CN102382080A - 一种多西他赛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种多西他赛的制备方法，包括：1）将10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于溶剂，通过与保护剂反应，选择性保护10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ中7位和10位的羟基；2）制备侧链中间体；3）酯化反应，将第1）步和第2）步中的产物进行酯化反应；4）酯化产物在酸性条件下，脱去侧链上的保护基团；5）侧链上的氨基在碱性条件下被保护基团保护；6）脱除羟基上的保护基团生产多西他赛。本发明提供了一种新的制备多西他赛的方法，通过合成新的相关侧链来制备多西他赛，对如何利用天然产物中提取分离得到的与目标化合物有相似结构的多种紫杉烷类，优化工艺过程，提高收率，降低成本，对降低产品价格，综合利用资源等，有着十分重要的意义。

Description

一种多西他赛的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗癌原料药多西他赛的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
多西他赛化学名为：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(aR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。分子量807.89，CAS No.：114977-28-5，分子式为：C43H53N14，结构式为：
Figure BDA0000120533770000011
多西他赛(Docetaxel)是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经过人工结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必须的微管网络而起抗肿瘤作用。由于其溶解性能优于紫杉醇，因此，其药效比紫杉醇强。目前，中国国家食品药品监督管理局批准多西他赛用于先期化疗失败的晚期或者转移性乳腺癌的治疗和以顺铂为主的化疗的晚期或者转移性非小细胞肺癌的治疗。
多西他赛不直接存在于天然药物之中，只能通过半合成或者全合成的方法获得。半合成是指用从天然产物中提取分离出的与目标物有机相似结构的紫杉烷类为原料，通过化学反应得到目标物。多西他赛的半合成方法是利用欧洲红豆杉中提取出来的10-去乙酰基巴卡亭III(10-deacety baccatingIII，简称10-DABIII)为原料，与相关的侧链进行反应而制成。目前普通应用的相关侧链主要有直链型的N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸及其酯(Tetrahedron Letter33：5185，1992)，单一结构的β-内酰胺(J.Org.Chem.56：1681，1991；Tetrahedron48：6985，1992)，含N-叔丁氧基羰基的噁唑烷型五元环酸(CN1087905A)等。还有一些带保护基团的N-叔丁氧基羰基-(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸和带保护基团的β-内酰胺类。现有的半合成法制备多西他赛的技术收率不高，成本较高，导致产品价格难以下降。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种多西他赛的制备方法。
本发明的多西他赛的制备方法，包括以下步骤：
1)将10-去乙酰基巴卡亭III溶于溶剂，通过与保护剂反应，选择性保护10-去乙酰基巴卡亭III中7位和10位的羟基，得到化合物2，所述的10-去乙酰基巴卡亭III的结构如式1所示，所述的化合物2的结构如式2所示；
Figure BDA0000120533770000021
2)制备侧链中间体：
a.将侧链中间体1与成环剂溶于溶剂，在催化剂的作用下进行成环反应，所述的侧链中间体1的结构式如式3所示；
b.将步骤a中的产物溶于溶剂，在碱性条件下进行水解反应得到侧链中间体2，所述的侧链中间体2的结构式如式4所示；
Figure BDA0000120533770000022
3)酯化反应
将步骤1)中制成的化合物2和步骤1)中制成的侧链中间体2溶于溶剂，在催化剂作用下进行酯化反应，得到化合物3，所述的化合物3的结构式如式5所示；
Figure BDA0000120533770000031
4)将步骤3)中制成的化合物3在酸性条件下，脱去侧链上的保护基团；
5)将步骤4)中制成的化合物上的氨基在碱性条件下与保护剂反应，得到化合物4，所述的化合物4的结构式如式6所示；
Figure BDA0000120533770000032
6)将步骤4)中制成的化合物4羟基上的保护基团脱除，制得多西他赛，所述的多西他赛的结构式如式7所示。
Figure BDA0000120533770000033
优选地，
所述的步骤1)中所用的溶剂为2，4-二氯吡啶、4-甲基吡啶或者吡啶，所用的保护剂为氯甲酸三氯乙酯。
所述的步骤2)a中的成环剂选自2，3-二甲氧基苯甲醇、1，1-二甲氧基环己烷或二甲氧基四缩乙二醇。
所述的步骤2)a中的催化剂为三氟化硼乙醚。
所述的步骤2)a中的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
所述的步骤2)b中的碱性条件为加有氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠的碱性条件。
所述的步骤2)b中的溶剂为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
所述的步骤3)中的溶剂为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醇。
所述的步骤3)中的催化剂为N，N′-二环己基碳二亚胺与二甲氨基吡啶的混合物。
所述的步骤4)中的酸性条件为加有甲酸、对甲苯磺酸、乙酸或硫酸的酸性条件。
所述的步骤5)中的保护剂是二碳酸二叔丁酯。
所述的步骤5)中的碱性条件为加有氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠的碱性条件。
本发明提供了一种新的制备多西他赛的方法，通过合成新的相关侧链来制备多西他赛，对如何利用天然产物中提取分离得到的与目标化合物有相似结构的多种紫杉烷类，优化工艺过程，提高收率，降低成本，对降低产品价格，综合利用资源等，有着十分重要的意义。
具体实施方式
实施例1
将2.0克10-DABIII溶于20mL吡啶，加1.56mL氯甲酸三氯乙酯，加完后零度反应1小时，反应完全。用冰水混合物淬灭反应，二氯甲烷萃取。无水硫酸钠干燥，浓缩。得到化合物1。
将3克侧链溶于15mL二氯甲烷中，滴加2.4mL 1，1-二甲氧基环己烷，加入0.3mL三氟化硼乙醚，室温反应。反应完全，抽干溶剂，加饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析。将得到的化合物1.0g溶于10mL四氢呋喃，缓慢滴加5.3mL 1.0N氢氧化锂溶液，加完后室温搅拌反应完全，约20小时反应完全。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩。得到化合物2。收率为90％。
将1.0g化合物1和0.484g化合物2置于同一圆底烧瓶，加10mL甲苯溶解，室温下依次加入0.69g DCC和0.068g DMAP，保持室温剧烈搅拌，反应约1天完全。反应完全后，过滤掉固体，甲苯相加饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到化合物3。收率为85％。
将1.0g化合物3溶于3mL二氯甲烷，加入6mL甲酸，室温搅拌反应，反应完全后，直接抽干溶剂。将上步粗产物溶于10mL二氯甲烷，加入2.0g碳酸氢钠，搅拌5分钟后加入0.5mL二碳酸二叔丁酯，室温搅拌反应，完全后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析。收率为55％。
将1.0g化合物7溶于10mL甲醇，加入2.5mL乙酸，加入1.7g锌粉，室温反应完全后，滤掉固体，乙酸乙酯洗涤固体。抽干滤液，加乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得到多西他赛固体，收率为95％。含量为100％，纯度为99.67％。

Claims (12)

1.一种多西他赛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将10-去乙酰基巴卡亭III溶于溶剂，通过与保护剂反应，选择性保护10-去乙酰基巴卡亭III中7位和10位的羟基，得到化合物2，所述的10-去乙酰基巴卡亭III的结构如式1所示，所述的化合物2的结构如式2所示；
Figure FDA0000120533760000011
2)制备侧链中间体
a.将侧链中间体1与成环剂溶于溶剂，在催化剂的作用下进行成环反应，所述的侧链中间体1的结构式如式3所示；
b.将步骤a中的产物溶于溶剂，在碱性条件下进行水解反应得到侧链中间体2，所述的侧链中间体2的结构式如式4所示；
Figure FDA0000120533760000012
3)酯化反应
将步骤1)中制成的化合物2和步骤1)中制成的侧链中间体2溶于溶剂，在催化剂作用下进行酯化反应，得到化合物3，所述的化合物3的结构式如式5所示；
Figure FDA0000120533760000021
4)将步骤3)中制成的化合物3在酸性条件下，脱去侧链上的保护基团；
5)将步骤4)中制成的化合物上的氨基在碱性条件下与保护剂反应，得到化合物4，所述的化合物4的结构式如式6所示；
Figure FDA0000120533760000022
6)将步骤4)中制成的化合物4羟基上的保护基团脱除，制得多西他赛，所述的多西他赛的结构式如式7所示。
Figure FDA0000120533760000023
2.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中所用的溶剂为2，4-二氯吡啶、4-甲基吡啶或者吡啶，所用的保护剂为氯甲酸三氯乙酯。
3.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)a中的成环剂选自2，3-二甲氧基苯甲醇、1，1-二甲氧基环己烷或二甲氧基四缩乙二醇。
4.根据权利要求3所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)a中的催化剂为三氟化硼乙醚。
5.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)a中的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
6.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)b中的碱性条件为加有氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠的碱性条件。
7.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)b中的溶剂为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的溶剂为甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醇。
9.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中的催化剂为N，N′-二环己基碳二亚胺与二甲氨基吡啶的混合物。
10.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中的酸性条件为加有甲酸、对甲苯磺酸、乙酸或硫酸的酸性条件。
11.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤5)中的保护剂是二碳酸二叔丁酯。
12.根据权利要求1所述的多西他赛的制备方法，其特征在于，所述的步骤5)中的碱性条件为加有氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠的碱性条件。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108997265A (zh) * 2018-09-07 2018-12-14 江苏红豆杉药业有限公司 一种多西他赛中间体脱保护基团的方法
CN109836401A (zh) * 2017-11-28 2019-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种多西他赛的纯化方法
CN111138386A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种多西他赛的半合成方法
CN115650882A (zh) * 2022-11-14 2023-01-31 肇庆学院 一种多西他赛杂质及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1087905A (zh) * 1992-10-05 1994-06-15 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 制备塔三烷衍生物的方法
CN101088994A (zh) * 2006-06-12 2007-12-19 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法
WO2008054233A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Instytut Farmaceutyczny Process for the preparation of docetaxel
WO2008072849A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing docetaxel and intermediates used therein

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1087905A (zh) * 1992-10-05 1994-06-15 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 制备塔三烷衍生物的方法
CN101088994A (zh) * 2006-06-12 2007-12-19 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法
WO2008054233A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Instytut Farmaceutyczny Process for the preparation of docetaxel
WO2008072849A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing docetaxel and intermediates used therein

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUAN-MIN QI,等: "A Novel Method to Synthesize Docetaxel and its Isomer With High Yields", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *
JAE HO HEO，等: "Development of New Efficient Synthetic Methods for Docetaxel", 《BULL. KOREAN CHEM. SOC.》 *
李鹏，等: "多西他赛的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109836401A (zh) * 2017-11-28 2019-06-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种多西他赛的纯化方法
CN109836401B (zh) * 2017-11-28 2023-02-14 正大天晴药业集团股份有限公司 一种多西他赛的纯化方法
CN108997265A (zh) * 2018-09-07 2018-12-14 江苏红豆杉药业有限公司 一种多西他赛中间体脱保护基团的方法
CN111138386A (zh) * 2019-12-30 2020-05-12 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种多西他赛的半合成方法
CN115650882A (zh) * 2022-11-14 2023-01-31 肇庆学院 一种多西他赛杂质及其制备方法

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