BG63009B1

BG63009B1 - Таксоиди,тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат

Info

Publication number: BG63009B1
Application number: BG101917A
Authority: BG
Inventors: Herve Bouchard; Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1995-03-27
Filing date: 1997-09-25
Publication date: 2001-01-31
Also published as: SK281928B6; ATE185562T1; HUP9801204A1; HUP9801201A3; OA10514A; UY24370A1; DE69606028T2; KR100297196B1; TR199701040T1; AU5278196A; HU223732B1; HU223666B1; UY24192A1; NO316379B1; PL188284B1; AU711227B2; DK0817780T3; BR9607930A; ATE188471T1; MA23823A1

Abstract

Таксоидите проявяват силни противотуморни и противолевкемични свойства. Те имат обща формула, в която Z представлява водороден атом или радикал с обща формула.

Description

R! представлява бензоилов радикал? по избор заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали?съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, алкокси/радикали?съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или трифлуорметилов, теноилов или фурилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂представлява:

алкилов радикал? съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал₇съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал?съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал ? съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, бицикпоалкилов радикал,съдържащ 7 до 10 въглеродни атоми, като тези радикали са по избор заместени с един или повече заместители, избрани между халогенни атоми и хидрокси/радикал, апкокси/радикал,съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов радикал, морфолинов радикал, пиперазинил-1 радикал (по избор заместен на 4^та позиция с един алкилов радикал ₁ съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или с един фенилалкилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилов радикал _? съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал^съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал (по избор заместен с един или повече атоми или радикали _? избрани между халогенните атоми и апкиловите радикали ^съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси^радикал _?съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми), цианов радикал, карбокси/^радикал или алкоксикарбонилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, един фенилов радикал или а- или β-нафтилов радикал^ по избор заместен с един или повече атоми или радикали , избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми или алкокси/радикал₇съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един ароматен хетероцикличен радикал с 5 членна верига , избран за предпочитане между фурилов и тиенилов радикали, или един наситен хетероцикличен радикал_;съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, по избор заместен с един или повече алкилови радикали ₇ съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми,

R₃ представлява един прав или разклонен алкилов радикал, съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкенилов радикал _? съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкинилов радикал ₇ съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал .съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов или а- или β-нафтилов радикал_;евентуално заместен с един или повече атоми или радикали_;избрани между халогенните атоми и алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ариламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, алкилкарбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуорметилов радикал, или един ароматен хетероцикличен радикал_fпритежаващ 5 членна верига и съдържащ един или повече хетероатоми, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата и по избор заместен с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите, ариловите, аминовите, алкиламиновите, диалкиламиновите, алкоксикарбониламиновите, ациловите, арилкарбониловите, циановия, карбокси, карбамоиловия, алкилкарбамоиловия, диалкилкарбамоиловия или алкоксикарбониловия радикали, с уговорката^че в заместителите фениловият радикал, а- или β-нафтиловият радикал и ароматните хетероциклични радикали, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атоми и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови радикали или а- или βнафтилови радикали,

R₄ представлява един алкокси/радикал₇съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси^радикал. съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилоксирадикал^съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоалкилокси/радикал_;съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилоксихрадикал? съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, като тези радикали са по избор заместени с един или повече халогенни атоми или с един алкоксихрадикал_z съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтиохрадикал ₇съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или един карбокси радикал, алкилоксикарбонилов радикал₁ чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианов радикал, карбамоилов радикал, N-алкилкарбамоилов или Ν, Nдиалкилкарбамоилов радикал_;чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, или образува с азотния атом, към който е свързан ₇ един наситен хетероцикличен радикал ₇съдържащ 5 или 6 членна верига по избор един вторичен хетероатом_;избран между атомите на кислорода, сярата или азота^ по избор заместен с един алкилов радикал?съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми,

R₅ представлява един алкокси/радикал?съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилокси^радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилокси^радикал ? съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилокси/радикал?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкенилокси^радикал? съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, като тези радикали са ' по избор заместени с един или повече халогенни атоми или с един алкокси/радикал ^съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтио-радикал^съдържащ 2 до 4 въглеродни атоми, или с един карбокси^-радикал, алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианов радикал, карбамоилов радикал, N-алкилкарбамоилов или N, Nдиалкилкарбамоилов радикал^чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, или образува с азотния атом, към който е свързан ? един наситен хетероцикличен радикал ₇ съдържащ 5 или 6 членна вериги и по избор един вторичен хетероатом? избран между атомите на кислорода, сярата или азота? по избор заместен с един алкилов радикал?съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми.

Предимно, ариловите радикал и,представени с R_3;ca фенилови радикали или а- или β-нафтилови радикали, по избор заместени с един или повече атоми или радикали избрани между халогенните атоми (флуор, хлор, бром, йод) и алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, арилалкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, формилов, ацилов, алкиламинов, ариламинов, апкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуоро - метилов радикали, с уговорката , че алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атоми, че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови или а- или β-нафтилови радикали.

Предимно, хетероцикпичните радикали, представени с R₃,ca ароматни хетероциклични радикали, притежаващи 5 звена от вериги и съдържащи един или повече атоми, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата, по избор заместени с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми (флуор, хлор, бром, йод) и алкиловите радикали,съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, ариловите радикали.съдържащи 6 до 10 въглеродни атоми, алкоксирадикал,съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, арилоксирадикал,съдържащ 6 до 10 въглеродни атоми, аминов радикал, алкиламинов радикал. съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов радикал , чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, ациламинов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксикарбониламинов радикал_?съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, ацилов радикал_? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, арилкарбонилов радикал _; чиято арилна част съдържа 6 до 10 въглеродни атоми, цианов радикал, карбокси^-радикал, карбамоилов радикал, алкилкарбамоилов радикал,чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, диалкилкарбамоилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксикарбонилов радикал,чиято алкокси част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми.

Предимно, радикалите R₄ и R₅ ,еднакви или различни, представляват прави или разклонени алкоксирадикали ₇ съдържащи 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместени с метокси, етокси, етилтио, карбокси, метоксикарбонилов, етоксикарбонилов, цианов, карбамоилов, N-метил-карбамоилов,

N-етилкарбамоилов, N, N-диметилкарбамоилов, N, Nдиетилкарбамоилов, N-пиролидинокарбонилов или Nпиперидинокарбонилов радикал.

По-специално, настоящето изобретение се отнася до вещества с обща формула (I), в която Z представлява един водороден атом или един радикал с обща формула (II), в която R! представлява бензоилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява терциерен бутилов радикал и R₃ представлява алкилов радикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал_;съдържащ 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилов радикалсъдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал? по избор заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми (флуор, хлор) и алкиловите радикали (метилов) и алкокси/радикали (метокси), диалкиламинов радикал (диметиламинов), ациламинов (ацетиламинов), алкоксикарбониламинов радикал радикал (терциерен

-бутоксикарбониламинов) или трифлуорметилов радикал или фурил-2 или -3, тиенил-2 или -3 или тиазолил-2, -4 или -5 радикал и R₄ и R₅, еднакви или различни, всеки представлява един прав или разклонен алкокси^радикал , съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми.

Още по-специално, настоящето изобретение се отнася до вещества с обща формула (I), в която Z представлява един водороден атом или един радикал с обща формула (II), в която R< представлява бензоилов радикал или радикала представлява терциерен представлява изобутилов,

R₂-O-CO-, в който R₂бутилов радикал и R₃изобутинилов, бутенилов, циклохексилов, фенилов, фурил-2, фурил-3, тиенил-2, тиенил-3, тиазолил-2, тиазолил-4 или тиазолил-5 радикал, R₄ и R₅, еднакви или различни, всеки представлява един метокси, етокси или пропоксирадикал.

Веществата с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (П)_; притежават забележителни противотуморни и противолевкемични свойства.

Съгласно настоящето изобретение новите веществата с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II) ₁ могат да бъдат получени чрез естерификация на вещество с обща формула:

(Ш) в която R₄ и R₅ са определени както преди това, посредством киселина с обща формула

0-R₇ в която Rt и R₃ са определени както преди това, или пък

R₆ представлява един водороден атом и R₇представлява защитна група на хидрокси/функцията, и/ или пък R₆ и R₇ заедно образуват един наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6 членна верига или производно на тази киселина, за да се получи естер с обща формула:

в която R_1; R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ са определени както преди това, свързана със заместването на защитните групи, представени с R₇ и/или R₆ и R₇ с водородни атоми.

Естерификацията посредством киселина с обща формула (IV) може да бъде осъществена в присъствието на средство против кондензиране (карбодиимид, карбонатен реактив) и средство за активизиране (аминопиридин) в органичен разтворител (етер, естер, кетон, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди) при температура?включена между -10 и 90°С.

Естерификацията също може да бъде осъществена? като се използва киселина с обща формула (IV) под формата на симетричен анхидрид и се работи в присъствие на активиращ агент (аминопиридини) в органичен разтворител (етери, естери, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди) при температура между 0 и 90°С.

Естерификацията също може да бъде осъществена? като се използва киселина с обща формула (IV) под формата на халогенид или под формата на смесен анхидрид с алифатна или ароматна киселина, евентуално получена in situ, в присъствието на основа (терциерен алифатен амин)?като се работи в органичен разтворител (етери, естери, кетони, нитрили, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди) при температура между 0 и 80°С.

Предимно, R₆ представлява водороден атом и R₇представлява защитна група на хидрокси/функцията или пък R₆ и R₇ заедно образуват наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6 членна верига.

Когато R₆ представлява водороден атом, R₇ представлява предимно един метоксиметилов, етокси-1 етилов, бензилоксиметилов, триметилсилилов, тр иети л с и л и л о в, β-τρ и м ети л с и л и л ето кс и м етил о в, бензилоксикарбонилов или тетрахидропиранилов радикал.

Когато R₆ и R₇ заедно образуват един хетероцикличен пръстен, той е предимно един цикличен оксазолидин , по избор монозаместен или двузаместен на 2^ра позиция.

Заместването на защитните групи R₇ и/или R₆ и R₇ с водородни атоми може да бъде осъществено, в зависимост от тяхната природа, по следния начин:

1) Когато R₆ представлява един водороден атом и R₇представлява защитна група на хидрокси^функцията, заместването на защитните групи с водородни атоми се осъществява посредством минерална киселина (солна киселина, сярна киселина, флуороводородна киселина) или органична киселина (оцетна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорметансулфонова * киселина, р-толуенсулфонова киселина)₇ използвани самостоятелно или в смес,като се работи в органичен разтворител ₇ избран между алкохоли, етери, естери, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди или нитрили при температура ₇ включена между -10 и 60°С, или посредством източник на флуоридни йони такъв като комплекса флуороводородна киселина - триетиламин или чрез каталитично хидрогениране,

2) когато R₆ и R₇ заедно образуват наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6 членна верига и по-специално оксазолидинов пръстен с обща формула:

R.-N

R„ R.

в която R₁ е определено както преди това, R₈ u R₉, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал. съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или аралкилов радикал ₇чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми и арилната част представлява, за предпочитане, фенилов радикал, евентуално заместен с един или повече алкоксиради кал и, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, или арилов радикал_?представляващ, за предпочитане, един фенилов радикал ₇ евентуално заместен с един или повече алкоксихрад и кал несъдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R₈ представлява алкоксц^радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или трихалоген метилов радикал такъв като трихлорметилов или фенилов радикал , заместен с трихалогенметилов радикал такъв като трихлорметилов и R₉ представлява азотен атом, или пък R₈ и R₉ образуват заедно с въглеродния атом, към който са свързани^един пръстен^ притежаващ 4 до 7 членна верига, като заместването на защитната група.образувана от R₆ и R₇, с водородни атоми може да бъде осъществена съгласно значенията на R_n R₈ и R₉ по следния начин:

а) когато Ri представлява терциерен бутоксикарбонилов радикал, R_s и R₉, еднакви или различни, представляват алкилов радикал или аралкилов радикал (бензилов)₇или арилов радикал (фенилов), или пък R₈ представлява трихало ген метилов радикал или фенилов радикал , заместен с трихалогенметилов радикал, и R₉ представлява водороден атом или пък R₈ и R₉ заедно образуват пръстен ι притежаващ 4 до 7 членна верига, обработването на естера с обща формула (V) с минерална или органична киселина евентуално в органичен разтворител като алкохол води до вещество с обща формула:

(VII) в която R₃, R₄ и R₅ са определени както преди това, което се ацилира посредством бензоилов хлорид, при което фениловото ядро се замества евентуално от теноилов хлорид, фурилов хлорид или вещество с обща формула: R₂-O-CO-X (VIII) в която R₂ е определено както преди това и X представлява халогенен атом (флуор, хлор) или остатък -O-R₂ или -O-CO-O-R₂, за да се получи вещество с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II).

За предпочитане, веществото с обща формула (V) се обработва с мравчена киселина при температура^, близка до 20°С, за да се получи вещество с обща формула (VII).

За предпочитане, ацилирането на веществото с обща формула (VII) посредством бензоилхлорид, при което фениловият радикал е евентуално заместен от теноилов хлорид или фурилов хлорид или вещество с обща формула (VIII), се осъществява в инертен органичен разтворител?избран между естери, такива като етилов ацетат, изопропилов ацетат или п. бутилов ацетат и халогенирани алифатни въглеводороди, такива като дихлорметан или дихлор-1, 2 етан в присъствие на минерална основа като натриев бикарбонат или органично вещество като триетиламин. Реакцията се осъществява при температура?включена между 0 и 50°С, за предпочитане близка до 20°С.

Ь) когато Ri представлява евентуално заместен бензоилов радикал, теноилов или фурилов радикал или радикала R₂O-CO-, в който R₂ е определено както преди това, R₈ представлява водороден атом или алкоксирадикал ? съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или фенилов радикал ^заместен с един или повече алкоксирадикал и ? съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми и R_gпредставлява водороден атом, заместването на защитната група?образувана от R₆ и R₇ с водородни атоми се осъществява в присъствието на минерална киселина (солна киселина, сярна киселина) или органична киселина (оцетна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорметансулфонова киселина, р. толуенсулфонова киселина) ? използвани самостоятелно или в смес в стехиометрично или каталитично количество, като се работи в органичен разтворител. избран между алкохоли, етери, естери, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди и ароматни въглеводороди при температура? включена между -10 и 60°С, предимно между 15 и 30°С.

Съгласно изобретението веществата с обща формула (III), така да се каже веществата с обща формула (I), в която Z представлява водороден атом, R₄и R₅ са определени както преди това, могат да бъдат получени? като се започне с 10-дезацетил-бакатин III с формула:

(IX)

Особено изгодно е селективно да се защити хидрокскифункцията на 7^маи 13^та позиции, например под формата на силилиран диетер, който може да бъде получен чрез въздействието на силилов халогенид с обща формула:

(R)g-Si-Hal (X) в която значенията на R, еднакви или различни, представляват алкилов радикал ? съдържащ 1 до 6 въглеродни атома ? евентуално заместен с фенилов радикал, или циклоалкилов радикал _?съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми или фенилов радикал, върху 10дезацетил-бакатин III, за да се получи вещество с обща формула:

(XI) в която R е определен както преди това, след което се въздейства на вещество с обща формула:

R4-X1 (XII) в която R₄' представлява един радикал такъв като R₄'-O? идентичен на R₄ ? определен както преди това и X! представлява естерен остатък такъв като сулфатен или сулфонов естерен остатък или халогенен атом, за да се получи вещество с обща формула:

(XIII) в която R и R₄ са определени както преди това, чиито силилирани защитни групи са заместени с водородни атоми, за да се получи вещество с обща формула:

R 0 Ч ii \ / \	он 'I
но.....< У ,		(XIV)
\______/ Z /
7\ / Н ^Ξ
но V	ососн₃
0СОС₆Н₅

в която R₄ е определено както преди това, което се етерифицира избирателно на 7^ма позиция чрез въздействие на вещество с обща формула:

R₅'-X₂ (XV) в която R₅' представлява един радикал, такъв като R₅'-O_;идентичен на R_{5 7} определен както преди това и Х₂представлява халогенен атом или естерен остатък, такъв като сулфатен или сулфонов естерен остатък, за да се получи вещество с обща формула (III).

Обикновено, въздействието на силилирано производно с формула (X) върху 10-дезацетил-бакатин III се осъществява в пиридин или триетиламин евентуално в присъствието на органичен разтворител, такъв като ароматен въглеводород като бензен, толуен или ксилени при температура ? включена между 0°С и температурата на флегмата на реакционната смес.

Обикновено въздействието на вещество с обща формула (XII) върху вещество с обща формула (XI) се осъществява след заместване с метал на водорода на хидроксихфункцията на позиция 10 посредством хидрид на алкален метал, такъв като натриев хидрид, амид на алкален метал като литиев амид или алкилиран алкален метал като бутиллитий, като се работи в органичен разтворител като диметилформамид или тетрахидрофуран при температура^включена между 0 и 50°С.

Обикновено заместването на силилираните защитни групи на веществото с обща формула (XIII) с водородни атоми се осъществява посредством киселина като флуороводородна киселина или трифлуорооцетна киселина в присъствието на основа като триетиламин или пиридин_?евентуално заместен с един или повече алкилови радикали^съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, евентуално с участието на инертен органичен разтворител такъв като нитрил, например ацетонитрил, или халогениран алифатен въглеводород като дихлорметан при температура_?включена между 0 и 80°С.

Обикновено въздействието на веществото с обща формула (XV) върху веществото с обща формула (XIV) се осъществява при условия _? отбелязани преди това за въздействие на вещество с обща формула (XII) върху вещество с обща формула (XI).

Съгласно изобретението веществата с обща формула (I), в която Z представлява радикал с обща формула (II), R₄ е определен както преди това и R₅ е определен както преди това, могат да бъдат получени^ като се излезе от вещество с обща формула:

(XVI) в която R_b R₃, R₆ и R₇ са определени както преди това чрез силилиране на позиция 7 ^ма посредством вещество с обща формула (X), за да се получи вещество с обща формула:

(XVII) в която R, R_1f R₃, R₆ и R₇ са определени както преди това, което се функционализира на 1О‘^та позиция посредством вещество с обща формула (XII), за да се осигури вещество с обща формула:

(XVIII)

в която R, R^ R₃, R₄, R₆ и R₇ са определени както преди това, чиято силилирана защитна група се замества с един водороден атом, за да се осигури вещество с обща формула:

(XIX) като чрез въздействието на вещество с обща формула (XV) се регулира веществото с обща формула (V), чиито защитни групи са заместени с водородни атоми, за да се осигури вещество с обща формула (I), в което Z представлява радикал с обща формула (II).

Реакциите на силилиране, функционализиране и заместване на защитните групи се осъществяват при условия^аналогични на тези_?написани по-горе.

Веществата с обща формула (XVI) могат да бъдат получени при условия , описани в ЕР 0336841 и международни заявки РСТ WO 92/09589 и WO 94/07878, където се излиза от вещества с обща формула:

в която R₄ и R₃ са определени както преди това съгласно известни методи за защита на хидрокси функцията на страничната верига^без да се засяга останалата част на молекулата.

Съгласно изобретението веществата с обща формула (I), в която Z представлява един водороден атом или радикал с обща формула (II) могат да бъдат получени чрез въздействие на активиран Рений никел в присъствие на алифатен алкохол ₇ съдържащ 1 до 3 въглеродни атома или етер като тетрахидрофуран или диоксан върху вещество с обща формула:

в която R₄ е определено както преди това, R' и R, еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал.съдържащ 2 до 6 въглеродни атоми, алкинилов радикал съдържащ 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал _? съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми или цикпоалкенилов радикал₇съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен, или пък R' и R образуват заедно с въглеродния атом, към който са свързани_;един циклоалкилов радикал^ съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, или циклоалкенилов рад и кал _? съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, и Z₁ представлява един водороден атом или радикал с обща формула:

(XXII) в която R₁₅ R₃, R₆ и R₇ са определени както преди това, за да се получи вещество с обща формула:

(XXIII) като последователно, когато Z₁ представлява радикал с обща формула (XXII), така да се каже, когато веществото с обща формула (XXIII) е идентично на веществото с обща формула (V) _? заместването на защитните групи, представени от R₆ и/или R₆ и R₇,c водородни атоми се извършва при условия.описани преди това.

Обикновено въздействието на активирания Рений никел в присъствие на алифатен алкохол или етер се осъществява при температура₇ включена между -10 и 60°С.

Съгласно изобретението веществото с обща формула (XXI), в която Z₁ и R₄ са определени както преди това. може да бъде получено чрез въздействие на сулфоксид с обща формула:

R' R'

R-k A R so (XXIV) в която R' и R са определени както преди това, върху вещество с обща формула (XIX).

Обикновено, въздействието на сулфоксида с обща формула (XXIV), за предпочитане диметилсулфоксид, върху веществото с обща формула (XIX) се осъществява в присъствие на смес от оцетна киселина и оцетен анхидрид или производно на оцетната киселина такова като халогеноцетна киселина при температура, включена между 0 и 50°С, за предпочитане близка до 25°С.

Веществата с обща формула (1)₇ получени чрез използване на процедурата съгласно изобретението, могат да бъдат пречистени по известни методи като кристализация или хроматография.

Новите веществата с обща формула (I), получени чрез използване на процедурите съгласно изобретението, могат да бъдат пречистени по известни методи като кристализация или хроматография.

Веществата с обща формула (I), в която Z представлява един радикал с обща формула (II) притежават забележителни биологични свойства.

In vitro измерването на биологичната активност се осъществява върху тубулинов екстракт от мозъка на свиня посредством метода на М. L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973).

Изследването на деполимеризацията на микротубулите в тубулина се осъществява по метода на G. Chauviere et coll., С. R. Acad. Sci., 293, Serie II, 501-503 (1981). В това изследване веществата c обща формула (I), в която Z представлява един радикал с обща формула (II)7 са показани по-малко активни . отколкото таксола и таксотера.

In vivo веществата с обща формула (I), в която Z представлява един радикал с обща формула (II)? са показали активности при мишка с присаден по интраперитониален път меланом В16 при дози_?включени между 1 и 10 тд/кд^както и при други течни или твърди тумори.

Новите вещества притежават антитуморни свойства и по-специално активност върху тумори, които са резистентни на Taxol® или Taxotere®. Такива тумори обхващат туморни колонии, които притежават повишена експресия на гена mdr 1 (ген ? устойчив на много лекарства). Устойчивостта спрямо много лекарства обикновено се отнася до устойчивостта на един тумор спрямо структурата на различни вещества и различни механизми на действие. Таксоидите обикновено са известни за разпознаване при експериментални тумори като P388/DOX, едно селекционирано клетъчно потомстводстойчиво на доксорубицин (DOX), което се изразява чрез mdr 1.

Следните примери илюстрират настоящето изобретение.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ПРИМЕР 1.

Към суспензия ? съдържаща 217,8 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидро-ΐβ, 13а диметокси-7р, 10β оксо-9 таксен-11, 200 mg терциернабутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилна -5 (2R, 4S, 5R) киселина и mg молекулно сито 4Ά на прах в 2 cm³ етилов ацетат, се прибавят последователно, при температура ₁ близка до 20°С, 126 mg дициклохексилкарбодиимид, след което 14 mg N, 1\1'-диметиламино-4 пиридин. Получената суспензия се разбърква при температура _? близка до 20°С, под атмосфера от аргон, в продължение на 16 часа, след което се концентрира до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и температура_; близка до 40°С. Получената утайка се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 50 g силиций (0,063 - 0,2 mm)_;съдържащ се в колона с диаметър 2 cm (градиент на елуиране: етилов ацетат - дихлорметан от 10 - 90 до 40 60 обеми)_?като се събират фракции от 10 cm³, фракциите, съдържащи търсения продукт се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 271,8 mg терциерен - бутоксикарбонил - 3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси1β диметокси^, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на бяло твърдо вещество, чиито характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃ с няколко капки CD₃OD d4; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 1,02 (s, 9Н:С(СН₃)₃); 1,10 (s, ЗН:СН₃); 1,17 (s, ЗН:СН₃); 1,63 (s, ЗН:СН₃); от 1,65 до 1,85 и 2,60 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 1,78 (mf, ЗН:СН₃); 2,02 и 2,15 (2dd, J=14 и 9, 1Н всеки: СН₂ за 14); 2,14 (s,

ЗН:СН₃); 3,22 и 3,35 (2s, ЗН всеки: ОСН₃); 3,64 (d, J=7, 1Η.Ή за 3); 3,73 (mt, 1Н:Н за 7); 3,76 (s,

ЗН:АгОСН₃); 4,06 и 4,16 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за

20); 4,53 (d, J=5, 1Н:Н за 2'); 4,67 (s, 1Н:Н за 10); 4,85 (d широка ивица, J = 10, 1Н:Н за 5); 5,36 (mt,

1Η.Ή 3'); 5,52 (d, J=7, 1Н:Н за 2); 6,07 (mt, 1Н:Н за

13); 6,33 (mf, 1Н:Н за 5'); 6,88 (d, J=8, 2Н:Н ароматни съединения за орто място на ОСН₃); от 7,25 до 7,40 (mt, 7Η.Ή ароматни съединения за З'и Н ароматни съединения за J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място на ОСН₃); 7,43 (t, мета място); 7,58 (t, J=7,5, пара място); 7,96 (d, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅Н за орто място).

Разтвор на 446,3 mg терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат -5 (2R, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 хидрокси-ΐβ диметокси-7р, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а в 11,6 cm³ 0,1 N хлороводороден етанолен разтвор се разбърква при температура^близка до 0°С в продължение на 16 часа под атмосфера от аргон. Тогава реакционната смес се разрежда с 40 cm³дихлорметан и 5 cm³ дестилирана вода. След декантиране, водната фаза се екстрахира с 5 cm³дихлорметан. Органичните фази се събират, сушат върху магнезиев сулфат, филтруват се върху стъклена фрита . след което се концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и температура^близка до 40°С. Така са получават 424,2 mg бледожълто твърдо вещество, което се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой [12 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254, дебелина 1 mm, утайка на разтвора в смес метанол - дихлорметан (5 - 95 обеми), елуира се със смес метанол - дихлорметан (5 - 95 обеми)]. След елуиране на съответната зона на главния продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху стъклена фрита, и следващо изпаряване на разтворителите при понижено налягане (0,27 kPa) и температура?близка до 40°С, се получават 126 mg терциерен - бутоксикарбониламино - 3 хидрокси2 фенил-3 пропионат-(2Р, 3S) ацетокси-4а бензоилокси2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ ΛΠΜβτοκοπ-7β,10β оксо-9 таксен-11 ил-1 За под формата на твърда пяна с цвят на слонова кост, чийто характеристики са следните:

- връщателна способност [a] ^D ₂₀=-32,9 (с=0,5; метанол)

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz):

1,23 (s, ЗН:СН₃); 1,25 (s, ЗН:СН₃); 1,39 (s, 9Н:С(СН₃)₃); 1,70 (s, 1Н:ОН за 1); 1,75 (s, ЗН:СН₃); 1,82 и 2,72 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 1,91 (s, ЗН:СН₃); 2,31 (АВ граница, 2Н:СН₂ за 14); 2,39 (s, ЗН:СОСН₃); 3,33 и 3,48 (2s, ЗН всеки: ОСН₃); 3,48 (mt, 1Н:ОН за 2'); 3,85 (d, J=7,

1Н:Н 3); 3,88 (dd, J = 11 и 7, 1Н:Н 7); 4,20 и 4,33 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,65 (mt, 1Н:Н за 2'); 4,83 (s, 1Н:Н за 10); 5,00 (d широка ивица, J=10, 1Н:Н за

5); 5,30 (d широка ивица, J = 10, 1Н:Н за 3'); 5,47 (d, J=10, 1H.CONH; 5,66 (d, J=7, 1H:H за 2); 6,24 (t широка ивица J=9, 1Η.Ή за 13); от 7,30 до 7,50 (mt, 5Н:Н ароматни съединения за 3'); 7,52 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,63 (t, J=7,5,

1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,12 (d, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-1 β, 13а диметокси^, 10β оксо-9 таксен-11 (или 7β, 10β-ΛΗΜβτοκοπ-7β, 10β 10-дезацетокси-бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 500 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-1 β, 7β, 13а метокси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 в 5 cm³ йодометан и 0,5 cm³диметилформамид, като се поддържа атмосфера от аргон при температура, близка до 20°С?се добавя на части 86 mg натриев хидрид при 50% от неговата маса във вазелиново масло. След 45 минути при температура, близка до 0°С, реакционната смес се разрежда с 50 cm³етилов ацетат и 8 cm³ дестилирана вода. След декантиране, органичната фаза се промива 2 пъти с 8 cm³ дестилирана вода, след което 8 cm³ от водния разтвор 7 наситен с натриев хлорид, се суши върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и температура _? близка до 40°С. Така се получават 570 mg бледожълто твърдо вещество, което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 50 g силиций (0,063 - 0,2 тт)_;съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm,като се елуира със смес метанол - дихлорметан (2 - 98 обеми)^като се събират фракции от 10cm. фракциите ₇ съдържащи търсения продукт ₇ се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 380 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-1 β, 13а диметокси-7р, 10β оксо-9 таксен-11 под формата на бледожълто твърдо вещество, чиито характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃ с няколко капки CD₃OD d4; химически замествания δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,03 (s, ЗН:СН₃); 1,11 (s, ЗН:СН₃); 1,65 (s, ЗН:СН₃); 1,72 и 2,67 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за него 6); 2,05 (s, ЗН:СН₃); 2,21 (АВ граница, J=14 и 9, 2Н:СН₂ за

14); 2,25 (s, ЗН:СОСН₃); 3,26 и 3,40 (2S, ЗН всеки: ОСН₃); 3,85 (d, J=7, 1Н:Н за 3); 3,89 (dd, J = 11 и 6,5, 1Н:Н за 7); 4,12 и 4,25 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за

20); 4,78 (t широка ивица, J=9, 1Н:Н за 13); 4,83 (s, 1Н:Н за 10); 4,98 (d широка ивица, J=10, 1Н:Н за

5); 5,53 (d, J=7, 1Н:Н за 2); 7,43 (t, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,56 (t, J=7,5,

1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,05 (d, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-1 β, 7β, 13а метокси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 (или ΙΟβ-метокси 10-дезацетокси-бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 3,62 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ метокси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси^, 13а таксен-11 в 30 cm³дихлорметан, като се поддържа атмосфера от аргон при температура^близка до 0°С;се добавя бавно 50 cm³ от комплекса флуороводород-триетиламин (3HF.Et3N). След 48 часа при температура . близка до 20°С, реакционната смес се излива върху суспензия на

100 cm³ преситен воден разтвор на натриев бикарбонат, като се поддържа температура .близка до 0°С. След декантиране водната фаза повторно се екстрахира 3 пъти с 80 cm³ дихлорметан, след това 2 пъти с 80 cm³етилов ацетат. Органичните фази се събират, сушат върху магнезиев сулфат, филтруват върху магнезиев сулфат и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и температура _? близка до 40°С. Така са получават 3,45 g жълта твърда пяна, която се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 150д силиций (0,063 - 0,2 mm) _? съдържащ се в колона с диаметър 3,5 cm ₇ като се елуира със смес метанол дихлорметан (5 - 95 обеми)₇като се събират фракции от 35 cm³, фракциите , съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 1,97 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-1 β, 7β, 13а метокси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 под формата на бяло твърдо вещество, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 1,10 (s, ЗН:СН₃); 1,19 (s, ЗН:СН₃); 1,48 (d, J=8,5, 1Н:0Н за

13); 1,70 (s, ЗН:СН₃); 1,81 и 2,61 (2mts, 1Н всеки: СН₂за 6); 2,09 (d, J=5, 1 Н:ОН за 7); 2,11 (s, ЗН:СН₃);

2,30 (s, ЗН:СОСН₃); 2,32 (d, J=9, 2Н:СН₂ за 14); 3,48 (S, ЗН : ОСН₃); 3,97 (d, J=7, 1Н:Н за 3); 4,18 и 4,33 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за . 20); 4,31 (mt, 1 Н:Н за 7); 4,93 (mt, 1Н:Н за 13); 4,99 (s, 1 Н:Н за 10); 5,01 (d широка ивица, J = 10, 1 Н:Н за 5); 5,66 (d, J=7,1 Н:Н за

2); 7,49 (t, J=7,5, 2H:OCOC₆H₅ H за мета място);

7,63 (t, J=7,5, 1H:OCOC₆H₅ H за пара място); 8,12 (d,

J=7,5, 2H:OCOC₆H₅ H за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ, метокси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси7β, 13а таксен-11 (или ΙΟβ-метокси 10-дезацетокси-7, 13бистриетилсилил-бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 5 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-1 β, 10β оксо-9 бистриетилсилилокси-7р, 13а таксен-11 в 25 cm³йодометан, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура?близка до 0°С, се добавя на части 375 mg натриев хидрид? като 50% от масата е във вазелиново масло. Разтворът се разбърква в продължение на 45 минути при температура?близка до 0°С, след което в продължение на 5 часа и 30 минути при температура? близка до 20°С. Реакционната смес отново се охлажда до температура?близка до 0°С, и се добавят на части 125 mg натриев хидрид като 50% от неговата маса ’ е във вазелиново масло. След 1 час при 20°С, после след 18 часа при 5°С, реакционната смес се разрежда чрез добавяне на 50 cm³ дихлорметан, излива се върху 50 cm³ наситен воден разтвор на амониев хлорид и се декантира. Водната фаза се екстрахира 2 пъти с 30 cm³дихлорметан, след което органичните фази се събират, промиват с 10 cm³ дестилирана вода, изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват върху стъклена фрита и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) при температура?близка до 40°С. Така са получават

5,15 g жълта твърда пяна,което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 300 g силиций (0,063 0,2 mm). съдържащ се в колона с диаметър 5 cm (градиент на елуиране: етилов ацетат - дихлорметан от 0 -100 до 10 - 90 обеми),като се събират фракции от 30 cm³, фракциите? съдържащи търсения продукт,се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 3,62 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 хидрокси-1 β, метокси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси7β, 13α таксен-11 под формата на бледожьлта твърда пяна,чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (600 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,58 и 0,69 (2mts, 6Н всеки: СН₂ етил); 0,97 и 1,04 61 (2t, J=7,5, 9Н всеки: СН₃ етил); 1,15 (s, ЗН:СН₃); 1,18 (s, ЗН:СН₃); 1,58 (s, 1Н:0Н за 1); 1,68 (s, ЗН:СН₃); 1,89 и 2,48 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 2,04 (s, ЗН:СН₃); 2,15 и 2,23 (2dd, J = 16 и 9, 1Н всеки: СН₂ за 14); 2,29 (s, ЗН:СОСН₃); 3,40 (s, ЗН : ОСН₃); 3,83 (d, J=7, 1Н:Н за

3); 4,15 и 4,30 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,43 (dd, J=11 и 7, 1Н:Н за 7); 4,91 (s, 1Н:Н за 10); 4,96 (d широка ивица, J = 10, 1Н:Н за 5); 5,01 (t широка ивица, J=9, 1 Н:Н за 13); 5,62 (d, J=7, 1 Н:Н за

2); 7,46 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,60 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,09 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-Ιβ,ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси-73, 13а таксен-11 (или 10-дезацетил 7, 13-бистриетилсилилбакатин (III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 14 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 тетрахидрокси-ΐβ, 7β, 10β, 13а оксо-9 таксен-11 ( 10-дезацетил-бакатин III) в 50 cm³ пиридинов анхидрид, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура ? близка до 20°С, се добавя 10,8 cm³триетилсилилов хлорид. След 17 часа при температура? близка до 20°С, реакционната смес достига температура? близка до 115°С, след което се добавят 10,8 cm³триетилсилилов хлорид. След 3 часа и 15 минути при температура?близка до 115°С, реакционната смес се довежда до температура_?близка до 20°С, разрежда се с 30 cm³ етилов ацетат и 100 cm³ дестилирана вода. След декантиране водната фаза се екстрахира 2 пъти с 50 cm³етилов ацетат. Органичните фази се събират, промиват с 50 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват върху стъклена фрита, след което се концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) при температура?близка до 40°С. Така са получават 63,1 g кафяво масло, което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 800 g силиций (0,063 - 0,2 тт)? съдържащ се в колона с диаметър 7 cm (градиент на елуиране: етилов ацетат - дихлорметан от 0 - 100 до 5 - 95 обеми)? като се събират фракции от 60 cm³, фракциите ? съдържащи търсения продукт?се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) при 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 9,77 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси33

1β, 10β оксо-9 бистриетилсилилокси^, 13α таксен-11 под формата на кремообразна твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,55 и 0,68 (2mts, 6Н всеки: СН₂ етил); 0,94 и 1,03 (2t, J=7,5, 9Н всеки: СН₃ етил); 1,08 (s, ЗН:СН₃); 1,17 (s, ЗН:СН₃); 1,58 (s, 1Н:0Н за 1); 1,73 (s, ЗН:СН₃); 1,91 и 2,57 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 2,04 (s, ЗН:СН₃); 2,12 и 2,23 (2dd, J = 16 и 9, 1Н всеки: СН₂ за 14); 2,30 (s, ЗН:СОСН₃); 3,88 (d, J=7, 1Н:Н за 3); 4,16 и 4,32 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,27 (d, J=1, 1Н:ОН за 10); 4,40 (dd, J = 11 и 7, 1Н:Н за 7); 4,95 (d широка ивица, J = 10, 1Н:Н за 5); 4,95 (mt, 1Н:Н за 13); 5,16 (d,

J = 1, 1Н:Н за 10); 5,60 (d, J=7, 1Н:Н за 2); 7,46 (t,

J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,60 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,09 (d, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

ПРИМЕР 2,

340 mg терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2Р, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси1 β, диметокси-7р, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а се разтварят в 8 cm³ етанолен разтвор на 0,1 N солна киселина в 1% вода. Така полученият разтвор се разбърква в продължение на 13 часа при температура близка до 20°С, след което в продължение на 80 часа при 4°С се добавят 20 cm³ дихлорметан. Органичната фаза се отделя чрез декантиране и промива последователно 3 пъти с 5 cm³ наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, изсушава върху магнезиев сулфат, филтрува и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7кРа) при 40°С. Получават се 300 mg твърда пяна,която се пречиства хроматографски върху силикагел?поставен върху плаки [(дебелина на гела 1mm, плаки 20x20 cm, елуент: дихлорметан - метанол (95 - 5 обеми)] чрез фракции от 80 mg (4 плаки). След локализиране на U.V. областите на съответната зона на адсорбирания търсен продукт, тази зона се остъргва и събраниягсилиций се промива върху стъклена фрита 10 пъти с 5 cm³ етилов ацетат. филтратите се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С. Получава се твърда пянад<оето повторно се пречиства по същия начин [(три плаки: 20x20x1 mm; елуент: дихлорметан - етилов ацета (90 - 10 обеми)]. Така се получават 205 mg терциерен - бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил3 пропионат-(2И, 3S) ацетокси-4-α бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ, диметокси^, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- връщателна способност: [а] °₂₀=-33 (с=0,5; метанол)

- спектър R.M.N.: ¹Н (400 MHz; GDCI₃; химически замествания δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,23 (s, ЗН:-СН₃); 1,25 (s, ЗН:-СН₃); 1,39 [s, 9Н:-С(СН₃)₃]; 1,70 (s, 1Н.-ОН за 1); 1,75 (s, ЗН:-СН₃); 1,82 и 2,72 (2mts, 1Н всеки:-СН₂за 6); 1,91 (s, ЗН:-СН₃); 2,31 (АВ граница, 2Н:-СН₂ за 14); 2,39 (s, ЗН:-СОСН₃); 3,33 и 3,48 (2s, ЗН всеки:-ОСН₃); 3,48 (mt, 1Н:ОН 2); 3,85 (d, J=7, 1Н:-Нза 3); 3,88 (dd, J=11 и 7, 1Н:-Нза 7); 4,20 и

4,33 (2d, J=8,5, 1H всеки:-СН₂ за 20); 4,65 (mt, 1Н:-Н за 2'); 4,83 (s, 1Н:-Н за 10); 5,00 (d широка ивица, J = 10, 1 Н:-Н за 5); 5,30 (d широка ивица, J=10, 1Н:-Н за 3'); 5,47 (d, J=10, 1H:-CONH-); 5,66 (d, J=7,

1H:-H за 2); 6,24 (t широка ивица J=9, 1H:-H за

13); от 7,30 до 7,50 (mt, 5H:-C₆H₅ за 3'); 7,52 [t, J=7,5,

2H:-OCOC₆H₅ (-H за

H:-OCOC₆H₅ (-H за (-Н за 2 и Н за и Н за 5)]; 7,63 [t, J=7,5,

4)]; 8,12 [d, J=7,5, 2H:-OCOC₆H₅

6)1Терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2И, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 хидрокси-ΐβ, диметокси-7р, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 1 g терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2Р, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ, бис (метилтиометокси)-7р, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а в 100 cm³ безводен етанол, като се поддържа атмосфера от аргон и при разбъркване се добавя, при температура ? близка до 20°С, 100 cm³етанолна суспензия на активиран Рений никел (получен?като се излиза от 80 cm³ приблизително 50% търговска водна суспензия чрез последователно промиване, до рН? близко до 7, 15 пъти със 100 cm³дестилирана вода и 5 пъти със 100 cm³ етанол). Реакционната среда се разбърква в продължение на 24 часа при температура₇близка до 20°С, след което се филтрува върху стъклена фрита. Стъклената фрита се промива 4 пъти с 80 cm³ етанол, филтратите се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С. Получават се 710 mg жълта твърда пяна,която се пречиства хроматографски върху 60 g силиций (0,063 0,2 mm) ₇ съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm [елуент: дихлорметан - етилов ацетатот (90 - 10 обеми)] като се събират фракции от 6 cm . фракциите_;съдържащи търсения продукт ₇ се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при 40°С. Така се получават 350 mg терциерен бутоксикарбониламино-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2П, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ, диметокси7β, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на твърда пяна.

Терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2Р, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ бис (метилтиометокси)^, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 3,1 g терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2Р, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-ΐβ, 7β, 10b оксо-9 таксен-11 ил-13а в разтвор от 102 cm³ на диметилсулфоксид, като се поддържа атмосфера от аргон и при разбъркване се добавя, при температура_;близка до 20°С, 2,3 cm³ оцетна киселина и 7,53 cm³ оцетен анхидрид. Реакционната смес се поддържа под режим на разбъркване в продължение на 7 дни при температура.,близка до 20°С, след което се излива в смес от 500 cm³ дестилирана вода и 250 cm³ дихлорметан). След това при добро разбъркване се добавят 30 cm³ наситен воден разтвор на калиев карбонат до рН^близко до 7. След 10 минутно разбъркване, органичната фаза се отделя чрез декантиране и водната фаза се|екстрахира отново 2 пъти с 250 cm³ дихлорметан. Органичните фази се събират, промиват с 250 cm³ дестилирана вода, изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С. Получават се

5,2 g бледожълто масло, което се пречиства хроматографски върху 200 g силиций (0,063 - 0,4 mm), съдържащ се в колона с диаметър 3 cm [елуент: дихлорметан - метанол (99 - 1 обеми)]₇като се събират фракции от 50 cm³, фракциите, съдържащи търсения продукт , се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С. Така се получават 1,25 g терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2В, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ, бис (метилтиометокси)-7р, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на твърда пяна.

Терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5 (2R, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β, 20 трихидрокси1β, 7β, 10β оксо-9 таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Разтвор на 5,1 g терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2Р, 4S, 5R)) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ, оксо-9 бис- (трихлор-2,2,2 етокси)карбонилокси^, 10β таксен-11 ил-13а в смес от 100 cm³ етанол и 100 cm³ оцетна киселина се затопля при разбъркване и под атмосфера от аргон, до температура,близка до 60°С, след което се добавят 10 g цинк на прах. След това реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути при 60°С, след което се охлажда до температура,близка до 20°С,и се филтрува върху стъклена фрита ₇ обмазана с целит. Стъклената фрита се промива 2 пъти с 15 cm³ метанол. филтратът се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура, близка до 40°С. Остатъкът се добавя към 50 cm³ етилов ацетат и 25 cm³наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя чрез декантиране и се промива последователно с 25 cm³ наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с 25 cm³ дестилирана вода, след което се суши върху магнезиев сулфат, филтрува върху стъклена фрита и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С. Така се получават се 3,1 g терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2В, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20трихидрокси-^, 7β, 10β оксо-9 таксен-11 ил13а под формата на твърда пяна.

Терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2Р, 4S, 5R)) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ оксо-9 бис-(трихпор-2,2,2 етокси)карбонилокси^, 10β таксен-11 ил-13а може да бъде получен при условията? описани в патент WO 94/07878.

ПРИМЕР 3.

Към суспензия ? съдържаща 135 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 етокси-ΙΟβ дихидрокси-ΐβ, 13а Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11, 120 mg терциеренабутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилна-5-(2П, 4S, 5R) киселина и 50 mg молекулно сито 4Ά на прах в 1 cm безводен толуен, се добавят последователно, при температура? близка до 20°С, 76 mg дициклохексилкарбодиимид, след което 8,5 mg М,1\1'-диметиламино-4 пиридин. Получената суспензия се разбърква при температура? близка до 20°С под атмосфера от аргон в продължение на 1 час, след което се пречиства с утайката директно в хроматографска колона при атмосферно налягане върху 30 g силиций (0,063 - 0,2 mm)?съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm (градиент на елуиране: етилов ацетат дихлорметан от 2 - 98 до 10 - 90 обеми), като се събират фракции от 10 cm³, фракциите ?съдържащи търсеният продукт? се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така са получават 320,6 mg бяло твърдо вещество, което се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой: 10 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254, дебелина 0,5 mm, утайка от разтвора на дихлорметан се елуира със смес метанол - дихлорметан (3 - 97 обеми). След елуиране съответните зони на главните продукти със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху памук, следващо изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура_;близка до 40°С, се получават 47,7 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-ΙΟβ дихидрокси-^,13а Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11 под формата на траен крем и 37 mg терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2В, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-ΙΟβ хидрокси-ΐβ Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (600 MHz; CDCI₃; температура 333°К; химически замествания δ в ppm; константи на свързване J в Hz): 1,09 (s, 9Н:С(СН₃)₃); 1,19 (s, ЗН:СН₃);

1.21 (s, ЗН:СН₃); 1,27 (t, J=7, ЗН:СН₃ етил); 1,43 (s, 1Н:ОН за 1); 1,62 (s, ЗН:СН₃); 1,68 (s, ЗН:СН₃); 1,77 и 2,63 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 1,86 (s, ЗН:СОСН₃); 2,13 и

2.22 (2dd, J = 16 и 9, 1Н всеки: СН₂ за 14); 3,27 (s,

ЗН:ОСН₃); 3,45 и 3,68 (2mts, 1Н всеки: СН₂ етил); 3,76 (d, J=7, 1Н:Н 3); 3,81 (s, ЗН:АгОСН₃); 3,85 (dd, J=11 и 7, 1Η.Ή за 7); 4,13 и 4,23 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за

20); 4,58 (d, J=4,5, 1Н:Н за 2'); 4,83 (s, 1Н:Н за

10); 4,90 (d широка ивица, J=10, 1Н:Н за 5); 5,46 (d, J=4,5, 1Н:Н за 3 ); 5,60 (d, J=7 Hz, 1Н:Н 2); 6,13 (t широка ивица, J=9 Hz, 1Н:Н 13); 6,38 (s, 1Н:Н 5'); 6,92 (d, J=8,5, 2H:H ароматни съединения за орто място на ОСН₃); от 7,30 до 7,50 (mt, 9Н:Н ароматни съединения за тях 3'-Н ароматни съединения за мета място|на ОСН₃и ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,59 (t, J=7,5,

1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,03 (d, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Разтвор на 48 mg терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2Р, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-ΙΟβ хидрокси-ΐβ, метокси-7р оксо-9 таксен-11 ил-13а в 0,5 cm³ етилов ацетат и 0,004 cm³концентрирана солна киселина 37% се поддържа под режим на разбъркване при температура?близка до 20°С. в продължение на 1,5 часа под атмосфера от аргон. Тогава реакционната смес се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой: необработена утайка на реакционната смес върху 5 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254, дебелина 0,5 mm, елуира със смес метанол - дихлорметан (4 - 96 обеми). След елуиране съответната зона на главния продукт със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху памук, следващо изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура ? близка до 40°С, се получават 28,5 mg терциерен-бутоксикарбонил-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2П, 3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси5β, 20 етокси-ΙΟβ хидрокси-ΐβ метокси-7р оксо-9 таксен11 ил-1 За под формата на твърда пяна с цвят на слонова кост, чийто характеристики са следните:

1,22 (s, ЗН:СН₃); 1,25 (s, ЗН:СН₃); 1,32 (t, J=7, ЗН:СН₃етил); 1,38 (s, 9Н:С(СН₃)₃); 1,64 (s, 1Н:ОН за 1); 1,73 (s, ЗН:СН₃); 1,80 и 2,70 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6);

1,88 (S, ЗН.СНз); 2,30 (mt, 2Н:СН₂ за 14); 2,38 (s,

ЗН:СОСН₃); 3,31 (s, ЗН:ОСН₃); 3,44 (mf, 1Н:ОН за 2'); 3,50 и 3,70 (2mts, 1Н всеки: ОСН₂ етил); 3,84 (d, J=7,5, 1Н:Нза 3); 3,87 (dd, J=11 и 6,5, 1 Н:Н за 7); 4,18 и 4,32 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,64 (mt, 1Н:Н за 2'); 4,90 (s, 1Н:Н за 10); 4,98 (d широка ивица, J=10, 1 Н:Н за 5); 5,28 (d широка ивица, J=10, 1Н:Н за 3'); 5,42 (d, J = 10, 1H:CONH); 5,64 (d, J=7,5, 1H:H за 2); 6,22 (t широка ивица, J=9, 1H:H за 13); от 7,25 до 7,45 (mt, 5H:H ароматни съединения за 3'); 7,50 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС_бН₅ Н за мета място); 7,62 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,12 (d,

J=7,5, 2Н:ОСОС_бН₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 етокси10Ь дихидрокси-1 β, 13а Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11 (или етокси-ΙΟβ Μβτοκοπ-7β дезацетокси-10 бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 235 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-1 β, 7β, 13а етокси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 в 2,5 cm³ йодометан и 1 cm³ диметилформамид, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура? близка до 0°С, се добавя на части 43 mg натриев хидрид като 50% от неговата маса е във вазелиново масло. След 30 минути при температура ₁ близка до 0°С, реакционната смес се разрежда с 40 cm³ етилов ацетат, 6 cm³ дестилирана вода и 8 cm³ наситен воден разтвор на амониев хлорид. След декантиране органичната фаза се промива 3 пъти с 8 cm³ дестилирана вода, след което с 8 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши върху магнезиев сулфат, филтрува върху стъклена фрита и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура? близка до 40°С. Така са получават 268 mg жълто твърдо вещество, което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 30 g силиций (0,063 - 0,2 mm) ? съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm (градиент на елуиране: етилов ацетат - дихлорметан от 0 - 100 до 15-85 обеми)?като се събират фракции от 10cm. Фракциите ? съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 380 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 етокси-ΙΟβ дихидрокси-ΐβ, 13α Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11 под формата на пудра, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (300 MHz; CDCI₃ с прибавяне на няколко капки CD₃OD d4; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,99 (s, ЗН:СН₃); 1,09 (s, ЗН:СН₃); 1,22 (t, J=7, ЗН:СН₃ етил); 1,62 (s, ЗН:СН₃); 1,68 и 2,66 (2mts, 1Н всеки: СН₂ 6); 2,03 (s, ЗН:СН₃); 2,13 и 2,22 (2dd, J=16 и 9, 1Н всеки : СН за

14); 2,23 (s, ЗН:СОСН₃); 3,23 (s, ЗН:ОСН₃); от 3,40 до 3,65 (mt, 2Н : СН₂ етил); 3,84 (d, J=7,5, 1 Н:Н за 3); 3,88 (dd, J = 10 и 6,5, 1Н:Н за 7); 4,10 и 4,23 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ 20); 4,75 (t широка ивица, J=9, 1Н:Н за

13); 4,90 (s, 1Н:Н за 10); 4,97 (d широка ивица, J=10, 1Н:Н за 5); 5,51 (d, J=7,5, 1Н:Н за 2); 7,42 (t,

J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,53 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,03 (d, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-1 β, 7Ь, 13а етокси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 (или етокси-ΙΟβ дезацетокси-10 бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 591 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ етокси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси^, 13а таксен-11 в 6 cm³дихлорметан, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура? близка до 20°С, се добавят 9 cm³ от комплекса флуороводород-триетиламин (3HF.Et3N). След 21 часа при температура ? близка до 20°С, реакционната смес се разрежда с 40 cm³ дихлорметан и се излива върху суспензия от 40 cm³ на преситен воден разтвор на натриев бикарбонат, като се поддържа температура?близка до 0°С. След разреждане с 10 cm³дестилирана вода и декантиране, водната фаза се екстрахира отново 2 пъти с 20 cm³ диетилетер. Органичните фази се събират, промиват с 20 cm³дестилирана вода, 20 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват върху магнезиев сулфат и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура 7 близка до 40°С. Така са получават 370 mg бледожълтси твърда пяна,която се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 35 g силиций (0,063 - 0,2 mm), съдържащ се в колона с диаметър 2,5 ст?като се елуира със смес: метанол - дихлорметан (2 - 98 обеми) и се събират фракции от 15 cm³, фракциите ? съдържащи търсения продукт? се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 236,2 mg ацетокси-4а бенЗоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-1 β, 7β 13а етокси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 под формата на бяло твърдо вещество, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 1,08 (s, ЗН:СН₃); 1,19 (s, ЗН:СН₃); 1,29 (t, J=7,5, ЗН:СН₃етил); 1,38 (d, J=9, 1Η.ΌΗ за 7); 1,59 (s, 1Н.ОН за

1); 1,69 (s, ЗН:СН₃); 1,82 и 2,62 (2mts, 1Н всеки: СН₂за 6); 2,02 (d, J=5, 1Н:ОН за 13); 2,08(s, ЗН:СН₃);

2,30 (S, ЗН:СОСН₃); 2,32 (d, J=9, 2Н:СН₂ за 14); 3,56 и 3,67 (2mts, 1Н всеки: ОСН₂ етил); 3,98 (d, J=7, 1Н:Н за

3); 4,18 и 4,33 (2d, J=8,5 Hz, 1Н всеки: СН₂ 20); 4,30 (mt, 1Н:Н 7); 4,90 (mt, 1Н:Н за 13); 4,99 (dd, J=10 и 1,5, 1Н:Н за 5); 5,05 (s, 1Н:Н за 10); 5,66 (d, J=7,

Н:Н за 2); 7,49 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,63 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,12 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоил окси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ етокси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси^, 13а таксен-11 (или етокси-ΙΟβ дезацетокси-10 бистриетилсилил-7,13 бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 1 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-1 β, 10β оксо-9 бистриетилсилилокси^, 13а таксен-11 в 3 cm³ йодоетан и 4 cm³ диметилформамид, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура.близка до 20°С, се добавят на части 93 mg натриев хидрид.като 50% от неговата маса е във вазелиново масло. Разтворът се поддържа при режим на разбъркване 17 часа при температура^ близка до 20°С, след което се добавят на части 93 mg натриев хидрид ₇ като 50% от неговата маса е във вазелиново масло. След 50 минути при температура_;близка до 20°С. реакционната смес се разрежда със 100 cm³ етилов ацетат и 10 cm³ наситен воден разтвор на амониев хлорид. Декантираната органична фаза се промива 6 пъти с 10 cm³ дестилирана вода, след което 10 cm³наситен воден разтвор в натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура_гблизка до 40°С. Така са получават 1,2 g жълта твърда пяна,която се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 150д силиций (0,063 - 0,2 тт)₇съдържащ се в колона с диаметър 3,5ст_гкато се елуира със смес: етилов ацетат - дихлорметан (2 - 98 после 5-98 обеми) и се събират фракции от 15 cm³, фракциите ^съдържащи търсения продукт? се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават

379,2 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-1 β, 10β оксо-9 биcτpиeτилcилилoκcи-7β, 13α таксен-11 под формата на бледожьлта твърда пяна и 430 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β, 20 хидрокси-1 β етокси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси-7Ь, 13а таксен11 под формата на твърда пяна, чийто характеристики са следните:

0,57 и 0,70 (2mts, 6Н всеки: СН₂ етил); 0,97 и 1,03 (2t, J=7,5, 9Н всеки: СН₃ етил); 1,13 (s, ЗН:СН₃); 1,20 (s, ЗН:СН₃); 1,29 (t, J=7,5, ЗН:СН₃ етокси за 10); 1,58 (s, 1Н:ОН за 1); 1,66 (s, ЗН:СН₃); 1,89 и 2,58 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 2,03 (s, ЗН:СН₃); 2,13 и 2,23 (2dd, J=16 и 9, 1Н всеки : СН₂ за 14); 2,30 (s, ЗН:СОСН₃); 3,53 (mt, 2Н:СН₂ етокси за 10); 3,84 (d, J=7, 1Н:Н за 3); 4,15 и 4,30 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20);

4,43 (dd, J = 11 и 6,5, 1Н:Н за 7); от 4,90 до 5,00 (mt, 2Н:Н за него 13 и Н за него 5); 5,01 (s, 1Н:Н за 10); 5,61 (d,J=7, 1 Η.Ή за 2);7,48(t, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място);7,61 (t,J=7,5,1 Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,10(d, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

ПРИМЕР 4.

Към суспензия ? съдържаща 115 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ (пропил-1) окси-ΙΟβ дихидрокси-1 β, 13а Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11, 100 mg терциерена-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилна-5-(2Р, 4S, 5R) киселина в 1 cm³ безводен толуен, се добавят последователно, при температура?близка до 20°С, 65 mg дициклохексилкарбодиимид, след което 7 mg Ν,Ν'диметиламино-4 пиридин. Получената суспензия се разбърква при температура ? близка до 20°С ? под атмосфера от аргон в продължение на 1 час, след което се пречиства с утайката директно в хроматографска колона при атмосферно налягане върху 30 g силиций (0,063 - 0,2 тт)?съдържащ се в колона с диаметър 2,5 ст (градиент на елуиране: етилов ацетат - дихлорметан от 2 - 98 до 10 - 90 обеми), като се събират фракции от 10 cm³.

Фракциите₇съдържащи търсеният продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така са получават

276,2 mg бяло твърдо вещество, което се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой: 10 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254, дебелина 0,5 mm, утайка от разтвора на дихлорметан се елуира със смес метанол - дихлорметан (3 - 97 обеми). След елуиране съответните зони на главните продукти със смес метанол - дихлорметан (15-85 обеми), филтруване върху памук, следващо изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура, близка до 40°С, се получават 84,8 mg терциеренбутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(2В, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 (пропил-1) окси-ΙΟβ хидрокси-ΐβ метокси-7р оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (300 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,97 (t, J=7, ЗН:СН₃ пропил); 1,07 (s, 9Н:С(СН₃)₃); 1,19 (s, 6Н:СН₃); от 1,50 до 1,80 (mt, ЗН:ОН за 1 и СН₂ централна на пропил); 1,60 (s, ЗН:СН₃); 1,70 (s, ЗН:СН₃); 1,78 и 2,63 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 1,82 (mf,

ЗН:СОСН₃); 2,07 и 2,19 (2dd, J=16 и 9, 1Н всеки: СН₂ за

14); 3,26 (s, ЗН:ОСН₃); 3,30 и 3,58 (2mts, 1Н всеки: ОСН₂ пропил); 3,73 (d, J=7,5, 1Η.Ή за 3); 3,81 (s,

ЗН:АгОСН₃); 3,81 (mt, 1 Н:Н за 7); 4,09 и 4,23 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,57 (d, J=4,5, 1 Н:Н за 2');

4,79 (s, 1 H:H за 10); 4,90 (d широка ивица, J=10, 1 Н:Н за 5); 5,40 (mf, 1Н:Н за 3'); 5,58 (d, J=7,5, 1Η.Ή за 2); 6,13 (t широка ивица, J=9, 1Η.Ή за 13);

6,40 (mf разгъната ивица, 1 Н:Н за 5'); 6,92 (d, J=8,5, 2Н:Н ароматни съединения за орто място на ОСН₃); от 7,30 до 7,60 (mt, 9Н:Н ароматни съединения за З-Н ароматни съединения за мета място на ОСН₃ и ОСОС₆Н₅ Н мета място); 7,63 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,03 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Терциерен-бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат-(21Ч, 3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 (пропил-1) окси-ΙΟβ хидрокси-ΐβ метокси7β оксо-9 таксен-11 ил-13а може да бъде получен по следния начин:

Разтвор на 84 mg терциерен-бутоксикарбонил-3 (метокси-4 фенил)-2 фенил-4 оксазолидин-1,3 карбоксилат-5-(21Ч, 4S, 5R) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 (пропил-1) окси-ΙΟβ хидрокси-ΐβ метокси7β оксо-9 таксен-11 ил-13ос в 0,84 cm³ етилов ацетат и 0,0071 cm³ концентрирана солна киселина 37% се поддържа под режим на разбъркване при температура^ близка до 20°С в продължение на 1 час под атмосфера от аргон. Тогава реакционната смес се пречиства чрез препаративна хроматография върху тънък слой: необработена утайка на реакционната смес върху 6 препаративни плаки Merck, Kieselgel 60F254, дебелина 0,5 mm, елуира със смес метанол - ацетонитрил дихлорметан (3-7-90 обеми). След елуиране съответната зона на главния продукт със смес метанол дихлорметан (15 - 85 обеми), филтруване върху памук, следващо изпаряване на разтворителите при понижено налягане (2,7 kPa) при температура,близка до 40°С, се получават 27 mg терциерен-бутоксикарбониламино-3 хидрокси-2 фенил-3 пропионат-(2Р, 3S) ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 (пропил-1) окси-ΙΟβ хидрокси-ΐβ Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11 ил-13а под формата на твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,99 (t, J=7, ЗН:СН₃ пропил); 1,22 (s, ЗН:СН₃); 1,25 (s, ЗН:СН₃); 1,38 (s, 9Н:С(СН₃)₃); 1,64 (s, 1Н:ОН за 1); 1,69 (mt, 2Н:СН₂ централна на пропил); 1,73 (s, ЗН:СН₃); 1,80 и 2,70 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 1,88 (s,

ЗН;СН₃); 2,30 (mt, 2Н:СН₂ за 14); 2,38 (s, ЗН:СОСН₃);

3,31 (s, ЗН:ОСН₃); 3,36 и 3,64 (2mts, 1Н всеки: ОСН₂пропил); 3,44 (mf, 1Н:ОН за 2'); 3,84 (d, J=7,5 Hz, 1Н:Нза 3); 3,87 (dd, J=11 и 6,5, 1 Н:Н за 7); 4,18 и 4,30 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,64 (mt, 1Н:Н за 2'); 4,89 (s, 1Н:Н за 10); 4,98 (d широка ивица, J=10, 1Η.Ή за 5); 5,28 (d широка ивица, J=10, 1Н:Н за 3'); 5,42 (d, J = 10, 1H:CONH); 5,64 (d, J=7,5, 1H:H за 2); 6,22 (t широка ивица, J=9, 1H:H за

13); от 7,25 до 7,45 (mt, 5H:H ароматни съединения за тях 3'); 7,50 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,61 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,12 (d,

J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 (пропил1) окси-ΙΟβ дихидрокси-1 β, 13а Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен51 (или (пропил-1) окси-ΙΟβ Μθτοκοπ-7β дезацетокси-10 бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 165 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-ΐβ, 7β, 13а (пропил-1) окси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 в 1,7 cm³ йодометан и 1ст³диметилформамид, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура, близка до 0°С, се добавя на части 30 mg натриев хидрид,като 50% от неговата маса ί

е във вазелиново масло. След 30 минути при температура ? близка до 0°С, реакционната смес се разрежда с 40 cm³ етилов ацетат, 5 cm³ дестилирана вода и 7 cm³ наситен воден разтвор на амониев хлорид. След декантиране органичната фаза се промива 3 пъти с 7 cm³ дестилирана вода, след което с 7 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши върху магнезиев сулфат, филтрува върху стъклена фрита и концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура,близка до 40°С. Така са получават 224 mg жълто твърдо вещество, което се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 20 g силиций (0,063 - 0,2 mm) ? съдържащ се в колона с диаметър 2,5 cm (градиент на елуиране: етилов ацетат дихлорметан от 0 - 100 до 15 - 85 обеми)? като се събират фракции от 10 cm³. Фракциите ? съдържащи търсения продукт, се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 117,5 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 (пропил-1) окси-ΙΟβ дихидрокси-1 β, 13а Μβτοκοπ-7β оксо-9 таксен-11 под формата на твърда пяна, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (300 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,98 (t, J=7, ЗН:СН₃ пропил); 1,05 (s, ЗН:СН₃); 1,19 (s, ЗН:СН₃); от 1,60 до 1,80 (mt, 2Н:СН₂ централна на пропил); от 1,65 до 1,85 и 2,66 (2mts, 1Н:СН₂ за 6); 1,72 (s, ЗН:СН₃); 2,10 (s, ЗН:СН₃); от 2,05 до 2,35 (mt, 2Н:СН₂ за 14); 2,28 (s, ЗН:СОСН₃); 3,32 (s, ЗН:ОСН₃); 3,45 и 3,65 (2mts, 1Н всеки : ОСН₂ пропил); 3,92 (d, J=7,5, 1Н:Н 3); 3,93 (dd, J=11 и 6, 1Н:Н за 7); 4,10 и 4,32 (2d, J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,90 (mt, 1Н:Н за

13); 4,94 (s, 1Н:Н за 10); 5,03 (d широка ивица, J=10, 1Н:Н за 5); 5,60 (d, J=7,5, 1Н:Н за 2); 7,48 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,62 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,11 (d, J=7,5,

2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 трихидрокси-ΐβ, 7β, 13а (пропил-1) окси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 (или (пропил-1) окси-ΙΟβ дезацетокси-10 бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 585 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 хидрокси-ΐβ (пропил-1) окси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси-7р, 13а таксен-11 в 6 cm³дихлорметан, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура?близка до 20°С, се добавят 8,75 cm³ от комплекса флуороводород-триетиламин (3HF.Et₃N). След 24 часа при температура ₇ близка до 20°С, реакционната смес се разрежда с 30 cm³ дихлорметан и се излива върху суспензия от 30 cm³ на преситен воден разтвор на натриев бикарбонат, като се поддържа температура?близка до 0°С. След разреждане с 10 cm³дестилирана вода и декантиране, водната фаза се екстрахира отново 2 пъти с 20 cm³ диетилетер. Органичните фази се събират, промиват с 20 cm³дестилирана вода, 20 cm³ наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушават върху магнезиев сулфат, филтруват върху магнезиев сулфат и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура^ близка до 40°С. Така са получават 500 mg бледожълто твърда пяна,която се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 40 g силиций (0,063 - 0,2 mm)? съдържащ се в колона с диаметър 2,5 ст^като се елуира със смес: метанол - дихлорметан (2 - 98 обеми) и се събират фракции от 15 cm³, фракциите. съдържащи търсения продукт? се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 373,8 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 трихидрокси-1 β, 7β 13а (пропил-1) окси-ΙΟβ оксо-9 таксен-11 под формата на бяло твърдо вещество, чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (300 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,95 (t, J=7, ЗН:СН₃ пропил); 1,06 (s, ЗН:СН₃); 1,22 (s, ЗН:СН₃); 1,45 (d, J-7,5, 1Н:ОН за 7); от 1,60 до 1,80 (mt, 2Н:СН₂ централна на пропил); 1,67 (s, ЗН:СН₃); 1,83 и 2,62 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 2,05 (s, ЗН:СН₃); 2,05 (mt, 1Н:ОНза 13); 2,27 (АВ граница, 2Н:СН₂ за

14); 2,28 (s, ЗН:СОСН₃); 3,40 и 3,57 (2mts, 1Н всеки: ОСН₂ пропил); 3,97 (d, J=7,5, 1Н:Н за 3); 4,15 и 4,30 (2d,

J=8,5, 1Н всеки: СН₂ за 20); 4,28 (mt, 1 Н:Н за 7);

4,90 (mt, 1Н:Н за 13); 4,98 (d широка ивица, J=10,

1Н:Н за 5); 5,03 (s, 1Н:Н за 10); 5,65 (d, J=7,5, 1Н:Нза 2); 7,50 (t, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за мета място); 7,60 (t, J=7,5, 1Н:ОСОС₆Н₅ Н за пара място); 8,00 (d, J=7,5, 2Н:ОСОС₆Н₅ Н за орто място).

Ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-5р, 20 хидрокси-ΐβ (пропил-1) окси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси^, 13а таксен-11 (или (пропил-1) окси-ΙΟβ дезацетокси-10 бистриетилсилил-7,13 бакатин III) може да бъде получен по следния начин:

Към разтвор на 1 g ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-ΐβ, 10β оксо-9 бистриетилсилилокси^, 13а таксен-11 в 3 cm³ йодоетан и 4 cm³ диметилформамид, като се поддържа атмосфера от аргон, при температура^близка до 20°С, се добавят на части 93 mg натриев хидрид_?като 50% от неговата маса е във вазелиново масло. Разтворът се поддържа при режим на разбъркване 19 часа при температура_;близка до 20°С, след което се добавя на части 93 mg натриев хидрид като 50% от неговата маса е във вазелиново масло. След 3 часа при температура .близка до 20°С_греакционната смес се разрежда със 100 cm³ етилов ацетат, 10 cm³ наситен воден разтвор на амониев хлорид. Декантираната органична фаза се промива 6 пъти с 10 cm³ дестилирана вода, след което 10 cm³наситен воден разтвор в натриев хлорид, суши се върху магнезиев сулфат, филтрува се върху стъклена фрита и се концентрира до сухо при понижено налягане (2,7 kPa) при температура?близка до 40°С. Така са получават

1,32 g бледожълта твърда пяна,; която се пречиства хроматографски при атмосферно налягане върху 150д силиций (0,063 - 0,2 mm) ? съдържащ се в колона с диаметър 3,5 ст?като се елуира със смес: етилов ацетат

- дихлорметан (2 - 98 после 5-95 обеми) и се събират фракции от 15 cm. фракциите съдържащи търсения продукт ? се събират и концентрират до сухо при понижено налягане (0,27 kPa) и 40°С в продължение на 2 часа. Така се получават 376,3 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а епокси-δβ, 20 дихидрокси-1 β, 10β оксо-9 бистриетилсилилокси-7р, 13а таксен-11 под формата на бледожълто безе и 395,3 mg ацетокси-4а бензоилокси-2а βποκοπ-5β, 20 хидрокси-1 β (пропил-1) окси-ΙΟβ оксо-9 бистриетилсилилокси-7р, 13а таксен-11 под формата на бледожълтатвърда пяна,чийто характеристики са следните:

- спектър R.M.N. ¹Н (400 MHz; CDCI₃; химически замествания δ в ррт; константи на свързване J в Hz): 0,57 и 0,70 (2mts, 6Н всеки: СН₂ етил); 0,94 и 1,03 (2t, J=7,5, 9Н всеки: СН₃ етил); 0,94 (t, J=7,5, ЗН:СН₃ пропил); 1,14 (s, ЗН:СН₃); 1,21 (s, ЗН:СН₃); 1,67 (s, ЗН:СН₃); 1,69 (mt, 2Н:СН₂ централна на пропил); 1,88 и 2,48 (2mts, 1Н всеки: СН₂ за 6); 2,03 (s, ЗН:СН₃); 2,13 и 2,23 (2dd, J = 16 и 9, 1Н всеки : СН₂ за 14); 2,30 (s, ЗН:ООСН₃); 3,40 (mt, 2Н:ОСН₂ пропил); 3,84 (d, J=7,5, 1Н:Н за 3); 4,16 и 4,30 (2d, J=8,5, 1 Н всеки: СН₂ за 20); 4,44 (dd, J = 11 и 6,5, 1Н:Н за 7); 4,96 (d широка ивица, J = 10 Hz, 1Н:Н

5); 4,97 (s, 1 H:H 10); 4,99 (t широка ивица, J=9 Hz, 1 H:H за

13); 5,62 (d, J=7,5, 1H:H за 2); 7,48 (t, J=7,5,

2H:OCOC₆H₅ H за

1H:OCOC₆H₅ H за мета място); 7,60 (t, J=7,5, пара място); 8,10 (d, J=7,5,

2H:OCOC₆H₅ H за орто място).

Новите продукти c обща формула (I) показват значително инхибираща активност спрямо пролиферацията на ненормална клетка и притежават терапевтични свойства^позволяващи лечение на болни при патологични условия .свързани с пролиферация на ненормална клетка. Патологичните условия включват пролиферация на анормална клетка, злокачествена или незлокачествена на различни тъкани и/или органи, разбира се без ограничение, като например на мускулни тъкани, костни или свързващи тъкани, кожата, мозъка, белите дробове, половите органи, лимфатичните системи, млечните жлези, кръвотворните органи, черния дроб, храносмилателната система, панкреаса и тироидните или адренапинови жлези. Тези патологични условия включват също псориазис, твърди тумори, рак на яйчниците, на гърдата, на мозъка, на простатата, на червата, на стомаха, на бъбреците или тестисите, саркома на Kaposi, шолангиокарцином, шориокарцином, неуробластон, тумор на Wilms, болест на Hodgkin, меланоми, множествени миеломи, хронични лимфоцитни левкемии, остри или хронични гранулоцитни лимфоми. Новите продукти, съгласно изобретението са полезни по-специално за лечение на рак на яйчниците. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат полезни за предотвратяване, забавяне на появата или за коригиране на патологичните условия или за въздействие върху тези патологични условия.

Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани спрямо болен съгласно различните форми на адаптация на избрания начин за прилагане на лекарството, препоръчителен е парентералния начин. Парентералният начин на приложение включва интравенозно, интраперитонеално, интрамускулно или подкожно въвеждане на лекарството. Повече се предпочита интраперитонеалното или интравенозното приложение.

Настоящето изобретение включва също фармацевтични състави, които съдържат поне един продукт с обща формула (I) в количества?достатъчни за употреба при хуманната или ветеринарна терапия. Съставите могат да бъдат получени по обикновени методи?като се използват една или повече добавки, носители или фармацевтично приемливи ексципиенти. Конвенционалните носители включват разредители, стерилни водни среди и различни нетоксични разтворители. За предпочитане е съставите да се изготвят под формата на разтвори или водни суспензии, инжекционни разтвори, които могат да съдържат емулгиращи агенти, оцветители, консерванти или стабилизатори. Обаче, съставите могат също да бъдат представени под формата на таблетки, пилюли, прахове или гранули приложими по орален път.

Изборът на добавки може да бъде определен от разтворимостта и химическите свойства на продукта, специалния начин на прилагане и добрите фармацевтични практики.

За парентерална употреба се използват водни или неводни стерилни суспензии или разтвори. За получаване на разтвори или неводни суспензии могат да бъдат използвани естествени растителни масла, като маслинено масло, сусамено масло или парафиново масло или органични естери пригодени за инжектиране, като етилов олеат. Водните стерилни разтвори могат да бъдат от един разтвор на фармацевтично приемлива сол, разтворима във вода. Подходящи са водни разтвори за интравенозно приложение в областта, където pH-то е подходящо осигурено и където изотоничността е постигната, например, чрез достатъчно количество натриев хлорид или глюкоза. Стерилизирането може да бъде осъществено чрез загряване или всички други средства, които не изменят състава.

Добре известно е, че продуктите _? въвеждани в съставите, съгласно изобретението, трябва да бъдат чисти и нетоксични за качественото им използване.

Съставите могат да съдържат поне 0,01% от активния терапевтичен продукт. Количеството на активния продукт в състава е такова, че да може да се предпише една подходяща доза. Препоръчва се, съставите да се приготвят по такъв начин, че една единична доза приблизително да съдържа от 0,01 до 1000 mg активен продукт за парентерално приложение.

Терапевтичното третиране може да бъде реализирано успоредно с други терапевтични третирания, включително с антинеопластични медикаменти, с моноклонални антитела, с имунологични терапии или радиотерапии или с модификатори на биологичните отговори. Модификаторите на отговорите включват, без ограничение, лимфокинезите и цитокинезите, такива като интерлеокинези, интерфероните (α, β или δ) и TNF. Други химиотерапевтични агенти полезни при лечение на заболявания, дължащи се на анормалната пролиферация на клетките^включват, по начин₇без да ограничават, алкилни агенти _; такива като съдържащи азот, например мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, алкилови сулфонати като бусулфан, нитрозокарбамиди като кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин, триазини като дакарбазин, антиметаболити като аналози на фолиевата киселина, например метотрексат, аналози на пирамидина като флуороурацил и цитарабин, аналози на пурините като меркаптопурин и тиогуанин, природни продукти такива като алкалоиди на Винка, например винбластин, винкристин и вендезин, епиподофилотоксини като етопозид и тенипозид, антибиотици като дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин, ензими като L-аспарагиназа, различни агенти като координационни комплекси на платината, например цисплатина, заместени карбамиди като хидроксикарбамид, производни на метилхидразина като прокарбазин, подтискащи адренокортикоиди като митотан и аминоглутетимид, хормони и антагонисти като адренокортикостероиди като преднизон, прогестини като капроат на хидроксипрогестерона, ацетат на метоксипрогестерона и ацетат на мегестрола, оестрогени като диетилстилбестрол и етинилстрадиол, антиоестрогени като тамоксифен, андрогени като пропионат на тестостерона и флуоксиместерон.

Прилаганите дози при използваните методи съгласно изобретението са тези, които позволяват профилактично лечение или максимален терапевтичен ефект. Дозите зависят от начина на лечение, специално избрания продукт и личните характеристики на третирания обект. Най-общо, дозите са такива, че да са терапевтично ефикасни за лечение на заболяванията? приинени от пролиферацията на анормална клетка. Продуктите съгласно изобретението могат да бъдат прилагани толкова често, колкото е необходимо за постигане на желания терапевтичен ефект. Известни заболявания могат да бъъдат повлияни бързо от относително силни или слаби дози, след което има нужда от поддържащи слаби дози или от прекратяването им. Обикновено, слаби дози се използват в началото на лечението и, ако е необходимо, все по-силни и по-силни дози се прилагат до получаването на оптимален ефект. За други заболявания, може би е необходимо дозите да се прилагат 1 до 8 пъти дневно, за предпочитане 1 до 4 пъти, според физиологичните нужди на съответния болен. Също е възможно за известни заболявания да е необходимо прилагането само на двукратно лечение дневно.

При човека общоприетите дози са между 0,01 и 200 mg/kg. При интраперитонеапния начин на лечение, дозите най-общо варират между 0,1 и 100 mg/kg, препоръчително между 0,5 и 50 mg/kg, при още поспецифични случаи между 1 и 10 mg/kg. При интравенозен начин на лечение, най-общо дозите варират между 0,1 и 50 mg/kg, препоръчително между 0,1 и 5 mg/kg, при още по-специфични случаи между 1 и 2 mg/kg. Разбира се, за да се избере най-подходящата доза, трябва да се имат предвид начина на прилагане, теглото на болния, общото му здравословно състояние, неговата възраст и всички фактори, които могат да повлияят върху ефикасността на лечението.

Следващият пример илюстрира един състав съгласно изобретението.

ПРИМЕР,

Разтварят се 40 mg от продукта ^получен в пример 1 в 1 cm³ Emulphor EL620 и 1 cm³ етанол, след което разтворат се разрежда чрез добавяне на 18 cm³физиологичен серум.

Съставът се прилага посредством перфузия в продължение на 1 час чрез въвеждане във физиологичен разтвор.

Claims

Патентни претенции

1) Когато R₆ представлява един водороден атом и R₇ пред ставлява защитна група на хидроксифункцията, заместването на защитните групи с водородни атоми се осъществява посредством минерална киселина или органична киселина, използвани самостоятелно или в смес, като се работи в органичен разтворител, избран между алкохоли, етери, естери, алифатни въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди, ароматни въглеводороди или нитрили при температура, включена между -10 и 60°С, или посредством източник на флуоридни йони такъв като комплекса флуороводородна киселина - триетиламин или чрез каталитично хидрогениране,

1. Нови таксоиди с обща формула в която Z представлява водороден атом или радикал с обща формула

R]NH 0

OH в която R₁ представлява бензоилов радикал по избор заместен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксирадикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или трифлуорметилов, теноилов или фурилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява алкилов радикал, съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, алкенилов радикал, съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, алкинилов радикал, съдържащ 3 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал, съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, бициклоалкилов радикал, съдържащ 7 до 10 въглеродни атоми, като тези радикали са евентуално заместени с един или повече заместители, избрани между халогенни атоми и хидроксирадикал, алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми, диалкиламинов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, пиперидинов радикал, морфолинов радикал, пиперазинил-1 радикал (по избор заместен на 4 позиция с 1 алкилов радикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми или с 1 фенилалкилов ра дикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми), циклоалкилов радикал, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилов радикал, съдържащ от 4 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал (по избор заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксирадикал, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атоми), цианов радикал, карбоксирадикал или алкоксикарбонилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа от 1 до 4 въглеродни атоми, един фенилов радикал или α-, или β-нафтилов радикал, по избор заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенните атоми и алкиловите радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми или алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един ароматен хетероцикличен радикал с 5-членна верига, избран за предпочитане между фурилов и тиенилов радикали, или един наситен хетероцикличен радикал, съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместен с един или повече алкилови радикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, R₃ представлява един прав или разклонен алкилов радикал, съдържащ 1 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкенилов радикал, съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, прав или разклонен алкинилов радикал, съдържащ 2 до 8 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов или α-, или β-нафтилов радикал, по избор заместен с един или повече атоми или радикали, избрани между халогенните атоми и алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови, аралкилови, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, хидрокси, хидроксиалкилов, меркапто, формилов, ацилов, ациламинов, ароиламинов, алкоксикарбониламинов, аминов, алкиламинов, диалкиламинов, карбокси, алкоксикарбонилов, карбамоилов, алкилкарбамоилов, диалкилкарбамоилов, цианов, нитро и трифлуорметилов радикал, или един ароматен хете роцикличен радикал, притежаващ 5-членна верига и съдържащ един или повече хетероатоми, еднакви или различни, избрани между атомите на азота, кислорода или сярата и по избор заместен с един или повече заместители, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкиловите, ариловите, аминовите, алкиламиновите, диалкиламиновите, алкоксикарбониламиновите, ациловите, арилкарбониловите, циановия, карбокси, карбамоиловия, алкилкарбамоиловия, диалкилкарбамоиловия или алкоксикарбониловия радикали, с уговорката, че в заместителите фениловият радикал, аили β-нафтиловият радикал и ароматните хетероциклични радикали, алкиловите радикали и алкиловите части на другите радикали съдържат 1 до 4 въглеродни атоми и че алкениловите и алкиниловите радикали съдържат 2 до 8 въглеродни атоми и че ариловите радикали са фенилови радикали или а-, или β- нафтилови радикали, R₄ представлява един алкоксирадикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкенилоксирадикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, алкинилоксирадикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига, циклоалкилоксирадикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилоксирадикал, съдържащ 4 до 6 въглеродни атоми, като тези радикали са по избор заместени с един или повече халогенни атоми или с един алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтиорадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или един карбоксирадикал, алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианов радикал, карбамоилов радикал, N-алкилкарбамоилов или Ν,Ν-диалкилкарбамоилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, или образува с азотния атом, към който е свързан, един наситен хетероцикличена радикал, съдържащ 5 или 6-членна верига и по избор един вторичен хетероатом, избран между атомите на кислорода, сярата или азота, по избор заместен с един алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, R₅ представлява алкоксирадикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми с права или разклонена верига (по избор заместен с алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми), алкенилоксирадикап, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилоксирадикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, цикпоалкилоксирадикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкенилоксирадикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, като тези радикали са по избор заместени с един или повече халогенни атоми или с един алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, алкилтиорадикал, съдържащ 2 до 4 въглеродни атоми, или с един карбоксирадикал, алкилоксикарбонилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми, цианов радикал, карбамоилов радикал, Nалкилкарбамоилов или Ν,Ν-диалкилкарбамоилов радикал, чиято всяка алкилна част съдържа 1 до 4 вглеродни атоми, или образува с азотния атом, към който е свързан, един наситен хетероцикличен радикал, съдържащ 5 или 6-членна верига и по избор един вторичен хетероатом, избран между атомите на кислорода, сярата или азота, по избор заместен с един алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или един фенилов радикал или фенилалкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми.

2) когато R₆ и R₇ заедно образуват наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6-членна верига с обща формула

R, R, (VI) в която R, е определен както преди това, R₈ и R₉ еднакви или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или аралкилов радикал, чиято алкилна част съдържа 1 до 4 въглеродни атоми и арилната част представлява, за предпочитане, фенилов радикал по избор заместен с един или повече алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, или арилов радикал, представляващ, за предпочитане, един фенилов радикал, по избор заместен-с един или повече алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми, или пък R₈ представлява алкоксирадикал, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми, или трихалоген метилов радикал, такъв като трихлорметилов или фенилов радикал, заместен с трихалогенметилов радикал, такъв като трихлорметилов и R_g представлява водороден атом, или R_B и R₉ образуват заедно с въглеродния атом, към който са свързани, един пръстен, притежаващ 4 до 7-членна верига, като заместването на защитната група, образувана от R₆ и R₇, с водородни атоми може да бъде осъществена съгласно значенията на R_p R_B и R_g по следния начин:

а) когато R₁ представлява терциерен бугоксикарбонилов радикал, R₈ и Rg, еднакви или различни, представляват алкилов радикал или арапкилов радикал или арилов, или пък R_B представлява трихалогенметилов радикал или фенилов радикал, заместен с трихалогенметилов радикал, и R₉ представлява водороден атом или пък R₈и Rg заедно образуват пръстен, притежаващ 4 до 7-членна верига, се обработва естер с обща формула V с минерална или органична киселина евентуално в органичен разтворител като алкохол, за да се получи вещество с обща формула <νιη в която R₃, R₄ и R₅ са определени както преди това, което се ацилира посредством бензоилов хлорид, при което фениловото ядро се замества по избор от теноилов хлорид, фурилов хлорид или вещество с обща формула r₂-o-co-x

VIII в която R₂ е определено както преди това и X представлява халогенен атом или остатък -O-R₂ или -O-CO-O-R₂, за да се получи вещество с обща формула I, в която Z представлява радикал с обща формула II,

Ь) когато R, представлява евентуално заместен бензоилов радикал, теноилов или фурилов радикал или радикала R₂O-CO-, в който R₂ е определено както преди това, R₈ представлява водороден атом или алкоксирадикап, съдържащ 1 до 4 въглеродни атоми или фенилов радикал, заместен с един или повече алкоксирадикали, съдържащи 1 до 4 въглеродни атоми и R₉ представлява водороден атом, заместването на защитната група, образувана от R₆ и R₇ с водородни атоми се осъществява в присъствието на минерална киселина или органична киселина, използвани самостоятелно или в смес в стехиометрично или каталитично количество, като се работи в органичен разтворител, избран между алкохоли, етери, естери, алифатани въглеводороди, халогенирани алифатни въглеводороди и ароматни въглеводороди при температура, включена между -10 и 60°С, предимно между 15 и 30°С.

2. Нови таксоиди съгласно претенция 1, за които Z представлява един водороден атом или радикал с обща формула II, в която R₁представлява бензоилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява терциерен бугилов радикал и R₃ представлява алкилов радикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал, съдържащ 2 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, фенилов радикал, по избор замес тен с един или повече атоми или радикали, еднакви или различни, избрани между халогенните атоми и алкилови радикали, алакоксирадикал, диалкиламинов радикал, ациламинов радикал, алкоксикарбониламинов радикал или трифлуорметилов радикал или фурил-2 или -3, тиенил-2 или -3, или тиазолил-2, -4 или -5 радикал и R₄ и R₅, еднакви или различни, всеки представлява един прав или разклонен алкоксирадикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атоми.

3 и R₆ и R₇ са определени както в претенция 4, за да се получи вещество с обща формула (ХХШ) последвано, когато Z₁ представлява радикал с обща формула XXII, от заместване на защитните групи, представени от R₃ и/или R₆и R₇, с водородни атоми, е при условията от претенция 8.

3 посредством киселина с обща формула (IV) в която R₁ и R₃ са определени както преди това, или пък R₆ представлява един водороден атом и R₇ представлява защитна група на (V) ' ^н бсосн хидроксифункцията, и/или пък R₆ и R₇ заедно образуват един наситен хетероцикличен пръстен с 5 или 6-членна верига, или чрез производно на тази киселина, за да се получи естер с обща формула

R.

OCOCJlj в която R_p R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ са определени както преди това, като се заместват защитните групи, представени с R₇ и/или R₆ и R₇, с водородни атоми.

3. Нови таксоиди съгласно претенция 1, за които Z представлява един водороден атом или един радикал с обща формула II, в която R₁ представлява бензоилов радикал или радикала R₂-O-CO-, в който R₂ представлява терциерен бутилов радикал и R₃ представлява изобутилов, изобутенилов, бутенилов, цикпохексилов, фенилов, фурил2, фурил-3, тиенил-2, тиенил-3, тиазолил-2, тиазолил-4 или тиазолил5 радикал, R₄ и R₅, еднакви или различни, всеки представлява един метокси, етокси или пропоксирадикал.

4. Метод за получаване на таксоиди съгласно една от претенциите 1, 2 и 3, за които Z представлява радикал с обща формула II, характеризиращ се с това, че се естерифицира вещество с обща формула в която R₄ и R₅ са определени както в една от претенциите 1,2 и

5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че естерификацията се осъществява посредством киселина с обща формула IV в присъствието на средство за кондензиране и средство за активизиране в органичен разтворител при температура, включена между -10 и 90°С.

6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че естерификацията се осъществява посредством киселина с обща формула IV под формата на симетричен анхидрид, като се работи в присъствие на активиращ агент в органичен разтворител при температура, включена между 0 и 90°С.

7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че естерификацията се осъществява, като се използва киселина с обща формула IV под формата на халогенид или под формата на смесен анхидрид с алифатна или ароматна киселина, по избор получена in situ, в присъствието на основа, като се работи в органичен разтворител при температура, включена между 0 и 80°С.

8. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се заместват защитните групи R₇ и/или R₆ и R₇ с водородни атоми, като се работи в съответствие с тяхната природа по следния начин:

9. Метод за получаване на таксоид съгласно претенциите 1,2 и 3, за който Z представлява водороден атом, R₄ и R₅ са определени както в претенции 1,2 или 3, характеризиращ се с това, че се обработва 10-дезацетил-бакатин III с формула със силилов халогенид с обща формула (R)₃-Si-Hal X в която значенията на R, еднакви или различни, представляват алкилов радикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, по избор заместен с фенилов радикал, или цикпоапкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми или фенилов радикал, върху 10-дезацетилбакатин III, за да се получи вещество с обща формула в която R е определен както преди това, като се обработва с вещество с обща формула

R₄’-X₁ XII в която R₄’ представлява един радикал, такъв като R/-O, идентичен на R₄, определен както в претенции 1, 2 или 3, и X, представлява естерен остатък или халогенен атом, за да се получи вещество в която R и R₄ са определени както преди това, чиито силилирани защитни групи са заместени с водородни атоми, за да се получи вещество с обща формула в която R₄ е определено както преди това, което се етерифицира избирателно на 7-ма позиция чрез въздействие на вещество с обща формула

R₅’-x₂ XV в която R₅’ представлява един радикал, такъв като R₅’-O, идентичен на R₅, определен както в претенции 1, 2 или 3, и \ представлява естерен остатък или халогенен атом, за да се получи вещество с обща формула I, в която Z представлява един водороден атом.

10. Метод за получаване на вещество съгласно една от претенциите 1, 2 и 3, за което Z представлява радикал с обща формула II, R₄ и R₅ са определени както в претенции 1,2 или 3, характеризиращ се с това, че се обработва вещество с обща формула (XVI) в която R,, R₃, R₆ и R₇ са определени както в претенции 1, 2, 3 или 4, посредством вещество с обща формула (R)₃-Si-Hal X в която значенията на R, еднакви или различни, представляват алкилов радикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, по избор заместен с фенилов радикал, или циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома или фенилов радикал, за да се получи вещество с обща формула (XVII) в която R, R_r R₃, R₆ и R₇ са определени както преди това, което е функционализирано на 10-та позиция посредством вещество с обща формула

R₄’-X₁ XII в която R/ представлява един радикал, такъв като R/-O, идентичен на R₄, определен както в една от претенциите 1, 2 или 3, и Х₁ представлява халогенен атом или естерен остатък, за да се получи вещество с обща формула

OCOCHj (XVIID в която R, Rp R₃, R₄, R₆ и R? са определени както преди това, чиято силилирана защитна група се замества с един водороден атом, за да се осигури вещество с обща формула (XIX) като чрез въздействието на вещество с обща формула XV се регулира вещество, с обща формула V, чиито защитни групи са заместени с водородни атоми, за да се осигури вещество с обща фор мула I, в която Z представлява радикал с обща формула II.

11. Метод за получаване на вещество съгласно една от претен циите 1, 2 и 3, характеризиращ се с това, че се въздейства с активиран Рений никел в присъствие на алифатен алкохол, съдържащ 1 до 3 въглеродни атома, или етер върху вещество с обща формула в която R₄ е определено както в една от претенциите 1, 2 или 3, R’ и R”, еднакави или различни, представляват водороден атом или алкилов радикал, съдържащ 1 до 6 въглеродни атома, алкенилов радикал, съдържащ 2 до 6 въглеродни атома, алкинилов радикал, съдържащ радикал, съдържащ 2 до 6 въглеродни атома, циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома или циклоалкенилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, по избор заместен, или пък R’n R” образуват заедно с въглеродния атом, към който са

ΊΑ свързани, един циклоалкилов радикал, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или циклоалкенилов радикал, съдържащ 4 до 6 въглеродни атома, и Ζ, представлява един водороден атом или радикал с обща формула (XXII) в която Rj и R₃ са определени както в една от претенциите 1 до

12. Метод за получаване съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че се работи при температура, включена между -10 и 60°С.

13. Таксоид съгласно претенция 1, представляващ 4а-ацетокси2а-бензоилокси-5Р,20-епокси-1 р-хидрокси-7р,10Р-диметокси-9-оксо-11-таксен-1 За-ил (2Р,38)-3-терциерен бутоксикарбониламино-2 хидрокси-3-фенилпропионат.

14. Таксоид съгласно претенция 1, представляващ 4а-ацетокси2а-бензоилокси-1 β-χΗΑροκοπ-5β,20-βποκθΗ-7β-Μβτοκοπ-10βетокси-9-оксо-11-таксен-1 За-ил (2Р,Зв)-3-терциерен бутоксикарбониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионат.

15. Таксоид съгласно претенция 1, представляващ 4а-ацетокси2а-бензоилокси-1 β-ΧΗΑροκοπ-5β,20-βποκοπ-7β-ΜβτοκοΗ-10β-(1 -пропил)окси-9-оксо-11-таксен-1 За-ил (2Р,38)-3-терциерен бутоксикар бониламино-2-хидрокси-З-фенилпропионат.

16. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че в първия етап диметилсулфоксидът се добавя в присъствието на оцетен анхидрид и реагира с 4а-ацетокси2а-бензоилокси-53,20-епокси-1 β,7β,10Р-трихидрокси-9-оксо-11 таксен-1 За-ил (2В,48,5Р)-3-терциерен-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат, във втория етап етанолна суспензия на Рений никел реагира с продукта от първия етап, състоящ се от 4а-ацетокси-2а-бензоилокси^,20-епокси-1 βхидрокси-7р,10р-бис(метилтиометокси)-9-оксо-11 -таксен-1 За-ил (2П,48,5В)-3-терциерен-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат, в третия етап етанолен разтвор на солна киселина реагира с продукта от втория етап, състоящ се от 4аацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-епокси-13-хидрокси-73,1 Οβ-диметокси-9-оксо-11 -таксен-1 За-ил (2П,48,5П)-3-терциерен-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат.

17. Таксоид съгласно претенция 1, представляващ 4а-ацетокси2а-бензоилокси-5р,20-епокси-13-хидрокси-73,1 ор-бис(метилтиометокси)-9-оксо-11 -таксен-1 За-ил (2Р,48,5Р)-3-терциерен-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат.

18. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа поне едно вещество съгласно една от претенциите 1,2 или 3, за което Z представлява един радикал с обща формула II заедно с един или повече разредители или фармацевтично приемливи добавки и по избор едно или повече фармацевтично съвместими и активни съединения.

19. Фармацевтичен състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съдържа поне веществото съгласно претенция 13, заедно с един или повече разредители или фармацевтично приемливи добавки и по избор едно или повече фармацевтично активни и съвместими съединения.

20. фармацевтичен състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съдържа поне веществото съгласно претенция 14, заедно с един или повече разредители или фармацевтично приемливи добавки и по избор едно или повече фармацевтично активни и съвместими съединения.

21. фармацевтичен състав съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съдържа поне веществото съгласно претенция 15, заедно с един или повече разредители или фармацевтично приемливи добавки и по избор едно или повече фармацевтично активни и съвместими съединения.