク トンＩｃまで酸化する（最初に生成したケトンは、この反応で還元され、そして アシル化され、それゆえ、ケトンＩｃを得るために加水分解及び再酸化を必要と する）。その代わりに、酸ハロゲン化物の代わりに求電子剤としてアルデヒドＲ2 ＣＨＯを使用することによって、アルコールＩｂを得ることができる。 方法Ｈ 適当に置換されたメチルスルフィドを、ジクロロメタン及びメタノールのよう な溶媒中でＭＭＰＰのような試薬によってスルホキシドまで酸化し、次いでトリ フルオロ酢酸無水物で、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理する。更に、酢酸 水溶液中のＣｌ2により処理し、次いでアミンによって処理して、中間体である スルホンアミドを生成させる。次いで、このスルホンアミドを、ＣＭＣのような 試薬の存在下で適当に置換された酸でエステル化し、ＤＢＵのような塩基で更に 処理して、ラクトンを生成させる。アミン基が酸によって保護されてる場合には 、ジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸のような酸による酸置換活 性基処理によって、化合物Ｉａを生成させる。 方法Ｉ 適当に置換されたブロモケトンを、Ｅｔ3Ｎのような塩基を含有するアセトニ トリルのような溶媒中で、適当に置換された酸と反応させる。ＤＢＵ及び次いで Ｏ2による処理によって、ヒドロキシ化合物Ｉｄが得られる。このヒドロキシを 、ＨＣｌのような酸を含有するＴＨＦのような溶媒中で、アルコールでエーテル 化することによって、Ｉｅを得る。ｍ−ＣＰＢＡのような試薬によって、スルフ ィドをスルホンに酸化し、次いで、このスルホンを適当に置換された求核剤によ って置換することによって、化合物Ｉｆを得る。 方法Ｊ 適当に置換された求核剤を、ＤＢＵのような塩基を含有するアセトニトリルの ような溶媒中で、適当に置換されたハロアセテートと反応させて、化合物Ｉａを 生成させる。 方法Ｋ 適当に置換されたビニルケトンを、１，４−ジオキサンのような溶媒中でトリ エチルアミンのような塩基の存在下で、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエ チル）−４−メチルチアゾリウムクロリドのような触媒で適当に置換されたベン ズアルデヒドと結合させて、ジケトンを生成させる。このジケトンをＤＢＵのよ うな塩基によってメタノールのような溶媒中で環化させて、最終生成物Ｉｇにす る。Ｒ1＝ＳＯ2Ｍｅであるとき、出発物質はｐ−メチルチオベンズアルデヒドで あってもよ く、メチルチオ基は、最後の工程でＭＭＰＰ、ｍＣＰＢＡ又は 方法Ｌ 適当に置換されたハロゲン化物を、アセトニトリルのような溶媒中で、ＤＢＵ のような塩基と反応させて、エポキシドを生成し、次いでこれを、ＤＭＦのよう な溶媒及び塩基中で適当に置換された求核剤と反応させて、ラクトンＩａを生成 させる。 方法Ｍ 適当に置換された酸ハロゲン化物を、アセトニトリルのような溶媒中で、ピリ ジンのような塩基の存在下で、適当に置換されたヒドロキシケトンと反応させ、 更に、ＤＢＵのような塩基で処理することによって、ヒドロキシラクトンを得る 。このヒドロキシラクトンを、Ａｇ2ＣＯ3のような試薬を含有するベンゼンのよ うな溶媒中で、適当に置換されたハロゲン化物と反応させて、ラクトンＩｈを生 成させる。 方法Ｎ 適当に置換されたヒドロキシケトンを、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中で、ＤＭＡ Ｐの存在下で、ＣＭＣのようなエステル化剤と共に適当に置換されたカルボン酸 と反応させ、次いで、ＤＢＵのような塩基で処理することによって、ラクトンエ ステルを生成させる。次いで、このラクトンエステルを、ピペリジンとトリメチ ルアルミニウムとで生成されるもののような試薬と 反応させて、ラクトンＩｃを生成させる。 方法Ｏ ペンタン−３−オールのような適当に置換された求核剤を、ベンゼンのような 溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理し、次いで、クロロ酢酸ナトリウ ムのような求電子剤と反応させて、酸を生成させる。次いで、この酸を、ジクロ ロメタンのような溶媒中でＣＭＣのようなエステル化剤と共に適当に置 換されたヒドロキシケトンと反応させてエステルを得、これを、ＤＭＦのような 溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理して環化させて、ラクトンＩａを 生成させる。 方法Ｐ 適当に置換された求核剤を、Ａｇ2ＣＯ3のような試薬を含有するベンゼンのよ うな溶媒中で、適当に置換されたハロ酢酸アルカリ塩（例えば、ナトリウム）と 反応させて、エステルを得、次いでこれを、水及びメタノールのような溶媒中で ＮａＯＨのような試薬で加水分解して、酸を得る。次いで、この酸を、ジクロロ メタンのような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬と共に適当に置換さ れたヒドロキシケトンでエステル化 して、エステルを得、次いでこれを、ＣＨ3ＣＮのような溶媒中でＤＢＵのよう な塩基で環化させて、ラクトンを生成させる。次いでこのスルフィドを、ＣＨ2 Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及び水のような溶媒中で、ＭＭＰＰのような試薬で酸化して、 ラクトンＩａを生成させる。 方法Ｑ 適当に置換された酢酸塩を、ＤＭＥのような溶媒中で、ビニ ルマグネシウムブロミドのような求核剤と反応させて、ケトンを生成させ、次い でこれを、方法Ｋに於けるようにして反応させて、シクロペントンＩｇを生成さ せる。 方法Ｒ ４−ブロモチオアニソールを、ＴＨＦのような溶媒中でｎ−ＢｕＬｉのような 塩基と反応させて、対応するリチウム試薬を生成させ、次いでこれを、適当に置 換されたラクトンと反応させて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻 、１３１３頁）、ヘミケタールを得る。次いでこのアセタールを、水のような溶 媒中でｐ−ＴｓＯＨのような酸性物質で開裂させて、ヒドロキ シケトンを得る。次いで、このスルフィドを、ｔ−ＢｕＯＨ及 スルホンを得る。次いでヒドロキシケトンを、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中で、Ｃ ＭＣ及びＤＭＡＰのような試薬と共に適当に置換された酢酸でエステル化させて 、中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンＩｍ を得る。 方法Ｓ 適当に置換されたアミノピリジンを、水中のＨ2ＳＯ4のような酸中で、ＮａＮ Ｏ2でジアゾ化し、次いでＮａＯＨで中和して、ヒドロキシピリジンを生成させ 、これを方法Ｊに従って反応させる。 方法Ｔ 適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦのような溶媒中で、ＫＯＨの ような塩基で処理し、次いで適当に置換されたハロピリジンで処理して、ラクト ンＩｉを生成させる。 方法Ｕ 適当に置換されたニトロピリジンを、エタノール及び水のような溶媒中で、Ｆ ｅ（粉末）及びＮＨ4Ｃｌのような試薬で還元して、アミノピリジンを得、これ をＨＣｌ水溶液中でＮａＮＯ2でジアゾ化し、このジアゾニウム塩を、ＨＣｌ中 のＣｕＣｌのような銅塩で分解して、ラクトンＩｉを得る。 方法Ｗ 適当に置換されたハロ酢酸エステルを、ＣＨ3ＣＮのような溶媒中で、適当な 第二級アミン（Ｒ2（Ｒ15）ＮＨと反応させ、更にＤＭＦのような溶媒中でＮａ Ｈのような塩基で処理して、ラクトンＩａを生成させる。 方法Ｘ 適当に置換されたラクトン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻、 １３１３頁）を、ＬＤＡのような塩基で処理し、そして２，２，２−トリフルオ ロヨードエタンと反応させる。更に、４−ブロモチオアニソールのリチウム塩で 処理して、所望のヘミケタールを得、次いでこれを、方法Ｒに於けるようにして 反応させて、所望のラクトンＩｍを得る。 方法Ｙ 適当に置換されたアルコールを、ＴＨＦのような溶媒中のＮａＨのような塩基 と共に、ブロモ酢酸のような適当なハロ酸と反応させて、酸エーテルを生成させ 、次いでこれを、ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰのような試 薬と共に適当に置換されたヒドロキシケトンでエステル化して、ケトエステルを 得る。次いでこのケトエステルを、ＣＨ3ＣＮのような溶媒中で、ＤＢＵのよう な塩基及びトリフルオロ酢酸イソプロピルのような脱水試薬の存在下で環化させ て、ラクトンＩａを生成させる。 方法Ｚ 適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦのような溶媒中で、Ｂｕ4Ｎ Ｉのような試薬と共に、ＮａＨのような塩基の存在下で、適当なハロゲン化物と 反応させて、ラクトンＩｈを生成させる。 方法Ａ−１ 適当に置換されたカルボン酸を、ＥｔＯＨのような溶媒中で、（ｉＰｒ）2Ｎ Ｅｔのような塩基の存在下で、適当に置換されたハロケトンでエステル化させ、 更に、ＣＨ3ＣＮのような溶媒中で、ＤＢＵのような塩基及び２，２，２−トリ フルオロ酢酸イソプロピルのような試薬で処理して、ラクトンＩａを生成させる 。 方法Ｂ−１ 適当に置換されたケトンを、ＺｎＩ2のようなルイス酸の存在下で、ＴＭＳＣ Ｎのような試薬と反応させ、更にチオアニソールの金属塩で処理し、次いで加水 分解することによって、ヒドロキシケトンを生成させた。ｔ−ＢＵＯＨ、ＥｔＯ Ａｃ及び ルフィドを酸化して、スルホンを得る。ＣＨ2Ｃｌ2のような溶媒中で、ＣＭＣ及 びＤＭＡＰのような試薬により、アルコールと適当に置換された酢酸とをエステ ル化させ、次いでＤＢＵのような塩基で処理することによって、ラクトンＩｎを 得る。 方法Ｃ−１ 適当に置換されたエノンを、活性炭上のパラジウムのような触媒を含有する酢 酸エチルのような溶媒中で、水素によって還元して、アルコールを得る。このア ルコールを、塩化メチレンのような溶媒中で、メタンスルホニルクロリド及びト リエチルアミンのような試薬で処理することによって離脱基に変え、次いでヨウ 化リチウムのような試薬を含有するアセトンのような溶媒中で処理することによ って化合物を得、次いでこれを方法Ｍに於けるようにして反応させて、ラクトン Ｉｊを生成させた。 方法Ｄ−１ ５−アミノ−２−アルコキシピリジンを、対応するジアゾニウム塩に転化させ 、そして１００〜１１０℃で無水酢酸と共に加熱する。次いで、対応する５−ア セトキシ−２−アルコキシピリジンを、水酸化ナトリウムで加水分解して、５− ヒドロキシ−２−アルコキシピリジンを得、これを方法Ｊによって反応させる。 方法Ｅ−１ ２（ＲＳ）−２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチリルクロリド（英国 特許第２２３８７９０−Ａ号）を、ＡｌＣｌ3のようなルイス酸の存在下でチオ アニソールと反応させる。次いでこのケトンを、カリウムｔ−ブトキシド及び亜 燐酸トリエ チルの存在下で空気によってヒドロキシル化し、次いでスルフィドをｍ−ＣＰＢ Ａで酸化してスルホンにする。次いで、ヒドロキシケトンを、ＣＨ2Ｃｌ2のよう な溶媒中で、ＣＭＣ及びＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された酸によってエス テル化して中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラク トンＩｏを得る。 方法Ｆ−１ ヒドロキノンを、ハロ置換アセテートと反応させ、塩化スルフリルで塩素化し 、塩基の存在下でヨードメタンでメチル化し、次いで水酸化ナトリウムで加水分 解して、置換フェノキシ酢酸を得、これを方法Ａによって反応させて、ラクトン Ｉａを生成させる。 方法Ｇ−１ 適当に置換された３−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチルフェノキ シ）−５Ｈ−フラン−２−オンを、ＺｎＩ2の存在下でＮａＢＨ3ＣＮで還元して 、ラクトンＩｌを得る。 方法Ｈ−１ 適当に置換されたアルキル（４−チオメチル）フェニルケトンを、ＫＨＭＤＳ のような塩基を使用してブロモメチルシクロプロパンでアルキル化する。このメ チルスルフィドを、ＭＭＰＰで酸化して対応するスルホンにし、トルエン中でＡ ｌｉｑｕ ＣＣｌ4によってヒドロキシル化する。次いでヒドロキシルケトンを、ＣＨ2Ｃｌ2 のような溶媒中でＣＭＣ及びＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された酸でエス テル化して中間体エステ ルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトンＩｐを得る。 方法Ｉ−１ 適当に置換されたヒドロキシラクトンを、ＤＭＦ中でＮａＯＨのような塩基の 存在下で、１００〜１１０℃で、適当に置換 されたニトロピリジンと反応させる。次いで、結合生成物のニトロ基を、エタノ ール及び水のような溶媒中で、Ｆｅ（粉末）及びＮＨ4Ｃｌで還元する。このア ミノ基をジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩を、ＣｕＣｌ又はＣｕＢｒのよう な適当な銅塩の存在下で分解して、ラクトンＩｑを得る。その代わりに、ジアゾ ニウム塩をＨＢＦ4又はＨＰＦ6で処理して、加熱した後フルオロ置換ラクトンピ リジンＩｑを得る。 方法Ｊ−１ ４−ブロモチオアニソール及びｎ−ＢｕＬｉから−７２℃で製造したリチウム 試薬を、メタクロレインと反応させ、得られ ルホンにする。（＋）−酒石酸ジイソプロピル及びｔ−ブチルヒドロペルオキシ ドを使用するシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）エポキシ化反応による動力学 的分割により、（Ｓ）−アリルアルコールを得、これを（−）−酒石酸ジイソプ ロピル及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドによってエポキシ化する。このエポキ シアルコールのアルコールを、エトキシエチルエーテルとして保護し、エポキシ ドをジメチルキュプラート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｃｕｐｒａｔｅ）（メチルリチ ウム及びヨウ化銅（Ｉ）から）と反応させる。次いで、このエトキシエチルエー テルを開裂させ、得られたジオールを（Ｂｕ3Ｓｎ）2Ｏで処理し、Ｂｒ2で酸化 して、（Ｓ）−アルコールを得る。次いで、ヒドロキシケトンを、ＣＨ2Ｃｌ2の ような溶媒中でＣＭＣ及びＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された酸でエステル 化して中間体エステルを得、これをＤＢＵのような塩基で環化させて、ラクトン Ｉｒを得る。 方法Ｋ−１ ４−ブロモチオアニソールを、ｏ−ジクロロベンゼン（ＯＤＣＢ）中で塩化ア ルミニウムの存在下で、塩化イソブチリルと反応させる。得られたケトンをブロ ム化し、Ａｌｉｑｕａｔ３３６の存在下でＮａ2ＷＯ4及びＨ2Ｏ2で酸化して、ブ ロモケトンメチルスルホンにする。次いでこのブロモケトンを、ＤＩＥＡの存在 下で適当なアルコキシ又はアリールオキシ酢酸と反応させ、エステル中間体を環 化させ、トリフルオロ酢酸イソプロピルの存在下でＤＢＵで脱水して、ラクトン Ｉａを得る。 方法Ｌ−１ テトロン酸を、トシルアジドでα−ジアゾケトン誘導体に転化する（同様の製 造について、Ｓｔａｃｈｅｌ他、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９４ 年、１２９頁を参照）。このジアゾ化合物を、酢酸ロジウムの存在下で適当に置 換されたアルコールと反応させて（Ｓｔａｃｈｅｌ他、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、１２９頁を参照）、エーテルを得る。この化合物を、 トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）で処理し、次いで ４−メチルチオフェニルホロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）とスズキ型カッ プリング反応させる（Ｗｏｎｇ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９ ３年、８２３７頁）。次いでスルフィドを、ＯＸ 代表的化合物 表１は、本発明の新規な化合物を示す。 生物学的活性を決定するためのアッセイ 式Ｉの化合物は、そのシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を決定するために、 下記のアッセイを使用して試験することができる。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 化合物を、全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイに於けるシクロオキシゲナー ゼ活性のインヒビターとして試験する。これらのアッセイの両方は、放射免疫検 定法を使用して、アラキドン酸に応答するプロスタグランジンＥ2合成を測定す る。これらのアッセイに使用される細胞は、ヒト骨肉腫１４３細胞（特にＣＯＸ −２を発現するもの）及びヒトＵ−９３７細胞（特にＣＯＸ−１を発現するもの ）である。これらのアッセイに於い て、１００％活性は、アラキドナートの不存在及び存在下でのプロスタグランジ ンＥ2合成の間の差異として定義される。全細胞アッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞を、２４穴マルチディッ シュ（ｍｕｌｔｉｄｉｓｈ）（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内の培地１ｍＬ中で、集密的（ １〜２×１０5細胞／穴）まで培養する。Ｕ−９３７細胞は、撹拌フラスコ（ｓ ｐｉｎｎｅｒｆｌａｓｋ）内で増殖させ、２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌ ｏｎ）内で１．５×１０6細胞／ｍＬの最終濃度に再懸濁させる。骨肉腫及びＵ −９３７細胞を洗浄し、１ｍＬのＨＢＳＳ中に再懸濁させた後、試験化合物のＤ ＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯビヒクル１μＬを添加し、試料をゆっくり混合する。全 てのアッセイは３組で実施する。次いで、試料を５〜１５分間３７℃でインキュ ベーションし、その後アラキドン酸を添加する。アラキドン酸（過酸化物無し、 Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）は、エタノール中の１０ｍＭ貯蔵溶液として 調製し、更にＨＢＳＳ中に１０倍に希釈する。この希釈溶液１０μＬのアリコー トを細胞に添加して、１０μＭの最終アラキドン酸濃度を得る。対照試料は、ア ラキドン酸の代わりにエタノールビヒクルと共 にインキュベーションする。試料を再びゆっくり混合し、更に１０分間３７℃で インキュベーションする。骨肉腫細胞について、次いで、混合しながら１００μ Ｌの１Ｎ ＨＣｌを添加し、細胞単層から溶液を急速に除去することによって反 応を停止させる。Ｕ−９３７細胞について、混合しながら１００μＬの１Ｎ Ｈ Ｃｌを添加することによって反応を停止させる。次いで、１００μＬの１Ｎ Ｎ ａＯＨを添加することによって試料を中和し、ＰＧＥ2レベルを放射免疫検定法 によって測定する。ＣＨＯトランスフェクションした細胞系を使用する、ＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１ についての全細胞アッセイ ヒトＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２ ｃＤＮＡの何れかを含有する、真核生物の発 現ベクトルｐＣＤＮＡＩＩＩで安定にトランスフェクションした、チャイニーズ ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を、このアッセイに使用する。これらの細胞系 を、それぞれＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と呼ぶ。シク ロオキシゲナーゼアッセイのために、懸濁培養からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］細 胞及び付着培養のトリプシン処理によって調製したＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］細胞 を、遠心分離（３００×ｇ、１０分間）によって収得し、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ を含 有するＨＢＳＳ、ｐＨ７．４中で一回洗浄し、ＨＢＳＳ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ 、ｐＨ７．４中に、１.５×１０6細胞／ｍＬの細胞濃度で再懸濁させる。試験す る薬物を、ＤＭＳＯ中に、最高試験薬物濃度の６６．７倍にまで溶解する。化合 物は典型的に、最高薬物濃度の、ＤＭＳＯ中の系列３倍系列希釈を使用して複製 物中の８種の濃度で試験する。細胞（２００μＬ中０．３×１０6細胞）を、試 験薬物又はＤＭＳＯビヒクル３μＬと共に、１５分間３７℃で予備インキュベー ションする。過酸化物無しＡＡ（ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ −２］アッセイについて、それぞれ５．５μＭ及び１１０μＭ ＡＡ）を、エタ ノール中の濃厚ＡＡ溶液を、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ、ｐＨ７ ．４中に１０倍希釈することによって調製する。次いで、細胞を、薬物の存在下 又は不存在下で、ＡＡ／ＨＢＳＳ溶液で攻撃させて、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］ア ッセイに於いて０．５μＭ ＡＡの最終濃度及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセ イに於いて１０μＭ ＡＡの最終濃度を得る。反応は、１０μＬの１Ｎ ＨＣｌ を添加し、続いて２０μＬの０．５Ｎ ＮａＯＨで中和することによって停止さ せる。試料を、３００×ｇで４℃で１０分間遠心分離し、清 澄にした上澄み液のアリコートを、ＰＧＥ2のための酵素結合イムノアッセイ（ 相関ＰＧＥ２酵素免疫検定キット、Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．）を 使用するＰＧＥ2レベルの決定のために、適当に希釈する。試験化合物の不存在 下でのシクロオキシゲナーゼ活性は、エタノールビヒクルでモック攻撃された（ ｍｏｃｋ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）細胞に於けるＰＥＧ2レベルに対する、アラ キドン酸で攻撃された細胞のＰＧＥ2レベルに於ける差異として決定される。試 験化合物によるＰＧＥ2合成の阻害は、正の対照試料中の活性に対する、薬物の 存在下での活性のパーセントとして計算される。Ｕ９３７細胞ミクロソームからのＣＯＸ−１活性のアッセイ Ｕ９３７細胞を、５００×ｇで５分間の遠心分離によってペレット化し、リン 酸塩緩衝食塩水で１度洗浄し、そして再ペレット化する。細胞を、０．１Ｍ Ｔ ｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２μｇ／ｍＬロイペプチン 、２μｇ／ｍＬダイズトリプシンインヒビター、２μｇ／ｍＬアプロチニン及び １ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドからなる、均質化緩衝液中に再懸濁 させる。この細胞懸濁液を１０秒間４回音波処理し、１０，０００×ｇで１０分 間４℃で遠心分離する。 上澄み液を、１００，０００×ｇで１時間４℃で遠心分離する。１００，０００ ×ｇミクロソームペレットを、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ ｍＭ ＥＤＴＡ中に、約７ｍｇプロテイン／ｍＬまで再懸濁させ、−８０℃で貯 蔵する。 ミクロソーム製剤を、使用の直前に溶かし、短い音波処理に付し、次いで、１ ０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元したグルタチオン及び１ μＭヘマチンを含有する０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に、 １２５μｇ／ｍLのタンパク質濃度まで希釈する。アッセイは、２５０μＬの最 終体積で複製物で実施する。最初に、ＤＭＳＯビヒクル又はＤＭＳＯ中の薬物５ μＬを、９６深穴ポリプロピレンタイタープレートのウエル中で、２０μＬの、 １０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４ に添加する。次いで、ミクロソーム製剤２００μＬを添加し、１５分間室温で予 備インキュベーションし、その後０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び１０ｍＭ Ｅ ＤＴＡ、ｐＨ７．４中の１Ｍアラキドン酸２５μＬを添加する。試料を４０分間 室温でインキュベーションし、２５μＬの１Ｎ ＨＣｌを添加することによって 反応を停止させる。試料を、２５μＬの１Ｎ ＮａＯＨ で中和し、その後、放射免疫検定（Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ又はＡｍｅｒｓｈａｍ アッセイキット）によってＰＧＥ2含有量の定量を行う。シクロオキシゲナーゼ 活性は、アラキドン酸の存在下でインキュベーションした試料とエタノールビヒ クルの存在下でインキュベーションした試料とに於けるＰＧＥ2レベルの差異と して定義される。精製したヒトＣＯＸ−２の活性のアッセイ この酵素活性は、ＣＯＸ−２によるＰＧＨ2へのＰＧＧ2の還元の間の、Ｎ，Ｎ ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基 づく色素アッセイを使用して測定する（Ｃｏｐｅｌａｎｄ他、（１９９４年）、 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１巻、１１２０２〜１１２０６頁） 。 組換えヒトＣＯＸ−２を、従来記載された（Ｐｅｒｃｉｖａｌ他、（１９９４ 年）、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１５巻、１１１〜１１８頁 ）ようにＳｆ９細胞から精製する。このアッセイ混合物（１８０μＬ）には、Ｄ ＭＳＯ中に、１００ｍＭのリン酸ナトリム、ｐＨ６．５、２ｍＭのｇｅｎａｐｏ ｌ Ｘ−１００、１μＭのヘマチン、１ｍｇ／ｍＬの ゼラチン、８０〜１００単位の精製酵素（酵素の１単位は、６１０ｎｍで０．０ ０１／分のＯ．Ｄ．変化を起こさせるために必要な酵素の量として定義される） 及び４μＬの試験化合物が含有されている。この混合物を室温（２２℃）で１５ 分間予備インキュベーションし、その後、アッセイ緩衝液（酵素又はヘマチンを 含有しない）中の１ｍＭのアラキドン酸（ＡＡ）及び１ｍＭのＴＭＰＤの音波処 理した溶液を２０μＬ添加することによって、酵素反応を開始する。酵素活性は 、反応の最初の３６秒間のＴＭＰＤ酸化の初期速度を推定することによって測定 される。酸化の非特異速度が、酵素の不存在下で観察され（０．００７〜０．０ １０Ｏ．Ｄ．／分）、阻害％を計算する前に差し引かれる。ＩＣ50値は、対数投 与量対阻害％プロットの４パラメーター最少自乗法非直線回帰分析から誘導され る。ヒト全血アッセイ 原理的説明 ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２インヒビターのような抗炎症性化合物の生化学 的効能の研究のために適しているタンパク質及び細胞富化環境を提供する。研究 は、正常なヒト血液にはＣＯＸ−２酵素が含有されていないことを示した。これ は、 ＣＯＸ−２インヒビターが、正常な血液中のＰＧＥ2産生への影響を有していな いことと一致している。これらのインヒビターは、ＣＯＸ−２を誘導するＬＰＳ と共にヒト全血をインキュベーションした後でのみ活性である。このアッセイは 、ＰＧＥ2産生への選択的ＣＯＸ−２インヒビターの阻害効果を評価するために 使用することができる。その上、全血中の血小板には、多量のＣＯＸ−１酵素が 含まれている。血液凝固の直後に、血小板はトロンビン仲介機構によって活性化 される。この反応は、ＣＯＸ−１の活性化を介してトロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2 ）の産生になる。それで、血液凝固後のＴｘＢ2レベルへの試験化合物の影響を 試験することができ、ＣＯＸ−１活性のための指数として使用することができる 。それゆえ、試験化合物による選択率の程度は、同じアッセイに於いて、ＬＰＳ 誘導後のＰＧＥ2のレベル（ＣＯＸ−２）及び血液凝固後のＴｘＢ2のレベル（Ｃ ＯＸ−１）を測定することによって決定することができる。方法 Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ2産生） 新しい血液を、男性及び女性のボランティアの両方から、静 脈穿刺によってヘパリン化したチューブ内に採集する。被検者は明らかな炎症状 態を有さず、血液採集の前少なくとも７日間どのようなＮＳＡＩＤも摂取してい なかった。ブランク（ＰＧＥ2の基準レベル）として使用するために、２ｍＬの 血液アリコートから血漿を直ちに得る。残りの血液を、ＬＰＳ（１００μｇ／ｍ Ｌ最終濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．、Ｅ．ｃｏｌｉから＃Ｌ−２６３０、０． １％ＢＳＡ（燐酸塩緩衝食塩水）中に希釈）と共に、５分間室温でインキュベー ションする。５００μＬの血液のアリコートを、２μＬのビヒクル（ＤＭＳＯ） 又は２μＬの試験化合物と共に、１０ｎＭから３０μＭまで変化させた最終濃度 で、２４時間３７℃でインキュベーションする。このインキュベーションが終わ って、血液を１２，０００×ｇで５分間遠心分離して、血漿を得る。１００μＬ の血漿のアリコートを、タンパク質沈殿のために４００μＬのメタノールと混合 する。上澄み液を得、製造業者の手順に従ってＰＧＥ2をそのメチルオキシメー ト（ｍｅｔｈｙｌ ｏｘｉｍａｔｅ）誘導体に転換した後、放射免疫検定キット （Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＲＰＡ＃５３０）を使用して、ＰＧＥ2についてアッセイ する。 Ｂ．ＣＯＸ−１（凝固誘導ＴｘＢ2産生） 新しい血液を、抗凝固薬を含有しないバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ）の中に採集する。５００μＬのアリコートを、直ちに、１０ｎＭから３０μＭ まで変化させた最終濃度で、２μＬのＤＭＳＯ又は試験化合物を予め装入した、 ケイ素化したミクロ遠心分離チューブに移す。チューブを渦状にし、３７℃で１ 時間インキュベーションして、血液を凝固させる。インキュベーションが終わっ て、遠心分離（５分間１２，０００×ｇ）により血清を得る。１００μＬの血清 のアリコートを、タンパク質沈殿のためにメタノール４００μＬと混合する。上 澄み液を得、製造業者の取扱説明書に従って酵素免疫検定キット（Ｃａｙｍａｎ 、＃５１９０３１）を使用してＴｘＢ2についてアッセイする。ラット足浮腫アッセイ プロトコル 雄スプレーグードーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１５０〜 ２００ｇ）を一晩絶食させ、口からビヒクル（１％メトセル又は５％Ｔｗｅｅｎ ８０）又は試験化合物を与える。１時間後、永久マーカーを使用して、１本の後 足の足首 より上のレベルに線を引き、モニターする足の領域を規定する。水置換の原理に 基く体積測定計（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、イタリー）を使用して、足体積（Ｖ0 ）を測定する。次いで、この動物に、２５ケージ針を有するインシュリン注射器 を使用して、足の中に食塩水中の１％カラゲナン溶液（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ.、Ｍ ａｉｎｅ）５０μＬ（即ち、足当たり５００μｇのカラゲナン）を、足底下から 注射する。３時間後、足体積（Ｖ3）を測定し、足体積の増加（Ｖ3−Ｖ0）を計 算する。この動物を、ＣＯ2窒息及び切れ目を入れた胃損傷の不存在又は存在に よって犠牲にする。データを、ビヒクル対照値と比較し、阻害パーセントを計算 する。観察者の偏りを除去するために、全ての処理群をコード化する。ラットに於けるＮＳＡＩＤ誘導胃疾患 原理的説明 一般的なＮＳＡＩＤの主な副作用は、ヒトに胃損傷を作るその能力である。こ の作用は、胃膓管内でのＣＯＸ−１の阻害によって起こされると信じられている 。ラットは、ＮＳＡＩＤの作用に対して特に敏感である。実際、現在一般的なＮ ＳＡＩＤの胃腸副作用を評価するために、過去に於いてラットが一般的 に使用されている。現在のアッセイに於いては、ＮＳＡＩＤ誘導胃腸損傷は、51 Ｃｒ標識赤血球を全身注射した後の糞便の51Ｃｒ排泄を測定することによって観 察されている。糞便の51Ｃｒ排泄は、動物及びヒトに於ける胃腸完全性を検出す るための十分に確立された感受性の方法である。方法 雄スプレーグードーリーラット（１５０〜２００ｇ）に、経口で試験化合物を 、一度に（急性投薬）又は５日間一日２回（慢性投薬）で投薬する。最後の用量 を投薬した直後に、ラットに、ドナーラットからの51Ｃｒ標識赤血球０．５ｍＬ を尾静脈から注射する。これらの動物を、随意に食物及び水を入れた代謝ケージ の中に個々に入れる。糞便を４８時間採集し、51Ｃｒ糞便排泄を、全注射用量の パーセントとして計算する。51Ｃｒ標識赤血球は、下記の手順を使用して調製す る。１０ｍＬの血液を、ドナーラットから大静脈を介してヘパリン化したチュー ブ内に採集する。血漿を遠心分離によって除去し、等体積のＨＢＳＳを補給する 。この赤血球を４００Ｃｉの51クロム酸ナトリウムと共に、３０分間３７℃でイ ンキュベーションする。インキュベーションが終わって、赤血球を２０ｍＬのＨ ＢＳＳ で２回洗浄して、遊離の51クロム酸ナトリウムを除去する。この赤血球を最終的 に１０ｍＬのＨＢＳＳ中に再構成し、この溶液０．５ｍＬ（約２０Ｃｉ）をラッ ト当たりに注射する。リスザルに於けるタンパク質喪失胃疾患 原理的説明 タンパク質喪失胃疾患（ＧＩ管内の循環細胞及び血漿タンパク質の出現として 証明される）は、標準的非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する顕著で 用量制限する逆応答である。これは、51ＣｒＣｌ3溶液の静脈内投薬によって定 量的に評価される。この同位体イオンは、細胞及び血清グロビン並びに細胞小胞 体にどん欲に結合することができる。それゆえ、同位体を投与して２４時間後に 採集した糞便中に現れる放射能活性の測定によって、タンパク質喪失胃疾患の感 受性で定量的な指数が得られる。方法 雄リスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群を、Ｈ2Ｏビヒクル中の１％メトセル 若しくは５％Ｔｗｅｅｎ８０（３ｍＬ／ｋｇ、一日２回）又は５日間１〜１００ ｍｇ／ｋｇ、一日２回の用量での試験化合物で、胃管による栄養補給により処理 する。最後 の薬物／ビヒクル投薬の１時間後に、静脈内51Ｃｒ（１ｍＬ／ｋｇの燐酸塩緩衝 食塩水（ＰＢＳ）中の５Ｃｉ／ｋｇ）を投与し、代謝ケージ内で２４時間糞便を 採集し、排泄された51Ｃｒについてガンマカウントによって評価する。静脈血液 を、最後の薬物投与の１時間及び８時間後にサンプリングし、薬物の血漿濃度を ＲＰ−ＨＰＬＣによって測定する。代表的生物学的データ 本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターであり、それで 前記に列挙したようなシクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患の治療で有用である。 シクロオキシゲナーゼに対するこの化合物の活性は、下記に示す代表的結果に見 ることができる。このアッセイに於いて、阻害は、アラキドン酸、シクロオキシ ゲナーゼ−１又はシクロオキシゲナーゼ−２及び推定上のインヒビターの存在下 で合成されたプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の量を測定することによって決 定される。ＩＣ50値は、ＰＧＥ2合成を、阻害されない対照に比較したとき得ら れるものの５０％まで戻すために必要な、推定上のインヒビターの濃度を表わす 。 生物学的アッセイのあるものについての結果を、表ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに示 す。 本発明を、下記の限定されない実施例によって示す。実施例に於いて、他に記 載しない限り、下記の通りである。 （ｉ）全ての操作は、室温又は環境温度、即ち、１８〜２５℃の範囲内の温度 で行った。 （ｉｉ）溶媒の蒸発は、減圧（６００〜４０００パスカル、４．５〜３０ｍｍ Ｈｇ）下で、６０℃以下の浴温で、回転蒸発器を使用して行った。 （ｉｉｉ）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し 、反応時間は例証のみのために示す。 （ｉｖ）融点は補正せず、ｄ’は分解を示す。示した融点は、記載したように して調製した物質について得られたものであり、多形は、幾つかの調製で、異な った融点を有する物質が単離する結果になり得る。 （ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は、下記の方法、即ち、ＴＬＣ、質量 分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法又は微量分析データの少なくとも一つによ って保証された。 （ｖｉ）収率は例証のみのために示す。 （ｖｉｉ）示したとき、ＮＭＲデータは、記載した溶媒を使用して３００ＭＨ ｚ又は４００ＭＨｚで決定した、内部標準と してのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の部（ｐｐｍ）で示さ れる、主診断プロトンについてのデルタ（δ）値の形式である。信号形状につい て使用される一般的な略号は、ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重 項；ｂｒ．ブロード等々である。更に、「Ａｒ」は芳香族信号を示す。 （ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有する。下記の略号も使用した 。ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、Ｍ．Ｐ．（融点）、Ｌ（リット ル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モ ル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。 実施例１ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オ ン −１０℃に冷却したクロロホルム（１．０Ｌ）中の塩化アルミニウム（１３６ ｇ、１．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、イソブチリルクロリド（１１５ｍＬ、１．１ ０ｍｏｌ）を滴下により添 加した。次いで、チオアニソール（１００ｍＬ、０．８５ｍｏｌ）を滴下により 添加した。添加が完結して、反応を室温で１．５時間進めた。反応物を１０℃に 冷却し、水（７５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機相を分離 し、水（２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５００ｍＬ）、食塩水 （１×５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中で濃縮した 後、得られた粗製生成物を、高真空下で３０分間放置して結晶化させて、褐色固 体として標題化合物を得た。工程２ ：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プ ロパン−１−オン トルエン（４３ｍＬ）中の、２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル ）プロパン−１−オン（２８．５ｇ、１４７ｍｍｏｌ、工程１）、Ａｌｉｑｕａ ｔ３３６（１１．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２１ｍＬ、２１８ｍ ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．９ｇ、ペレット、３２２ｍｍｏｌ ）を添加した。反応物を１５℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応 物を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で 希釈した。水 相を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にし た有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中の１５％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、濃厚な シロップとして標題化合物を得た。工程３ ：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）プロパン−１−オン ｔ−ブタノール（５００ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の２−ヒドロ キシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（ ４５．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、工程２）の冷（４℃）溶液に、水（１．４Ｌ）中 のＯＸＯＮＥTM（１９４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁 液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、層 を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機 層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテル（ ２５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、生成物を２時間強く 振った（ｓｗｉｓｈｅｄ）。濾過によって生成物を捕集し、黄色固体として標題 化合物を得た。工程４ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０． ５１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、工 程３）、ＣＭＣ（１．１３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０ ．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にまで１８時間撹拌した。次いで、ＤＢＵ（０ ．６３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流させた。室温 に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、引き続いて水、１Ｎ ＨＣｌ及び 食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下 で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物中で粉砕し、固体とし て標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：９３〜９５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７． ９２（２Ｈ，ｄ），８．０４ （２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９； 実測値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．２８。 実施例２ ３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、３−フルオロフェノキシ酢酸から標 題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１３６〜１３８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），６．８５−６．９４（３Ｈ，Ｍ），７．３１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７． ９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。 実施例３ ３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、３，５−ジフルオ ロフェノキシ酢酸から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１５９〜１６１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ ），６．７８−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ ，ｄ）。 分析、Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０９； 実測値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．３０。 実施例４ ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、フェノキシ酢酸及び２−ヒ ドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オ ン（実施例１、工程４）から標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ ），７．０３−７．１０（３Ｈ，ｍ）， ７．３０−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ）。工程２ ：３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタ ン（５ｍＬ）中で、３−クロロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍ ｏｌ）と共に１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭 酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真 空下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏ中で粉砕して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ． ：１３５〜１３６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．０５−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７． ９２（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ19Ｈ18Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，５．０６；Ｓ， ８．９５； 実測値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．１０；Ｓ，８．８４。 実施例５ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−ブロモ酢酸，２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）プロパン−１−オンエステル ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（４．０ｇ、１６．５ｍｍ ｏｌ、実施例１、工程３）の０℃溶液に、ピリジン（２３．５ｍＬ、２９１ｍｍ ｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（２４．９ｍＬ、２８５．３ｍｍｏｌ）を少 しずつ２時間かけて添加した。反応混合物を室温にまで加温し、更に１時間撹拌 した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、 綿を通して濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラ フィー（４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標題化合物３．５０ｇ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ ），４．００（２Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ， ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。工程２ ：２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸 ２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル 水素化ナトリウム、６０％分散液（６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をヘキサン で濯ぎ、７ｍＬのＤＭＦ中に再懸濁させ、０℃まで冷却した。この懸濁液に、２ ，４−ジフルオロフェノール（１７０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。０ ℃で５分後に、２−ブロモ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル） フェニル）プロパン−１−オンエステル（工程１）（２３３ｍｇ、１．７９ｍｍ ｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、混 合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を２５％Ｅ ｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、水（２×）、食塩水で洗浄し 、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた後、４７０ ｍｇの標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７ ．００（１Ｈ，ｍ）， ８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ）。工程３ ：３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（７ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン− ２−イルエステル（工程２）（４７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢ Ｕ（１８７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃で２０分 間加熱した。室温にまで冷却した後、ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、綿上で濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シ リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ中で 強く振って、標題化合物１２２ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７ ．８５（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｍ）。 実施例６ ３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、４−クロロフェノキシ酢酸から標題 化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１１３〜１１４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８ ．０４（２Ｈ，ｄ）。 実施例７ ３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、３，４−ジクロロフェノキシ酢酸か ら標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１４４〜１４５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｓ），７． ４９（１Ｈ，ｄ），７．９２ （２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。 実施例８ ３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、４−フルオロフェノキシ酢酸から標 題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．０２−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ ，ｄ）。 実施例９ ３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、４−フルオロフェニルチオ酢酸から 標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），６ ．８５（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９４ （２Ｈ，ｄ）。 実施例１０ ３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン メタノール（２０ｍＬ）中の、３，５−ジフルオロチオフェノール（１．０ｇ ）及びブロモ酢酸メチル（１．２ｇ）の混合物に、ＮａＯＨの溶液（３ｍＬの水 中に１０Ｎの０．６９ｍＬ）２ｍＬを添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで１ ０Ｎ ＮａＯＨ２ｍＬを添加し、混合物を更に１時間撹拌した。溶媒を真空下で 蒸発させ、残渣を水に入れ、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性にし 、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾 過し、溶媒を真空下で蒸発させて、３，５−ジフルオロフェニルチオ酢酸８５０ ｍｇを得た。この酸を、工程１に於けるようにして反応させて、標題化合物を得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），６ ．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ） 。 実施例１１ ３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、フェニルチオ酢酸から標題化合物を 調製した。Ｍ．Ｐ．：９８〜１１４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６１（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ ，ｄ）。 分析、Ｃ19Ｈ18Ｏ4Ｓ2についての計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．８４；Ｓ， １７．１２； 実測値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．９０；Ｓ，１６．９４。 実施例１２ ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−フェニルアミノ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）プロパン−１−オンエステル アニリンを使用した以外は、実施例１３、工程１に記載した手順に従って、標 題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ）， ３．１５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｍ）， ８．００（２Ｈ，ｍ），８．２５（２Ｈ，ｍ）。工程２ ：３−Ｎ−フェニルアミノ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−フェニルアミノ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）プロパン−１−オンエステルを使用した以外は、実施例１３、工程２に記 載した手順に従って、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ ），６．７０（３Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ）。 実施例１３ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸 ２−メチル−１−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル トルエン（２．５ｍＬ）中の、２−ブロモ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（実施例５、工程１） （１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（３．０ｍＬ、 ２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１１５℃で１６時間加熱した。室 温にまで冷却した後、反応混合物を食塩水で洗浄し、綿を通して濾過した。シリ カゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８５０ｍｇを得た。工程２ ：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（３ｍＬ）中の、２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢 酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オ ンエステル（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２．７ｍＬ、 １８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で１時間加熱した。 室温にまで冷却した後、ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、食塩 水で洗浄し、綿を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマ トグラフィーによって精製し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中で強く振って、標題 化合物２６６ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），７ ．１０（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ）。 実施例１４ ３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル） プロパン−１−オン 酢酸エチル（１．２Ｌ）及びシクロヘキサン（１．７Ｌ）中の、２−メチル− １−（４−（メチルチオ）フェニル）−プロパン−１−オン（実施例１、工程１ ）（４１７．９４ｇ）の溶液に、臭素（１１０ｍＬ）を少しずつ添加した。１０ 分間撹拌した後、混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄 した。次いで、この混合物に、タングステン酸ナトリウム（６.７ｇ）、Ａｌｉ ｑｕａｔ３３６（２５ｇ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を ５０℃まで加熱し、過酸化水素（３０％、６００ｍＬ）をゆっくり添加した。次 いで、酢酸エチル及び水をこの混合物に添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、標題化合物を結晶化させ、濾過により捕集し た。工程２ ：２−シクロヘキシルオキシ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル エタノール３０ｍＬ中の、２−シクロヘキシルオキシ酢酸（１．７４ｇ、１１ ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）プロパン−１−オン（３．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチ ルアミン（２．２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５時間還流させた。溶媒を 蒸発させ、残渣を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＨＣｌ、飽和重炭酸 ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸 発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物 ３．０ｇを得た。工程３ ：３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル５ｍＬ中の、前記の工程からのエステル（４９２ｍｇ、１．２ ９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１ｍＬ）の溶液を、１５時間還流下に加熱した。冷却 した溶液に、５％ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩化アンモニ ウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発さ せた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。Ｍ． Ｐ．：１４３〜１４４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．２０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．４０ −１．５０（３Ｈ，ｍ），１．６６（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ， ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．８５（１ Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（４Ｈ，ｍ）。 分析、Ｃ19Ｈ24Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．６４； 実測値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．５７。 実施例１５ ３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン −２−オン ０℃で、トリエチルアミン（３３５μＬ）を、アセトニトリル５ｍＬ中のチオ フェノキシ酢酸（１６１ｍｇ）及び２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）エタノン（２７２ｍｇ、ＷＯ９５００５０１、実施例９、工程１） の溶液に添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を− ２０℃まで冷却し、ＤＢＵ（２６５μＬ）を添加した。この混合物を３０分間− ２０℃で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加することによってクエンチした。生成物を ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー によって部分的に精製した。不純な生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶 させて、固体として標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．１０（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７ ．２４−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ） 。 分析、Ｃ17Ｈ14Ｏ4Ｓ2についての計算値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，４．０７； 実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．１８。 実施例１６ ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−フェニルプロパン酸 ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェ ニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４− （メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（１．０５ｇ、実施例１、工程２ ）の−３０℃の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フェニルプロピオ ニルクロリド（１．６８ｇ）、続いてピリジン（７９１ｍｇ）を添加し、混合物 を２５℃までゆっくり加温させ、１２時間撹拌した。酢酸エチルをこの混合物に 添加し、それを１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより 精製して、標題化合物１．３６ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，Ｓ ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｔ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｔ），７． １０−７．４０（７Ｈ， ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｄ）。工程２ ：３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の、前記の工程からのエステル（ １．１４ｇ）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（８０％分散液１２０ｍｇ）を 添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、これを氷を含む１Ｎ ＨＣ ｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー により精製して、標題化合物５９６ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．３５−７． ４０（２Ｈ，ｄ）。工程３ ：３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の、前記の工程から のラクトン（５９６ｍｇ）の０℃の溶液に、ＭＭＰＰ（２×５９０ｍｇ）を分配 して添加し、混合物を２５℃ までゆっくり加温した。２時間後、２５℃で混合物をジクロロメタンと水との間 に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒 を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル中で強く振って、標題化合物５３０ｍｇ を得た。 分析、Ｃ20Ｈ20Ｏ4Ｓについての計算値：Ｃ，６７．４０；Ｈ，５．６５； 実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，５．７８。 実施例１７ ３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 求電子剤として３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用した以外は、実施 例１９の工程１、２及び３と同様の手順を使用して、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．４５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｓ），６．４５−６．５５（ ２Ｈ，ｄ），７．００−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ ）。 実施例１８ ３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５ ５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１９の工程４と同様の手順を使用し、実施例１７で得られた化合物を使 用して、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｄ），７． ７５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。 実施例１９ ３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：酢酸 ２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）プロパン−１−オ ン−２−イルエステル ジクロロメタン（８５０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４ −（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（１５０ｇ、実施例１、工程２ ）、ＤＢＵ（２１７ｇ）及びＤＭＡＰ（７ｇ）の０℃の溶液に、塩化アセチル（ １１２．２ ｇ）を滴下により添加し、混合物を２５℃で６時間撹拌した。更にＤＢＵ（３２ ．５ｇ）を添加し、混合物を更に１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ （８００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏ、 次いでヘキサン中の２５％酢酸エチル中で強く振り、次いで濾過し、乾燥して、 標題化合物７４ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６０（６Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ ），２．５５（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。工程２ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラ ン−２−オン ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の、前記の工程のエステル（７４ｇ）の０〜５℃の溶液 に、ＮａＨ（９ｇ、８０％分散液）を少しずつ添加し、混合物を３時間撹拌した 。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液をゆっくり添加した。次いで、混合物を酢酸エチルと水 との間に分配し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶 媒を真空下で蒸発させた。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサン中で強く振って、 標題化合物（３８ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ）。工程３ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３− （フェニルヒドロキシメチル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＴＨＦ中の、前記の工程で得られたラクトン（７０２ｍｇ）の−７８℃の溶液 に、０．６７Ｍ ＬＤＡ（９．２５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間反応させた 。次いで、塩化ベンジル（９１３ｍｇ）を−７８℃で添加し、１５分後に、混合 物を氷を含む１Ｎ ＨＣｌに注いだ。有機物質を酢酸エチルで抽出し、食塩水で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣 をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を ０℃まで冷却した。ＭＭＰＰ（４．９ｇ）を添加し、混合物を加温し、２５℃で ２時間撹拌した。混合物を、氷を含む水に注ぎ、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、 濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ーによって精製して、化合物１９０ｍｇを得、この化合物をメタノール（２ｍＬ ）及びＴＨ Ｆ（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そして触媒量のＮａＯＨを添加した。 混合物を、氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。工程４ ：３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 残渣をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、ジョーンズ試薬（３Ｍ、１５０μＬ）を 添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽 出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真 空下で蒸発させた。残渣をエーテル中で強く振って、標題化合物（１２３ｍｇ） を得た。 分析、Ｃ20Ｈ18Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，４．８４； 実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，５．２３。 実施例２０ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキサスピ ロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 実施例２１、工程３からの（１−ヒドロキシシクロペンチル） −（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン及びフェノキシ酢酸を使用し た以外は、実施例１で使用したものと同様の手順を使用して、標題化合物を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８０−２．３０（８Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ ，ｓ），６．９５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．９５（ ２Ｈ，ｄ）。 実施例２１ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサス ピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 工程１ ：シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェニル）メタノン ０℃の５８ｍＬのＣＨＣｌ3中の無水塩化アルミニウム（９．３ｇ、６９．６ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シクロペンタンカルボニルクロリド（１０．０ｇ、７５ ．４ｍｍｏｌ）、続いてチオアニソール（７．２１ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を滴 下により添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ ０ｍＬ）を冷却しながら添加し、層を分離し、水層をＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ ）で抽出した。一緒にした水層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣 をシリカゲルで クロマトグラフィー処理（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、標題ケトン１１． ９ｇを得た（９３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ ），３．７９（ｑ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ， ４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。工程２ ：（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルチオ）フェニル） メタノン ４．７ｍＬのＣＣｌ4及び９．６ｍＬのトルエン中の、工程１からのケトン（ ７．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（２．１１ｇ、 ５．２０ｍｍｏｌ）及び粉末にしたＮａＯＨ（２．８８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ） を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この褐色の混合物に、５％ＨＣｌ 水溶液１００ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。一緒に した有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ ケルでのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色ろう 状固体として標題化合物５．４ｇを得た（７０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ８．１１（ｄ，２Ｈ）， ７．３１（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ洗浄により消失する），２ ．５６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７１ （ｍ，２Ｈ）。工程３ ：（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）メタノン 工程２で得られたスルフィド（５６ｇ）を、ジクロロメタン（８００ｍＬ）及 びメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ＭＭＰＰ（１３９ｇ）で処理し、３時間 撹拌した。有機層をジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。工程４ ：４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１− オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 前記の工程からのヒドロキシケトンを、実施例１、工程４のための手順に於け るようにして、フェニルチオ酢酸と反応させて、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７０−２．０５（８Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ ，ｓ），７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．９０（ ２Ｈ，ｄ）。 実施例２２ ４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサ−スピロ［４．４］ノン−３ −エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中の、１−（ ヒドロキシシクロペンチル）−（４−メチルチオフェニル）メタノン（５２ｇ、 実施例２１、工程２）の溶液に、ＭＭＰＰ（６１ｇ）を少しずつ添加した。３時 間撹拌した後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾固す るまで蒸発させて、スルホキシド中間体を得、これ（７．５６ｇ）をＴＦＡＡ（ １００．０ｍＬ）中に溶解し、３時間還流させた。この混合物を０℃まで冷却し 、１０Ｎ ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を滴下により窒素下で添加した。０．５時間激 しく撹拌した後、酢酸（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。この混合 物を０℃まで冷却し、塩素ガスを２０分間バブリングさせた。過剰の塩素を真空 下で除去し、混合物を氷を含む水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、 飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄した。有機層を０℃まで冷却し、ｔ−ブチル アミン（１０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで中和し、食塩水で洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエ ーテル中で強く振った。次いで、このヒドロキシケトン（３２５ｍｇ）を、フェ ニルチオ酢酸（２００ｍｇ）を使用して、実施例１、工程４に於けるようにして 反応させて、中間体（３００ｍｇ）を得、これをジクロロメタン（２ｍＬ）及び トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸 発させ、残渣をエタノールから再結晶させて、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５−２．２０（８Ｈ，ｍ），６．６８ （２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２５（５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９５ （２Ｈ，ｄ）。 実施例２３ ３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドを使用した以外は、実施 例１６についてのものと同様の手順を使用して、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０５− ７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｄ），７．８５−７．９５ （２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｄ）。 実施例２４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）−フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１ −オン プロピオニルクロリドを使用した以外は、実施例１、工程１で使用したものと 同様の手順に従って、１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１ −オンを得た。次いで、クロロホルム（２．２Ｌ）中のこの化合物（１６３．４ ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、臭素（２００ｍＬのＣＨＣｌ3中の４０ｍＬ）及 び濃ＨＢｒ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム及 び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸 発させた。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン１：１中で強く振って、標題化合物（ １９１ｇ）を得た。工程２ ：５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（６０ｍＬ）中の、２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）プロパン−１−オン（６．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びチオフ ェノキシ酢酸（３．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（ ４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し た。Ｔ．Ｌ．Ｃ．は、残留するブロモケトンを示さず、ＤＢＵ（４．０ｍＬ）を 添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を通して更に１時 間、空気をバブリングさせた。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した 。ＥｔＯＡｃ抽出物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏ中で強く振って 、薄黄色粉末として標題化合物（６．０ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６８（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ）。工程３ ：５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−３−フェニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン 前記の工程からのアルコール（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（ １００ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃ で２４時間加熱した。０℃まで冷却した後、生成した沈殿を濾過し、メタノール で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として標題化合物（２．０ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．４０（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ）。工程４ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 室温のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、前記の工程で得られた化合物（２ ．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ ５７−８６％、〜１６ｍｍ ｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、更にｍＣＰＢＡ（２．０ ｇ）を添加した。更に１時間撹拌した後、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗 浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、白色泡（２．０ｇ）としてジスルホンを得た 。ＤＭＦ中の３，４−ジフルオロフェノール（２．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の 溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、 ＤＭＦ中の上記のジスルホン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。 この混合物を８０〜８５℃で１．５時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希 釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を、１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた 。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（６００ｍｇ）と して標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８６（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），３．４０（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ ，ｄ），８．１６（２Ｈ，ｄ）。 実施例２５ ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（１．０ｇ、３．１３ ｍｍｏｌ）実施例５、工程１の化合物と同様にして調製した）及び５−クロロ− ２−ピリジノール（０．４１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（１． ５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１時間撹拌し、次 いで６５〜７０℃で３時間加熱した。揮発性溶媒を真空中で除去した。残渣を、 シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で 溶出して、無色の油状残渣を得、これをＥｔ2Ｏ中で強く振って、白色粉末（２ ３０ｍｇ）として標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．９４（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８ ．１９（１Ｈ，ｄ）。 実施例２６ ３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシピリジンから標題 化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８０−８．２０（６Ｈ，ｍ）。 実施例２７ ３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−６−メチルピリ ジンから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７ ．９０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。 実施例２８ ３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−ヒドロキシイソキノリンから 標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．４０−８．１０（９Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）。 実施例２９ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２ −エノン 工程１ ：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−フェノキシペンタ−１，４ −ジオン １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に、１−フェノキシブト−３−エン−２− オン（１．０ｇ）（Ａ．Ｇ．ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｒ．Ｄ．Ｌｕｃｃｉ，Ｗ．Ｙ．Ｆ ｕ，Ｍ．Ｈ．Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｅｒｈａｒｄｔ及びＷ．Ｋ．Ｈａｇｍａｎｎ， Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１００巻、２１５０頁（１９７８年））、４ −（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．６２ｇ）及びトリ エチルアミン（０．３４３ｍＬ）を含有する混合物に、３−ベンジル−５−（２ −ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（１１０ｍｇ）を添加 した。１００℃で４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルク ロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、油として 標題化合物１４０ｍｇを得た。工程２ ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−フェノキシシクロペント− ２−エノン メタノール（８０ｍＬ）中の、工程１のジケトン（１２０ｍｇ）に、ＤＢＵ（ ０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。次いで 、メタノールを蒸発させ、粗製混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、 次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し 、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。工程３ ：（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント −２−エノン ジクロロメタン（４．５ｍＬ）及びメタノール（２．４ｍＬ）中の、工程２で 得た化合物（６０ｍｇ）に、水（１ｍＬ）中の 拌した。水をこの混合物に添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機層を 一緒にして、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、標題化合物を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．６５（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２０（２Ｈ，ｔ），７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ ，ｍ）。 実施例３０ ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル ）−シクロペント−２−エノン 工程１ ：３，４−ジフルオロフェノキシメチルビニルケトン ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（５．００ｇ、 ２５．７ｍｍｏｌ）リチウム塩の懸濁液に、ビニルマグネシウムブロミド（３８ ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を添加した。１８時間後に、得られた透明な溶液 を、１Ｎ ＨＣｌ（６７ｍＬ）に注いだ。次いで、水相をＥｔ2Ｏで抽出 した。エーテル相を、Ｈ2Ｏ、１Ｍ Ｋ2ＣＯ3次いでＨ2Ｏで洗浄した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、蒸発させた後、橙色油を得、次の工程にそのまま使用した。工程２ ：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニル フェニル）シクロペント−２−エノン 前の工程で得られた化合物を使用した以外は、実施例２９に記載した手順に従 って、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．６０（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，Ｓ ），３．２０（２Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７ ．２５（１Ｈ，Ｑ），８．１０（４Ｈ，２ｄ）。 実施例３２ ３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシベンゾチオフェン から標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１５０〜１５２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６ Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），７．１７（１ Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ， ｄ），７．９２−７．９９（５Ｈ，ｍ）。 実施例３７ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジン −４−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の 室温の溶液に、４−ピリドン（３８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）続いてＤＢＵ（６ ２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１６時間で室温にまでゆ っくり加温し、次いで１〜２時間６０〜７０℃まで加温した。この混合物を室温 に冷却し、氷を含む希ＮＨ4Ｃｌ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を分離し、水層 をＥｔＯＡｃで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ー（１／１、アセトン／トルエン）によって精製して、標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８（６Ｈ，ｓ）， ３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．９−８．１（４ Ｈ，ＡＢ），８．４−８．５（２Ｈ，ｍ）。 実施例３８ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピリジン −３−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の 室温の溶液に、３−ヒドロキシピリジン（９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）続いてＤＢＵ （６２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１６時間で室温にま でゆっくり加温し、次いで１〜２時間６０〜７０℃まで加温した。この混合物を 室温にまで冷却し、氷を含む希ＮＨ4Ｃｌ及びＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を分離 し、水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（１／１、アセトン／トルエン）によって精製して、標題化合物を得 た。 分析、Ｃ18Ｈ17ＮＯ5Ｓについての計算値：Ｃ，６０．１６； Ｈ，４．７７；Ｎ，３．９０； 実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，４．８１；Ｎ，３．９０。 実施例３９ ３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシ−２−メチルピリ ジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１６８〜１６９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）。 実施例４４ ３（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルス ルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−フルオロ−４−トリフルオロ メチルフェノールから標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１９２〜１９４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）ｄ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．９ ５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 分析、Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，３．６３； 実測値：Ｃ，５４．０９；Ｈ，３．７２。 実施例４５ ３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル スルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−クロロ−２−メルカプトピリ ジンから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．７２（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８ ．４２（１Ｈ，ｍ）。 実施例４６ ２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニル ）−シクロペント−２−エノン １−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ブト−３−エン−２−オンを使用した 以外は、実施例２９について記載した同様のプロトコルを使用して、標題化合物 を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．６０（２Ｈ，ｔ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２０（２Ｈ，ｔ），６．６０−６．８５（３Ｈ，ｍ），８．１０（４Ｈ ，２ｄ）。 実施例４７ ３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩 から標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｄ），８ ．６８（２Ｈ，ｄ）。 実施例４８ ３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン ０℃の１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液（９０ｍＬ）に、２−アミノ−３−メチルピリジ ン（６．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し 、４Ｎ ＮａＮＯ2水溶液（１３ｍＬ）を１５分間かけて滴下により添加した。 この混合物を更に撹拌し、１時間かけて室温にまで加温した。次いで、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加することによって、ｐＨを６〜７に調節した。次いで、全 体の混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、 真空中で濃縮した。粗製物質をＥｔ2Ｏと共に強く振って、白色固体として標題 化合物（２．５ｇ、４２％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．０２（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｍ ），７．３０（２Ｈ，ｍ）。工程２ ：３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−３−メチルピリ ジンから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７ ．９５（３Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例４９ ３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロ−５−ヒドロキシピリ ジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７６〜１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８ ．３３（１Ｈ，ｄ）， ８．４０（１Ｈ，ｄ）。 実施例５１ ３−（３−（１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５についての手順に従って、３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジア ゾールから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１２７〜１２９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。 分析、Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｓ2についての計算値：Ｃ，４９．１７；Ｈ，３．８５； Ｎ，７．６５； 実測値：Ｃ，４９．０１；Ｈ，３．８４；Ｎ，７．３７。 実施例５２ ３−（５−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシ−イソキノリンか ら標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）ｄ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７ ．９５（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），９．３０ （１Ｈ，ｓ）。 実施例５３ ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−６−アミノピリ ジンから標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１６５〜１６６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７４（６ Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．１７（１ Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄ ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例５４ ３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５についての手順に従って、３−クロロ−４−フルオロフェノールか ら標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１３０〜１３２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１ Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）。 実施例５５ ３−（６−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、６−ヒドロキシキノリンを使用し て標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７１〜１７２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８２（６Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９５−８． ０１（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｍ）。 実施例５６ ３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリ ジンから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８ ．６６（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｍ）。 実施例５７ ３−（２−チアゾリルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−メルカプトチアゾールを使用 して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７４〜１７６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６７（６Ｈ，ｓ），３．１９（３Ｈ，ｓ ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．７４（２Ｈ，ｄ），８ ．０７（２Ｈ，ｄ）。 実施例５８ ３−（３−フルオロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−フルオロ−２−ヒドロキシピ リジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１５７〜１５９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８ ．０３（２Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｍ）。 実施例１０９ａ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポ キシ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ3ＣＮ（３５０ｍＬ）中の、実施例１、工程３のアルコール（２９．５ｇ 、１２２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（２５ｍＬ）及びアセトキシアセ チルクロリド（２５ｇ、 １８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７時間後に、ＤＢＵ（３１ｍＬ）を反応混 合物に添加した。８０℃で１時間後に、ＤＢＵの第二の部分（３５ｍＬ）を添加 した。反応混合物を８０℃で１８時間保持した。この反応混合物を室温にまで冷 却させた。混合物を１００ｍＬの濃ＨＣｌを含有する氷−水（２．５Ｌ）に注い だ。褐色の固体を捕集し、熱アセトニトリルに溶解し、シリカの栓を通して濾過 した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＥｔＯＡｃ中で強く振って、標題化合物 （２１．２ｇ、６２％）を得た。工程２ ：５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（ ２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ベンゼン（３５０ｍＬ）中の、工程１のアルコール（１８．１６ｇ、６４．４ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過剰の２−ヨードプロパン（１９．３ｍＬ）及びＡｇ2 ＣＯ3（５３．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、反 応混合物を濾過し、濾液を熱ＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発させた後、粗製化合物 をフラッシュクロマトグラフィー（３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続い て５％のＣＨ2Ｃｌ2を添加）によって精製して、標題化合物１９ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．２５（６Ｈ，ｄ），１．７０（６Ｈ，ｓ ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，七重項），８．０５（４Ｈ，ｓ） 。 実施例１０９ｂ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロポ キシ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ3ＣＮ（１８０ｍＬ）中の、実施例１、工程３のアルコール（１４．０ｇ 、５７．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ピリジン（１０．０ｍＬ）及びアセトキ シアセチルクロリド（１２．７ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間 後に、ＤＢＵ（１５．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。８０℃で１時間後に、 ＤＢＵの第二の部分（２０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１ ８時間保持した。反応混合物を室温にまで冷却させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（ ５００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。 食塩水（１００ｍＬ）を添加した後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相 を蒸発させて、褐色の残渣を得た。この 固体に、ＣＨ2Ｃｌ2−トルエンの２：１混合物（１５０ｍＬ）を添加した。固体 を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2−トルエンで洗浄して、標題化合物７．０ｇを得た。工程２ ：５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（ ２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ベンゼン（５．０ｍＬ）中の、工程１のアルコール（１００ｍｇ、０．３５４ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過剰の２−ヨードプロパン（１０５ｍＬ）及びＡｇ2Ｃ Ｏ3（２９４ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１８時間後に、反応 混合物をセライト上で濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。蒸発させた後、粗製化合 物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製 して、標題化合物７０ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．２５（６Ｈ，ｄ），１．７０（６Ｈ，ｓ ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，七重項），８．０５（４Ｈ，ｓ） 。 実施例１１０ ３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フ ェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−トリフルオロメチルフェノー ルから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝２，６．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６．７Ｈｚ）。 分析、Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，５６．３４；Ｈ，４．０２； 実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，４．０１。 実施例１１１ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリ ジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２− オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチルエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プ ロパン−１−オン（２．８７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、マロン酸水素エチル（２ ．０２ｇ、１５．３ｍｍｏ ｌ）、ＣＭＣ（６．５１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２ ．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2１００ｍＬに溶解した。この混合物を室 温で１４時間撹拌し、次いでＤＢＵ（４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間 撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ ＨＣｌとの間に分配した。有機層を食塩水で 洗浄し、綿を通して濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（９０ ％エーテル／Ｈｅｘ）によって精製して、標題化合物２．５０ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ８．０９（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ ），４．０５（２Ｈ，ｑ），３．１６（３Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ），０ ．９６（３Ｈ，ｔ）。工程２ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３− （ピペリジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のピペリジン（２８４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の室 温の溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍ ｍｏｌ）を添加した。１５分後に、工程１からの生成物（３１０ｍｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）を一部に添加し、混合物を２０時間還流下に加熱した。 得られた溶液を冷却し、１Ｍ ＨＣｌ中に注いだ（ガス発生）。有機層を食塩水 で洗浄し、綿を通して濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（８ ０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標題化合物１７５ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ８．０８（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），１ ．６５（６Ｈ，ｓ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０（４Ｈ，ｍ）。 実施例１１２ ５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ベンゼン（２０．０ｍＬ）中の、実施例１０９、工程１のアルコール（３００ ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ヨードブタン（３００μＬ）及びＡ ｇ2ＣＯ3（４００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４時間後に、 反応混合物をセライト上で濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。蒸発させた後、粗製 生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体として標題化合物１５０ｍ ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．０９（３Ｈ，ｔ），１．２０（３Ｈ，ｄ ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），８ ．００（４Ｈ，ｓ）。 実施例１１３ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３−ペント キシ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：ペンチル−３−オキシ酢酸 ベンゼン（２００ｍＬ）中の３−ペンタノール（１７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ ）の溶液に、ＮａＨ（６．０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後 に、クロロ酢酸ナトリウム塩（２５．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を前記の混合物に 添加した。還流下に２時間後に、反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、ＨＣｌで酸性に した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ケイ酸上で濾過 した（ヘキサン中３０％ＥＯＡｃ）。溶媒を蒸発させた後、蒸留によって標題化 合物を精製した（５．０ｇ）。工程２ ：ペンチル−３−オキシ酢酸 ２−メチル−１−（４−メチルスルホニル フェニル）プロパン−１−オン−イルエステル 実施例１、工程３について記載したと同様のプロトコルを使用して、標題化合 物を得た。工程３ ：５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３ −ペンチルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、工程２のエステル（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を 穏やかに加熱して、橙色混合物を得た。標準的な抽出作業手順（ＥｔＯＡｃ）の 後で、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡ ｃ）によって精製して、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン中で濾過することによって標題化合 物１１５ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．８５（６Ｈ，ｔ），１．６０（４Ｈ，ｍ ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，五重項），８．０５（４Ｈ，ｓ） 。 実施例１１５ ２−（５−クロロ−２−ピリジンオキシ）−３−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−シクロペント−２−エノン １−（５−クロロピリジル−２−オキシ）ブト−３−エン−２−オンを使用し た以外は、実施例２９について記載した同様のプロトコルを使用して、標題化合 物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．５０（２Ｈ，ｔ），２．８０（３Ｈ，Ｓ ），３．１０（２Ｈ，ｔ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７ ．８０（２Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）。 実施例１１６ ３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−４−メチルピリ ジンから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７ ．８９（２Ｈ，ｄ）， ７．９８（１Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例１１７ （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル− ４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−エチル−４−ヒドロキシ−５− メチル−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−オ ン −７２℃の無水ＴＨＦ３００ｍＬ中の、４−ブロモチオアニソール（２７．３ ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（５４ｍ Ｌ、１３５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−５５℃より低く維持するような速度で添 加し、混合物を−７２℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ５０ｍＬ中の２−（Ｓ）−ｔ −ブチル−５−（Ｒ）−エチル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン （１６．８ｇ、９０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８４年、４０巻、 １３１３頁）の溶液を、滴下により添加し、混合物を−７２℃で１５分間撹拌し た。次いで、酢酸（１３ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を−７２℃で更に１０ 分間撹拌した。反応物を−７２℃で２５％ ＮＨ4ＯＡｃ水溶液でクエンチし、室温にまで加温させた。標題生成物をｉ−Ｐ ｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２．５及び５ ％で、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体 ２２．４ｇ（８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２ジアステレオ異性体１．８：１の混合物）ｄ０．５ ８，１．５２，１．６８及び２．０５（２Ｈ，４ｍ），０．７０及び１．３６（ ３Ｈ，２ｓ），０．７３及び０．９８（３Ｈ，２Ｔ），１．００（９Ｈ，２ｓ） ，２．４７（３Ｈ，２ｓ），２．４７及び２．５７（１Ｈ，２ｓ）Ｈ），４．８ ０及び５．００（１Ｈ，２ｓ），７．２０（２Ｈ，２ｄ），７．４５（２Ｈ，２ ｄ）。工程２ ：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェ ニル）−１−ブタノン 工程１の生成物（３２．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ ９００ｍｇ）及び水３５ｍＬの混合物を、１時間還流まで加熱した。標題化合物 を、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬ中に抽出し、この溶液を次の工程でそのまま使用した 。工程３ ：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−１−ブタノン−１−オン 氷浴（反応物の温度を２５℃より低く維持するため）中のＥｔＯＡｃ２００ｍ Ｌ中の、工程２の生成物に、ｔ−ＢｕＯＨ の溶液を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこれを、１０Ｎ Ｎ ａＯＨで中和した。標題化合物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、ＥｔＯＡｃ／トルエン２０及び４０％で、シリカ上でのフラッシュクロマト グラフィーによって精製して、無色油２３．８ｇを得た。キラルシフト試薬Ｅｕ （ｈｆｃ）3でのＮＭＲ実験によって、９４％を越えるエナンチオマー過剰率が 示された。[α]D 25＝−１１.２°（ｃ＝０．８、ＣＨＣｌ3）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８７（３Ｈ，ｔ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１ ．９３（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），８．００ （２Ｈ，ｄ），８．１３（２Ｈ，ｄ）。工程４ ：（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５− メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３，４−ジフルオロフェノ キシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホ ニル）フェニル−ブタン−１−オンから標題化合物を調製した。 ［α］D＝＋９．４°（ｃ＝０．９、アセトン）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．８０（３Ｈ，ｓ ），２．１２（２Ｈ，ｑ），３．１８（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７ ．１４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．０６ （２Ｈ，ｄ）。 実施例１１８ （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４ −メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１１７について記載した手順に従って、４−クロロフェノキシ酢酸及び （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニ ル−ブタン−１−オンから、 標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ ），２．１２（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７ ．３５（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。 実施例１１９ ３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−ヒドロキシ−２−メチルピリ ジンから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７７（６Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７ ．９３（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。 実施例１２０ ３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏ ｌ、実施例１０９、工程１）、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（ １．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び粉末化ＫＯＨ（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ） の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。室温にまで冷却した後、混合物をＨ2 Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、食塩水で洗浄し、 乾燥し（無水 ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨと共に強く振 って、薄黄色固体として標題化合物（１．７ｇ、７７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８ ．０５（２Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ）。 実施例１２１ ３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ６７％ＥｔＯＨ水溶液（４５ｍＬ）中の、３−（４−メチル−５−ニトロ−２ −ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニ ル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５ｇ 、２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍｇ）の混合物を、１時間還流させた 。この熱い混合物を、セライトを通して濾過した。揮発性溶媒を真空中で蒸発さ せた。残渣を水中に懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥して、褐色粉末として標題 化合物（１．２ｇ、９４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７２（６Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ） ，７．５０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。工程２ ：３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の、３−（５−アミノ−４−メチル− ２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェ ニル−５Ｈ−フラン−２−オン（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４ Ｍ ＮａＮＯ2水溶液（４５０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。 この溶液は透明になり、次いで沈殿が生成した。３０分間撹拌した後、このジア ゾ化混合物を、０℃の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中のＣｕＣｌ（３００ｍｇ、３．０ｍ ｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで７０〜８０℃に１０分間加熱し、室温にまで冷 却し、Ｈ2Ｏで希釈し、真空下で乾燥した。ＥｔＯＨ−アセトンからの再結晶に よって、淡黄色固体として標題化合物（３６０ｍｇ、５７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８ ．０５（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。 実施例１２２ ３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中の、３−（５−アミノ−４−メチル− ２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェ ニル−５Ｈ−フラン−２−オン（６５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例１２１ 、工程１）の懸濁液に、４Ｍ ＮａＮＯ2水溶液（４５０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ ）を滴下により添加した。０℃で３０分間撹拌した後、６０％ＨＰＦ6水溶液（ ２ｍＬ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。沈殿を集め、Ｈ2Ｏで洗浄 し、真空下で乾燥して、ジアゾニウム塩８５０ｍｇを得た。 次いでこのジアゾニウム塩を、プロパントーチで、化合物が分解し始めるまで 加熱した。暗褐色の残渣をアセトンに溶解し、シリカゲル上でのクロマトグラフ ィー処理及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：３）での溶出して、薄黄色固体として 標題化合物（１００ｍｇ、１７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７２（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ ），３．１６（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），７ ．９４（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例１２３ ３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−（３−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏ ｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び粉末 化ＫＯＨ（３２０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間加熱 した。室温にまで冷却した後、混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した 。ＥｔＯＡｃ抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、真空中で 濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１ ：１）での溶出により、固体残渣を得た。この残渣をＥｔＯＨと共に強く振って 、標題化合物１．６ｇ（７３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８２（６Ｈ，ｓ）， ３．１８（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），８００（４Ｈ，ｍ），８．５０ （１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ）。工程２ ：３−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ６７％ＥｔＯＨ水溶液（４５ｍＬ）中の、３−（４−メチル−４−ニトロ−２ −ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニ ル−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５ｇ 、２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍｇ）の混合物を、１時間還流させた 。この熱い混合物を、セライトを通して濾過した。揮発性溶媒を真空中で蒸発さ せた。残渣を水中に懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥して、褐色粉末として標題 化合物（１．４ｇ、定量的）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ ），４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ） ，７．３５（１Ｈ，ｍ），７．９８（４Ｈ，ｍ）。工程３ ：３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の、３−（３−アミノ−２−ピリジル オキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ− フラン−２−オン（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ｍ ＮａＮＯ2 水溶液（５００ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分間撹拌 した後、このジアゾ化混合物を、０℃の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中のＣｕＣｌ（４０ ０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで７０〜８０℃に１０分間加熱 し、室温にまで冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲル上 でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）での溶出により、 固体残渣（１００ｍｇ）を得た。ＥｔＯＨからの再結晶により、純粋な標題化合 物（９０ｍｇ、１３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８０（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８ ．０５（２Ｈ，ｄ）， ８．１０（１Ｈ，ｍ）。 実施例１２４ ３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル） フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−２−メチル−１ −（４−メチルスルホニル）フェニル−１−ペンタノン及び４−フルオロフェノ ールから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３８（２Ｈ，ｍ ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７ ．０８（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例１２５ ３−（ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−（ジエチルアミノ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸 ２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（２． ００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ジエチルアミン（１．６２ｍＬ、 １５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、６０℃に１６時間加熱した。 反応混合物を室温にまで冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配した。有機相 を分離し、食塩水で洗浄し、綿を通して濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させ た。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製 して、標題化合物１．７０ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．８５（６Ｈ，ｔ），１．７０（６Ｈ，ｓ ），２．３７（４Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｓ），８ ．００−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．２２（２Ｈ，ｍ）。工程２ ：３−（ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 水素化ナトリウム、６０％懸濁液（０．４７８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を、 ヘキサン中で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液を、ＤＭＦ （２０ｍＬ）中の２−（ジエ チルアミノ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プ ロパン−１−オン−２−イルエステル（１．７０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の０℃ の溶液に添加した。得られた混合物を、室温に１５分間加温した。この混合物を 酢酸エチルで希釈し、水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、乾固するまで濃縮した。残渣を、エーテル／ヘキサン中で強く振るこ とによって精製して、濾過して結晶性固体５００ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９５（６Ｈ，ｔ），１．４５（６Ｈ，ｓ ），３．０７（４Ｈ，ｑ），３．１７（３Ｈ，ｓ），７．６５−７．７０（２Ｈ ，ｍ），７．９７−８．０５（２Ｈ，ｍ）。 実施例１２７ ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（３，５− ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、２−クロロ酢酸 ２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（９５４ｍｇ、３ ｍｍｏｌ、実施例２５）の 室温の溶液に、３，５−ジクロロ−２−ピリドン（６５６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ ）、続いてＤＢＵ（２．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間穏や かに還流するまでゆっくり加温した。混合物を２５℃に冷却し、揮発物を真空中 で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１、ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。 分析、Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ5Ｓについての計算値：Ｃ，５０．４８；Ｈ，３．５３ ；Ｎ，３．２７。 実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，３．４９；Ｎ，３．２１。 実施例１２８ （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４ −メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１１７について記載した手順に従って、４−ブロモフェノキシ酢酸及び （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニ ルブタン−１−オンから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９３（３Ｈ，ｔ）， １．７８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０ ５（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．０５（２ Ｈ，ｄ）。 実施例１２９ （５Ｒ）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（ ４−メチルスルホニル）−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ −２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施 例５、工程１の化合物と同様にして調製した）及び４−メトキシフェノールから 、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７５（３Ｈ，ｓ ），２．０８（２Ｈ，ｑ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６ ．８３（２Ｈ，ｄ），６．９７（２Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ），７．９９ （２Ｈ，ｄ）。 実施例１３０ （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４− メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ −フラン−２−オン 工程１ ：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１，３−ジオキソラン−４−オン −７２℃の、リチウムジイソプロピルアミド（０℃で、無水ＴＨＦ２００ｍＬ 中で、ジイソプロピルアミン１３ｍＬとヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ５ ４ｍＬとから調製した）の溶液に、内部温度を−６０℃より低く維持するような 速度で、２−（ｓ）−ｔ−ブチル−５−（ｓ）−メチル−１，３−ジオキソラン −４−オン（１２．９５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９ ８４年、４０巻、１３１３頁）をゆっくり添加し、この混合物を−７２℃で１時 間熟成した。１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２５ｇ、１１９ｍ ｍｏｌ）を素早く添加し、反応温度が−４５℃まで上昇し、混合物を−７２℃で ４５分間熟成させ、次いで２０分間以上かけて−２０℃まで加温した。次いで、 飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添 加し、生成物をｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、減圧 下で蒸留して、褐色油ＢＰ９０℃／２０ｍｍＨｇ７．５１ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ジアステレオ異性体３．２：１の混合物）ｄ０．９７ （９Ｈ，２ｓ），１．５０及び１．５４（３Ｈ，２ｓ），２．５９（２Ｈ，ｍ） ，５．２２（１Ｈ，２ｄ）。工程２ ：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン 実施例１１７、工程１、２及び３の手順を使用して、工程１の生成物を標題化 合物に転換した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６８（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２ ．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）。工程３ ：（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスル ホニル）フェニル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ −２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフル オロ−１−ブタノン（５．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸（２．０ｇ、 ２１ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（９．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、エステル化が完結した ことが示された。この混合物をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4 ）、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃ（１：１）での溶出により、油として標題化合物６．０ｇ（９２％）を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．９８（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ ），３．２８（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ），８ ．２８（２Ｈ，ｄ）。工程４ ：（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ −２−メチル−１−（４−メチルスルホニ ル）フェニル−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン及び５−クロロ− ２−ピリジノールから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），３．２４（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｍ），７ ．９８（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。 実施例１３３ ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスル ホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロアセトキシ−２−メチ ル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−１−ペンタノン（実施例１、工程 １、２及び３の化合物のものと同様の方式で調製した）及び５−クロロ−２−ピ リジノールから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．４２（２Ｈ，ｍ ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７ ．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．９０（３Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｍ）。 実施例１３４ ３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸 ０℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＮａＨ（油中８０％）（１５．７ｇ、５２３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブロモ酢酸（２８．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）及びａ−メ チルシクロプロパンメタノール（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。次 いで、得られた混合物を７０℃で撹拌した。１８時間後に、反応混合物を冷Ｈ2 Ｏに注ぎ、Ｈ2Ｏ相をＥｔ2Ｏで１回抽出した。水相をＨＣｌで酸性にし、Ｅｔ2 Ｏで２回抽出した。エーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発さ せた。次いで、粗製油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％Ｅｔ ＯＡｃからヘキサン＋ＡｃＯＨ中４０％ＥｔＯＡｃへ）により精製して、標題化 合物５．０ｇを得た。工程２ ：２−（１−シクロプロピルエトキシ）酢酸 ２−メチル−１−（４−メ チルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の、（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸（１ ．０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ；実施例１３４、工程１）、２−ヒドロキシ−２−メ チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（１．３ ７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ；実施例１、工程３）、ＣＭＣ（８．９０ｇ、２０．８ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温 で１８時間放置した。得られた混合物を、ＮＨ4ＯＡｃ（２０％）とＣＨ2Ｃｌ2 との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた 。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡ ｃ）によって精製して、標題化合物５９０ｍｇを得た。工程３ ：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の、２−（１−シクロプロピルエ トキシ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパ ン−１−オン−２−イルエステル（５９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ；実施例１３ ４、工程２）の溶液に、トリフルオロ酢酸イソプロピル（２９４ｍＬ、２．０７ ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７８２ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で １８時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ トルエン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物２７０ｍｇを得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．２０−０．５０（５Ｈ，ｍ），０．９０ （１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ ，ｓ），４．３５（１Ｈ，五重項），８．１０（４Ｈ，ｍ）。 実施例１３６ ５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポ キシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル）−４ −トリフルオロブタン−１−オンを使用して、実施例１０９について記載した手 順に従って、標題化合物 を得た。工程２ ：３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．３０（６Ｈ，２ｄ），１．８０（３Ｈ， ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４０（２Ｈ，ｍ），５．３０（１ Ｈ，五重項），８．１０（４Ｈ，ｍ）。 実施例１４０ ５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン （５Ｒ）−５−エチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチルスル ホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（これは、実施例１０９、工程１の 手順に従って、実施例１１７、工程３の化合物から調製した）を使用して、実施 例１０９、工程２に記載したようにして、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．８０（６Ｈ，２ｄ），１．６０（３Ｈ， ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），３．１５（３ Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，五重項），８．００（４Ｈ，ｓ）。 実施例１４１ ５，５−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（５００ｍｇ、１．７７ｍ ｍｏｌ、実施例１０９、工程１）の混合物に、ＮａＨ（６５ｍｇ、１．２ｅｑ） 及びヨウ化ネオペンチル（５８５μＬ）を添加した。７０℃で１８時間後に、反 応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物をＨ2Ｏで洗浄し、有機相を分離 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマ トグラフィーによって精製して、Ｅｔ2Ｏで沈殿させた後、白色固体として標題 化合物（１２４ｍｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９５（９Ｈ，ｓ），１．６５（６Ｈ，ｓ ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），８．００（４Ｈ，ｍ）。 実施例１４３ ５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−エチル−５−メチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：（１−シクロプロピルエトキシ）酢酸 ２（Ｒ）−メチル−１−（４− メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オン−２−イルエステル （１−シクロプロピルエトキシ）酢酸及び実施例１１７、工程３からの２（Ｒ ）２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブ タン−１−オンを使用して、実施例１３４、工程２に記載したようにして、標題 化合物を調製した。工程２ ：（５Ｒ）−３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５−エチル−５−メ チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１３４、工程３に記載したようにして、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．１−０．４（４Ｈ，ｍ），０．７５（２ Ｈ，ｍ），１．００（１Ｈ，ｍ），１．４０（３ Ｈ，ｄｄ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ， ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），８．０５（ｍ，４Ｈ）。 実施例１４４ ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル −３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：（±）２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プロプ− ２−エン−１−オール −７２℃に冷却したＴＨＦ（６００ｍＬ）中の４−ブロモチオアニソール（５ １ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１２０ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ）を、 ３０分間かけて滴下により添加した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次 いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメタクロレイン（２０．３ｇ）の溶液を、５分間 かけて添加した。この反応混合物を２０分間かけて−２０℃まで加温し、次いで 、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。生成 物を１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５００ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。 抽出物を濾過し、濃縮して、黄色油として標題化合物（５５ｇ） を得た。工程２ ：（±）２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プロプ− ２−エン−１−オール ０℃に冷却したＭｅＯＨ（１Ｌ）中の、工程１からの生成物 １９０ｇ）の溶液を２時間かけて添加した。この混合物を更に３時間５℃で撹拌 し、次いで濾過した。濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留する水性混合物を ２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１Ｌで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾 過し、濃縮した。残渣を、３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルク ロマトグラフィーによって精製して、無色の油として標題化合物（２２ｇ）を得 た。工程３ ：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−プロプ −２−エン−１−オール −２５℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１Ｌ）中の乾燥４Ａ分子ふるい（２０ｇ）及 びＴｉ（Ｏ2Ｐｒ）4（２４．８ｍＬ）の溶液に、（＋）−酒石酸ジイソプロピル （２２．４ｍＬ）を滴下により添加した。−２５℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ2 Ｃｌ2５００ｍＬ中の（±）−２−メチル−１−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（２１ｇ）の溶液を、滴下によ り添加し、続いてｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（２０ｍＬ、デカン中５ Ｍ）を添加した。この反応混合物を−２５℃で５時間撹拌し、次いで酒石酸の１ ０％水溶液５００ｍＬでクエンチした。１時間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離 し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を、最初に３：１ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃで、続いて１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフ ィーによって精製して、白色固体として標題化合物（９ｇ）を得た。工程４ ：（Ｒ）−（２−メチルオキシラン−２−イル）−（４−メタンスルホニ ルフェニル）メタノール 工程３に記載したものと同じ手順に従って、４Ａ分子ふるい１５ｇ、ＣＨ2Ｃ ｌ2５００ｍＬ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4１２．４ｍＬ、（−）−酒石酸ジイソプロピ ル１１．２ｍＬ、デカン中の５Ｍ ｔＢｕＯＯＨ２０ｍＬ及び工程３からの生成 物９．８ｇを使用して、標題化合物（７．６ｇ、白色固体）を得た。工程５ ：（Ｒ）−［（１−エトキシ−エトキシ）−（４−メタンスルホニルフェ ニル）−メチル］−２−メチルオキシラン ０℃に冷却した２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の、工程４から の生成物（７．２ｇ）及びエチルビニルエーテル（５０ｍＬ）の溶液に、ショウ ノウスルホン酸５０ｍｇを添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌し、 次いでＥｔ3Ｎ１ｍＬで処理し、濃縮して、粗製標題化合物（９ｇ）を得た。工程６ ：（Ｒ，Ｓ）−１−（１−エトキシ−エトキシ）−２−メチル−１−（４ −メチルスルホニルフェニル）−ブタン−２−オール −４０℃に冷却したＥｔＯ（４５０ｍＬ）中のＣｕｌ（２０ｇ）の懸濁液に、 ＭｅＬｉの溶液（１５０ｍＬ、Ｅｔ2Ｏ中１.４Ｍ）を滴下により添加した。−４ ０℃で２０分間撹拌した後、Ｅｔ2Ｏ５０ｍＬ中の、工程７からの粗製生成物（ ９ｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで ＭｅＯＨ２０ｍＬ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液３００ｍＬでクエンチした。室温で１ 時間撹拌しながら、この混合物の中に空気をバブリングさせた。次いで得られた 混合物を、Ｅｔ2Ｏ４００ｍＬで抽出し、Ｅｔ2Ｏ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、 そして濃縮して、粗製の標題化合物（１０ｇ）を得、これを更に精製することな く次の工程に使用した。工程７ ：（Ｒ．Ｓ）−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−ブ タン−１，２−ジオール ＴＨＦ２００ｍＬ、ＡｃＯＨ５０ｍＬ及びＨ2Ｏ５０ｍＬ中の、工程８からの 粗製生成物（１０ｇ）の溶液を、５０℃で１５時間加熱した。次いで、この混合 物を濃縮して粗製標題化合物（７ｇ）を得、これを更に精製することなく次の工 程に使用した。工程８ ：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニルフ ェニル）−ブタン−１−オン １０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2１５０ｍＬ中の、工程７からの粗製生成物（７ｇ ）及び（Ｂｕ3Ｓｎ）2Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ2の溶液（ＣＨ2Ｃｌ2 ３ ０ｍＬ中９．３ｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、この混合物をＫＦ （５００ｍＬ、３Ｎ）及びＥｔ2Ｏ５００ｍＬの溶液で希釈した。発生した固体 を濾過によって除去し、濾液を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し た。残渣を、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフ ィーによって精製して、黄色油として標題化合物５ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ８．３１（２Ｈ，ｄ）， ８．００（２Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．０ ０（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），０．９０（３ Ｈ，ｔ）。工程９ ：５（Ｓ）−５−エチル−Ｓ−メチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−プロポキシ酢酸及び２（Ｓ）２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オンを使用して、実施例１、工程４ に記載したようにして、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．８０（３Ｈ，ｔ），１．３０（６Ｈ，ｔ ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），５ ．２５（１Ｈ，ｍ），８．０５（４Ｈ，ｍ）。 実施例１４６及び１４７ ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１４６）及び３−（１−シ クロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１４７） 実施例１３４のラセミ化合物を、ヘキサン中の１０％イソプロパノールで、Ｈ ＰＬＣ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル）カラムで分離した。 実施例１４８ ３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル−５Ｈ−フラン−２−オン及び（ブロモメチル）シクロプロパンを使用して、 実施例１４１に記載したようにして、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．３０（２Ｈ，ｍ），０．５５（２Ｈ，ｍ ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４ ．２０（２Ｈ，ｄ），８．００（４Ｈ，ｓ）。 実施例１４９ ５，５−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル−５Ｈ−フラン−２−オン及び１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用して、 実施例１４１に記載したようにして、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９０（６Ｈ，ｄ），１．６５（６Ｈ，ｄ ），１．９５（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ），８ ．００（４Ｈ，ｍ）。 実施例１５０ ３−（４−ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１について記載した手順に従って、ブロモフェノキシ酢酸から標題化合 物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１５０〜１５２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７７（６ Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例５３ ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−６−アミノピリ ジンから標題化合物を調製した。 Ｍ．Ｐ．：１６５〜１６６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７４（６ Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），６．１７（１ Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．９０（２Ｈ，ｄ ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例３１ ３−（２−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシキノリンから標題 化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１４１〜１４２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．８３（６Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５２（１ Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０２ （５Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）。 実施例５０ ３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−クロロ−５−ヒドロキシピリ ジンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１９６〜１９７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８ ．０４（２Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｍ）。 実施例１５９ ３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、６−ヒドロキシベンゾチアゾール から標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．： ２１２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７９（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９３−８．００（５Ｈ ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）。 実施例１６０ ３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、６−クロロ−２−ヒドロキシピリ ジンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１１９〜１２１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．８９−８．０６（５Ｈ ，ｍ）。 実施例１６１ ３−（４−キナゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、４−ヒドロキシ キナゾリンから標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１７４〜１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ ）７．５８（１Ｈ，ｔ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７． ８５（１Ｈ，ｔ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．２２（ １Ｈ，ｓ）。 実施例１６２ （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチ ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ −２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施 例１１７、工程３の２−（Ｒ）化合物を使用した以外は、実施例５、工程１の化 合物と同様にして調製した）及び５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ピリジンから 標題化合物を調製した。Ｍ．Ｓ．：（ＣＩ、ＣＨ4）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ ），２．１２（２Ｈ，ｍ），３．１５（３ Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ ），８．０２−８．０７（３Ｈ，ｍ）。 実施例１６３ （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４に記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２− メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オン（実施例１１ ７、工程３）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を使用して標題化合物を調製した 。Ｍ．Ｐ．：９６．８〜９７．４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７７（３Ｈ，ｓ ），２．１１（２Ｈ，ｑ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０８−７．１１（４Ｈ ，ｍ），７．９（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例１６４ （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４ −メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５ Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ −２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフル オロブタン−１−オン（実施例１３０、工程３）及び５−フルオロ−２−ヒドロ キシピリジンから標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２４（２Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７ ．９８−８．０７（５Ｈ，ｍ）。 実施例１６５ ３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチルスルホニ ル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、１−ヒドロキシイソキノリンを使 用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１９３．５〜１９４．５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ ），６．５７（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．７６（５Ｈ ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ）。 実施例１６６ （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルス ルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン −２−オン 実施例１、工程４に記載した手順に従って、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メ チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ −１−ブタノン（実施例１３０、工程２）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を使 用して標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：１０４．７〜１０７．０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２７（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．９８−８． ０４（４Ｈ，ｍ）。Ｍ．Ｓ．：（ＣＩ、ＣＨ4）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１６７ ３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例５について記載した手順に従って、３−フルオロ−２−ヒドロキシピリ ジンを使用して標題化合物を調製した。Ｍ． Ｐ．：１５６〜１５７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７８（６Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７ ．９６（１Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。 実施例１６８ （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ− フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ −２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−４，４，４−トリフル オロブタン−１−オン（実施例１３０、工程３）及び３，４−ジフルオロフェノ ールから標題化合物を調製した。 実施例１６９ （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチル −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン アセトニトリル２４ｍＬ中の、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２ −メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ブタノン（８００ ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、実施例１１７、工程３の溶液に、クロロ酢酸（３８３ｍ ｇ）、ＣＭＣ（１．７ｇ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添加した。次いで、この 混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン （６０２ｍｇ）及びＤＢＵ（１．８５ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間撹拌し た。次いで、水を混合物に添加し、これをＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次いで１Ｎ Ｈ Ｃｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸 発させ、シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラ フィーによって精製して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１９１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９５（３Ｈ，ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ ），２．１１（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７ ．８９−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ） 。 実施例１７０ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオロメチル −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシリルオキシプロピオニトリ ル １，１，１−トリフルオロアセトン（８．９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、トリメ チルシリルシアニド（１３．３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（５ｍｇ ）の混合物を１８時間撹拌して、標題化合物を得た。工程２ ：２−ヒドロキシ−１−（４−メチルチオ）フェニル−２−トリフルオロ メチルプロパノン −７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモチオアニソール（１９ｇ、９ ４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．３３Ｍ ｎ−ブチルリチウム（７１ｍＬ、９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで工程１からの 化合物１０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させた。反応混合 物を、２５％ＮＨ4ＯＡｃでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そ して溶媒を蒸発させて、標題化合物９．７ｇを得た。工程３ ：２−ヒドロキシ−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−トリフ ルオロメチルプロパノン 実施例１１７、工程３に記載した手順に従って、前記の工程からの化合物を使 用して、標題化合物を得た。工程４ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオ ロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４に記載した手順に従って、前記の工程で得た化合物を使用し て、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．：１５４．１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．０６（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７ ．７７（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 実施例１７１ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−ペンタン−１−オン 実施例１、工程１について記載した手順に従って、２−メチルバレリルクロリ ド及びチオアニソールから、標題化合物を調製した。工程２ ：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルチオフェニル）−ペン タン−１−オン 実施例１、工程２について記載した手順に従って、工程１で得られた生成物か ら、標題化合物を調製した。工程３ ：（３，４−ジフルオロフェノキシ）−酢酸 １−メチル−１−（４−メ チルチオベンゾイルブチル）エステル ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中の、３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．３８ｇ）、 工程２からの生成物（０．２４ｇ）、ＣＭＣ（１．０ｇ）及びＤＭＡＰ（１００ ｍｇ）の溶液を、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ3 の飽和溶液（２０ｍＬ）で処理し、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ） で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得 、これを更に精製することなく次の工程に使用した。工程４ ：（３，４−ジフルオロフェノキシ）−酢酸 １−メチル−１−（４−メ チルスルホニルベンゾイルブチルエステル １０：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）５０ｍＬ中の、工程３からの粗製生 成物の溶液を、ＭＭＰＰ（１．０ｇ）で処理した。この混合物を室温で３０分間 撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥ ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し て、白色固体として標題化合物を得た。工程５ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中の、工程４からの生成物、ＣＦ3ＣＯ2ｉＰｒ（０． ５ｍＬ）及びＤＢＵ（０．２ｍＬ）の溶液を、還流まで３０分間加熱した。次い で、この混合物を室温にまで冷却し、ＡＣＯＨ（１ｍＬ）で処理し、濃縮した。 残渣を、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲルのパ ッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５℃で５：１ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ（１０ｍＬ）中で１５時間撹拌した。標題化合物を、白色固体（３８０ｍｇ） として濾過により 単離した。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ８．０４（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ） ，７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），３． １５（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８０− １．９６（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ）。 実施例１７４ ３−シクロブチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェ ニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１４について記載した手順に従って、シクロブチルオキシ酢酸を使用し て、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１１１〜１１２℃；Ｍｓ（ＣＩ、ＣＨ4）ｍ／ ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ17Ｈ20Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，６０．７０ ；Ｈ，５．９９；Ｓ，９．５３；実測値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，６．０５；Ｓ， ９．６０。 実施例１７５ ３−（１−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１４について記載した手順に従って、１−インダニル オキシ酢酸を使用して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１２８〜１２９℃；ＭＳ（ ＣＩ、ＣＨ4）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）+；及び分析、Ｃ22Ｈ22Ｏ5Ｓについての 計算値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，５．５６；Ｓ，８．０５；実測値：Ｃ，６６．２ ７；Ｈ，５．４７；Ｓ，８．３４。 実施例１７６ ３−（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１４について記載した手順に従って、２−インダニルオキシ酢酸を使用 して、標題化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１４２〜１４３℃；Ｍｓ（ＣＩ、ＣＨ4）ｍ ／ｚ３．９９（Ｍ＋Ｈ）+；分析、Ｃ22Ｈ22Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，６６． ３１；Ｈ，５．５６；実測値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，５．６４。 実施例１７７ ３−シクロペンチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１０９について記載した手順に従って、臭化シクロペンチルから、標題 化合物を得た。Ｍ．Ｐ．１２１〜１２２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．５５−１．８５（８Ｈ， ｍ），１．６５（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｍ）， ７．９８−８．０７（４Ｈ，ｍ）。 実施例１７８ ３−（３，３−ジメチルシクロペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４ −メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３，３−ジメチルシクロペンタノール ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オ ン（１．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上のパラジウム（２７０ｍｇ ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下で２２時間激しく撹拌した。反 応物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過し、Ｅｔ ＯＡｃで洗浄した。１５ｃｍのＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用し、大気圧下で蒸留 することによって、溶媒を除去した。蒸留残渣を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（５ ０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加 し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＮＨ4ＯＡｃ ｅｑ．２５ ％ｗ／ｒで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、濃縮した。シ リカゲルクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ2Ｏ／ペンタン）により精製して、無 色液体として標題化合物１．１４ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９４（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ ），１．２５−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６ ７（１Ｈ，ｄｄ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ）， ４．２７（１Ｈ，ｍ）。工程２ ：３−ヨード−１，１−ジメチルシクロペンタン ジクロロメタン中の３，３−ジメチルシクロペンタノール（工程１）（１．１ ４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ） の０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ） を滴下により添加した。反応を０℃で３０分間進行させ、次いで、これを水で希 釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真 空中で濃縮した。得られた残渣をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し 、ヨウ化リチウム（６．６８、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室 温で２０時間撹拌した。溶媒の大部分を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに入 れ、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物を４０Ｅｔ2Ｏ／ペンタンで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として標題化合物を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９８（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ ），１．３８−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（１Ｈ，ｍ），１． ９３（１Ｈ，ｄｄ），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ） ，４．３８（１Ｈ，五重項）。工程３ ： 実施例１０９について記載した手順に従って、３−ヨード−１，１−ジメチル シクロペンタン（工程２）から、標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９９〜１０ ０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９３（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ ），１．３２−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１． ６５（６Ｈ，ｓ），１．７４（１Ｈ，ｄｄ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ） ，１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ， ｍ），８．０２（４Ｈ，ｄｍ）。 実施例１７９ ３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５ −プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１７１について記載した手順に従って、イソプロポキシフェニル酢酸か ら、標題化合物を調製した。Ｍ．Ｐ．：９５〜９６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．８８（３Ｈ，ｔ），１．１２−１．３２ （２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，２ｄ），１．６７（３Ｈ，ｓ），２．００（２ Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，七重項），８．０４（４Ｈ ，ｓ）。 実施例１８０ ３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン ０℃の６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）に、５−アミノ−２−メトキシピリジ ン（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、４Ｍ ＮａＮＯ2水 溶液（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下により添加した。更に３ ０分間 撹拌した後、６０％ＨＰＦ6（２ｍＬ）を添加し、沈殿が直ちに生成した。この 混合物を１５分間撹拌し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿を集め、Ｈ2Ｏ（ ３×）で洗浄し、真空下で乾燥して、褐色粉末として対応するジアゾニウム塩（ ６．５ｇ、９２％）を得た。 無水酢酸（２５ｍＬ）中の上記のジアゾニウム塩を、１００〜１１０℃で１時 間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出 した。固体残渣を濾過し、エーテル層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、食塩 水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮して、褐色油として５−アセトキ シ−２−メトキシピリジン（６００ｍｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．２６（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ）。 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アセトキシ−２−メトキシピリジン（６００ｍ ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍ ｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、揮発性溶媒を真空中で除去し、 ＨＯＡｃで酸性にし、ＣＨＣｌ3（３×）で抽出した。一緒にした ＣＨＣｌ3抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、褐 色油として標題化合物（２４０ｍｇ、放置すると固化する）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。工程２ ：３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、５−ヒドロキシ−２−メトキシピ リジンから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．９０（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。 実施例１８１ ３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン 実施例４８、工程１について記載した手順に従って、２−アミノ−５−ピコリ ンから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ２．０５（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ）。工程２ ：３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、２−ヒドロキシ−５−メチルピリ ジンから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），２．２８，３．１６ （３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．９０（２ Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）。 実施例１８４ （５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４− メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２２−トリフルオロエチル）−５Ｈ− フラン−２−オン 工程１ ：２（ＲＳ）−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−４， ４，４−トリフルオロ−１−ブタノン 実施例１、工程１について記載した手順に従って、２（ＲＳ）−２−メチル− ４，４，４−トリフルオロ−ブチルクロリド（ＧＢ２２３８７９０−Ａ）及びチ オアニソールから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．２２（３Ｈ，ｄ），２．３０（１Ｈ，ｍ ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），７ ．３５（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。工程２ ：２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン −１０℃のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の、２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２− メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１ −ブタノン（１２ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）及び亜燐酸トリエチル（１６ｍＬ）に 、ｔ−ＢｕＯＨ中の１Ｍ ｔ−ＢｕＯＫ（４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、 この混合物を通して３時間空気をバブリングさせた。２．５ Ｍ ＨＯＡｃ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＨ2Ｏで希釈し、 Ｅｔ2Ｏで抽出した。エーテル抽出物をＨ2Ｏ（２×）、０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶 液で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲル上でのクロマト グラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）での溶出によって、黄色油とし て標題化合物（６．０ｇ、〜９０％純度）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６２（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ ），２．７０−３．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ ，ｄ）。工程３ ：２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン ＣＨ3Ｃｌ（２００ｍＬ）中の２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル− １−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノ ン（６．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（１２ｇ）Ａｌ ｄｒｉｃｈ２７，３０３−１、５７〜８６％）を添加した。この混合物を１時間 かけてゆっくり室温にまで加温し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×）、食塩水で洗 浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、濃 縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２： １）での溶出によって、標題化合物（４．０ｇ、６０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６６（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０ （２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ ，ｄ），８．３０（２Ｈ，ｄ）。工程４ ：（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３，４−ジフルオロフェノ キシ酢酸及び２−（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノンから、標題 化合物を調製した。標題化合物のＮＭＲは、実施例１６８と同じものである。 実施例１８５ ３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、ヒドロキノン（２４ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びブ ロモ酢酸エチル（２４ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）の混合物に、１０Ｍ ＮａＯＨ水 溶液（２２ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌 し、Ｈ2Ｏで希釈し、６Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ2 Ｏと共に強く振って、白色粉末として４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（５ ．８ｇ）を得た。 ４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＳＯ2 Ｃｌ2（１．５ｍＬ）と反応させて、白色粉末として３−クロロ−４−ヒドロキ シフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ、〜８０％純度）を得た。０℃のＤＭＦ（ ５ｍＬ）中の、３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ 、３．０ｍｍｏｌ）及びＭｅｌ（０．２８０ｍＬ、 ４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．３２０ｍＬ、３．２ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＨ2Ｏで希 釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸エチル （７００ｍｇ）を得た。 上記の３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ）を、Ｔ ＨＦ−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、２：１）中の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で加水分解して 、白色粉末として標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ３．８４（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ ），６．８５−７．１０（３Ｈ，ｍ）。工程２ ：３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３−クロロ−４−メトキシ フェノキシ酢酸及び２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル ）フェニル）プロパン−１−オン（実施例１、工程３）から、標題化合物を調製 した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ）， ３．１４（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．２０（３Ｈ，ｍ ），７．８６（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ）。 実施例１８６ （５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、３−クロロ−４−メトキシ フェノキシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチル スルホニル）フェニル−ブタン−１−オン（実施例１１７、工程３）から、標題 化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．７６（３Ｈ，ｓ ），２．１０（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６ ．９５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ） 。 実施例１８８ （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン− ２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、４−クロロフェノキシ酢酸 及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フ ェニル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１３０、工程２） から、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．９５（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），８ ．０２（４Ｈ，ｍ）。 分析、Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．５０ 。 実測値：Ｃ，５２．２７；Ｈ，３．６３。 実施例１８９ （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン− ２−オン 実施例１、工程４について記載した手順に従って、４−ブロモフェノキシ酢酸 及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フ ェニル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オン（実施例１３０、工程２） から、標 題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．９４（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．２５（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８ ．０２（４Ｈ，ｍ）。 実施例１９５ ５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチ ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：２−シクロプロピルメチル−２−メチル−１−（４−チオメチル）フェ ニル−プロパン−１−オン 乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（４−チオメチル）フェニル−プロパン−１ −オン（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ＫＨＭＤＳの溶液 （５．５ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温に５分間加温し、 次いで０℃まで冷却した。ブロモメチルシクロプロパン（８１０ｍｇ、６ｍｍｏ ｌ）を添加した。この混合物を室温にまで加温し、２０時間撹拌した。ＮＨ4Ｃ ｌ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した粗製抽出物を 、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に より精製して、標題化合物４３５ｍｇ（３７％）を得た。工程２ ：２−シクロプロピルメチル−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル ）フェニル−プロパン−１−オン ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物中の、 工程１の生成物（４３５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＭＰＰ（２．３ ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この混合物を室温で６時間撹拌 した。Ｈ2Ｏを添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＨ2Ｏ及び食塩 水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油にした。この粗製油を、シリカゲルでのクロマ トグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、標題化合 物３６３ｍｇ（８３％）を得た。工程３ ：−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メ チルスルホニル）フェニル−プロパン−１−オン 工程２の生成物（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4 （７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２９３ｍｇ、３．１９ｍｍｏ ｌ）の混合物に、粉末化ＮａＯＨ（１０２ｍｇ、 ２０５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加した。この混 合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した粗製抽出物を、シ リカゲルでのクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により 精製して、標題化合物１２４ｍｇ（３８％）を得た。工程４ ：５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）− ５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１１７について記載した手順に従って、工程３の生成物及び３，４−ジ フルオロフェノキシ酢酸から、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．１（１Ｈ，ｍ），０．１９（１Ｈ，ｍ） ，０．４２（１Ｈ，ｍ），０．５１（１Ｈ，ｍ），０．７１（１Ｈ，ｍ），１． ８２（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｄｄ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．１ ５（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１ Ｈ，ｑ），８．０５（４Ｈ，ｑ）。 実施例１９６ （５Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、３−フルオロフェノール及び実施 例１６２に於けるようにして調製した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メ チル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンから、標題化 合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７９（３Ｈ，ｓ ），２．１３（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．８９（３Ｈ，ｍ），７ ．４６（１Ｈ，ｑ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ）。 実施例１９７ （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、４−クロロ−３−フルオロフェノ キシ酢酸及び（２Ｒ）−２−クロロアセトキ シ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンか ら、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．８０（３Ｈ，ｓ ），２．１３（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７ ．１０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．０４ （２Ｈ，ｄ）。 実施例１９８ （５Ｒ）−３−（３−フェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、フェノール及び実施例１６２に於 けるようにして調製した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（ ４−メチルスルホニル）フェニルブタン−１−オンから、標題化合物を調製した 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ ），２．１５（２Ｈ，ｑ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７ ．３３（２Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ20Ｈ20Ｏ5Ｓについての計算値：Ｃ，６４．５０； Ｈ，５．４１。 実測値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．４８。 実施例１９９ （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−エチル−５−メチ ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例２５について記載した手順に従って、４−クロロ−３−メチルフェノー ル及び実施例１６２に於けるようにして調製した（２Ｒ）−２−クロロアセトキ シ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル）フェニル−ブタン−１−オンか ら、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．７８（３Ｈ，ｓ ），２．１２（２Ｈ，ｑ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６ ．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．９ ２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ21Ｈ21ＣｌＯ5Ｓについての計算値：Ｃ，５９.９３；Ｈ，５．０３。 実測値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，５．０２。 実施例２００ ３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 実施例１０８について記載した手順に従って、４−クロロ−３−メチルフェノ キシ酢酸及び２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−メチルスルホニル ）フェニル）プロパン−１−オンから、標題化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７６（６Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ）， ７．２８（２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ）。 分析、Ｃ21Ｈ19ＣｌＯ5Ｓについての計算値：Ｃ，５９.０４；Ｈ，４．７１。 実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，４．７８。 実施例２０１ （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ −フラン−２−オン 工程１ ：（５Ｒ）−４−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５ −（４−メチルスルホニルフェニル）−３６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ ヘキサン−２−オン アセトニトリル（１５ｍＬ）中の、実施例１３０、工程３からのクロロアセタ ート（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＢＵ（０．４９１ｍＬ、３ ．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃まで加温した。２時間後に、混合物を 氷を含む１Ｎ ＨＣｌ及び酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、水層を１度酢酸 エチルで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 し、そして溶媒を真空中で除去して、本質的に純粋な標題化合物（０．９３０ｇ ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．６０−１．７０（３Ｈ，２ｓ），２．５ ０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．３０（１Ｈ ，２ｓ），７．９５−８．０５（４Ｈ，２ｄ）。工程２ ：（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチ ルスルホニルフェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−５Ｈ−フラン−２−オン ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びイソプロパノール（１２ｍＬ）中の、工 程１からのエポキシド（０．９３０ｇ）の０℃の混合物に、５−ブロモ−２−ヒ ドロキシピリジン及び１当量の８Ｎ ＫＯＨから調製し、続いてトルエン及び高 真空乾燥で乾固するまで蒸発させた、５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンのカ リウム塩（０．７４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間還 流するまでゆっくり加温した。次いで、これを室温にまで冷却し、氷を含む希塩 化アンモニウム及び酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、水層を１度酢酸エチル で更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ して溶媒を真空中で除去して、シリカゲル（１０％アセトン／トルエン）で精製 した後、標題化合物（０．３８０ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．９０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ ），３．１５−３．３０（２Ｈ，ＡＢ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．９５−８ ．１０（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ）。 実施例２０２ （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−５−エチル−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ： アセトニトリル（２０ｍＬ）中の、（２Ｒ）−クロロ酢酸 ２−メチル−１− （４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オンエステル（０．８９６ ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例１６２に於けるようにして調製した）及び５−ブロ モ−２−ヒドロキシピリジン（０．５６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の２５℃の混合 物に、ＤＢＵ（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を２時間７０〜８０℃まで加 温した。次いで、揮発物を真空中で除去し、混合物をシリカゲル（１０％アセト ン／トルエン）で精製して、標題化合物（０．５８７ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．９０−１．０（３Ｈ，ｔ），１．７５（ ３Ｈ，ｓ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１ ０−７．１５（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２ｄ），８．２０−８ ．３０（１Ｈ，ｄ）。 実施例２０３ ３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−（５−ニトロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の、実施例１０９、工程１からのアルコール（２．８２ ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−６−クロロ−２−ピコリン［Ｃ．Ａ．７０： １１４９７０ｓ］（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び１０Ｎ ＮａＯＨ（１．１ ｍＬ）から調製した懸濁液を、８時間１０５℃まで加温した。次いでこれを室温 にまで冷却し、氷を含むＨ2Ｏ及び酢酸エチルに注いだ。ｐＨを約８に調節し、 次いで有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出した。一緒にした有機 層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、シ リカゲル（１０％アセトン／トルエン）で精製した後、標題化合物（４．１８０ ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ）， ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｄ ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２ｄ），８．４５−８．５５（１Ｈ，ｄ）。工程２ ：３−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン エタノール（５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中の、前記の工程からの化合 物（３．１９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２５０ｇ）及び鉄 粉末（３ｇ）の混合物を、１．５時間還流まで加温し、その後、これを熱い間に セライト上で急速に濾過した。この濾液に、水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチルを 添加した。有機層を分離し、水層を１度酢酸エチルで更に抽出した。一緒にした 有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して 、ジエチルエーテル中で強く振ることによって精製した後に、標題化合物（３． ０ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８５（２Ｈ，ｂｓ），６．６５−６ ．７０（１Ｈ，ｄ）， ７．００−７．０５（１Ｈ，ｄ），７．８０−８．００（４Ｈ，２ｄ）。工程３ ：３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１５２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を 、６Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中の前記の工程からの化合物（０．７７６ｇ）の０℃ の懸濁液に滴下により添加し、この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで 、これを、１２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）中のＣｕＣｌ（０．３９６ｇ、４ｍｍｏｌ ）溶液中に、滴下により移した。反応混合物を８０℃まで約１０分間加温し、次 いで２５℃に冷却した。この混合物を氷を含むＨ2Ｏに注ぎ、ｐＨを約４〜５に 調節し、次いで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水層を１度酢酸エチル で更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そ して溶媒を真空中で除去して、ジエチルエーテル中で強く振ることによって精製 した後に、標題化合物（０．３１０ｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ１．７５（６Ｈ，ｓ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｄ ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｄ），７．８５−８．０５（４Ｈ，２ｄ）。 実施例２０７ ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 工程１ ：３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中のテトロン酸（５．００ｇ、４９．９ｍｍ ｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（８．３ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）及びトシルアジド（７． ３７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後に、反応混合物を Ｎ Ｈ4ＯＡｃ（２５％）とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配した。有機相を Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をフラッシュクロマトグ ラフィー（ヘキサン中２０％から３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固 体として標題化合物１．４ｇを得た。工程２ ：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）− フラノン ３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン（３００ ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ；実施例２０７、工程１）及びα−メチルシクロプロパ ンメタノール（２．０ｍＬ）の混合物に、酢酸ロジウム（３０ｍｇ）を添加した 。この混合物を１３０℃で１８時間加熱した。過剰のアルコールを減圧下で蒸発 させ、得られた粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０ ％から２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物５０ｍｇを得た。工程３ ：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルチオ）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン −２０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中の、３−（１−シクロプロピルエトキ シ）−４−ヒドロキシ−２−（５Ｈ）フラノン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ； 実施例２０７、工程２）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０ ．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６ ０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で５分間後に、反応混合物を ０℃に、次いで室温にした。反応混合物をＮＨ4ＯＡｃ（２５％）とＣＨ2Ｃｌ2 との間に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた 。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精 製して、物質３０ｍｇを得た。工程４ ：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、３−（１−シク ロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例２０７、工程３）の混合物に、過 剰の た後、反応混合物をＥｔｏＡｃで抽出した。有機相を Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾 過し、減圧下で蒸発させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して、物質６ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．２０−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．１０ （１Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｄ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），８．１０（４Ｈ，ｍ）。 実施例２０８ ３−（１−シクロプロピルメトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン 標題化合物を、実施例２０７に記載したようにして調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ０．４０．０．６５（４Ｈ，ｍ），１．３０ （１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），５．３０（２Ｈ ，ｓ），８．０５（４Ｈ，ｍ）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月５日 【補正内容】 ３５．請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、 １３、１４、１５、１６、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、 ３２、２２又は３４項に定義される、式（Ｉ）の化合物の薬物的に許容される塩 。 ３６．炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求の範囲第１、２、３、４ 、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２１、２ ２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３２、２２又は３４項に定義される 、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩。 ３７．シクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療する際に使用するための、請求の範 囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１ ５、１６、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３２、２２又は ３４項に定義される、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩。 ３８．炎症性疾患を治療するための薬剤の製造に於ける、請求の範囲第１、２、 ３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２ １、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３２、２２又は３４項に定義 される、 式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩の使用。 ３９．薬物的に許容される坦体と一緒に、許容される抗炎症性量の、請求の範囲 第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５ 、１６、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３２、２２又は３ ４項に定義される、式（Ｉ）の化合物を含む抗炎症性薬物組成物。 ４０．５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２− プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オンである、請求の範囲第１項記載の化合物 。 ４１．５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２− プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オンの薬物的に許容される塩である、請求の 範囲第１項記載の化合物。 ４２．炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求の範囲第２９、４０又は ４１項記載の化合物。 ４３．シクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療する際に使用するための、請求の範 囲第２９、４０又は４１項記載の化合物。 ４４．炎症性疾患を治療するための薬剤の製造に於ける、請求の範囲第２９、４ ０又は４１項記載の化合物の使用。 ４５．薬物的に許容される坦体と一緒に、許容される抗炎症性 量の、請求の範囲第２９、４０又は４１項記載の化合物を含む抗炎症性薬物組成 物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＡＨ 31/435 ＡＡＧ 31/435 ＡＡＧ 31/44 31/44 31/47 31/47 31/505 31/505 31/54 31/54 Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｃ 317/24 Ｃ０７Ｄ 307/60 Ｃ０７Ｄ 307/60 Ｚ 307/64 307/64 307/66 307/66 307/83 307/83 307/94 307/94 333/06 333/06 333/26 333/26 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 409/12 ３０７ 409/12 ３０７ 417/12 ３０７ 417/12 ３０７ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ １０５ １０５Ｅ 495/04 １０１ 495/04 １０１ １０５ １０５Ａ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３２１ 513/04 ３２１ ３２５ ３２５ ３４３ ３４３ (31)優先権主張番号 ６０／０１１，６３７ (32)優先日 1996年２月14日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９６０５６４５．２ (32)優先日 1996年３月18日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ゴーチエ，ジヤツク・イグレク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 グリム，エリク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ルブラン，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リー，チユン−シン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 テリヤン，ミツシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ブラツク，キヤメロン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ロー，チユク−クン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プラシツト，ペツピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ロイ，バトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩。 ［式中、 Ｘは、 （ａ）ＣＨ2、 （ｂ）ＣＨＯＨ、 （ｃ）ＣＯ、 （ｄ）Ｏ、 （ｅ）Ｓ、及び （ｆ）Ｎ（Ｒ15） からなる群から選択され、但し、Ｒ3及びＲ4が （１）共に水素、 （２）共にＣ1-10アルキル又は （３）それらが結合している炭素と一緒に結合して、３、４、５、６又は ７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する以外であるとき、ＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ又 はＮ（Ｒ15）から選択される、 Ｙは、 （ａ）Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）、 （ｂ）ＣＯ、 （ｃ）Ｏ、及び （ｄ）Ｓ からなる群から選択され、 Ｒ1は、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、 （ｃ）ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、及び （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2 からなる群から選択され、 Ｒ2は、 （ａ）Ｃ1-10アルキル、 （ｂ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルコキシ、 （４）Ｃ1-10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-6フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-10アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、及び （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6 からなる群から選択される）、 （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリール は、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個 のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテ ロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原 子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、 及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから 独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７損環で あり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そし て任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシ クロアルキル基、 （ｆ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル 基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｇ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する、 ８、９又は１０員のモノ−又はジ−置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少 なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ3は、水素、Ｃ1-10アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロ アルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若し くはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若し くはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）であり、 Ｒ4は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-10アルキル、 （ｃ）Ｃ1-10アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-10アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＨ、 （ｈ）−ＳＣＯＲ7、 （ｉ）−ＯＣＯ2Ｒ8、 （ｊ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 （ｋ）ＯＣＯＮ（Ｒ7）2、 （ｌ）ＳＣＯＮ（Ｒ7）2、及び （ｍ）Ｃ1-6フルオロアルキル であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-10アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択されるか又は２個のＲ7基は、それらが結合している窒素と 一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ5を含有する、５、６若しくは７個の 原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ8は独立に、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハ ロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であ ってよい）、及び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10は、独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-7アルキル からなる群から選択されるか又はＲ9とＲ10とは、それらが結合している炭素原 子と一緒に、カルボニル又はチオカルボニル基を形成し、 Ｒ11及びＲ12は、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、 モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリ ールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、又は （ｃ）Ｃ1-7アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-6フルオロアルキ ル、ＣＯＮ（Ｒ7）2、Ｆ若しくはＯＲ7であるか又はＲ11とＲ12とは、それらが 結合している炭素と一緒に、３、４、５、６若しくは７個の原子の飽和単環式炭 素環を形成し、 Ｒ13及びＲ14は、独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-7アルキル からなる群から選択されるか又はＲ13とＲ14とは、それらが結合している炭素と 一緒に、カルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−又は３、４、５、６若しくは７個の原子の 飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ15は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-10アルキル、 （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルコキシ、 （４）Ｃ1-10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-6フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-10アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、 （１４）ベンジルオキシ、 （１５）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、及び （１６）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＮＲ5Ｒ6 からなる群から選択される）、 （ｄ）モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリール は、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個 のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテ ロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原 子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｅ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから 独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環で あり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 （ｆ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そし て任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシ クロアルキル基、 （ｇ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル 基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、及び （１１）Ｃ1-6フルオロアルキル からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ16及びＲ17は、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-10アルキル、 （ｃ）Ｃ1-10アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-10アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-10アルキ ル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ1-10アルカン酸、Ｃ1-10アルキ ルアミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-10アルキ ル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルキ ルチオ、Ｃ1-10アルカン酸、Ｃ1-10アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3で ある） からなる群から選択されるか又はＲ16及びＲ17は、それらが結合している窒素と 一緒に、任意に追加のＯ、Ｓ若しくはＮＲ5を含有する、５、６若しくは７個の 原子の飽和単環式環を形成する。］ ２．Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニルを形 成する請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｘが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｙが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-4フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１２）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5、及び （１３）−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−ＣＯ2Ｒ5、 からなる群から選択される）、及び （ｃ）モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリール は、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個 のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテ ロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原 子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから 独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子 を含有してよい５、６又は７員環であり、これにはカルボニル基又はスルホニル 基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-10アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そし て任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシ クロアルキル基、 （ｆ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル 基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｇ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２〜５個のヘテロ原子を含有する、 ８、９又は１０員のモノ−又はジ−置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少 なくとも１個のヘテロ原子を含有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-10アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、そして Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｊ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦであってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、及び （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ からなる群から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若し くはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ− 置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、 置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、そして Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｊ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハ ロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であ ってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−又はジ−置換フェニル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3フルオロアルキル、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1-10アルキル、 からなる群から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジ ル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロ アリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-3アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3、 からなる群から選択される）であり、そして Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-3アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、 であり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第４項記載の化合物。 ６．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、及び （７）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第５項記載の化合物。 ７．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−又はジ−置換フェニル又はナフチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、及び （７）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3が、メチル又はエチルであり、 Ｒ4が、メチル又はエチルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第６項記載の化合物。 ８．Ｘが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｙが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 （ａ）モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリール は、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくはＮである１個 のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有するか又はヘテ ロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１個のヘテロ原 子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ からなる群から選択される）、 （ｂ）モノ−又はジ−置換ベンゾ複素環（但し、複素環は、Ｏ、Ｓ又はＮから 独立に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有してよい５、６又は７員環で あり、これにはカルボニル基又はスルホニル基が含有されてよく、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-10アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、 （ｃ）Ｏ、Ｓ又はＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し、そし て任意にカルボニル基又はスルホニル基を含有する、５、６又は７員のヘテロシ クロアルキル基、 （ｄ）モノ−又はジ−置換ベンゾ炭素環（但し、炭素環は、任意にカルボニル 基を含有する５、６又は７員環であり、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、及び （ｅ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される２、３、４又は５個のヘテロ原子を 含有する、８、９又は１０員のモノ−又はジ −置換二環式ヘテロアリール（但し、各環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有 し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-3フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｉ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形 成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素原子と一緒に、カルボニルを形成し 、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハ ロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、 Ｃ1-6アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ９．Ｘが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｙが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、 モノ−、ジ−又はトリ−置換ヘテロアリール（但し、ヘ テロアリールは、５個の原子の単環式芳香族環であり、該環は、Ｓ、Ｏ若しくは Ｎである１個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有す るか又はヘテロアリールは、６個の原子の単環式環であり、該環は、Ｎである１ 個のヘテロ原子及び任意に１、２若しくは３個の追加のＮ原子を有し、置換基は 、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ からなる群から選択される）、 からなる群から選択され、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-3フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モ ノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロアリー ルメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｉ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-4アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチ オ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハ ロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、 Ｃ1-6アルキルアミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 請求の範囲第８項記載の化合物。 １０．Ｒ2が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、又は （１７）トリアゾリル からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3 からなる群から選択される） である、請求の範囲第９項記載の化合物。 １１．Ｒ2が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）チアゾリル、及び （１２）チエニル、 からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、及び （７）ＣＦ3 からなる群から選択される） である、請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、及び （９）チエニル、 からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 からなる群から選択される） であり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジ ル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロ アリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-3アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-3アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、 であり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、モノ−又はジ−置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）チアゾリル、 （８）チエニル、 からなる群から選択され、置換基は （１）水素、 （２）Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 からなる群から選択される） であり、 Ｒ3が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、モノ−又はジ−置換ピリジル（但し、置換基は （１）水素、 （２）Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 からなる群から選択される） であり、 Ｒ3が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ3が、メチル又はエチルであり、 Ｒ4が、メチル又はエチルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第１４項記載の化合物。 １６．（１）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２）３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３）３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４）３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５）３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６）３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７）３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８）３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （９）３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１０）３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１１）３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１２）３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１３）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１４）３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１５）３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ −フラン−２−オン、 （１６）３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１７）３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメ チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１８）３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１９）３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２０）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オ キサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、 （２１）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１− オキサスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン、 （２２）４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサ−スピロ［４．４］ ノン−３−エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、 （２３）３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２４）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２５）３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２６）３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２７）３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２８）３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２９）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フ ェノキシシクロペント−２−エノン、及び （３０）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３，４−ジフルオ ロフェノキ）シクロペント−２−エノン からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の化合物。 １７．非毒性で治療的に有効量の、請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、 ８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６項記載の、式（Ｉ）の化 合物又はその薬物的に許容される塩及び薬物的に許容される坦体からなる、非ス テロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患を治療するための薬物組成 物。 １８．非毒性で治療的に有効量の、請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、 ８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６項記載の、式（Ｉ）の化 合物又はその薬物的に許容される塩及び薬物的に許容される坦体からなる、ＣＯ Ｘ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって有利に治療 されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療するための薬物組成物。 １９．非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患の治療方法であ って、このような治療が必要である患者に、 非毒性で治療的に有効量の請求の範囲第１項記載の化合物及び薬物的に許容され る坦体を投薬することからなる方法。 ２０．ＣＯＸ−１よりはむしろＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性薬剤によって 有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ仲介疾患の治療方法であって、このよう な治療が必要である患者に、非毒性で治療的に有効量の請求の範囲第１項記載の 化合物を投薬することからなる方法。 ２１．Ｘが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｙが、 （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ からなる群から選択され、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルであり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｉ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 請求の範囲第３項記載の化合物。 ２２．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17、及び （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 からなる群から選択され、 Ｒ2が、Ｃ1-4アルキルであり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しく はジ−置換ベンジル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しく はジ−置換ヘテロアリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルキル、 （４）Ｃ1-4アルコキシ、 （５）Ｃ1-4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、及び （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ7、 （ｇ）−ＳＣＯＲ7、 （ｈ）−ＯＣＯ2Ｒ8、及び （ｉ）−ＳＣＯ2Ｒ8、 であるか又はＲ3とＲ4とは、それらが結合している炭素と一緒に、３、４、５、 ６又は７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｒ5及びＲ6が、それぞれ独立に、 （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1-6アルキル からなる群から選択されるか又はＲ5とＲ6とは、それらが結合している原子と一 緒に、３、４、５、６又は７個の原子の飽和単環式環を形成し、 各Ｒ7が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-4アルキル、 （ｃ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｄ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 各Ｒ8が独立に、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい）、及 び （ｃ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ＣＮ又はＣＦ3であってよい） からなる群から選択され、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成し、 Ｒ16及びＲ17が、独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル、 （ｃ）Ｃ1-6アルカン酸、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルアミン、 （ｅ）フェニル又はモノ置換フェニル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である）、及び （ｆ）ベンジル又はモノ置換ベンジル（但し、置換基は、ハロ、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカン酸、Ｃ1-6アルキルア ミン、ＣＮ、ＣＯＯＨ又はＣＦ3である） からなる群から選択される、 請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、プロピル又はブチルであり、 Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1-4フルオロア ルキル、Ｆ、モノ−若しくはジ−置換フェニル、モノ−若しくはジ−置換ベンジ ル、モノ−若しくはジ−置換ヘテロアリール又はモノ−若しくはジ−置換ヘテロ アリールメチル（但し、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-3アルキル、 （４）Ｃ1-3アルコキシ、 （５）Ｃ1-3アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3、 からなる群から選択される）であり、 Ｒ4が、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-3アルキル、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-3アルキルチオ、及び （ｅ）−ＯＨ、 であり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、プロピル又はブチルであり、 Ｒ3が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ4が、水素又はＣ1-3アルキルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第２３項記載の化合物。 ２５．ＸがＯであり、 ＹがＯであり、 Ｒ1が、 （ａ）ＳＯ2ＣＨ3、及び （ｂ）ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17 からなる群から選択され、 Ｒ2が、イソプロピルであり、 Ｒ3が、メチル又はエチルであり、 Ｒ4が、メチル又はエチルであり、 Ｒ9及びＲ10が、それらが結合している炭素と一緒に、カルボニルを形成する、 請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２６．Ｒ16及びＲ17がそれぞれ水素である、請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２７．Ｒ1がＳＯ2ＣＨ3である、請求の範囲第２６項記載の化合物。 ２８．（ａ）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３− （５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、及び （ｂ）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２− プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、又は その薬物的に許容される塩 からなる群から選択された、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９．５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２− プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン又はその薬物的に許容される塩である、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０．非毒性で治療的に有効量の、請求の範囲第２９項記載の化合物及び薬物的 に許容される坦体からなる、非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症 性疾患を治療するための薬物組成物。 ３１．非ステロイド性抗炎症薬での治療を受けやすい炎症性疾患の治療方法であ って、このような治療が必要である患者に、非毒性で治療的に有効量の請求の範 囲第２９項記載の化合物及び薬物的に許容される坦体を投薬することからなる方 法。 ３２．（１）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−シクロペント−２−エノン、 （２）３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピ リジル−４−オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ピ リジル−３−オキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５）３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６）３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４− メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７）３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４− メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８）２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−メ チルスルホニルフェニル）−シクロペント−２−エノン、 （９）３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチルス ルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１０）３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１１）３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１２）３−（３−（１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１３）３−（５−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１４）３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１５）３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１６）３−（６−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１７）３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１８）３−（２−チアゾリルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （１９）３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２０）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２ −プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２１）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホ ニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ− フラン−２−オン、 （２２）５，５−ジメチル−（４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３− （ピペリジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２３）５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−メチルスルホニ ルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２４）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３ −ペントキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２５）２−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−３−（４−メチルスルホニ ル）フェニルシクロペント−２−エノン、 （２６）３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２７）（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５− メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２８）（５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル− ４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （２９）３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３０）３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３１）３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３２）３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジ メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３３）３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３４）３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−メチルスル ホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３５）３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３６）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（ ３，５−ジクロロ−２−ピリジルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３７）（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル−５−メチル− ４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３８）（５Ｒ）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （３９）（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４０）３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−メ チルスルホニル）フェニル−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４１）３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジ メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４２）５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２− （プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４３）５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４４）５，５−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４５）５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−エチル−５− メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４６）５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４７）３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン、 （４８）３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （４９）３−（シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５０）５，５−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５１）３−（４−ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５２）３−（２−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５３）３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５４）３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５５）３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５６）３−（４−キナゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５７）（５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル− ５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 、 （５８）（５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （５９）（５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル− ４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６０）３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−ジメチ ル−４−（メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６１）（５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４− メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ −フラン−２−オン、 （６２）３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６３）（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４− （４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル） −５Ｈ−フラン−２−オン、 （６４）（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５ −メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６５）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５−トリフルオ ロメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６６）３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５−プロピル −５Ｈ−フラン−２−オン、 （６７）３−シクロブチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホ ニルフェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６８）３−（１−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （６９）３−（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７０）３−シクロペンチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−メチルスル ホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７１）３−（３，３−ジメチルシクロペンチルオキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７２）３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７３）３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ− フラン−２−オン、 （７４）３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（ ４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７５）（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （７７）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル −５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ ン、 （７８）（５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフルオロエチル− ５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 、 （７９）（５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−トリフルオロエチル− ５−メチル−４−（４−メチルスルホニル） フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８０）５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）− ５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 、 （８１）（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８２）（５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−エチル −５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オ ン、 （８３）（５Ｒ）−３−フェノキシ−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチ ルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８４）（５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−エチル− ５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン 、 （８５）３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−ジメチル−４− （４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８６）（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチ ルスルホニルフェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８７）（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−メチ ルスルホニルフェニル）−５−エチル−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８８）３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメ チル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （８９）３−（５−シクロプロピル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル −４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 （９０）３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−メチルスルホニル） フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン、及び （９１）３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェ ニル−５Ｈ−フラン−２−オン、 からなる群から選択された請求の範囲第１項記載の化合物。 ３３．Ｒ16及びＲ17が、それぞれ同時に水素である、請求の 範囲第１、５、６、７、２１、２３又は２４項記載の化合物。 ３４．Ｒ1がＳＯ2ＣＨ3である、請求の範囲第１、５、６、７、２１、２３又は ２４項記載の化合物。 ３５．請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、 １３、１４、１５、１６、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、 ２９、３２、２２又は３４項に定義される、式（Ｉ）の化合物の薬物的に許容さ れる塩。 ３６．炎症性疾患を治療する際に使用するための、請求の範囲第１、２、３、４ 、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２１、２ ２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、２２又は３４項に定義 される、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩。 ３７．シクロオキシゲナーゼ仲介疾患を治療する際に使用するための、請求の範 囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１ ５、１６、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、２ ２又は３４項に定義される、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩。 ３８．炎症性疾患を治療するための薬剤の製造に於ける、請求の範囲第１、２、 ３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２ １、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、２２又は３４項 に定義される、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩の使用。 ３９．薬物的に許容される坦体と一緒にして、許容される抗炎症性量の、請求の 範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、 １５、１６、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、 ２２又は３４項に定義される、式（Ｉ）の化合物からなる、抗炎症性薬物組成物 。
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