PL188284B1 - Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL188284B1 PL188284B1 PL96322465A PL32246596A PL188284B1 PL 188284 B1 PL188284 B1 PL 188284B1 PL 96322465 A PL96322465 A PL 96322465A PL 32246596 A PL32246596 A PL 32246596A PL 188284 B1 PL188284 B1 PL 188284B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- hydroxy
- group
- tert
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 -OC (O) CH2OCH3 Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- URMHXEWMMXNPEF-WDEREUQCSA-N (2R,3S)-2-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxo-3-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](C1=CC=CC=C1)[C@H](C(=O)O)O URMHXEWMMXNPEF-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000245165 Rhododendron ponticum Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004999 sex organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Nowe taksoidy o wzorze ogólnym (I), w którym Z oznacza grupe o wzorze ogólnym (II), w którym: R 1 oznacza grupe -COOR2, w której R 2 oznacza grupe -C(CH3)3; R 3 oznacza grupe fenylowa; R4 oznacza grupe -OC(O)(C3-C6 ) cykloalkil, -OC(O)CH2OCH3, 2-pirydylokarbonyloksy, 3-pirydylokarbonyloksy; R 5 oznacza grupe -OCH3; PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy związków mających zastosowanie do wytwarzania leków o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwbialaczkowym.
188 284
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe taksoidy o wzorze ogólnym
w którym
Z oznacza grupę o wzorze ogólnym:
w którym:
R1 oznacza grupę -COOR2, w której R2 oznacza grupę -C(CH3)3;
R3 oznacza grupę fenylową;
R4 oznacza grupę -OC(O)(C3-Có) cykloalkil, -OC(O)CH2OCH3, 2-pirydylokarbonyloksy, 3-pirydylokarbonyloksy;
R5 oznacza grupę -OCH3;
Związki o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) wykazują godne uwagi własności przeciwnowotworowe i przeciwbiałaczkowe.
Według niniejszego wynalazku, nowe związki o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) można otrzymać przez estryfikację produktu o wzorze ogólnym (III):
w którym R4 i R5 są określone jak poprzednio, za pomocą kwasu o wzorze ogólnym (IV) lub jego pochodnej,
(IV) w którym to wzorze (IV) R1 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a R5 i R7 tworzą razem heterocykl o wzorze (VI), w celu otrzymania estru o wzorze ogólnym (V),
188 284
w którym Ri, R3, R4, R5, Ró i R7, są określone jak poprzednio, a następnie zastępując atomami wodoru ugrupowania zabezpieczające oznaczone jako Ró i R7.
Estryfikację za pomocą związku o wzorze ogólnym (XII), w którym Xi oznacza grupę hydroksylową można prowadzić w obecności środka kondensującego (karbodiimid, reaktywny węglan) i środka aktywującego (aminopirydyny), w rozpuszczalniku organicznym (eter, ester, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, chlorowcowęglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne) w temperaturze zawartej między -10 i 90°C.
Estryfikację można także prowadzić za pomocą związku o wzorze ogólnym (XII), w którym Xi oznacza grupę R4-O-, w obecności środka aktywującego (aminopirydyny), w rozpuszczalniku organicznym (etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, chlorowcowęglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne) w temperaturze zawartej między 0 i 90°C.
Estryfikację można również prowadzić za pomocą związku o wzorze ogólnym (XII), w którym Xi oznacza atom chlorowca, w obecności zasady (amina alifatyczna trzeciorzędowa), w rozpuszczalniku organicznym (etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, chlorowcowęglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne) w temperaturze zawartej między 0 i 80°C.
Ró i R7 tworząc razem grupę heterocykliczną, korzystnie oznaczają pierścień oksazolidyny ewentualnie mono-podstawionej lub gem-dipodstawionej w pozycji 2-.
Zastępowanie atomami wodoru ugrupowań zabezpieczających Ró i R7 można prowadzić w sposób następujący:
Jeśli Ró i R7 tworzą razem heterocykl nasycony o 5 lub 6 członach, a ściślej pierścień oksazolidyny o wzorze ogólnym:
w którym Ri jest określony jak poprzednio, Rg i R9, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę arylową, korzystnie fenylową, ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi zawierającymi i do 4 atomów węgla, lub też Rg oznacza grupę alkoksylową zawierającą i do 4 atomów węgla, a R9 oznacza atom wodoru, lub też Rg i R9 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane pierścień o 4 do 7 członach, zastępowanie atomami wodoru ugrupowania zabezpieczającego utworzonego przez Ró i R7 można prowadzić, w zależności od znaczeń Ri, Rg i R9, w sposób następujący.
W przypadku kiedy Ri oznacza R2-O-CO-, R2 ma wyżej podane znaczenia, Rg oznacza atom wodoru, lub grupę grupę alkoksylową zawierającą i do 4 atomów węgla, lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi zawierającymi i do 4 atomów węgla, a R9 oznacza atom wodoru, na związek zawierający ugrupowanie zabezpieczające (V) działa się kwasem mineralnym lub organicznym, w ilościach stechiometrycznych lub katalitycznych, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi, eterów, alifatycznych węglowodorów, chlorowcowęglowodorów alifatycznych i węglowodorów aromatycznych, w temperaturze zawartej między -i0 i 60°C.
188 284
Nowe związki o wzorze ogólnym (I) otrzymane sposobami według wynalazku można oczyścić znanymi metodami takimi jak krystalizacja lub chromatografia
Związki o wzorze ogólnym (I), w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) wykazują godne uwagi właściwości biologiczne.
Pomiar aktywności biologicznej in vitro przeprowadzono na tubulinie wyekstrahowanej z mózgu świni, metodą M.L. Shelanski i współprac., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Badanie depolimeryzacji mikrotubuli do tubuliny prowadzono metodą G. Chauviere i współprac., C.R. Acad. Sci., 293, seria II, 501-503 (1981). W badaniu tym produkty o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) okazały się, co najmniej tak samo aktywne jak taksol i Taxotere.
In vivo, związki o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) okazały się aktywne dla myszy z wszczepionym melanomem B16 w dawkach zawartych między 1 i 10 mg/kg drogą dootrzewnową, a także w stounku do innych nowotworów ciekłych lub stałych.
Nowe związki wykazują działanie przeciwnowotworowe, a zwłaszcza wykazują aktywność w stosunku do nowotworów odpornych na Taksol® lub Taxotere®. Dotyczy to nowotworów okrężnicy mających zwiększoną ekspresję genu mdr 1 [gen odporności wielolekowej (ang. multi-drug resistance)]. Odporność wielolekowa jest terminem zwyczajowym dotyczącym odporności nowotworu na różne produkty o różnych strukturach i różnych mechanizmach działania. Taksoidy są ogólnie znane z silnego ich rozpoznawania przez eksperymentalne nowotwory takie jak P388/DOX, linię komórkową wyselekcjonowaną ze względu na odporność na doksorubicynę (DOK), która wyraża mdr 1.
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykład 1
W 4,5 cm3 0,1N etanolowego roztworu chlorowodoru zawierającego 1% wody rozpuszcza się 243 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-bernioiioksy-5 β ,20-epoksy-1 P-hydroksy-7P -metoksy-9-^(o^.so-10[5-(3-pirYdylokarbonyloksy)-11-takseti-13<x-ylu. Tak otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodaje 25 cm) dichlorometanu. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację i przemywa kolejno 2 razy 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 290 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym naniesionym na płytki [(grubość warstwy żelu 1 mm, płytki 20x20 cm, eluent: dichlorometan-metanol (95-5 objętościowo)], w porcjach po 80 mg (4 płytki). Po zlokalizowaniu za pomocą promieni UV strefy odpowiadającej zaadsorbowanemu oczekiwanemu produktowi, zdrapuje się ją i zebraną krzemionkę przemywa na spieku szklanym 10 razy po 10 cm3 octanu etylu. Przesączę łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 20°C. Otrzymuje się białą piankę, którą oczyszcza się ponownie w taki sam sposób [(2 płytki: 20x20x1 mm; eluent: dichlorometan-metanol (95-5 objętościowo)]. Otrzymuje się 132 mg ^R^SjG-tert-butoksykarbonyloaminoG-hydroksyG-fenylopropionianu 4α-acetoksy-2αlbeznoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydroksyl7β-metoksy-9-oksOl(3-pirydylokarbonyloksy)-11-taksen-13(--ylu w postaci białej
- zdol
- widmo ‘H NMR (300 MHz; CDCl3; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz) : 1,30 (s, 3H: -CH3 w 16 lub w 17); 1,35 [(s, 12H: -0(0¾¼ i -CH3 w 16 lub w 17]; 1,75 (s, 3H: -CH3) ; 1,82 i 2,77 (2 mt, 1H każdy: -CH2- w 6); 1,97 (s, 3H: -CH3); 2,35 (d, J=9, 2H: -CH2- w 14); 2,39 (s, 3H: -COCH3) ; 3,38 (d, J=5, 1H: -OH w 2'); 3,42 (s, 3H: -OCH); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -H w 3); 3,96 (dd, J=11 i 7,5, 1H: -H w 7); 4,18 i 4,32 (2 d, J=8,5, 1H każdy: -CH2- w 20); 4,64 (mt, 1H: -H w 2'); 4,98 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 5); 5,28 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 3'); 5,39 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,70 (d, J=7,5, 1H: -H w 2); 6,22 (szeroki t, J=9, 1H: -H w 13); 6,69 (s, 1H: -H w 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: <^5 w 3'); 7,44 [(dd, J=8,5 i 6, 1H: -OCOC5H4N(-H w 5)]; 7,50 [(d, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-H w 3 i -H w 5)]; 7,62 [(t, J=7,5, 1H: -OCOC6Hs(-H w 4)]; 8,12 [(d, J=7,5, 2H: -OCOC6H5(-H w 2 i -H w 6)]; 8,35 pianki, o następującej charakterystyce: iość skręcania: [α] d2° = -34 (c=0,5; metanol),
188 284
[Idt, J=8,5 i 1, 1H: -OCOC5H4NI-H w 4)]; 8,82 (dd, J=6 i 1, 1H: -OCOC5H4NI-H w 6)]; 9,32 Id, J=1, 1H: -OCOC5H4NI-H w 2)].
I2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-I4-metoksyfei^^l^o)-^'4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4a.-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-łp-hydroksy-7P-metoksy-9-okso-10p-I3-pirydylokarbonyloksy)-11-taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 46 mg kwasu 3-pirydynokarboksylowego w 25 cm3 bezwodnego octanu etylu, utrzymywanego przy mieszaniu w atmosferze argonu dodaje się w temperaturze około 20°C 290 mg I2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-I4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e,10p-dihydroksy-7p-metoksy^-okso-n-taksen-Da-ylu, 18,5 mg 4-dimetyloaminopirydyny, 0,5 g sita molekularnego 4A i 112 mg N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu w ciągu 16 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodaje się 46 mg kwasu 2-pirydynokarboksylowego, 18,5 mg 4-dimetyloaminopirydyny, 0,5 g sita molekularnego 4A i 112 mg N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i utrzymuje przy mieszaniu w ciągu dalszych 24 godzin, po czym powtarza ten cykl jeszcze dwukrotnie. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez spiek szklany wyłożony celitem. Spiek szklany przemywa się 2 razy 50 cm3 octanu etylu, przesączę łączy się, przemywa kolejno 2 razy 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 6 razy 20 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem I2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 298 mg I2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-I4-metoksyfeny;^o)-^-^:fei^^ło-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 P-hydroksy-7P-metoksy-9-okso- 10β-{3-pirydylokarbonyloksy)-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
I2R,4S,5R)-3-tert-butoksykai'bonylo-2-I4-ine4oksyfenylo)-4-fenvlo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-^,10e-dihydroksy-7e-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 150 mg I2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-I4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydroksy-7e-metoksy-10e-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13^-ylu w 4 cm3 bezwodnego etanolu, utrzymywanego przy mieszaniu w atmosferze argonu, wkrapla się w temperaturze około 20°C 0,263 cm3 monowodzianu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu wciągu 1 godziny w temperaturze około 20°C, po czym przenosi do mieszaniny 100 cm3 octanu etylu i 50 cm3 wody destylowanej. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację a fazę wodną ekstrahuje jeszcze 2 razy 50 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 4 razy 50 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem I2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 180 mg białej pianki, która oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym naniesionym na płytki [Igrubość warstwy żelu 1 mm, płytki 20x20 cm, eluent: dichlorometan-metanol I90-10 objętościowo)], w porcjach po 90 mg {2 płytki). Po zlokalizowaniu za pomocą promieni UV strefy odpowiadającej zaadsorbowanemu oczekiwanemu produktowi zdrapuje się ją i zebraną krzemionkę przemywa na spieku szklanym 10 razy po 10 cm3 octanu etylu. Przesączę łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem I2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 113 mg (2R,4S,5R)-2Mm-butoksykilrbonyio-2-(4-metoksyfenyio)-4-ienylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e,10e-dihydroksy-7e-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
I2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-I4-metoksyfeiy^do)-^z^-i'erp^dl^)-1.3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydroksy-7e-metoksy-10e-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 1,041 g I2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-I4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1, 3-oksazolidyno55-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-^-hydroksy-10e-metoksyacetoksy-7e-metylotiometoksy-9-okso-n-taksen-13a-ylu w 100 cm3 bezwodnego etanolu, utrzymywanego przy mieszaniu w atmosferze argonu, dodaje się w temperaturze około 20°C 100 cm3 etanolowej zawiesiny niklu aktywowanego według Raneya Iotrzymanej z 80 cm3 handlowej wodnej zawiesiny o stężeniu około 50%, przez kolejne przemywania 15 razy 100 cm3 wody destylowanej i 4 razy 150 cm3 etanolu, do pH około 7). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu w ciągu 7 dni w temperaturze około
188 284
20°C, po czym sączy przez spiek szklany, który przemywa się następnie 3 razy 100 cm3 etanolu. Przesączę łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 821 mg białej pianki, którą oczyszcza się przez chromatografię na 75 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm [eluent: dichlorometanoctan etylu (90-10 objętościowo)], zbierając frakcje po 5 cm1. Frakcje zawierające tylko oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 228 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydroksy-7β-metoksy-1()|3-metoksya.cctoksy-9-okso-11-takscn-13a-ylu w postaci białej pianki.
(2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4α.-acetoksy-2α.-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydroksy-7β-metoksy-10β-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 5 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3 -oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 e,7e-dihydroksyU0β-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylιl w 165 cm3 bezwodnego dimetylosulfotlenku, utrzymywanego przy mieszaniu w atmosferze argonu, dodaje się w temperaturze około 20°C 3,35 cm3 kwasu octowego i 11,5 cm bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przy mieszaniu w ciągu 3 dni w temperaturze około 20°C, po czym przenosi do 500 cm 3 dichlorometanu. Następnie dodaje się przy intensywnym mieszaniu 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu, do pH około 7. Po 10 minutach mieszania fazę organiczną oddziela się przez dekantację a fazę wodną ekstrahuje się 2 razy 250 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 3 razy 100 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 9,5 g jasnożółtego oleju, który oczyszcza się przez chromatografię na 250 g krzemionki (0,063-0,4 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 3 cm [eluent: dichlorometan-metanol (99-1 objętościowo)], zbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje zawierające tylko oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w40°C. Otrzymuje się 3,01 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a.-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydroksy-10e-metoksyacetoksy-7e-metylotiometoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e,7e-dihydroksy-10e-metoksacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 20 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a.-benzoiloksy-5e,20-epoksy-7e-trietylosililoksy-1e-hydroksy-10e-rnetoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w 200 cm3 bezwodnego dichlorometanu, utrzymywanego przy mieszaniu w atmosferze argonu, wkrapla się w temperaturze około 0°C 220 cm3 kompleksu trietyloamina-kwas fluorowodorowy (1-3 molowo). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie do temperatury 20°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 3 godzin, po czym przenosi się do 4 litrów nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. W ten sposób pH mieszaniny doprowadza się do około 7. Po 10 minutach mieszania fazę organiczną oddziela się przez dekantację, a fazę wodną ekstrahuje się 2 razy 100 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 100 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w 40°C. Otrzymuje się 17,4 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo- 1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-^,7e-dihydroksy-10e-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(2R,4S.5R)-3-teit-biitoksyTarbonyjo-2-(©metoksyfenylo)-4-tenylo-1,3-oksaz.olidyno-5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-7e-trietylosililoksy-1e-hydroksy-H^(3-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu można otrzymać w warunkach opisanych w zgłoszeniu międznarodowym PCT WO 95/11241.
Przykład 2
Postępuje się jak w przykładzie 1, lecz stosując do reakcji 210 mg (2R,4S,5R)-3-tert4iutoksO<arbony4o-2-(4-mcyoksy4cmyfo)-4-tenylo-1.3-oksazolidyno-5-karboksyianu 4a-aceto10
188 284 ksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1p-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-10p-(2-pirysylokarbonyloksy)-11-taksen-13a-ylu. Otrzymuje się 145 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1p-hydroksy-7p-9-okso-metoksy-10p-(2-pirydylokarbonyloksy)-11-taksen-13a,-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- zdolność skręcania: [a]o = -52 (c=0,5; metanol),
- widmo lH NMR (400 MHz; CDCh; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,31 (s, 3H: -CH3 w 16 lub w 17); 1,37 [(s, 12H: -C(CHjb i CH5 w 16 lub w 17]; 1,74 (s, 1H: -OH w 1); 1,78 (s, 3H: -CH3); 1,82 i 2,78 (2 mt, 1H każdy: -CH2- w 6); 1,97 (s, 3H: -CH3); 2,35 (d, J=9, 2H: -CH- w 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 3,40 (d, J=4,5, 1H: -OH w 2'); 3,43 (s, 3H: -OCH3); 3,92 (d, J=7,5, 1H: -H w 3); 3,98 (dd, J=11 i 7, 1H: -H w 7); 4,20 i 4,32 (2d, J=8,5, 1H każdy: -CH2- w 20); 4,64 (mt, 1H: -H w 2'); 5,00 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 5); 5,28 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 3'); 5,43 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,73 (d, J=7,5, 1H: -H w 2); 6,22 (szeroki t, J=9, 1H: -H w 13); 6,67 (s, 1H: -H w 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -CH; w 3'); 7,51[(mt, 3H: -OCOCóH5(-H w 3 i -H w 5) i OCOC5H4N (-H w 5)]; 7,61 [(t, J=7,5, 1H: -OCOCóH5(-H w 4)]; 7,88 [(t rozdwojony, J=8 i 1, 1H: -OCOC5H4N(-H w 4)]; 8,12 [(d, J=7,5, 2H: -OCOCóH5(-H w 2 i -H w 6)]; 8,20 (szeroki d, J=8, 1H: -OCOC5HąN(-H w 3)]; 8,82 (szeroki dd, J=5 i 1, 1H: -OCOC5H4N (-H w 6)].
Postępując jak w przykładzie 1, lecz stosując do reakcji 300 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1p,10p-dihydroksy-7e-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu. Otrzymuje się 230 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p ,20-epoksy-1 p-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-10p-(2-pirydylokarbonyloksy)-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
Przykład 3
Postępując jak w przykładzie 1, lecz stosując do reakcji 300 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-10p-cyklopentylokarbonyloksy-5 p ,20-epoksy-1 P-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu. Otrzymuje się 96 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylo-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a.-acetoksy-2a-benzoiloksy-10p-cyklopentylokarbonyloksy-5p,20-epoksy-1p-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- zdolność skręcania: [a] D' = -66 (c=0,5; metanol),
- widmo *H NMR (400 MHz; CDCh; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,25 (s, 6H: -CH3 w 16 i w 17); 1,39 [s, 9H: -C(CH3)3]; od 1,55 do 1,80 i od 1,90 do 2,10 (2 mt, 4H każdy: -CH2- z cyklopentylu); 1,71 (s, 1H: -OH w 1); 1,75 (s, 3H, -CH3); 1,82 1 2,75 (2 mt, 1H każdy: -CH2- w 6): 1,93 (s, 3H: -CH3); 2,33 (d, 3=9 Hz, 2H: -CH2- w 14); 2,39 (s, 3H: -COCH3); 2,95 (mt, 1H: =CH- z cyklopentylu); 3,38 (s, 3H: -OCH?); 3,40 (d, J=5, 1H: -OH w 2'); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -H w 3); 3,91 (dd, J=11 i 7,5, 1H: -H w 7); 4,19 i 4,32 (2d, J=8,5, 1H każdy: -CH2- w 20); 4,65 (mt, 1H: -H w 2'); 4,98 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 5); 5,28 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 3'); 5,41 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -H w 2); 6,21 (szeroki t, J=9, 1H: -H w 13); 6,45 (s, 1H: -H w 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 w 3'); 7,51 [t, J=7,5, 2H: -OCOCóH; (-H w 3 i H w 5)]; 7,63 [t, J=7,5, 2H: -OCOCóH (-H w 4)]; 8,12 [d, J=7,5, 2H: -OCOCóH (-H w 2 i -H w 6)].
Postępując jak w przykładzie 1, lecz stosując do reakcji 300 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy2a-benzoiloksy-5 p ,20-epoksy- 1p,10 f3-cli hyc! ro k sy-7 (3-metoksy-9-okso-l 1 mikscu-13a-ylu . Otrzymuje się 410 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykai'boin^;llY^^-('4-metoksyfcnylo)-4-fenyky-L:^-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-10p-cyklopentylokarbonyloksy-5p,20-epoksy-1p-hydroksy-7p-metoksy-9-o:kso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
Przykład 4
Postępując jak w przykładzie 1, lecz stosując do reakcji 300 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4~metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-10p-cyklopropylokarbonyloksy-5p,20-epoksy-1 p-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-11-taksc’n-13a-ylu. Otrzymuje się 130 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2188 284
-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1 Οβ-cyklopentylokarbonyloksy-5p,20-epoksy-1P-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- zdolność skręcania: [o.]d2° = -71 (c=0,5; metanol),
- widmo lH NMR (400 MHz; cDCf; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,00 i 1,19 (2 mt, 2H każdy: -Ch2- z cyklopropylu); 1,25 (s, 3H: -CH3 w 16 lub w 17); 1,27 (s, 3H: -CH3 w 16 lub w 17); 1,39 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1/71 (s, 1H: -OH w 1); 1,75 (s, 3H: -CH3); od 1,70 do 1,90 (mt, 1H: =CH- z cyklopropylu); 1,82 i 2,75 (2 mt, 1H każdy: -CH2w 6); 1,93 (s, 3H: -CH3); 2,33 (d, J=9, 2H: -CH2- w 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 3,35 (s, 3H: -OCH3); 3,40 (d, J=5, 1H: -OH w 2'); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -H w 3); 3,89 (dd, J=11 i 7,5, 1H: -H w 7); 4,19 i 4,32 (2 d, J=8,5, 1H każdy: -CH2- w 20); 4,65 (mt, 1H: -H w 2'); 5,00 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 5); 5,28 (szeroki d, J=10, 1H: -H w 3’); 5,42 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -H w 2); 6,21 (szeroki t, J=9, 1H: -H w 13); 6,48 (s, 1H: -H w 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: C6H5 w 3'); 7,52 [t, J=7,5, 2H: -OCOC()H5 (-H w 3 i -H w 5)]; 7,64 [t, J=7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H w 4)]; 8,12 [d, J=7,5, 2H: -OCOCbH3 (-H w 2 i -H w 6)].
Postępując jak w przykładzie 1, lecz stosując do reakcji 300 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo- 1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1p,10p-dihydroksy-7p-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu. Otrzymuje się w 435 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-(4-metoksyfenylo1-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-10p-cyklopentylokarbnyloksy-5p,20-epoksy-1p-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
Przykład 5
Postępuje się jak w przykładzie 1, lecz stosując do reakcji 430 mg (2R,4S,5R)-3-tertbutoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5P,20-epoksy-1 P-hydroksy-7 β-metoksy-10p-metoksyacetoksy-9-okso11-taksen-13a-ylu. Otrzymuje się 164 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy3-fenylopropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1p-hydroksy-7P-metoksy-10P-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-L3a-ylu w postaci białej pianki, o następującej charakterystyce:
- zdolność skręcania: [a]o20 = -48 (c=0, 5; metanol),
- widmo 1H NMR (300 MHz; CdCi3; δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,17 (s, 3H: -CH3); 1,22 (s, 3H: -CH3); 1,35 [(s, 9H: -C(CH3b]; 1,75 (s, 3H: -CH3); 1,80 i 2,15 (2 mt, 1H każdy: -CH2- 6); 1,90 (s, 3H: -CH3); 2,30 (d, J=9, 2H: -CH2- 14); 2,31 (s, 3H: -COCH3); 3,35 i 3,55 (2 s, 3H każdy: -OCH3); 3,40 (d, J=5, 1H: -OH 2'); 3,85 (d, J=7, 1H: -H 3); 3,88 (dd, J=11 i 7, 1H: -H 7); 4,17 i 4,32 (2 d, J=8,5, 1H każdy: -CH2- 20); 4,19 i 4,27 (2 d, J=15, 1H każdy: -OCOCH2OCH3); 4,65 (mt, 1H: -H 2'); 4,97 (szeroki d, J=10, 1H: -H 5); 5,25 (szeroki d, J=10, 1H: -H 3'); 5,42 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,66 (d, J=7, 1H: -H 2); 6,18 (szeroki t, J=9, 1H: -H 13); 6,52 (s, 1H: -H 10); od 7,30 do 7,50 (mt, 5H: -C6H5 3'); 7,51 [(t, J=7,5, 2H: -OCOCbH3(-H 3 i -H 5)]; 7,63 [(t, J=7,5, 1H: -OCOCóH5(-H 4)]; 8,12 (d, J=7,5, 2H: -OCOCbH3(-H 2 i-H 6)].
Nowe związki o wzorze ogólnym (I) w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) wykazują wyraźnie zaznaczone działanie hamujące anormalną proliferację komórkową i mają właściwości terapeutyczne pozwalające na leczenie chorych ze stanami patologicznymi związanymi z anormalną proliferacją komórkową. Stany patologiczne mieszczące w sobie anormalną proliferację komórkową komórek złośliwych lub niezłośliwych rozmaitych tkanek i/lub organów obejmują, w sposób nieograniczający, tkanki mięśniowe, kostne lub łączne, skórę, mózg, płuca, organy płciowe, układy limfatyczne lub nerkowe, komórki sutkowe lub komórki krwi, wątrobę, przewód pokarmowy, trzustkę i gruczoły tarczowe lub nadnercza. Omawiane stany patologiczne mogą również obejmować łuszczycę, guzy stałe, guzy jajnika, sutka, mózgu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerki lub jąder, mięsaka mnogiego, raka dróg żółciowych, nabłoniaka kosmówkowego złośliwego, nerwiaka niedojrzałego, guza Wilmsa, chorobę Hodgkina, czerniaki, szpiczaki mnogie, białaczki limfatyczne chroniczne, chłoniaki granulocytowe ostre lub chroniczne. Nowe produkty według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu raka jajnika. Produkty według wynalazku mogą być stosowane do zapobiegania
188 284 lub opóźniania wystąpienia lub ponownego wystąpienia stanów patologicznych lub do leczenia tych stanów.
Związki według wynalazku mogą być podawane choremu w różnych formach dostosowanych do wybranej drogi podawania, którą korzystnie jest droga pozajelitowa. Podawanie drogą pozajelitową obejmuje podawanie dożylne, dootrzewnowe, domięśniowe, lub podskórne. Szczególnie korzystne jest podawanie dootrzewnowe lub dożylne.
Niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związek o wzorze ogólnym (I) w wystarczającej ilości dostosowanej do użycia w leczeniu ludzi lub zwierząt. Kompozycje można sporządzić znanymi metodami, przy użyciu jednego lub kilku adiuwantów, nośników lub podłoży farmaceutycznie dopuszczalnych. Odpowiednie nośniki obejmują rozcieńczalniki, sterylne środowiska wodne i różne rozpuszczalniki nietoksyczne. Kompozycje mają korzystnie postać roztworów lub zawiesin wodnych lub roztworów do wstrzyknięć, mogących zawierać środki emulgujące, barwniki, środki konserwujące lub stabilizujące. Kompozycje mogą mieć również postać tabletek, pigułek, proszków lub granulatów do podawania drogą doustną.
Dobór adiuwantów lub podłoży może być uwarunkowany rozpuszczalnością i własnościami chemicznymi produktu, wybranym sposobem podawania i praktyką farmaceutyczną.
Do podawania pozajelitowego stosuje się sterylne wodne lub niewodne roztwory bądź zawiesiny. Do sporządzania roztworów lub zawiesin niewodnych stosuje się naturalne oleje roślinne takie jak oliwę z oliwek, olej sezamowy lub olej parafinowy, bądź estry organiczne nadające się do wstrzyknięć, takie jak oleinian etylu. Sterylne roztwory wodne mogą składać się z roztworu soli farmaceutycznie dopuszczalnej w roztworze wodnym. Roztwory wodne nadają się do podawania dożylnego gdy pH jest odpowiednio dostosowane i gdy uzyskana jest izotoniczność, na przykład za pomocą wystarczającej ilości chlorku sodu lub glukozy. Sterylizację można prowadzić przez ogrzewanie lub dowolnym sposobem nie naruszającym kompozycji.
Jest zrozumiałe, że wszystkie związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku powinny być czyste i nietoksyczne w użytych ilościach.
Kompozycje mogą zawierać co najmniej 0,0i% związku terapeutycznie aktywnego. Ilość związku aktywnego w kompozycji jest taka, by można było przepisać odpowiednie dawkowanie. Kompozycje sporządza się korzystnie w taki sposób, by dawka jednostkowa zawierała od 0,01 do i 000 mg związku aktywnego przy podawaniu drogą pozajelitową.
Leczenie można prowadzić konkurencyjnie z leczeniem innymi środkami obejmującymi leki przeciwnowotoworowe, przeciwciała monoklonalne, terapie immunologiczne lub radioterapie bądź modyfikatory odpowiedzi biologicznych. Modyfikatory odpowiedzi biologicznych obejmują, w sposób nieograniczający, limfokinezy i cytokinezy takie jak interleukiny, interferony (a, P lub 5) i TNF. Inne środki chemioterapeutyczne użyteczne w leczeniu chorób związanych z anormalną proliferacją komórek obejmują, w sposób nieograniczający, środki alkilujące takie jak iperyty, jak mechloretamina, cyklofosfamid, melfalan i ćhlorambucyl, sulfoniany alkili jak busulfan, nitrozomoczniki takie jak karmustyna, lomustyna, semustyna i streptozocyna, triazeny jak dakarbazyna, antymetabolity takie jak analogi kwasu foliowego jak metotreksat, analogi pirymidyny jak fluorouracyl i cytarabina, analogi puryn jak merkaptopuryna i tioguanina, produkty naturalne takie jak alkaloidy z różanecznika jak winblastyna, winkrystyna i wendezyna, epipodofilotoksyny jak etopozyd i tenipozyd, antybiotyki jak daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, bleomycyna, plikamycyna i mitomicyna, enzymy jak L-asparaginaza, różne środki takie jak kompleksy koordynacyjne platyny jak cisplatyna, podstawione moczniki takie jak hydroksymocznik, pochodne metylohydrazyny jak prokarbazyna, supresory adrenokortykosteroidowe jak mititan i aminoglutetymid, hormony i antagoniści jak adrenokortykosteroidy jak prednizon, progestyny jak kapronian hydroksyprogesteronu, octan metoksyprogesteronu i octan megestrolu, estrogeny jak dietylostilbestrol i etynyloestra-diol, antyestrogeny jak tamoksyfen, androgeny jak propionian testosteronu i fluoksymesteron.
Dawki używane przy stosowaniu związków według wynalazku są takie, by umożliwiły leczenie profilaktyczne lub maksimum odpowiedzi terapeutycznej. Dawki różnią się w zależności od formy podawania, od wyselekcjonowanego produktu i charakterystyki pacjenta. Zazwyczaj dawki są takie, by były terapeutycznie skuteczne w leczeniu chorób z anormalną proliferacją komórkową. Związki według wynalazku mogą być podawane tak często, jak to jest
188 284 potrzebne dla uzyskania pożądanego efektu leczniczego. Niektórzy chorzy mogą szybko reagować na dawki stosunkowo duże lub małe, a następnie mogą potrzebować dawek podtrzymujących małych lub żadnych. Małe dawki będą zazwyczaj stosowane na początku leczenia i, jeśli trzeba, dawki coraz większe będą podawane az do uzyskania optymalnego efektu. Inni chorzy mogą wymagać podawania dawek podtrzymujących 1 do 8 razy dziennie, korzystnie 1 do 4 razy, zaleznie od fizjologicznych potrzeb danego pacjenta. Jest możliwe, że u niektórych chorych trzeba będzie stosować nie więcej niz jedno do dwóch podawań dziennie.
Dawki dla człowieka mieszczą się zazwyczaj między 0,01 i 200 mg/kg. Dawki dla drogi dootrzewnowej mieszczą się zazwyczaj między 0,1 i 100 mg/kg, korzystnie między 0,5 i 50 mg/kg, a jeszcze korzystniej między li 10 mg/kg. Dawki dla drogi dożylnej mieszczą się między 0,1 i 50 mg/kg, korzystnie między 0,1 i 5 mg/kg, a jeszcze korzystniej między 1 i 2 mg/kg. Jest zrozumiałe, że przy wyborze najodpowiedniejszego dawkowania musi być uwzględniona droga podawania, ciężar chorego, ogólny stan jego zdrowia, wiek oraz wszelkie inne czynniki mogące wpływać na skuteczność leczenia.
Poniższy przykład ilustruje kompozycję według wynalazku.
Przykład
Rozpuszcza się 40 mg związku, otrzymanego w przykładzie 1 w 1 cm3 Emu1phoru EL 620 i 1 cm3 etanolu, po czym roztwór rozcieńcza się przez dodanie 18 cm3 surowicy fizjologicznej .
Kompozycję podaje się przez perfuzję w ciągu 1 godziny przy wprowadzaniu w roztworze fizjologicznym.
Claims (18)
1. Nowe taksoidy o wzorze ogólnym (I), w którym
Z oznacza grupę o wzorze ogólnym III), (II) w którym:
Ri oznacza grupę -COOR2, w której R2 oznacza grupę -C(CH3)3;
R3 oznacza grupę fenylową;
R4 oznacza grupę -OC(O)(C3-C6) cykloalkil, -OC(O)CH2OCH3, 2-pirydylokarbonyloksy, 3-pirydylokarbonyloksy;
R5 oznacza grupę -OCH3;
2. Taksoidy według zastrz. 1, znamienne tym, ze Z oznacza grupę o wzorze ogólnym IU), w którym Ri oznaczą grupę -COOR2, w której R2 oznacza grupę tert-butylową, R3 oznacza grupę fenylową, R4 oznaczą grupę metoksyacetoksy, cyklopropylokarbonyloksy, cyklopentylokarbonyloksy, 2-pirydylokarbonyloksy lub 3-pirydylokarbonyloksy, a R5 oznaczą grupę metoksylową.
3. Sposób wytwarzania taksoidów o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikuje się związek o wzorze ogólnym (111), w którym R4 i R5 mają znaczenia określone w zastrz. 1, za pomocą kwasu o wzorze ogólnym ()V) lub jego pochodnej,
188 284 (IV) w którym to wzorze (IV) Ri i R3 mają znaczenia określone w zastrz. 1, a Ró i R7 tworzą razem heterocykl o wzorze (VI), w celu otrzymania estru o wzorze ogólnym (V), w którym R(, R3, R4, R5, Ró i R7, mają wyżej podane znaczenia, i ugrupowanie zabezpieczające oznaczone jako Ró i R7 zastępuje się atomami wodoru.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się za pomocą kwasu o wzorze ogólnym (IV) w obecności środka kondensującego takiego jak karbodiimid lub reaktywny węglan, i środka aktywującego takiego jak aminopirydyny w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze zawartej między -10 i 90°C.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ze estiyfikację prowadzi się za pomocą kwasu o wzorze ogólnym (IV) w postaci symetrycznego bezwodnika, prowadząc reakcję w obecności środka aktywującego w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze zawartej między 0 i 90°C.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się za pomocą kwasu o wzorze ogólnym (IV) w postaci halogenku lub w postaci mieszanego bezwodnika kwasu alifatycznego lub aromatycznego, ewentualnie sporządzonego in situ, w obecności zasady, prowadząc reakcję w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze zawartej między 0 i 80°C.
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że ugrupowanie zabezpieczające utworzone przez Ró i R7 zastępuje się atomami wodoru w taki sposób, że ugrupowanie utworzone przez Ró i R7 oznaczające grupę heterocykliczną o wzorze ogólnym (VI),
R,-N
Rg Rg (VI) w którym Ri ma wyżej podane znaczenia, Rs i R9 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę arylową, korzystnie grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, albo też Rs oznacza grupę alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla a R9 oznacza atom wodoru, zastępuje się atomami wodoru postępując w zależności od znaczeń Ri, Rs i R9, w sposób następujący: w przypadku kiedy Ri oznacza R2-O-CO-, R2 ma wyżej podane znaczenia, R8 oznacza atom wodoru, lub grupę grupę alkoksylową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub kilkoma grupami alkoksylowymi zawierającymi 1 do 4 atomów węgla, a R9 oznacza atom wodoru, na związek zawierający ugrupowanie zabezpieczające działa się kwasem mineralnym lub organicznym, w ilościach stechiometrycznych lub katalitycznych, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi,
188 284 eterów, alifatycznych węglowodorów, chlorowcowęglowodorów alifatycznych i węglowodorów aromatycznych, w temperaturze zawartej między -10 i 60°C.
8. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-i'enylopropionian 4a-acetoksy· -2a.-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydroksy-7e-metoksy-10e-metoksyacetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu.
9. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-ienylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1e-hydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-10e-cyklopropylokarbonyloksy-9-okso-11 -taksen-13α-ν1ιι.
10. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1e-hydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-10e-cyklopentylokarbonyloksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu.
11. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1e-hydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-1Óe-(2-pirydylo)karbonyloksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu.
12. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a,-benzoiloksy-1e-hydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-1Óe-(3-pirydylo)karbonyloksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu.
13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub adiuwantów oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), w którym Z oznacza grupę o wzorze ogólnym (II), gdzie R1 oznacza grupę -COOR2, w której R2 oznacza grupę -C(CH3)3; R3 oznacza grupę fenylową; R4 oznacza grupę -OC(O)(C3-Cg) cykloalkil, -OC(O)CH2OCH3, 2-pirydylokarbonyloksy, 3-pirydylokarbonyloksy; R5 oznacza grupę-OCH3.
14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub adiuwantów oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), którym jest (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-^-hydroksy-7e-metoksy-10e-metoksyacetoksy-9-okso-11 -taksen-13cc-yln.
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub adiuwantów oraz substancję czynną, znamienna tym, ze jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), którym jest (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-^-hydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-10e-cy klopropy lokarbonyloksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub adiuwantów oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), którym jest (2R,3S)-3-tertbutoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksv-2a.-bcn-^2^oiloksy-1|ehydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-10e-cyklopentylokarbonyloksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu.
17. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub adiuwantów oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), którym jest (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1|.5-hydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-1 Of.3-(2-pi rydylojkarbo ny lo k sy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu.
18. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub adiuwantów oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I), którym jest (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1 β-hydroksy-5 e,20-epoksy-7 β-metoksy-10e-(3-pirydylo)karbonyloksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503545A FR2732340B1 (fr) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9515381A FR2742754B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Procede de preparation de taxoides |
| PCT/FR1996/000441 WO1996030356A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Nouveaux taxoïdes, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322465A1 PL322465A1 (en) | 1998-02-02 |
| PL188284B1 true PL188284B1 (pl) | 2005-01-31 |
Family
ID=26231838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322465A PL188284B1 (pl) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
| PL96322499A PL188987B1 (pl) | 1995-03-27 | 2007-09-11 | Nowe taksoidy i sposób ich wytwarzania |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322499A PL188987B1 (pl) | 1995-03-27 | 2007-09-11 | Nowe taksoidy i sposób ich wytwarzania |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5889043A (pl) |
| EP (2) | EP0817779B1 (pl) |
| JP (2) | JP2941951B2 (pl) |
| KR (2) | KR100485309B1 (pl) |
| CN (2) | CN1213042C (pl) |
| AP (2) | AP753A (pl) |
| AR (1) | AR001440A1 (pl) |
| AT (2) | ATE188471T1 (pl) |
| AU (2) | AU711227B2 (pl) |
| BG (2) | BG63121B1 (pl) |
| BR (2) | BR9607929A (pl) |
| CA (2) | CA2214321C (pl) |
| CO (1) | CO4700576A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ287468B6 (pl) |
| DE (2) | DE69606028T2 (pl) |
| DK (2) | DK0817780T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2009A1 (pl) |
| EA (2) | EA000709B1 (pl) |
| EE (2) | EE03608B1 (pl) |
| ES (2) | ES2140075T3 (pl) |
| GE (2) | GEP20002211B (pl) |
| GR (2) | GR3031526T3 (pl) |
| HU (2) | HU223666B1 (pl) |
| IL (1) | IL117636A (pl) |
| IS (2) | IS2058B (pl) |
| MA (1) | MA23823A1 (pl) |
| MY (1) | MY121225A (pl) |
| NO (2) | NO316379B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ304901A (pl) |
| OA (2) | OA10513A (pl) |
| PE (1) | PE51097A1 (pl) |
| PL (2) | PL188284B1 (pl) |
| PT (1) | PT817779E (pl) |
| RO (2) | RO115878B1 (pl) |
| SK (2) | SK281928B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96043A1 (pl) |
| TR (2) | TR199701040T1 (pl) |
| TW (1) | TW394765B (pl) |
| UY (2) | UY24192A1 (pl) |
| WO (2) | WO1996030356A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA962399B (pl) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| IL141231A0 (en) * | 1998-08-20 | 2002-03-10 | Aventis Pharma Sa | New use of taxoid derivatives |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| NZ514406A (en) * | 2000-02-02 | 2005-01-28 | Univ Florida State Res Found | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US8147816B2 (en) * | 2000-08-16 | 2012-04-03 | Encore Health, Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| WO2002024178A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| AU2001288805A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| KR101476067B1 (ko) | 2002-09-06 | 2014-12-23 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| AU2003291458A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| WO2004103344A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| HN2005000054A (es) | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| AU2006214498A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| US8263793B2 (en) * | 2005-03-31 | 2012-09-11 | Accord Healthcare Inc. | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| CA2627943C (en) * | 2005-11-04 | 2013-12-31 | Bioxel Pharma Inc. | New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| CA2718567A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| JP5588983B2 (ja) | 2008-08-11 | 2014-09-10 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| KR101712231B1 (ko) | 2009-10-29 | 2017-03-03 | 아벤티스 파마 소시에떼아노님 | 카바지탁셀의 신규한 항종양 용도 |
| CN102781237A (zh) * | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| CN102060815B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-09-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种紫杉烷类化合物的制备方法 |
| PL2678011T3 (pl) | 2011-02-25 | 2019-12-31 | Aventis Pharma S.A. | Kombinacja przeciwnowotworowa zawierająca kabazytaksel i cisplatynę |
| EP2620148A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2491925A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| WO2012142117A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Plus Chemicals Sa | Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof |
| PH12014500106A1 (en) | 2011-08-02 | 2019-03-22 | Astellas Pharma Inc | Method for treating cancer by combined use of drugs |
| TWI526437B (zh) * | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| PL2760848T3 (pl) * | 2011-09-26 | 2019-07-31 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Sposoby otrzymywania kabazytakselu powiązane z sililowaniem c(7)-oh i c(13)-oh lub z sililowaniem tylko c(7)-oh |
| CN102336726B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-11-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| CN102424672A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-25 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法 |
| CN102603724B (zh) * | 2011-10-20 | 2014-02-26 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 |
| CN103906747A (zh) * | 2011-10-31 | 2014-07-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
| CN102417491B (zh) * | 2011-10-31 | 2013-11-06 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
| WO2013065070A1 (en) * | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Fresenius Kabi Encology Ltd. | Amorphous form of cabazitaxel and process for its preparation |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| EP2791122B1 (en) | 2011-12-13 | 2019-01-23 | Aventis Pharma S.A. | Crystalline form of cabazitaxel and process for preparing the same |
| CN102532064B (zh) * | 2011-12-13 | 2015-06-17 | 重庆泰濠制药有限公司 | 二甲氧基多西他赛的合成方法 |
| EP2880021A4 (en) * | 2012-07-31 | 2015-06-17 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | AMORPHIC CABACITAXEL |
| CN102775434B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 |
| CN102775435B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法 |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CN103804323A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用 |
| KR101407353B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN104650012A (zh) | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| CN104086514A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-10-08 | 上海应用技术学院 | 紫杉醇衍生物及其制备方法 |
| JP6841772B2 (ja) | 2015-02-17 | 2021-03-10 | エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム | 前立腺癌の処置におけるカバジタキセルの使用 |
| EP3093014A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-16 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating cancer |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US20210038578A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Laekna Limited | Method of treating cancer |
| EP3797834A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
| EP3808345A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| CA2179490A1 (en) | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Trimurtulu Golakoti | New cryptophycins |
| DE69504843T2 (de) | 1994-06-28 | 1999-02-11 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. | 7-äther-taxol ähnliche verbindungen antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1996
- 1996-03-08 MA MA24180A patent/MA23823A1/fr unknown
- 1996-03-19 PE PE1996000181A patent/PE51097A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-24 IL IL11763696A patent/IL117636A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 CN CNB961928867A patent/CN1213042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EE EE9700315A patent/EE03608B1/xx unknown
- 1996-03-25 CZ CZ19973032A patent/CZ287468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001093A patent/AP753A/en active
- 1996-03-25 HU HU9801201A patent/HU223666B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 DE DE69606028T patent/DE69606028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000441 patent/WO1996030356A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000440 patent/WO1996030355A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 AU AU52780/96A patent/AU711227B2/en not_active Expired
- 1996-03-25 JP JP8528995A patent/JP2941951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 HU HU9801204A patent/HU223732B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-25 EA EA199700270A patent/EA000709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 SK SK1302-97A patent/SK281928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 BR BR9607929A patent/BR9607929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 NZ NZ304901A patent/NZ304901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700269A patent/EA000567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EE EE9700323A patent/EE03609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 GE GEAP19963957A patent/GEP20002211B/en unknown
- 1996-03-25 EP EP96909192A patent/EP0817779B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 ES ES96909193T patent/ES2140075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 SK SK1301-97A patent/SK281927B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RO RO97-01794A patent/RO115878B1/ro unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001090A patent/AP785A/en active
- 1996-03-25 AU AU52781/96A patent/AU703278B2/en not_active Ceased
- 1996-03-25 PL PL96322465A patent/PL188284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 TR TR97/01040T patent/TR199701040T1/xx unknown
- 1996-03-25 CA CA002214321A patent/CA2214321C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 AT AT96909192T patent/ATE188471T1/de active
- 1996-03-25 US US08/913,972 patent/US5889043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 ES ES96909192T patent/ES2143187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909193T patent/DK0817780T3/da active
- 1996-03-25 DK DK96909192T patent/DK0817779T3/da active
- 1996-03-25 PT PT96909192T patent/PT817779E/pt unknown
- 1996-03-25 RO RO97-01793A patent/RO115877B1/ro unknown
- 1996-03-25 EP EP96909193A patent/EP0817780B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CA CA002214319A patent/CA2214319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 TR TR97/01042T patent/TR199701042T1/xx unknown
- 1996-03-25 JP JP52899696A patent/JP3790826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 GE GEAP19963956A patent/GEP20002188B/en unknown
- 1996-03-25 CN CNB961928840A patent/CN1152870C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 AT AT96909193T patent/ATE185562T1/de active
- 1996-03-25 NZ NZ304900A patent/NZ304900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CZ CZ19973030A patent/CZ287326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 BR BR9607930A patent/BR9607930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 KR KR1019970706762A patent/KR100485309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 KR KR1019970706691A patent/KR100297196B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DE DE69604653T patent/DE69604653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-26 TN TNTNSN96043A patent/TNSN96043A1/fr unknown
- 1996-03-26 TW TW085103611A patent/TW394765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 ZA ZA962399A patent/ZA962399B/xx unknown
- 1996-03-26 MY MYPI96001132A patent/MY121225A/en unknown
- 1996-03-26 DZ DZ960050A patent/DZ2009A1/fr active
- 1996-03-27 UY UY24192A patent/UY24192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 AR AR33592996A patent/AR001440A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-27 CO CO96015209A patent/CO4700576A1/es unknown
- 1996-11-20 UY UY24370A patent/UY24370A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 IS IS4536A patent/IS2058B/is unknown
- 1997-08-26 NO NO19973922A patent/NO316379B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO973923A patent/NO316607B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 IS IS4567A patent/IS2056B/is unknown
- 1997-09-25 BG BG101918A patent/BG63121B1/bg unknown
- 1997-09-25 BG BG101917A patent/BG63009B1/bg unknown
- 1997-09-26 OA OA70086A patent/OA10513A/fr unknown
- 1997-09-26 OA OA70087A patent/OA10514A/fr unknown
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,929 patent/US6331635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 GR GR990402228T patent/GR3031526T3/el unknown
-
2000
- 2000-01-07 GR GR990402501T patent/GR3032316T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-25 US US09/985,956 patent/US6387946B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-11 PL PL96322499A patent/PL188987B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188284B1 (pl) | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL189311B1 (pl) | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki | |
| FI110941B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-metyleenitaksoidien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| JPS6330479A (ja) | タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| AP1023A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| US5959125A (en) | Taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5840931A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| CZ284549B6 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| US6232477B1 (en) | Methods of preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6040466A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH10500981A (ja) | 新規のタキソイド類、それらの製造、およびそれらを含む製薬学的組成物 | |
| UA61883C2 (en) | Taxoids, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
| MXPA97006568A (en) | New taxoids, its preparation and pharmaceutical compositions that contains them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130325 |