KR100485309B1 - 신규택소이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 - Google Patents

신규택소이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 Download PDF

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Abstract

화학식 1와 신규 택소이드, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 대해 기재되어 있다.
화학식 1
Figure pct00047
화학식 2
Figure pct00048
상기식에서,
Z가 수소 원자이거나 화학식 2의 라디칼이고,
R1은 임의로 치환된 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-이며,
R2는 임의로 치환된 페닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 라다칼이며,
R3는 방향족 헤테로사이클릭, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸 라디칼이며,
R4는 치환된 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 사이클로알카노일옥시 라디칼이며,
R5는 임의로 치환된 알콕시 라디칼 또는 사이클로알킬옥시 또는 사이클로아케닐옥시 라디칼이다.
Z가 화학식 2의 라디칼인 화학식 1의 신규한 생성물은 주목할만한 항암성 및 항백혈병성을 지닌다.

Description

신규 택소이드, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
실시예1
243mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 1％의 물을 함유하는 염산의 0.1N 에탄올 용액 4.5cm3에 용해시킨다. 이로 인해 수득된 용액을 25℃ 범위의 온도에서 3시간 동안 교반하고 이어서 25cm3의 디클로로케탄을 첨가한다. 침강이 일어난 후 유기상을 분리하고 2 X 10cm3의 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 연속적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조 및 여과하고, 40℃에서 가압(2.7KPa)하에서 농축 건조한다. 플레이트 [(겔 두께 1mm, 플레이트 20 X 20cm, 용출제 : 디클로로메탄/메탄올 (용적비 95:5)] 상에 80-mg 분획 (4 플레이트)으로 침착된 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된 290mg의 백색 발포물을 수득한다. 요구되는 흡수된 생성물에 상응하는 구역을 자외선으로 구역화한 후, 이러한 구역을 떼어 내구 수집된 실리카를 소결된 유리에서 10 X 10cm3의 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 합하고 20℃ 감압(2.7KPa)하에서 농축 건조한다. 동일한 기술 [(2 플레이트: 20 X 20 X 1mm; 용출제 : 디클로로 메탄/메탄올(용적비 95:5)]에 따라 재결정된 백색 발포물을 수득한다. 132mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β ,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트를 이로 인해 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다:
- 광학적 회전: [α]20 = -34 (c = 0.5; 메탄올).
-1H NMR 스펙트럼 (300 MHz; CDCl3: 화학적 쉬프트 δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz) : 1.30 (s, 3H: 위치 16 또는 17에서 -CH3); 1.35 [(s, 12H: 위치 16 또는 17에서 -C(CH3)3 및 -CH]; 1.75 (s, 3H: -CH3); 1.82와 2.77 (2 mts
Figure pct00026
각각: 위치 6에서 -CH2-); 1.97 (s, 3H: -CH3); 2.35 (d,J=9, 2H: 위치 14에서 -CH2-H2-); 2,39 (s, 3H: -COCH3); 3.38 (d, J = 5, 1H: 위치 2'에서 -OH); 3,42 (s, 3H: -OCH3); 3.88(d, J =7.5, 1H: 위치 3에서 -H): 3.96 (dd, J = 11 및 7.5, 1H: 위치 7에서 -H); 4.18 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2-); 4,64 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 4.98 (광범위 d, J =10, 1H: 위치 5에서 -H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H); 5.39 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.70 (d, J = 7.5, 1H: 위치 2에서 -H); 6.22 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.99 (s, 1H: 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5); 7.44 [(dd, J = 8.5 및 6, 1H: -OCOC5H4N(위치 5에서 -H)]; 7.50[(dd, J=7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 3에서 -H 및 위치 5에서 H)]; 7.62 [(t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H)]; 8.12 [(d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 -H)]; 8.35[(dt, J = 8.5 및 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 4에서 -H)]; 8.82 [(dd, J = 6 및 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 6에서 -H)]; 9.32 (d, J = 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 2에서 -H)].
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐=1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
290mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트, 18.5mg의 4-(디메틸아미노)피리딘, 0.5 g의 4Å 분자 시브 및 112mg의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 20℃ 범위의 온도에서 용액에 첨가하고, 25cm3의 무수 에틸 아세테이트 중의 46mg의 3-피리딘 카복실산을 아르곤 대기 하에서 교반한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 16시간 동안 교반하고, 46mg의 2-피리딘카복실산, 18,5mg의 4-(디메틸 아미노)피리딘, 0.5g의 4Å분자 시브 및 112mg의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 첨가하고 혼합물을 다시 24시간 동안 교반하며, 이러한 사이클을 두 번 더 반복한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 라이닝된 소결된 유리를 통하여 여과한다. 소결된 유리를 50cm3의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 여과물을 합하고, 10cm3의 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액으로 연속적으로 2회, 2cm3의 증류수로 6회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 40℃ 감압(2.7KPa)하에서 농축 건조한다. 298mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득된다.
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
0.263cm3의 하이드라진 모노하이드레이트를 20℃ 범위의 온도에서 용액에 적가하고, 4cm3의 무수 에탄올 중의 150mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대가하에서 교반한다. 반응 매질을 20℃ 범위의 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 100cm3의 에틸 아세테이트와 50cm3의 증류수의 혼합물에 따른다. 침강이 일어난 후, 유기상을 합하고, 50cm3 증류수로 4회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 40℃ 감압(2.7kPa)하에서 농축 건조한다. 플레이트 [(겔 두께 1mm, 플레이트 20 X 20cm, 용출제: 디클로로메탄/메탄올 (용적비 90:10)] 상에 90mg 분획(2 플레이트)으로 침착된 실리카 겔 상에서 크로마토 그래피에 의해 정제된 180mg의 백색 발포물을 수득한다. 요구되는 흡수된 생성 물에 상응하는 구역을 자외선으로 구역화한 후, 이러한 구역을 떼어 내구 수집된 실리카를 소결된 유리에서 10cm3의 에틸 아세테이트로 10회 세척한다. 여과물을 합하고 40℃ 감압(2.7kPa) 하에서 농축 건조한다. 113mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득된다.
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
라니 방법(100cm3의 증류수로 15회, 150cm3의 에탄올로 4회 pH 7의 범위로 연속적으로 세척함으로써 80cm3의 약 50% 시판 수성 현탁액으로부터 수득)에 의해 제조된 활성화된 니켈의 100cm3의 에탄올 현탁액을 20℃ 범위의 온도에서 용액에 첨가하고, 100cm3의 무수 에탄올 중의 1.041g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5-β ,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대기하에서 교반한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 7일 동안 교반하고 소결된 유리를 통하여 여과한다. 소결된 유리를 100cm3의 에탄올로 3회 세척하고 여과물을 합하고 40℃ 감압(2.7 kPa)하에서 농축 건조한다. 직경이 2.5cm인 컬럼 [용출제: 디클로로메탄/에틸아세테이트(용적비 90:10)에 함유된 75g의 실리카(0.063-0.2 mm)상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 5cm3 분획을 수집하여 821mg의 백색 발포물을 수득한다. 요구되는 생성물만을 함유하는 분획을 수집하고 40℃ 감압(2.7kPa)하에서 농축 건조한다. 228mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득된다.
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리된-5-카복실레이트는 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
3.35cm3의 아세트산과 11.5cm3의 아세트산 무수물을 20℃ 범위의 온도에서 용액에 첨가하고, 165cm3의 무수 디메틸 설폭사이드 중의 5g의 4α-아세톡시-2β-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대기하에서 교반한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 3일 동안 교반하고 이어서 500cm3의 디클로로메탄에 따른다. 이어서 100cm3의 포화 칼륨 카보네이트 수용액을 첨가하고 pH 7 범위로 효율적으로 교반한다. 10분 동안 교반한 후, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리하고 수성상을 250cm3의 디클로로메탄으로 2회 재추출한다. 유기상을 합하고, 100cm3의의 증류수로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 40℃ 감압(2.7kPa) 하에서 농축 건조한다. 직경이 3cm인 컬럼[용출제: 디클로로메탄/메탈올 (용적비 99:1)에 함유된 250g의 실리카(0.063-0.4 mm)상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 50cm3 분획을 수집하여 9.5g의 황회색 오일을 수득한다. 요구되는 생성물만을 함유하는 분획을 수집하고 40℃ 감압(2.7kPa) 하에서 농축 건조한다.
3.01 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득한다.
4α-아세톡시-2β-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
220cm3의 트리에틸아민/하이드로플루오르산(몰비 1:3) 복합체를 0℃ 범위의 온도에서 용액에 적가하고, 200cm3의 무수 디클로로메탄 중의 20g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-7β-트리에틸실릴옥시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대기하에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도로 가온하고, 이러한 온도에서 3시간 동안 유지하고 4L의 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액에 따른다. 반응 매질의 pH를 7 주변으로 한다. 10분 동안 교반한 후, 침강이 일어난 후 유기상을 분리하고 수성상을 100cm3의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하고, 100cm3의 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 40℃ 감압(2.7 kPa)하에서 농축 건조한다. 17.4 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득한다.
4α-아세톡시-2β-벤조일옥시-5β,20-에폭시-7β-트리에틸실릴옥시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 국제 출원 PCT WO 95/11241에 기재된 조건 하에서 제조할 수 있다.
실시예 2
실시예 1과 같이 수행되지만, 210mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시아세톡시-9-옥소-10β-(2-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 출발물질로 하여, 145mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시아세톡시-9-옥소-10β-(2-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20 = -52 (c = 0.5; 메탄올).
- 1H NMR 스펙트럼 (400MHz: CDCl3); 화학적 쉬프트 δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz): 1.31 (s, 3H: 위치 또는 17에서 -CH3); 1.37 [(s, 12H: 위치 16 또는 17에서 -C(CH3)3 및 -CH3]; 1.74 (s, 1H: 위치 1에서 -OH); 1.78 (s, 3H: -CH3); 1.82 및 2.78 (2mts, 1H 각각: 위치 6에서 -CH2-); 1.97 (s, 3H: -CH3); 2.35 (d, J = 9, 2H: 위치 14에서 -CH2-); 2.40 (s, 3H: -COCH3); 3.40 (d, J = 4.5, 1H: 위치 2' 에서 -OH); 3.43 (s, 3H: 위치 2'에서 -OCH3); 3.92 (d, J = 7.5, 1H: 위치 3에서 -H); 3.98 (dd, J = 11 및 7, 1H : 위치 7에서 -H); 4.20 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2-); 4.64 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 5.00 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 5에서 -H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H): 5.43 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.73 (d, J = 7.5, 1H: 위치 2에서 -H); 6.22 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.67 (s, 1H : 위치 10에서 -H): 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5): 7.51 [(mt, 3H: -OCOC6H5(위치 3에서 -H 및 위치 5에서 H) 및 -COC5H4N(위치 5에서 -H)]; 7.61 [(t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H); 7.88 [(흩어진 t, J = 8 및 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 4에서 -H)]; 8.12 [(d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 -H)]; [8.20 (광범위 d, J = 8, 1H: -OCOC5H4N(위치 3에서 -H)]; 8.82 (광범위 dd J = 5 및 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 6에서 -H)].
실시예 1과 같이 수행되지만, 300mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트을 출발물질로 하여, 230mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(2-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 백색 발포물의 형태로 수득한다.
실시예 3
실시예 1과 같이 수행되지만, 300mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로펜틸카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 96mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로펜틸카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기의 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20 = -66 (c = 0.5; 메탄올).
- 1H NMR 스펙트럼 (400MHz: CDCl3); 화학적 쉬프트 δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz): 1.25 (s, 6H: 위치 16 및 17에서 -CH3); 1.39 [(s, 9H: -C(CH3)3]; 1.55 내지 1.80 및 1.90 내지 2.10 (2mts, 4H 각각: 사이클로펜틸의 -CH2-); 1.71 (s, 1H: 위치 1에서 -OH); 1.75 (s, 3H: -CH3); 1.82 및 2.75 (2 mts, 1H 각각: 위치 6에서 -CH2); 1.93 (s, 3H: -CH3); 2.33 (d, J = 9 Hz, 2H: 위치 14에서 -CH2); 2.39 (s, 3H: -COCH3); 2.95 (mt, 1H: 사이클로펜틸의 =CH-); 3.38 (s, 3H: -OCH3); 3.40 (d, J = 5, 1H : 위치 2'에서 -OH); 3.88 (d, J = 7.5, 1H: 위치 3에서 -H); 3.91 (dd, J = 11 및 7.5, 1H: 위치 7에서 -H); 4.19 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2); 4.65 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 4.98 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 5에서 -H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H); 5.41 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.68 (d, J = 7,5, 1H : 위치 2에서 -H); 6.21 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.45 (s, 1H: 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -H); 6.45 (s, 1H: 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5); 7.51 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 3에서 -H 및 위치 5에서 H)]; 7.63 [t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H)]; 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 -H)].
실시예 1과 같이 수행되지만, 300mg의 4α-아세톡시-2α-텐조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 410mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로펜탈카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 백색 발포물의 형태로 수득된다.
실시예 4
실시예 1과 같이 수행되지만, 300mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로프로필-카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트을 출발물질로 하여, 130mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로프로필카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소0-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20 = -71 (c = 0.5; 메탄올).
- 1H NMR 스펙트럼 (400MHz: CDCl3; 화학적 쉬프트 δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz): 1.00 및 1.19 (2mts, 2H 각각: 사이클로프로필의 -CH2-); 1.25 (s, 3H: 위치 16 또는 17에서 -CH3]; 1.27 (s, 3H: 위치 16 또는 17에서 -CH3); 1.39 (s, 9H: -C(CH3)3]; 1.71 (s, 1H: 위치 1의 -OH); 1,75 (s, 3H: -CH3); 1.70 내지 1.90 (mt, 1H: 사이클로프로필의 =CH-); 1.82 및 2.75 (2 mts, 1H 각각: 위치 6에서 -CH2); 1.93 (s, 3H: -CH3); 2.33 (d, J = 9, 2H: 위치 14의 -CH2-); 2.40 (s, 3H: -COCH3); 3.35 (s, 3H: -OCH3); 3.40 (d, J = 5, 1H: 위치 2'에서 -OH); 3.89 (d, J = 7.5, 1H: 위치 3에서 -H); 4.19 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2); 4.65 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 5.00 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 5에서 -H), 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H); 5.42 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.68 (d, J = 7.5, 1H: 위치 2에서 -H); 6.21 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.48 (s, 1H: 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5); 7.52 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 3에서 H 및 위치 5에서 H)]; 7.64 [t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H)]; 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 H)].
실시예 1과 같이 수행되지만, 300mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트을 출발물질로 하여, 435mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로프로필카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 백색 발포물의 형태로 수득된다.
실시예 5
실시예 1과 같이 수행되지만, 430mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 출발물질로 하여, 164mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20 = -48 (c = 0.5; 메탄올).
- 1H NMR 스펙트럼 (300MHz: CDCl3; δ(ppm); 커플링상수 J(Hz): 1.17 (s, 3H: -H3); 1.22 (s, 3H: -CH3]; 1.35 (s, 9H: -C(CH3)3); 1.75 (s, 3H: -CH3]; 1.80 및 2.75 (2 mts, 1H 각각: -CH2-6); 1.90 (s, 3H: -CH3): 2.30 (d, J = 9, 2H: -CH2- 14); 2.37 (s, 3H: -COCH3); 3.35 및 3.55 (2s, 3H 각각): -OCH3); 3.40 (d, J = 5, 1H: -OH 2'); 3.85 (d, J = 7, 1H: -H 3); 3.88 (dd, J = 11 및 7, 1H: -H 7) ; 4.17 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: -CH2- 20); 4.19 및 4.27 (2d, J = 15, 1H 각각: -OCOCH2OCH3); 4.65 (mt, 1H: -H 2'); 4.97 (광범위 d, J = 10, 1H: -H 5); 5.25 (광범위 d, J = 10, 1H: -H 3'); 5.42 (d, J = 10, 1H: -CONH-), 5.66 (d, J = 7, 1H: -H 2); 6.18 (광범위 t, J = 9, 1H: -H 13); 6.52 (s, 1H: -H 10); 7.30 내지 7.50 (mt, 5H: -C6H5 3'); 7.51 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(-H 3 및 H 5)]; 7.63 [(t , J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(-H 4)]; 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(-H 2 및 H 6)].
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 신규한 생성물은 비정상적인 세포 증식에 대해 현저한 억제 활성이 나타나고, 비정상적인 세포 증식에 연계된 병리 중상을 지닌 환자의 처치를 허용하는 치료 성질을 지닌다. 병리 증상에는 근육, 뼈, 또는 연결 조직, 피부, 뇌, 폐, 성기, 림프 또는 신장계, 유방 또는 혈액 세포, 간, 소화계, 이자 및 갑상선 또는 부신선을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조직 및/또는 기관의 악성 및 비-악성 세포의 비정상적인 세포 증식이 포함된다. 이러한 병리 증상에는 또한 건선, 충실성 종양, 자궁암, 유방암, 뇌암, 전립선암, 결장암, 위암, 신장암 또는 고환암, 카포시 육종, 담관종, 융모종, 신경아세포종, 윌스 종양, 호드킨 질병, 색소세포증, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병 및 급성 또는 만성 과립구 림프종이 포함된다. 본 발명에 따른 신규한 생성물은 자궁암의 치료에 특히 유용하다. 본 발명에 따른 생성물은 병리 증상의 출현과 잠복을 저지하거나 지연하기 위해서, 또는 이러한 병리 증상을 치료하기 위해서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 바람직하게는 비경구 경로인 선택된 투여 경로에 적합한 상이한 용량 형태에 따라서 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 투여가 포함된다. 복강내 또는 정맥내 투여는 특히 좀더 바람직하다.
본 발명은 또한 사람 또는 척추 동물 치료에 사용하기에 적합한 충분한 양으로 적어도 하나의 화학식 1의 생성물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제, 비히클 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 적합한 비히클에는 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 용매가 포함된다. 바람직하게는, 조성물은 수용액 또는 현탁액, 유화제, 착색제, 보존제 또는 안정화제를 함유할 수 있는 주사가능한 용액의 형태를 취한다. 그러나, 조성물은 또한 경구로 투여할 수 있는 정제, 환제, 산제 또는 입제의 형태를 취한다.
보조제 또는 부형제의 선택은 생성물의 용해도 및 화학적 성질, 투여의 특정 양식 및 양호한 약학적 실행에 의해 결정할 수 있다.
비경구 투여에 대해서, 멸균, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액을 사용한다. 비수성 용액 또는 현탁액의 제조에 대해서, 올리브 오일과 같은 천연 식물성 오일, 참기름 또는 액체 석유, 또는 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 사용할 수 있다. 멸균 수용액은 물에 용해된 약학적으로 허용되는 염용액으로 이루어질 수 있다. 수용액은 정맥내 투여에 적합하고 단, pH는 대략 조정되고, 용액은 예를 들면, 충분한 양의 나트륨 클로라이드 또는 글루코스를 지닌 등장 용액으로 제조된다. 멸균은 가열에 의해 또는 조성물에 역으로 영향을 끼치지 않는 기타 방법에 의해 실행될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 참여하는 모든 생성물이 사용된 양에서 순수하고 비독성이어야 한다는 것이 명백하게 이해된다.
조성물은 적어도 0.01％의 치료학적으로 활성인 화합물을 함유할 수 있다. 조성물내의 활성 화합물의 양은 적절한 양으로 처방되어 질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 이러한 방법으로 제조되어 단일 용량이 비경구 투여를 위해 활성인 생성물의 약 0.01 내지 1000mg을 함유할 수 있다.
치료적 처치는 항네오플라스틱 약물, 모노클론 항체, 면역치료 또는 방사선 치료 또는 생물학적 반응 변형제를 포함하는 기타 치료적 처치와 동시에 수행할 수 있다. 반응 변형제에는 림포카인 및 인터류킨, 인터페론(α, β또는 δ) 및 TNF와 같은 사이토카인이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 비정상적인 세포 증식에 기인한 질환의 처치에 유용한 기타 화학치료제에는 알킬화제, 예를 들면 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 메팔란 및 클로람부실과 같은 질소 머스타드, 부설판과 같은 알킬 설포네이트, 카머스틴, 로머스틴, 세머스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로수레아스, 다카바진과 같은 트리아젠, 폴릭산 유사체, 예를 들면 메토트렉세이트와 같은 항메타볼라이트, 플루오로우라실 및 사이타라빈과 같은 피리딘 유사체, 머캡토퓨린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체, 천연 생성물, 예를 들면 빈블래스틴, 빈크리스틴 및 빈데신과 같은 빈사 알칼로이드, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 닥티노마이신, 도노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신과 같은 항생제, L-아스파라기나제와 같은 효소, 플라디눔의 배위 복합체, 예를 들면 시스플라틴과 같은 다양한 제제, 하이드록시우레와 같은 치환 우레아, 프로카바진과 같은 메틸하이드라진 유도체, 미토테인 및 아미노 글루테티미드와 같은 부신피질 억제제, 프레드니손과 같은 아드레노코티코스테로이드와 같은 호르몬 및 길항제, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메톡시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스틴, 더에틸스틸보에스트롤 및 에티닐로에스트라디올과 같은 에스트로겐, 타목시펜과 같은 항에스트로겐, 및 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해서 사용되는 용량은 예방 처치 또는 최대 치료 반응을 허용하는 용량이다. 용량은 투여 형태, 선별된 특정 생성물 및 치료되어야 할 주체에 특수한 성질에 따라 변화한다. 일반적으로, 용량은 비정상적인 세포 증식에 기인한 질환의 처치에 치료적으로 효과적인 용량이다. 본 발명에 따른 생성물은 바람직한 치료 효과를 수득하기 위해서 필요한 만큼 자주 투여할 수 있다. 일부 환자는 상대적으로 높거나 낮은 용량에 신속하게 반응할 수 있고, 이어서 낮거나 0인 유지 용량을 필요로 한다. 일반적으로, 낮은 용량은 치료 초기에 사용될 것이고, 필요시, 증가하여 더욱 강한 용량이 최적 효과가 수득될 때까지 투여될 것이다. 다른 환자에 대해서, 투여 용량을 1일에 1 내지 8회, 바람직하게는 1 내지 4회, 해당 환자의 생리학적 요구에 따라 투여하는 것이 필요하다. 일부 환자는 단지 1일 내지 2일 투여를 요구하는 것이 가능하다.
사람에서, 용량은 일반적으로 0.01 내지 200mg/kg이다. 복강내 투여에 대해서, 용량은 일반적으로 0.1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 50mg/kg, 좀더 상세하게는 1 내지 10mg/kg일 것이다. 정맥내 투여에 대하여, 용량은 일반적으로 0.1 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 5mg/kg 및 좀더 상세하게는 1 내지 2mg/kg이다. 가장 바람직한 용량을 선택하기 위해서, 투여 경로, 환자의 체중, 건강의 일반적인 상태 및 나이 및 처치의 효능에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인을 고려해야 한다는 것이 이해된다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.
실시예
실시예 1에서 수득된 40mg의 생성물을 1cm3의 Emulphor EL 620 및 1cm3의 에탄올에 용해시키고, 이어서 용액을 18cm3의 생리 식염수를 첨가함으로써 희석한다.
조성물을 생리학적 용액에 도입함으로써 1시간 이상의 관류에 의해 투여한다.
본 발명은 화학식 1의 신규 택소이드에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기식에서,
Z는 수소 원자 또는 화학식 2:
Figure pct00002
의 라디칼을 나타내고,
R1은 벤조일 라디칼 또는 tBut-O-CO- 라디칼을 나타내며,
R3는 페닐 라디칼을 나타내고,
R4는 메톡시아세톡시, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로펜틸카보닐옥시,
2-피리딜카보닐옥시 또는 3-피리딜카보닐옥시 라디칼을 나타내며,
R5가 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 메톡시 라디칼을 나타낸다.
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 주목할만한 항암성과 항백혈병성을 나타낸다.
본 발명에 따라서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 신규한 생성물은 화학식 3의 생성물:
Figure pct00003
(여기에서, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)을
화학식 4의 산:
Figure pct00004
(여기에서, R1 및 R3는 상기 정의된 바와 같고, R6는 수소를 나타내며 R7은 히드록시 작용기를 보호하는 그룹을 나타내거나, 또는 R6 및 R7이 함께 하기 화학식 6의 옥사졸린 고리:
Figure pct00005
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R8과 R9는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다)를 형성한다)
에 의해서, 또는 이러한 산의 유도체에 의해서 에스테르화하여, 화학식 5의 에스테르:
Figure pct00006
(상기식에서, R1, R3, R4, R5. R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)
를 수득하고, 이어서 R7 및/또는 R6 및 R7로 나타내는 보호 그룹을 수소 원자를 치환함으로써 수득할 수 있다.
X1이 하이드록실 라디칼을 나타내는 화학식 12의 생성물에 의한 에스테르화는 -10℃ 내지 90℃의 온도에서 유기 용매(에테르, 에스테르, 케톤, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소)내에서 축합제(카보디이미드, 반응성 카보네이트) 및 활성화제(아미노피리딘)의 존재하에 수행될 수 있다.
에스테르화는 또한 X1이 라디칼 R4-O-를 나타내는 화학식 12의 생성물을 사용하여, 0 내지 90℃의 온도에서 유기 용매(에테르, 에스테르, 케톤, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소)에서 활성화제(아미노피리딘)의 존재하에 작용하며, 수행될 수 있다.
에스테르화는 또한 염기(3급 지방족 아민)의 존재하에 X1이 할로겐 원자를 나타내는 화학식 12의 생성물을 사용하여, 0 내지 80℃의 온도에서 유기 용매(에테르, 에스테르, 케톤, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소)에서 작용하며, 수행될 수 있다.
R6가 수소 원자를 나타낼 경우, R7이 바람직하게는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, β-트리메틸실릴에톡시메틸, 벤질옥시카보닐 또는 테트라하이드로피라닐 라디칼을 나타낸다.
보호 그룹 R7 및/또는 R6 및 R7을 수소 원자로 치환하는 것은 이들의 성질에 따라 하기의 방법으로 수행할 수 있다:
1) R6가 수소 원자를 나타내고 R7이 하이드록실 작용을 보호하는 그룹을 나타낼 경우, 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 단독 또는 혼합하여 사용되는 무기산(염산, 황산, 붕산)에 의해서 또는 유기산(아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)에 의해서, -10 내지 60℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 또는 니트릴 중에서 선택된 유기 용매에서 작용하며 수행될 수 있다.
2) R6와 R7이 함께 화학식의 6의 옥사졸리딘 고리를 형성하고, R1, R8 및 R9은 상기 정의된 바와 같은 경우, R6와 R7에 의해 형성된 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 R1, R8 및 R9의 의미에 따라 하기의 방법으로 수행될 수 있다.
a) R1이 3급-부톡시카보닐 라디칼을 나타내고, R8과 R9는 동일하거나 상이하며 알킬 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼을 나타내며, 화학식 5의 에스테르를 알콜과 같은 유기 용매에 적합한 무기 또는 유기산으로의 처리함으로써 화학식 7의 생성물:
Figure pct00007
(상기 식에서, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 화학식 7의 생성물이 벤조일 클로라이드 또는 화학식 8의 생성물:
tBut-O-CO-X
[화학식 8]
(상기 식에서, X는 할로겐 원자(불소, 염소) 또는 잔기 -O-tBut 또는 -O-CO-tBut를 나타낸다)에 의해서 아실화하여 Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 수득한다.
바람직하게는, 화학식 5의 생성물을 20℃ 범위의 온도에서 포름산으로 처리하여 화학식 7의 생성물을 수득한다.
바람직하게는, 화학식 7의 생성물을 벤조일 클로라이드 또는 화학식 8의 생성물에 의해서 아실화 하는 것은, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르 및 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 중에서 선택된 불활성 유기 용매내에서 나트륨 비카보네이트와 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 수행된다. 반응은 9 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.
b) R1이 벤조일 라디칼, tBut-O-CO 라디칼을 나타내고, R8이 수소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, R9가 수소 원자를 나타내는 경우, R6 및 R7에 의해 형성된 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 화학양론적양 또는 촉매적양으로 단독 또는 혼합하여 사용되는 무기산(염산, 황산) 또는 유기산(아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)의 존재하에 수행되고, -10 내지 60℃, 바람직하게는 15 내지 30℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소 중에서 선택된 유기 용매에서 작용하며 수행된다.
본 발명에 따라서, 화학식 3의 생성물, 즉 Z가 수소 원자를 나타내고 R4와 R5가 상기와 같이 정의되는 화학식 1의 생성물은 화학식 9의 10-디아세틸박카틴 III:
Figure pct00008
로부터 수득될 수 있다.
위치 7과 13에서 선택적으로, 예를 들면 화학식 10의 실릴할라이드:
(R)3-Si-Hal
[화학식 10]
(상기 식에서, R은 동일하거나 상이하고, 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타낸다)의 10-디아세틸박카틴상에서의 작용에 의하여 수득될 수 있는 실릴 디에테르의 형태로, 하이드록실 작용기를 보호하여 화학식 11의 생성물:
(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같다)
을 수득하고, 이어서 화학식 12의 생성물:
R'4-X1
[화학식 12]
(상기식에서, R'4는 R'4-O-가 상기 정의된 R4와 동일하도록 정의되나, 수소 원자나 하이드록실 라디칼을 나타낼 수 없으며, X1은 할로겐 원자를 나타낸다)의 작용에 의해 화학식 13의 생성물:
Figure pct00010
(상기 식에서, R 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)를 수득하고, 이의 실릴 보호그룹은 수소 원자로 치환되어 화학식 14의 생성물:
(상기 식에서, R4는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고 이를 화학식 15의 생성물:
R'5-X2
[화학식 15]
(상기 식에서, R'5는 R'5-O-가 상기 정의된 R5와 동일하도록 정의되며, X2는 할로겐 원자 또는 황산 또는 설포산 에스테르 잔기와 같은 반응성 에스테르 잔기를 나타낸다)의 작용에 의하여 위치 7에서 선택적으로 에테르화하여 화학식 3의 생성물을 수득한다.
일반적으로, 화학식 10의 실릴 유도체의 10-디아세틸박카틴에 대한 작용은 반은 혼합물의 0℃내지 환류 온도에서 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 유기 용매의 존재하에 적합한 퍼리딘 또는 트리에틸아민에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 12의 생성물의 화학식 11의 생성물에 대한 작용은 나트글 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드, 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 또는 부틸리튬과 같은 알칼리 금속 알킬라이드에 의해서 위치 10에서 하이드록실 작용의 금속화 후에 수행되고, 0 내지 50℃ 온도에서 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로퓨란과 같은 유기 용매에서 작용한다.
일반적으로, 화학식 13의 생성물의 실릴 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 0 내지 80℃ 온도에서 하이드로플로르산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산에 의해서 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 수행되는데, 염기는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소와 임의로 결합된다.
일반적으로, 화학식 15의 생성물의 화학식 14의 생성물에 대한 작용은 화학식 12의 생성물의 화학식 11의 생성물에 대한 작용에 대해 상기에 기재된 조건 하에서 수행된다.
본 발명에 따라서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 생성물은 화학식 16의 생성물로부터 수득될 수 있는데, 화학식 16의 생성물:
(상기 식에서, R1, R3, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)을 화학식 10의 생성물에 의해 위치 7에서 실릴화하여 화학식 17의 생성물:
Figure pct00013
(상기 식에서, R, R1, R3, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 화학식 12의 생성물에 의해 위치 10에서 작용화하여 화학식 18의 생성물:
Figure pct00014
(상기 식에서, R, R1, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)를 생성하고, 이의 실릴 보호기는 수소로 치화되어 하기 화학식 19의 생성물을 생성한다.
Figure pct00015
화학식 15의 생성물의 작용에 의해서 화학식 5의 생성물을 수득하고, 보호 그룹을 수소로 치환화여 Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 생성한다.
실릴화, 작용화 및 보호 그룹의 수소 원자로의 치환에 사용되는 반응은 상기에 기재된 것들과 동일한 조건 하에서 수행된다.
화학식 16의 생성물은 유럽 특허 EP 제0,336,841호와 국제 출원 PCT WO 92/09589 및 WO 94/07878에 기재된 조건 하에서, 또는 화학식 20의 생성물:
Figure pct00016
(상기 식에서, R1과 R3는 상기에 기재된 바와 같다)로부터 수득될 수 있는데, 분자의 잔여물에 영향을 미치지 않고 측쇄의 하이드록실 작용기를 보호하는 공지된 방법에 따라서 수득될 수 있다.
본 발명에 따라서, Z가 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜의 존재하에서 화학식 21의 생성물:
Figure pct00017
(상기 식에서, R4는 상기 정의된 바와 같고, R' 및 R''는 동일하거나 상이하고, 수소, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼을 나타내며, 또는 R'와 R''는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디클을 형성하고, Z1은 수소 원자 또는 화학식 22의 라디칼을 나타내며,
Figure pct00018
상기 식에서, R1과 R3는 상기 정의된 바와 같고, S6는 수소 원자를 나타내고, R7은 하이드록실 작용을 보호하는 그룹을 나타내거나, R6와 R7은 함께 포화 5-또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, R4는 상기 정의된 바와 같다)의 생성물에 대한 활성라니 니켈(Raney nickel)의 작용에 의해 화학식 23의 생성물:
Figure pct00019
을 수득함으로써 수득할 수 있다. 이어서 Z1이 화학식 22의 라디칼을 나타낼 경우, 즉 화학식 23의 생성물이 화학식 5의 생성물과 동일한 경우, 하기에 기재된 조건하에서 R6 및/또는 R7을 수소 원자로 치환함으로써 수득한다.
일반적으로, 지방족 알콜의 존재하에 활성화된 라니 니켈의 작용은 -10 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따라서, 화학식 21의 생성물은 화학식 16의 생성물에 대한 화학식 24인 디알킬 설폭사이드의 작용에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00020
(상기 식에서, Z1,R4, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다)
일반적으로, 화학식 24의 설폭사이드, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드의 화학식 16의 생성물과의 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 25℃ 범위의 온도에서 아세트산과 아세트산 무수물 또는 할로아세트산과 같은 아세트산 유도체의 존재하에서 수행된다.
본 발명에 따라서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 화학식 25의 생성물:
Figure pct00021
(상기 식에서, R1, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 같다)에 대한 화학식 12의 생성물의 작용에 의해 수득될 수 있고, 화학식 7의 생성물의 화학식 12의 생성물에 대한 작용에 관해 기재된 조건 하에서 수행되며, 이어서, 상기에 기재된 조건 하에서 R7 또는 R6 및 R7로 나타내는 보호 그룹을 수소 원자로 치환한다.
화학식 25의 생성물은 아연 아이오디드와 같은 아연 할라이드 또는 하이드라진의 화학식 26의 생성물:
Figure pct00022
(상기 식에서, R1, R3, R5, R6 및 R7이 상기 정의된 바와 같다)에 대한 작용에 의해 수득될 수 있다.
일반적으로, 반응은 0 내지 50℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜에서 작용하여 수행된다.
화학식 26의 생성물은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜의 존재 하에 활성화된 라니 니켈의 화학식 27의 생성물:
Figure pct00023
(상기 식에서, R1, R3, R6, R7, R' 및 R''는 상기 정의된 바와 같다)에 대한 작용에 의해 수득될 수 있고, 화학식 21의 생성물로부터 화학식 1의 생성물의 제조에 관해 상기 기재된 조건 하에서 수행된다.
화학식 27의 생성물은 화학식 24의 설폭사이드의 화학식 28의 생성물:
Figure pct00024
(상기 식에서, R1, R3, R6, R7, R' 및 R''는 상기 정의된 바와 같다)에 대한 작용에 의해 수득될 수 있고, 화학식 24의 설폭사이드의 화학식 19의 생성물에 대한 작용에 관해 상기에 기재된 조건 하에서 수행된다.
화학식 28의 생성물은 화학식 29의 생성물:
Figure pct00025
(상기 식에서, R1, R3, R6, R7은 상기 정의된 바와 같다)로부터 수록될 수 있고, 화학식 13의 생성물의 실릴 그룹을 수소로 치환하는 것에 관해 상기에 기재된 조건 하에서 수행된다.
화학식 26의 생성물은 국제 출원 PCT WO 95/11241에 기재된 조건 하에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행함으로써 수득된 화학식 1의 신규한 생성물을 결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다.
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 주목할만한 생물학적 성질을 나타낸다.
시험관 내에서, 생물학적 활성의 측정은 M.L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)의 방법에 의해 돼지의 뇌로부터 추출된 튜불린에서 수행된다. 마이크로튜불의 튜불린으로의 해중합 연구는 G. Chauviere et al., C.R. Acad, Sci., 293. 시리즈 II, 501-503 (1981)의 방법에 따라서 수행된다. 이러한 연구에서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 적어도 탁솔과 Toxotere만큼 활성적인 것으로 보인다.
생체에서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 다른 불안정성 또는 충실성 종양(liquid or solid tumor)에서뿐만 아니라 복강내에서 1 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여된 B16 색소세포종이 이식된 마우스에서 활성적인 것으로 보인다.
신규한 생성물은 항암성, 좀더 상세하게는 TaxolR 또는 TaxotereR에 내성인 종양에 대항하여 활성을 갖는다. 이러한 종양은 mdr(multiple drug resistance gene) 1 유전자(다중 약제 내성 유전자)에 대해 높은 발현을 하는 대장 종양을 포함한다. 다중 약제 내성은 다른 구조와 작용 메카니즘을 갖는 다른 생성물에 대해 종양의 내성에 관한 통상적인 용어이다. 탁소이드는 일반적으로 P388/DOX와 같은 실험적인 종양과 mdr 1을 발현하는 독소루비신(DOX)에 대한 내성에 의해 선별된 세포주에 의해 강하게 인식되는 것으로 공지되어 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.

Claims (15)

  1. 화학식 1의 택소이드로서,
    Figure pct00027
    상기 식에서,
    Z는 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼:
    Figure pct00028
    을 나타내고,
    R1은 벤조일 라디칼 또는 tBut-O-CO- 라디칼을 나타내며,
    R3는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R4는 메톡시아세톡시, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로펜틸카보닐옥시, 2-피리딜카보닐옥시 또는 3-피리딜카보닐옥시 라디칼을 나타내며,
    R5가 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 메톡시 라디칼을 나타내는 택소이드.
  2. Z가 청구항 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 2의 라디칼을 나타내는 청구항 제1항에 따른 택소이드의 제조방법으로서,
    화학식 3의 생성물:
    Figure pct00029
    (상기 식에서, R4 및 R5는 청구항 제1항에 정의된 바와 같다)을 화학식 4의 산:
    Figure pct00030
    (상기 식에서, R1 및 R3는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같고, R6는 수소를 나타내며 R7은 히드록시 작용기를 보호하는 그룹을 나타내거나, 또는 R6 및 R7이 함께 하기 화학식 6의 옥사졸리딘 고리를 형성한다:
    Figure pct00031
    상기 화학식 6에서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R8과 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼을 나타낸다)
    에 의해서 에스테르화하여,
    화학식 5의 에스테르:
    Figure pct00032
    (상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)
    를 수득하고, 이어서 R7, 또는 R6 및 R7로 나타나는 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것을 포함하는 택소이드의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 에스테르화가 -10 내지 90℃의 온도에서 유기 용매내에서 축합제와 활성화제의 존재하에 청구항 제4항의 정의된 바와 같은 화학식 4의 산에 의해 수행되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 에스테르화가 대칭성 무수물의 형태의 청구항 제4항에 정의된 바와 같은 화학식 4의 산에 의해, 0 내지 90℃의 온도에서 유기 용매 내에서 활성화제의 존재하에 수행되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 에스테르화가 할라이드 형태, 또는 지방족산 또는 방향족산과의 혼합 무수물 형태의 화학식 4의 산을 사용하여, 염기의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 유기 용매내에서 수행되는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 하기의 방법:
    1) R6가 수소 원자를 나타내고 R7이 하이드록실 작용기를 보호하는 그룹을 나타낼 경우, 보호 그룹의 수소 원자로의 치환이, 무기산 또는 유기산을 단독 또는 혼합으로 사용하여, -10 내지 60℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 또는 니트릴 중에서 선택된 유기 용매에서 수행되는 방법, 또는
    2) R6와 R7이 함께 화학식의 6의 옥사졸리딘 고리:
    Figure pct00033
    (상기 식에서 R1은 제1항에서 정의된 바와 같고, R8 및 R9는 청구항 제2항에서 정의된 바와 같다)를 형성할 경우는 R1, R8 및 R9의 정의에 따라 하기된 방식으로 수행하여 R6 및 R7에 의해 형성된 보호그룹을 수소원자로 치환하는 방법으로서;
    a) R1이 3급-부톡시카보닐 라디칼을 나타내고, R8과 R9는 동일하거나 상이하며 알킬 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 아니한 페닐 라디칼을 나타낼 경우는, 화학식 5의 에스테르를 유기 용매에 적합한 무기 또는 유기산으로 처리하여 화학식 7의 생성물:
    Figure pct00034
    (상기 식에서, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 화학식 7의 생성물을 벤조일 클로라이드 또는 화학식 8의 생성물:
    tBut-O-CO-X
    [화학식 8]
    (상기 식에서, X는 할로겐 원자 또는 잔기 -O-tBut 또는 -O-CO-O-tBut를 나타낸다)에 의해서 아실화하여, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 수득하고,
    b) R1이 벤조일 라디칼, tBut-O-CO 라디칼을 나타내고, R8이 수소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, R9가 수소 원자를 나타내는 경우는, R6 및 R7에 의해 형성된 보호 그룹의 수소 원자로의 치환이 화학양론적양 또는 촉매적 양으로 단독 또는 혼합하여 사용되는 무기산 또는 유기산의 존재하에서, -10 내지 60℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소 중에서 선택된 유기 용매에서 수행되는 방법
    에 의해서 보호 그룹 R7 또는 R6 및 R7의 수소 원자로의 치환이 수행되는 방법.
  7. Z가 수소원자를 나타내고, R4 및 R5가 청구항 제1항에서 정의된 바와 같은 청구항 제1항에 따른 택소이드의 제조 방법으로서,
    화학식 9의 10-디아세틸박카틴 III:
    Figure pct00035
    을 화학식 10의 실릴 할라이드:
    (R)3-Si-Hal
    [화학식 10]
    (상기 식에서, R은 동일하거나 상이하며, 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타낸다)
    로 처리하여 화학식 11의 생성물:
    Figure pct00036
    (상기 식에서 R은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 화학식 11의 생성물을 화학식 12의 생성물:
    R'4-X1
    [화학식 12]
    (상기 식에서, R'4는 R'4-O-가 상기 정의된 R4와 동일하도록 정의되며, X1은 할로겐 원자를 나타낸다)로 처리하여 화학식 13의 생성물:
    Figure pct00037
    (상기 식에서, R 및 R4는 상기 정의된 바와 같다)를 수득하며, 이의 실릴 보호그룹을 수소 원자로 치환하여 화학식 14의 생성물:
    Figure pct00038
    (상기 식에서, R4는 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고 이를 화학식 15의 생성물:
    R'5-X2
    [화학식 15]
    (상기 식에서, R'5는 R'5-O-가 청구항 제1항에서 정의된 R5와 동일하도록 정의되며, X2는 반응성 에스테르 잔기 또는 할로겐 원자를 나타낸다)의 작용에 의하여 위치 7에서 선택적으로 에테르화하여 Z가 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 생성물을 생성하는 것을 포함하는
    청구항 제1항에 따른 택소이드의 제조 방법.
  8. Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R4와 R5가 청구항 제1항에 정의된 바와 같은 청구항 제1항에 따른 택소이드의 제조방법으로서,
    화학식 16의 생성물:
    Figure pct00039
    (상기 식에서, R1, R3, R6 및 R7은 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)
    을 화학식 10의 생성물:
    (R)3-Si-Hal
    [화학식 10]
    (상기 식에서, R은 동일하거나 상이하며, 페닐 라디칼로 치환되거나 치환되지 아니한 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타낸다)로 처리하여 화학식 17의 생성물:
    Figure pct00040
    (상기 식에서, R, R1, R3, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 이를 화학식 12의 생성물:
    R'4-X1
    [화학식 12]
    (상기 식에서, R'4는 R'4-O-가 상기 정의된 R4와 동일하도록 정의되며, X1은 할로겐 원자 또는 반응성 에스테르 잔기를 나타낸다)로 처리하여 화학식 18의 생성물.
    Figure pct00041
    (상기 식에서, R, R1, R3, R4, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하
    며, 이의 실릴 보호 그룹을 수소 원자로 치환하여 화학식 19의 생성물:
    Figure pct00042
    (상기 식에서, R1, R3, R4, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하고, 이를 청구항 제7항의 정의에 따른 화학식 15의 생성물의 작용에 의하여 화학식 5의 생성물:
    Figure pct00043
    (상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)을 수득하며, 이의 보호 그룹을 수소 원자로 치환하여 Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 생성하는 것을 포함하는
    청구항 제1항에 따른 택소이드의 제조 방법.
  9. 청구항 제1항에 따른 택소이드의 제조 방법으로서,
    활성화된 라니 니켈을 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜 또는 에테르의 존재하에서 화학식 21의 생성물:
    Figure pct00044
    (상기 식에서, R4는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R' 및 R"는 동일하거나 상이하며 수소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼을 나타내거나, R'와 R"는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디클을 형성하며,
    Z1은 수소 원자 또는 화학식 22의 라디칼:
    Figure pct00045
    (상기 식에서, R1 및 R3는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같고, R6 및 R7은 청구항 제2항에서 정의된 바와 같다)을 나타낸다)과 반응시켜 화학식 23의 생성물:
    Figure pct00046
    (상기 식에서, R4 및 R5는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다)을 수득한 다음, Z1이 화학식 22의 라디칼일 경우 R6 또는 R6 및 R7으로 표현된 보호 그룹을 청구항 제6항에 정의된 조건하에 수소 원자로 치환시키는 것을 포함하는
    청구항 제1항에 따른 택소이드의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 반응이 -10 내지 60℃의 온도에서 수행되는 방법.
  11. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  12. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-사이클로프로필카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  13. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-사이클로펜틸카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트.
  14. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-(2-피리딜)카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  15. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-(3-피리딜)카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
EP0982027A1 (en) * 1998-08-17 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain
US6346543B1 (en) * 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
JP2002523364A (ja) * 1998-08-20 2002-07-30 アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム タキソイド誘導体の新規な使用
EP0982028A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
EP1020188A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-19 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
HUP0200750A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
MXPA03002494A (es) * 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
KR101476067B1 (ko) 2002-09-06 2014-12-23 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040122081A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-24 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
WO2004103344A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
GT200500025A (es) * 2004-02-13 2005-09-30 Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
PE20050693A1 (es) * 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
JP2008530122A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物
PL1871753T3 (pl) * 2005-03-31 2012-12-31 Accord Healthcare Inc Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii
EP1948669B1 (en) * 2005-11-04 2013-07-10 Accord Healthcare Inc. New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
US7847111B2 (en) * 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2008067403A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Encore Health Llc Presbyopia treatment by lens alteration
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
US20100197944A1 (en) * 2007-07-04 2010-08-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel process and polymorphs
FR2926551A1 (fr) 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
CA2718567A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
CA2732508C (en) 2008-08-11 2016-03-15 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
PE20121429A1 (es) 2009-10-29 2012-11-06 Aventis Pharma Sa Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel
EP2503888A4 (en) * 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
US8791279B2 (en) * 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
WO2012088433A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
CN102060815B (zh) * 2010-12-24 2012-09-26 重庆泰濠制药有限公司 一种紫杉烷类化合物的制备方法
EP2491925A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
EP2620148A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
LT2678011T (lt) 2011-02-25 2019-12-10 Sanofi Mature Ip Priešnavikinis derinys, apimantis kabazitakselį ir cisplatiną
EP2688877B1 (en) * 2011-04-12 2017-03-08 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof
EP2740477A1 (en) 2011-08-02 2014-06-11 Astellas Pharma Inc. Method for treating cancer by combined use of medicinal agents
TWI526437B (zh) * 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
EP2760848B1 (en) * 2011-09-26 2018-11-28 Fresenius Kabi Oncology Limited Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation
CN102336726B (zh) * 2011-09-30 2014-11-26 重庆泰濠制药有限公司 一种卡巴他赛的制备方法
US20130090484A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-11 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for making an intermediate of cabazitaxel
CN102408397B (zh) 2011-10-19 2014-08-20 上海贝美医药科技有限公司 紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
CN102603724B (zh) * 2011-10-20 2014-02-26 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法
CN102424672A (zh) * 2011-10-20 2012-04-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
WO2013072766A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-23 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for cabazitaxel and intermediates thereof
CN102417491B (zh) * 2011-10-31 2013-11-06 江苏红豆杉生物科技有限公司 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
DE112012004569T5 (de) * 2011-11-01 2014-08-14 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
CN102532064B (zh) * 2011-12-13 2015-06-17 重庆泰濠制药有限公司 二甲氧基多西他赛的合成方法
JP6025861B2 (ja) 2011-12-13 2016-11-16 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法
EP2880021A4 (en) * 2012-07-31 2015-06-17 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd AMORPHIC CABACITAXEL
CN102775435B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法
CN102775434B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CN103804323A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 上海希迈医药科技有限公司 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用
KR101407353B1 (ko) 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
CN104086514A (zh) * 2014-06-19 2014-10-08 上海应用技术学院 紫杉醇衍生物及其制备方法
JP6841772B2 (ja) 2015-02-17 2021-03-10 エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム 前立腺癌の処置におけるカバジタキセルの使用
EP3093014A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-16 Aventis Pharma S.A. Cabazitaxel and its use for treating cancer
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
CA3148115A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Laekna Limited Method of treating cancer
EP3797834A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent
EP3808345A1 (en) 2019-10-15 2021-04-21 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5489601A (en) 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5229526A (en) 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
ATE203016T1 (de) 1993-12-21 2001-07-15 Univ Hawaii Cryptophycine
AU2814595A (en) 1994-06-28 1996-01-25 Pharmacia & Upjohn Company 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US5481018A (en) 1995-03-31 1996-01-02 The Dow Chemical Company Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2009A1 (fr) 2002-10-23
MA23823A1 (fr) 1996-10-01
IS2058B (is) 2005-10-14
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ES2143187T3 (es) 2000-05-01
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US5889043A (en) 1999-03-30
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US6387946B1 (en) 2002-05-14
MX9706568A (es) 1997-11-29
DE69606028T2 (de) 2000-08-10
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AR001440A1 (es) 1997-10-22
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IL117636A (en) 2004-08-31
AP9701093A0 (en) 1997-10-31
EE9700323A (et) 1998-06-15
CZ303297A3 (cs) 1998-01-14
JP3790826B2 (ja) 2006-06-28
RO115878B1 (ro) 2000-07-28
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DE69604653D1 (de) 1999-11-18
UY24370A1 (es) 2001-10-25
SK281927B6 (sk) 2001-09-11
SK130197A3 (en) 1998-04-08
CN1179776A (zh) 1998-04-22
NO316379B1 (no) 2004-01-19
JP2941951B2 (ja) 1999-08-30
BG101918A (en) 1998-10-30
KR100297196B1 (ko) 2001-11-22
CA2214319C (fr) 2004-02-17
OA10514A (fr) 2002-04-22
ATE188471T1 (de) 2000-01-15
CZ303097A3 (cs) 1998-01-14
TR199701040T1 (xx) 1998-01-21
NZ304900A (en) 1998-09-24
TR199701042T1 (xx) 1998-01-21
DK0817780T3 (da) 2000-03-27
CN1213042C (zh) 2005-08-03
AP785A (en) 1999-11-26
IS4567A (is) 1997-09-23
EA199700270A1 (ru) 1998-02-26
CA2214319A1 (fr) 1996-10-03
PL188284B1 (pl) 2005-01-31
MY121225A (en) 2006-01-28
BG63009B1 (bg) 2001-01-31
EA000567B1 (ru) 1999-12-29
HUP9801204A1 (hu) 2000-05-28
EP0817780A1 (fr) 1998-01-14
RO115877B1 (ro) 2000-07-28
EA000709B1 (ru) 2000-02-28
US6331635B1 (en) 2001-12-18
HUP9801204A3 (en) 2000-12-28
DE69606028D1 (de) 2000-02-10
IL117636A0 (en) 1996-07-23
WO1996030356A1 (fr) 1996-10-03
EP0817779B1 (fr) 2000-01-05
BG63121B1 (bg) 2001-04-30
EP0817780B1 (fr) 1999-10-13
CA2214321A1 (fr) 1996-10-03
ATE185562T1 (de) 1999-10-15
JPH11500141A (ja) 1999-01-06
PL322499A1 (en) 1998-02-02
BR9607930A (pt) 1998-06-02
CN1179775A (zh) 1998-04-22
CO4700576A1 (es) 1998-12-29
GR3031526T3 (en) 2000-01-31
AP753A (en) 1999-07-21
CA2214321C (fr) 2008-01-22
PL322465A1 (en) 1998-02-02
UY24192A1 (es) 1996-06-14
EE03609B1 (et) 2002-02-15
DE69604653T2 (de) 2000-05-31
JPH11502531A (ja) 1999-03-02
NO973922D0 (no) 1997-08-26
HUP9801201A2 (hu) 2000-05-28
GEP20002188B (en) 2000-07-25

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