RO115878B1 - Taxoide, procedee pentru prepararea lor si compozitie farmaceutica care le contine - Google Patents

Taxoide, procedee pentru prepararea lor si compozitie farmaceutica care le contine Download PDF

Info

Publication number
RO115878B1
RO115878B1 RO97-01794A RO9701794A RO115878B1 RO 115878 B1 RO115878 B1 RO 115878B1 RO 9701794 A RO9701794 A RO 9701794A RO 115878 B1 RO115878 B1 RO 115878B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
radical
carbon atoms
general formula
atoms
alkyl
Prior art date
Application number
RO97-01794A
Other languages
English (en)
Inventor
Herve Bouchard
Jean Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9503545A external-priority patent/FR2732340B1/fr
Priority claimed from FR9515381A external-priority patent/FR2742754B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of RO115878B1 publication Critical patent/RO115878B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la taxoide care prezinta proprietati antitumorale si antileucemice, cu formula generala (I): in care Z este un atom de hidrogen sau un radical cu formula generala (II): in care R1 este un radical benzoil, eventual substituit, sau un radical R2-O-CO- in care R2 este un radical eventual substituit fenil, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, dicicloalchil sau heterociclic; R3 este un radical heterociclic aromatic, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, fenil sau naftil, R4 este un radical substituit alcanoiloxi, alchenoiloxi, alchinoiloxi sau cicloalcanoiloxi, iar R5 este un radical eventual substituit alcoxi sau un radical cicloalchiloxi sau cicloalcheniloxi, la procedee pentru prepararea acestora si la compozitii farmaceutice care ii contin.

Description

Prezenta invenție se referă la taxoide care prezintă proprietăți antitumorale și antileucemice remarcabile, la procedeu pentru prepararea acestora și la compoziție farmaceutică care îi conține.
Sunt cunoscuți eteri fosfonooximetilici sau metiltiometilici derivați de taxan, cu proprietăți antitumorale (EP, A, 639577). Este cunoscută, de asemenea, prepararea unor derivați de taxan, folosind ca intermediari /7-lactame (WO 94/18164).
Se cunosc, de asemenea, taxoide cu formula generală:
în care: Ar reprezintă un radical arii, R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, Rt reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-C0, în care: R2 este alchil, alchenil, alchinil inferiori, cicloalchil, cîcloalchenil cu 6... 10 atomi de carbon sau un radical fenil, eventual, substituit sau un heterociclu, compuși cu activitate antitumorală, precum și procedee pentru prepararea acestora (RO 112281)
Invenția lărgește gama derivaților de taxol, cu formula generală I:
cu compuși, în care, Z este hidrogen sau un radical, cu formula generală II:
(II) în care: R1 reprezintă un radical benzoil, eventual, substituit cu unul au mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, tenoil sau furoil sau un radical R2-0-C0-,în care: R2 reprezintă:
- un radical alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cîcloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, dicicloalchil cu 7 până la 10 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu unul sau mai mulți
RO 115878 Bl substituenți aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, la care fiecare parte alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil, eventual, substituit în poziția 4 cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil a cărui parte 50 alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, 55
- un radical fenil sau a- sau /7-naftil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 membri aleși, de preferință, dintre radicali furii și tienil sau
-un radical heterociclic saturat cu 4 până la 6 atomi de carbon, eventual substituit cu 6o unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon;
R3 reprezintă un radical alchil liniar sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil sau a- sau /?-naftil, eventual,substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali 65 aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchitio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil sau un heterociclu aromatic cu 5 membri și cu unul sau mai mulți heteroatomi, identici sau 70 diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, în cadrul substituenților radicalilor fenil, ct- sau /^naftil și heterociclurilor aromatice, radicalii 75 alchil și porțiunile alchil conțin de la 1 până la 4 atomi de carbon și radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil, a- sau ^-naftil;
R4 reprezintă un radical alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil, liniar sau ramificat, conține 2 până la 6 atomi de carbon, cu excepția radicalului acetil, alchenoiloxi a cărui 80 porțiune alchenoil, liniar sau ramificat, conține 3 până la 6 atomi de carbon, alchinoiloxi a cărui porțiune alchinoil, liniar sau ramificat, conține 3 până la 6 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 8 5 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau N,N-dialchilcarbamoil, a căror fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot de care este legat un radical heterociclic saturat, cu 5 sau 6 membri și, eventual, un al doilea heteroatom ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un 90 radical fenil sau un radical fenilachil, a cărui parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau R4 reprezintă un radical cicloalcanoiloxi, a cărui porțiune cicloalcanoil
RO 115878 Bl conține 4 până la 8 atomi de carbon sau cicloalchenoiloxi a cărui porțiune cicloalchenoil conține 4 până la 8 atomi de carbon sau R4 reprezintă un radical benzoiloxi sau heterociclilcarboniloxi, în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 membri, conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomii de oxigen, sulf sau azot,
R5 reprezintă un radical alcoxi liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcheniloxi cu până la 6 atomi de carbon, alchiniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu unul sau mai multi atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi, alchiloxicarbonil, a cărui parte alchil conține 1 până la atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil, a căror fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot la care sunt legați un radical heterociclic saturat, cu 5 sau 6 membri și un heteroatom, eventual, ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui parte alchil are 1 până la 4 atomi de carbon.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II și anume, un compus cu formula generală III:
în care: R4 și R5 sunt definiți mai sus, se esterifică cu un acid cu formula generală IV:
O-R7 (IV) în care: R5 și R3 sunt definiți mai sus, iar R6 reprezintă un atom de hidrogen și R7 reprezintă o grupare de protecție a grupei hidroxi sau R6 și R7 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri sau cu un derivat al acestui acid, pentru a se
RO 115878 Bl obține un ester, cu formula generală V:
140
145 în care: Rv Rg, R4, FȚ, 1% și Ry au semnificațiile sus-menționate, în care se înlocuiesc grupările protectoare reprezentate prin R7 și/sau Re și R7 cu atomi de hidrogen.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoizilor cu formula generală I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen, R4 și R5 au semnificațiile susmenționate, prin tratarea 10-desacetil-baccatinei III, cu formula generală IX:
150
155
160
165 cu o halogenură de silii, cu formula generală X:
(R)3 - Si - Hal (X) în care: simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs, cu formula generală XI:
170
175
OCOC6H5 (XII
180 în care: R este definit ca mai sus, care se tratează cu un compus, cu formula generală XII:
R'4-X (XII)
RO 115878 Bl în care: R'4 reprezintă un radical, cum ar fi, R'4 -O ce este identic cu R4, definit mai sus și X1 reprezintă un atom de halogen, pentru a se obține un produs, cu formula generală XIII:
OCOC6Hs (XIII) în care: R și R4 sunt definiți mai sus, în care se înlocuiesc grupările protectoare silii cu atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs, cu formula generală XIV:
.1 în care: R4 este definit mai sus, care este eterificat selectiv în poziția 7 prin acțiunea unui produs, cu formula generală XV:
R'5 - X2 (XV) în care: R'5 reprezintă un radical, cum ar fi, R'5 -O.care este identic cu R5, definit mai sus și X2 reprezintă un rest de ester reactiv sau un atom de halogen, pentru a se obține un produs de formula generală I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula II, R4 și R5 au semnificațiile susmenționate, prin tratarea unui produs cu formula generală XVI:
în care: Rn R3 și R7 sunt definiți mai sus, cu un compus cu formula generală X: (R)3 - Si - Hal (X)
RO 115878 Bl în care: simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs, cu formula generală XVII:
(XVII) în care: R, Rv R3, Rg și Ry sunt definiți mai sus, în care este funcționalizată poziția 10 cu ajutorul unui compus, cu formula generală XII:
R'4 - X1 (XII) în care: R'4 reprezintă un radical, cum ar fi, R'4 -□ ce este identic cu R4, definit mai sus și X<] reprezintă un atom de halogen sau un rest de ester reactiv, pentru a se obține un compus, cu formula generală XVIII:
245
(XVI III
250
255 în care: R, Rv R3, R4, Rg și Ry sunt definiți anterior, în care gruparea protectoare silii este înlocuită cu un atom de hidrogen pentru a se obține un compus, cu formula 2 6o generală XIX:
care, prin acțiunea unui produs, cu formula generală XV conduce la un compus, cu formula generală V, ale cărui grupări protectoare sunt înlocuite cu atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs cu formula generală I, în care Z este reprezentat de un radical, cu formula generală II.
Invenția constă, de asemenea, dintr-un procedeu pentru prepararea compușilor 275 cu formula I, prin aducerea în reacție, în prezență de nichel Raney activ, a unui alcool
RO 115878 Bl cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un eter, cu un compus, cu formula generală XXI:
(XXI) în care: R4 este definit anterior, R' și R, identici sau diferiți, reprezintă, un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau cîcloalchenil cu 3 până la 6 atomi de carbon, eventual, substituit sau R' și R formează împreună cu atomul de carbon la care sunt legați un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical cîcloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon și Z1 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală XXII:
O-R4 (XXII) în care: R1 și R3 sunt definiți mai sus, obținându-se un compus, cu formula generală XXIII:
urmat, când Z1 reprezintă un radical,cu formula generală XX II, de înlocuirea grupărilor R6 și R7 cu atomi de hidrogen, în prezența unui acid mineral sau organic, utilizat singur sau în amestec, în cantitate stoichiometrică sau catalitică, în mediu de solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între -1O°C și 6O°C, de preferință, între 15 și 3O°C.
RO 115878 Bl
Invenția constă, de asemenea, dintr-o compoziție farmaceutică care conține cel puțin un compus, cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea că, se obțin compuși noi cu proprietăți antitumorale superioare.
In compușii cu formula generală I, de preferință, radicalii arii reprezentați de R3 sunt radicali fenil sau a- sau ^-naftil, eventual, substituiți cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen: fluor, clor, brom sau iod și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, alchilaril, alcoxi, tioalchil, ariloxi, tioaril, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, iar radicalii alchil și porțiunile alchil ale altor radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, iar radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon și radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau /î-naftil.
De preferință, radicalii heterociclici reprezentați de R3 sunt radicali heterociclici aromatici cu 5 membri și conținând unul sau mai mulți atomi, identici sau diferiți, aleși dintre azot, oxigen sau sulf, eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen: fluor, clor, brom sau iod și radicali alchil, cu 1 până la 4 atomi de carbon, arii cu 6 până la 1D atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ariloxi cu 6 până la 10 atomi de carbon, amino, alchilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, acilamino cu fiecare parte acil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxicarbonilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, acil cu 1 până la 4 atomi de carbon, arilcarbonil a cărui parte arii conține 6 până la 10 atomi de carbon, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, sau alcoxicarbonil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon.
De preferință, radicalii R4 reprezintă radicali alchiloxiacetoxi, a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalcanoiloxi a cărui porțiune cicloalcanoil conține 4 până la 8 atomi de carbon, cicloalchenoiloxi a cărui porțiune cicloalchenoil conține 4 până la 8 atomi de carbon, benzoiloxi sau heterociclil carboniloxi în care porțiunea heterociclică reprezintă un hetetociclu aromatic cu 5 sau 6 membri, conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre oxigen, sulf sau azot și R5 reprezintă un radical alcoxi, liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon, eventual substituiți cu un radical metoxi, etoxi, tiometil, tioetil, carboxi, metoxicarbonil, etoxicarbonil, ciano, carbamoil, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, Ν,Ν-dietilcarbamoil, N-pirolidinocarbonil sau N-piperidinocarbonil.
In mod special, prezenta invenție se referă la compușii, cu formula generală I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II, în care: R.j reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-C0-,în care: Ra reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți,
325
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 115878 Bl aleși dintre atomi de halogen: fluor, clor și radicali alchil ca metil, alcoxi ca metoxi, dialchilamino ca dimetilamino, acilamino ca acetilamino, alcoxicarbonilamino ca, terțbutoxicarbonilamino sau trifluorometil sau un radical 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil sau 2- sau 4- sau 5-tiazolil și R4 reprezintă un radical alchiloxiacetoxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalcanoiloxi, a cărui porțiune cicloalcanoil conține 4 până la 6 atomi de carbon, piridilcarboniloxi și R5 reprezintă un radical alchiloxi, liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon.
In mod și mai special, prezenta invenție se referă la compușii, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II, în care Rq reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-0-C0-, în care: R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical izobutil, izobutenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, R4 reprezintă un radical metoxiacetoxi, ciclopropilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, 2-piridilcarboniloxi sau 3-piridilcarboniloxi și R5 reprezintă un radial metoxi.
Compușii cu formula generală I, în care: Z reprezintă un radical cu formula II prezintă proprietăți antitumorale și antileucemice remarcabile.
In ceea ce privește prepararea compușilor cu formula generală I prin esterificarea cu un compus cu formula generală XII, în care Xq reprezintă un radical hidroxi, aceasta se realizează în prezența unui agent de condensare cum ar fi, carbodiimidă sau carbonat reactiv și un agent de activare ca aminopiridine, într-un solvent organic: eter, ester, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între -1O°C și 90°C.
Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată utilizând un compus cu formula generală XII, în care Xq reprezintă un radical R4O-, operând în prezența unui agent de activare ca aminopiridine, într-un solvent organic ca eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între O și 9O°C.
Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată, utilizând un compus, cu formula generală XII, în care: Xq reprezintă un atom de halogen în prezența unei baze ca amină alifatică terțiară, operând într-un solvent organic ca eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între O și 8O°C.
De preferință, R6 reprezintă un atom de hidrogen și R7 reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxilice sau mai bine R6 și R7 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri.
In cazul, în care, R6 reprezintă un atom de hidrogen, R7 reprezintă, de preferință, un radical metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil, trimetilsilil, trietilsilil, βtrimetilsilil-etoximetil, benziloxicarbonil sau tetrahidropiranil.
In cazul, în care, Re și R7 formează împreună un heterociclu, acesta este, de preferință, un ciclu oxazolidinic, eventual, monosubstituit sau gem-substituit în poziția 2.
înlocuirea grupărilor protectoare R7 și/sau R6 și R7 cu atomi de hidrogen poate fi efectuată, în funcție de natura lor, în modul următor:
1). în cazul, în care R6 reprezintă un atom de hidrogen și R7 reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxilice, înlocuirea grupărilor protectoare cu atomii de hidrogen se efectuează cu ajutorul unui acid mineral ca acid clorhidric, acid
RO 115878 Bl sulfuric, acid fluorhidric sau a unui acid organic ca acid acetic, acid metansulfonic, acid trifluorometansulfonic, acid p-toluensulfonic, utilizat singur sau în amestec, operând într-un solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate sau nitrili, la o temperatură cuprinsă, între -1O°C și 6O°C;
2). în cazul în care R6 și R7 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri și, în special, un ciclu oxazolidinic, cu formula generală VI:
415
420
425
R8 r9 (VI) în care: Rq este definit mai sus, R8 și Rg, identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical aralchil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon și partea arii reprezintă, de preferință, un radical fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical arii reprezentat, de preferință, de un radical fenil,eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau mai bine Ra reprezintă un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical trihalometil, cum ar fi, triclorometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, cum ar fi, triclorometil și R9 reprezintă un atom de hidrogen sau mai bine, R8 și Rg formează împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 membri, înlocuirea grupării protectoare formată din Re și R7 cu atomii de hidrogen putând fi efectuată, după semnificațiile lui Rq, Ra și Rg în modul următor:
a). în cazul în care Rq reprezintă un radical terț-butoxicarbonil, Ra și Rg, identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil sau un radical aralchil ca, benzii sau arii ca, fenil sau mai bine Ra reprezintă un radical trihalometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil și Rg reprezintă un atom de hidrogen sau mai bine, Ra și Rg formează împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 membri, tratarea esterului, cu formula generală V, cu un acid mineral sau organic, eventual, într-un solvent organic, cum ar fi, un alcool conduce la un produs, cu formula generală VII:
430
435
440
445
450
455
OCOC6Hs (VII)
460
RO 115878 Bl în care: R3, R4 și R5 sunt definiți anterior, care este acilat cu ajutorul clorurii de benzoil în care, nucleul fenil este, eventual, substituit, clorurii de tenoil, clorurii de furoil sau unui compus, cu formula generală VIII:
R2 - 0 - CO - X (VIII] în care: R2 este definit mai sus și X reprezintă un atom de halogen ca fluor, clor sau un rest-O-R2 sau -0-C0-0-R2, pentru a se obține un compus, cu formula generală l,în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II.
De preferință, compusul, cu formula generală V, este tratat cu acid formic, la o temperatură, de circa 2O°C, pentru a se obține compusul, cu formula generală VII.
De preferință, acilarea compusului, cu formula generală VII, cu ajutorul clorurii de benzoil, în care radicalul fenil este, eventual, substituit, a clorurii de tenoil sau clorurii de furoil sau a unui compus, cu formula generală VIII este efectuată în solvent organic inert ales dintre esteri, cum ar fi, acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil și al hidrocarburilor alifatice halogenate.cum ar fi, diclorometanul sau 1,2-dicloretanul, în prezența unei baze minerale, cum ar fi, bicarbonatul de sodiu sau a unei baze organice, cum ar fi, trietilamină. Reacția este efectuată la o temperatură cuprinsă, între □ și 5O°C, de preferință, de circa 2O°C;
b). în cazul, în care, R1 reprezintă un radical benzoil, eventual, substituit tenoil sau furoil sau un radical R20-C0-, în care R2 este definit mai sus, R8 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon și Rg reprezintă un atom de hidrogen, înlocuirea grupării protectoare formate de către R6 și R7 cu atomi de hidrogen se efectuează în prezența unui acid mineral ca, acidul clorhidric, acidul sulfuric sau a unui acid organic ca acidul acetic, acidul metansulfonic, acidul trifluorometansulfonic, acidul p-toluensulfonic, utilizat singur sau în amestec, în cantitate stoichiometrică sau catalitică, într-un solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între -1D°C și 60°C, de preferință, între 15 și 3O°C.
In procedeul, conform invenției,așa cum s-a arătat mai sus, compușii cu formula generală III, adică compușii cu formula generală I, în care, Z reprezintă un atom de hidrogen, R4 și R5 sunt definiți anterior, pot fi obținuți plecând de la 10desacetil-baccatină III, cu formula IX;
In particular, poate fi avantajos să se protejeze selectiv funcțiile hidroxilice din pozițiile 7 și 13, de exemplu, sub forma unui dietersililat, care poate fi obținut prin
RO 115878 Bl acțiunea unei halogenuri de silii, cu formula generală X:
(R)3 - Si - Hal (X) în care: R identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical fenil sau un radical fenil, asupra 10-desacetilbaccatinei III, pentru a se obține compusul, cu formula generală XI:
510
(XII
515
520 în care: R este definit anterior, apoi acțiunea unui compus, cu formula generală XII:
R'4-Χ, (XII) în care: R'4 este definit precum R'4 -O este identic cu R'4, definit mai înainte, dar nu poate reprezenta un atom de hidrogen sau un radical hidroxi, iar Xt reprezintă un atom de halogen, pentru a se obține un compus, cu formula generală XIII:
525
530
0C0C6Hs (XIII)
535 în care: R și R4 sunt definiți ca mai sus, a căror grupări protectoare sililate sunt înlocuite cu atomi de hidrogen pentru a se obține un compus, cu formula generală XIV:
j
540
545 în care: R4 este definit ca mai sus, care este eterificat selectiv în poziția 7 prin acțiunea unui compus, cu formula generală XV:
R'5 -X2 (XV) în care: R'5 este precum R'5 -O, definit mai sus, iar Xg reprezintă un atom de halogen sau un rest de ester sulfuric sau sulfonic, pentru a se obține compusul,cu formula III.
550
RO 115878 Bl în general, acțiunea unui derivat sililat cu formula generală X asupra 1O-desacetilbaccatinei III este efectuată în piridină sau trietilamină, eventual, în prezența unui solvent organic, cum ar fi, o hidrocabură aromatică ca benzenul, toluenul sau xilenii, la o temperatură cuprinsă, între O°C și temperatura de reflux, a amestecului de reacție.
în general, acțiunea produsului,cu formula generală XII asupra compusului, cu formula generală XI este efectuată, după atașarea unui atom metalic funcției hidroxilice în poziția 10 cu ajutorul unei hidruri de metal alcalin, cum ar fi, hidrura de sodiu, a unei amiduri de metal alcalin, cum ar fi, amidura de litiu sau a unei alchilmetal alcalin, cum ar fi, butillitiu, operând într-un solvent organic, cum ar fi, dimetilformamida sau tetrahidrofuranul, la o temperatură cuprinsă, între O și 5O°C.
în general, înlocuirea grupărilor protectoare sililice ale compusului, cu formula generală XIII, cu atomi de hidrogen, se efectuează cu ajutorul unui acid, cum ar fi, acidul fluorhidric sau acidul trifluoroacetic, în prezența unei baze, cum ar fi, trietilamina sau piridină, eventual, substituită cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, eventual, asociat cu un solvent organic inert, cum ar fi, nitrilul, respectiv, acetonitrilul sau o hidrocarbură alifatică halogenată, cum ar fi, diclormetanul, la o temperatură cuprinsă, între O și 8O°C.
în general, acțiunea unui compus, cu formula generală XV, asupra unui compus, cu formula generală XIV, se efectuează în condiții identice celor precedente pentru acțiunea unui compus, cu formula generală XII, asupra unui compus, cu formula generală XI.
în procedeul, conform invenției, de obținere a compușilor, cu formula I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II, plecând de la un compus, cu formula generală XVI, reacțiile de sililare, de funcționalizare și de înlocuire a grupărilor protectoare cu atomi de hidrogen sunt efectuate în condiții analoge celor descrise mai sus.
Compușii cu formula generală XVI pot fi obținuți în condiții cunoscute (EP 0336841; PCT WO 92/08589 și WO 94/07878) sau pornind de la compușii,cu formula generală XX:
R,x H
N O
OH
(XX) în care: R1 și R3 sunt definiți ca mai sus, conform metodelor cunoscute de protejare a funcției hidroxilice din catena laterală, fără a afecta restul moleculei.
în procedeul, conform invenției, de obținere a compușilor, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II, prin acțiunea nichelului Raney, în prezența unui alcool alifatic cu 1 până la 3 atomi de carbon sau a unui eter, cum ar fi, tetrahidrofuranul sau dioxanul, se operează, la o temperatură cuprinsă, între -1O°C și 6O°C.
RO 115878 Bl
Compusul cu formula generală XXI în care Z, și R4 sunt definiți anterior, pot fi obținuți prin acțiunea sulfoxidului, cu formula generală XXIV:
600
FT
R
605 în care: R' și R sunt definiți anterior, asupra unui produs cu formula generală XIX. în general, reacția sulfoxidului.cu formula generală XXIV, de preferință, dimetilsulfoxidul, asupra compusului, cu formula generală XIX se efectuează în prezența unui amestec de acid acetic și anhidridă acetică sau a unui derivat al acidului acetic, cum ar fi acidul halogenacetic, la o temperatură cuprinsă, între □ și 5O°C, de preferință, în jurul temperaturii, de 25°C.
Compușii cu formula generală I, în care Z este un radical, cu formula generală I, pot fi obținuți prin acțiunea unui compus, cu formula generală XII, asupra unui compus, cu formula generală XXV:
610
615
620
OCOC.H.
(XXV)
625 în care: Rv R3, R5, 1¾ și 1¾ sunt definiți mai sus, operând în condițiile descrise pentru acțiunea unui compus, cu formula generală XII, asupra unui compus,cu formula generală XI, urmată de înlocuirea grupărilor protectoare reprezentate de R7 sau R6 și R7 cu atomi de hidrogen, în condițiile descrise anterior.
Compusul cu formula generală XXV poate fi obținut prin acțiunea unei halogenuri de zinc, cum ar fi, iodură de zinc sau hidrazina, asupra unui compus, cu formula generală XXVI:
630
635
640 în care: Rn R3, R5, R6 și R7 sunt definiți anterior. în general, reacția este efectuată într-un alcool alifatic conținând 1 până la 4 atomi de carbon, cum ar fi, metanolul sau etanolul, la o temperatură cuprinsă, între O și 5O°C.
RO 115878 Bl
Compusul, cu formula generală XXVI, poate fi obținut prin acțiunea nichelului Raney activat, în prezența unui alcool alifatic conținând 1 până la 3 atomi de carbon, asupra unui compus, cu formula generală XXVII:
în care: Rq, R3, R6, R7, R' și R sunt definiți anterior, operând în condițiile descrise anterior pentru prepararea unui produs, cu formula generală I, plecând de la un compus, cu formula generală XXI.
Compusul, cu formula XXVII, poate fi obținut prin acțiunea unui sulfoxid, cu formula generală XXIV, asupra unui compus, cu formula generală XXVIII:
în care: Rq, R3, R6 și R7 sunt definiți anterior, operând în condițiile descrise anterior, pentru acțiunea unui sulfoxid, cu formula generală XXIV, asupra unui compus, cu formula generală XIX. Compusul, cu formula generală XXVIII, poate fi obținut plecând de la un compus, cu formula generală XXIX:
în care: Rq, Ra, R6 și sunt definiți anterior, operând în condițiile descrise anterior, pentru înlocuirea grupărilor sililate ale compusului, cu formula generală XIII, cu atomi de hidrogen.
RO 115878 Bl
Compusul, cu formula XXIX, poate fi preparat în condiții cunoscute (WO 95/11241).
Compușii, cu formula generală I, obținuți prin aplicarea procedeelor, conform invenției, pot fi purificați conform metodelor cunoscute, cum ar fi, cristalizarea sau cele cromatografice.
Se dau, în continuare,mai multe exemple de preparare a compușilor, conform invenției.
Exemplul 1. Se dizolvă 243 mg de (2R, 4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4o-acetoxi-2a-benzoiloxi-5/7,20-epoxi1/7-hidroxi-7/7-metoxi-9-oxo-1O/7-(3-piridilcarbonil)oxi-11-taxen-13^il în 4,5 cm3 dintr-o soluție etanolică de acid clorhidric 0,1Nîn 1% apă. Soluția astfel obținută este agitată, timp de 3 h, la o temperatură apropiată, de 2O°C și apoi, i se adaugă 25 cm3 de diclormetan. Faza organică este separată prin decantare și spălată succesiv cu, de două ori, 10 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, uscată peste sulfat de magneziu, filtrată și concentrată la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa], la 40°C. Se obțin astfel 290 mg de compus ca o spumă albă, care se purifică prin cromatografiere pe silicagel depus pe plăci [(gel de 1 mm grosime, plăci de 20 x 20 cm.eluant diclormetan - metanol (95-5 în voi.)), culegând fracțiunile de câte 80 mg (4 plăci). După localizarea cu raze UV a zonei corespunzând produsului căutat absorbit, această zonă este raclată și silicea recuperată pe sticlă fritată de 10 ori cu câte 10 cm3 de acetat de etil. Filtratele sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la 20°C. Se obține astfel o spumă albă care este repurificată prin aceeași metodă [(2 plăci 20 x 20 x 1 mm; eluant diclormetan - metanol (95-5 în voi.)]. Se obțin astfel 132 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4<^acetoxi-2^benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /7-hidroxi-7/7-metoxi-9-oxo-10/7-(3piridilcarbonil]oxi-13â'-taxen-11-il sub formă de spumă albă, cu următoarele caracteristici:
[a]D 20 ~ (c=0,5; metanol).
1H RMN (300 MHz: CDCI3; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,30 (s, 3H: -CH3 în 16 sau în 17); 1,35 [(s, 12H: -C(CH3)3 și -CH3 în 16 sau în 17]; 1,75 (s, 3H: -CH3); 1,82 și 2,77 (2mts, 1H fiecare: -CH2 în 6); 1,97 (s, 3H: -CH3); 2,35 (d, J=9, 2H: -CH2-în 14); 2,39 (s, 3H: -C0CH3); 3,38 (d, J=5, 1H: -OH în 2); 3,42 (s, 3H: -OCH3); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 3,96 (dd, J=11 și 7,5,, 1H: -H în 7); 4,18 și 4,32 (2d, J=8,5, 1H fiecare: -CH2 -în 20); 4,64 (mt, 1H: -H în 2); 4,98 (d larg, J=10, 1H: H în 5); 5,28 (d larg, J=10, 1H: -H în 3’); 5,39 (d, J=10, 1H:CONH-); 5,70 (d, J=7,5, 1H: -H în 2); 6,22 (t larg, J=9, 1 H:-H în 13); 6,69 (s, 1H: -Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 3’); 7,44 [(dd, J=8,5 și 6, 1H: ΟΟΟ^Η,Ν (-H în 5)]; 7,50 [(d, J=7,5, 2H: -0C0C6H5 (-Hîn 3 și Hîn 5)]; 7,62 [(t, J=7,5, 1H: -OCOCgHg (-H în 4)]; 8,12 [(d, J=7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H în 2 și -H în 6)]; 8,35 [(dt, J=8,5 și 1, 1H: 0C0C5H4N (-H în 4]]; 8,82 [(dd, J=6 și 1, 1H: 0CQC5H4N (-H în 6)]; 9,32 [(d, J=1, 1H: 0C0C5H4N (-H în 2)] (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4<ar-acetoxi-2^benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-7/7-metoxi-9-oxo-10/7-(3piridilcarbonil]oxi-13<rtaxen-11 -il poate fi preparat astfel:
La o soluție de 46 mg de acid 3-piridincarboxilic în 25 cm3 de acetat de etil anhidru, menținută sub atmosferă de argon și sub agitare, se adaugă, la o tempera
695
700
705
710
715
720
725
730
735
RO 115878 Bl tură, de circa 2O°C, 290 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-1,3oxazolidin-5-carboxilat de 4<25-acetoxi-2a4)enzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 β, 10/J-dihidroxi-7/?metoxi-9-oxch13ai-taxen-11-il, 18,5 mg de 4-dimetilaminopiridină, 0,5 g site moleculare 4 Â și 112 mg de Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă. Amestecul de reacție este menținut sub agitare, timp de 16 h, la o temperatură, de circa 20°C, apoi se adaugă 46 mg de acid 2-piridincarboxilic, 18,5 mg de 4-dimetilaminopiridină, 0,5 g site moleculare 4 Â și 112 mg de Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă și se menține din nou sub agitare, timp de 24 h, iar apoi acest ciclu este repetat de două ori. Amestecul de reacție este filtrat pe sticlă fritată căptușită cu celită. Sticla iritată este spălată de două ori cu câte 50 cm3 de acetat de etil, filtratele sunt reunite, spălate succesiv de două ori cu câte 10 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și de 6 ori cu câte 20 cm3 de apă distilată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 298 mg de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4aacetoxi-2«35-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/?-hidroxi-7/î-metoxi-9-oxo-1O/A(3-piridincarbonil)oxi13<r-taxen-11 -il sub forma unei spume albe.
(2R.4S, 5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-( 4-metoxifenil)-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2a-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 β, 1O/klihidroxi-7/7-metoxi-9-oxo-13«-taxen-11 -il poate fi preparat în modul următor:
La o soluție de 150 mg de (2R,4S,5R)-3-tert-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4ir-acetoxi-2<rbenzoiloxi-5/?,20-epoxi-1/?-hidroxi-7/^ metoxi-10/Ametoxiacetoxi-9-oxo-13irtaxen-11-il, în 4 cm3 de etanol anhidru, menținută sub atmosferă de argon și sub agitatare, la o temperatură, în jur de 2O°C, se adaugă prin picurare, 0,263 cm3 de monohidrat de hidrazină. Mediul de reacție este menținut sub agitare timp de 1 h, la o temperatură în jur, de 2O°C, apoi se toarnă într-un amestec de 100 cm3 de acetat de etil și de 50 cm3 de apă distilată. Faza organică este separată prin decantare și se reextrage faza apoasă de două ori, cu câte 50 cm3 de acetat de etil.Fazele organice sunt reunite, spălate de patru ori cu câte 50 cm3 de apă distilată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate, apoi concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 180 mg de produs sub formă de spumă albă care este purificată prin cromatografie pe silicagel depus pe plăci [(gel de 1 mm grosime, plăci de 20 x 20 cm, eluent: diclormetan-metanol (90-10 în voi.)] prin fracțiuni de 90 mg (2 plăci). După localizarea cu raze UV a zonei corespunzătoare produsului chimic căutat, adsorbit, această zonă este răzuită, iar silicea colectată este spălată pe sticlă fritată de 10 ori cu câte 10 cm3 de acetat de etil. Filtratele sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa], la 40°C. Se obțin astfel 113 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4a-acetoxi-2a4)enzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 β, 10/klihidroxi-7/?-metoxi-9-oxo13ir-taxen-11-il sub formă de spumă albă.
(2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4<z-acetoxi-2â^benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /^hidroxi-7/î-metoxi-1O/?-metoxiacetoxi-9-oxo-13a-taxen-11-il poate fi preparat în modul următor:
La o soluție 1,041 g de (2R,4S, 5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2^benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /T-hidroxi-1 Οβmetoxi-acetoxi-7/?-metiltiometoxi-9-oxo-13<î-taxen-11-ilîn 100 cm3 etanol anhidru, menținută sub atmosferă de argon și agitată, se adaugă, la o temperatură de, aproximativ
RO 115878 Bl
785
2O°C, 100 cm3 dintr-o suspensie etanolică de nichel activat tip Raney (obținută plecând de la 80 cm3 de suspensie apoasă comercială, la aproximativ 50%, prin spălări succesive, până la un pH apropiat de 7, de 15 ori cu câte 100 cm3 de apă distilată și de 4 ori cu câte 150 cm3 de etanol). Amestecul de reacție este agitat în continuare, timp de 7 zile la o temperatură apropiată, de 20°C, apoi se filtrează pe sticlă iritată. Sticla iritată este spălată de 3 ori cu câte 100 cm3 de etanol, filtratele sunt reunite și se concentrează la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin 821 mg de produs ca o spumă albă, care se purifică prin cromatografiere pe75 g de silice (0,063-0,2 mm) într-o coloană cu diamterul de 2,5 cm, eluent: diclormetanacetat de metil (95-10 în voi.) colectând fracțiuni de 5 cm3. Fracțiunile care conțin numai produsul dorit sunt adunate și concentrate sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 228 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4fl5acetoxi-2a?-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/7-hidroxi-7/?metoxi-1O/?-metoxiacetoxi-9-oxo-13tf-taxen-11-il sub formă de spumă albă.
(2R,4S,5R)-3-Terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4^acetoxi-2a?-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /î-hidroxi-IO/î-metoxiacetoxi-7/?· metiltiometoxi-9-oxo-136rtaxen-11-il poate fi preparat în modul următor:
La o soluție de 5 g de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4ctf-acetoxi-2a-benzoiloxi-5/î,2O-epoxi-1 /?,7/Wihidroxi-1O/î· metoxiacetoxi-9-oxo-13«-taxen-11-il în 165 cm3 de dimetilsulfoxid anhidru, menținută sub atmosferă de argon și agitată, se adaugă, la o temperatură apropiată,de 20°C, 3,35 cm3 de acid acetic și 11,5 cm3 de anhidridă acetică. Amestecul de reacție este agitat în continuare, timp de 3 zile, la o temperatură apropiată, de 20°C, apoi,este turnat în 500 cm3 de diclormetan. Se adaugă apoi, agitând puternic 100 cm3 dintr-o soluție apoasă saturată de carbonat de potasiu până la un pH apropiat de 7. După 10 min de agitare, faza organică este separată prin decantare și se reextrage faza apoasă de două ori cu câte 250 cm3 de diclormetan. Fazele organice sunt reunite, spălate de 3 ori cu câte 100 cm3 de apă distilată, filtrate și concentrate, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate la sec sub presiune redusă (2,7 kPa),la 40°C. Se obțin 9,5 g dintr-un ulei galben care se purifică prin cromatografie pe 250 g de silice (0,063-0,4 mm) conținute într-o coloană de 3 cm în diametru [eluent: diclormetan-metanol (99-1 în voi.)] colectând fracțiuni de 50 cm3. Fracțiunile care conțin numai produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 3,01 g de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<25-acetoxi-2a4)enzoiloxi-5/7,20-epoxi1/Fhidroxi-1O/Fmetoxiacetoxi-7/?-metiltiometoxi-9-oxo-13<^taxen-11-il sub forma unei spume albe.
(2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4^acetoxi-2/rbenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /7,7/Fdihidroxi-1O/Fmetoxiacetoxi-9oxo-13a-taxen-11-il poate fi preparat în modul următor:
La o soluție de 20 g de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4ir-acetoxi-2i?-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-7/Ftrietilsililoxi-1 βhidroxi-1O/Fmetoxiacetoxi-9-oxo-13irtaxen-11-il,în 200 cm3 de diclormetan anhidru, menținută sub atmosferă de argon și agitată, se adaugă, prin picurare, la o temperatură apropiată, de 0°C, 220 cm3 din complexul trietilamină-acid fluorhidric (1-3 în mol).
790
795
800
805
810
815
820
825
RO 115878 Bl
Amestecul de reacție este apoi reîncălzit până la o temperatură apropiată de 2O°C, este menținut, timp de 3 h la această temperatură și turnat în 4 I de soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, pH-ul mediului de reacție fiind astfel adus, la aproximativ 7. După 10 min de agitare, faza organică este separată prin decantare și se extrage faza apoasă de 2 ori cu câte 100 cm3 de diclormetan. Fazele organice sunt reunite, spălate cu 100 cm3 de apă distilată, uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și concentrate la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 17,4 g de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4^acetoxi-2iî-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 β,7/kiihidroxi-1 □/T-metoxiacetoxi-9oxo-13d?-taxen-11 -il sub forma unei spume albe.
(2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilatde4t^acetoxi-2^benzoiloxi-5/7,20-epoxi-7^trietilsilililoxi-1/?-hidroxi-10^metoxiacetoxi-9-oxo-13a-taxen-11 -il se prepară prin metode cunoscute (WO 95/11241).
Exemplul 2. în aceleași condiții ca în exemplul 1, dar plecând de la 210 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<r-acetoxi-2a-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /7-hidroxi-7/7rnetoxi-9-oxo-10/?-(2-piridilcarbonil)oxi-13<r-taxen-11-il se obțin 145 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2hidroxi-3-fenil-propionat de 4^acetoxi-2a-benzoiloxi-5/?,20-epoxi-1 /?-hidroxi-7/7-metoxi-9oxo-10/?-(2-piridilcarbonil)oxi-13 tf-taxen-11-il cu următoarele caracteristici: [α]°20 = -52 (c=0,5; metanol) 1H RMN (400 MHz: CDCI3; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,31 (s, 3H: -CH3 în 16 sau în 17); 1,37 [(s, 12H: -C(CH3)3 și -CH3 în 16 sau în 17); 1,74 (s, 1H: -OH în 1); 1,78 (s, 3H: -CH3); 1,82 și 2,78 (2mts, 1H fiecare: -CH2 în 6); 1,97 (s, 2H: -CH3); 2,35 (d, J=9, 2H: -CH2în 14); 2,40 (s, 3H; -C0CH3); 3,40 (d, J=4,5, 1H: -OH în 2'); 3,43 (s, 3H: -0CH3); 3,92 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 3,98 (dd, J=11 și 7, 1H: -Hîn 7); 4,20 și 4,32 (2d, J=8,5, 1H fiecare; -CH2-în 20); 4,64 (mt, 1H: -Hîn 2’); 5,00 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 5); 5,28 (d larg: J=10, 1H: -Hîn 3’); 5,43 (d, J=10, 1H: -C0NH-); 5,73 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,22 (t larg, J=9, 1H: -H în 13); 6,67 (s, 1H: -Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 în 3'); 7,51 [mt, 3H: 0C0C6H5 (-H în 3 și H în 5) și -OCOC^Nt-H în 5)); 7,61 [t, J=7,5, 1H; -OCOq-Hj (-H în 4)]; 7,88 [(t dedublat, J=8 și 1, 1H: -0CDCBH5 (-H în 4)]; 8,12 [(d, J=7,5, 2H: 0C0C6H5 (-H în 2 și -H în 6)]; 8,20 [(d larg, J=8, 1H: -OCOCgHg (-H în 3)]; 8,82 [(dd larg, J=5 și 1, 1H: -0C0C5H4N (-H în 6)).
în aceleași condiții ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4^acetoxi-2<r· benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/?, 1Op-dihidroxi-7/7-metoxi-9-oxo-13z?-taxen-11-il se obțin 230 mg de (2R,4S,3S)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4<2-acetoxi-2<z-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-7/?-metoxi-9-oxo-10/7-(2piridilcarbonil)oxi-13/F-taxen-11-il sub formă de spumă albă.
Exemplul 3. în aceleași condiții ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2i^benzoiloxi-1O/îciclopentilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 /7-hidroxi-7/7-metoxi9-oxo-13ir-taxen-11-il, se obțin 96 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi3-fenil-propionat de 4ir-acetoxi-2i?-benzoiloxi-1O/7-ciclopentilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 βhidroxi-7/?-metoxi-9-oxo-13tf-taxen-11-il, sub formă de spumă albă, cu următoarele caracteristici:
RO 115878 Bl [α]°20 = ·θθ (c=O,5; metanol) 1H RMN (400 MHz: CDCI3; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,25 (s, 6H: -CH3în 16 sau în 17); 1,39 [(s, 9H: -C(CH3)3]; 1,55-1,80 și 1,90-2,10 (2mts, 4H fiecare: -CH2-al ciclopentilului); 1,71 (s, 1H: -OH în 1); 1,75 (s, 3H: -CH3); 1,82 și 2,75 (2mts, 1H fiecare: -CH2în 6); 1,93 (s, 2H: -CH3); 2,33 (d, J=9, 2H: CH2în 14); 2,39 (s, 3H: -C0CH3); 2,95 (mt, 1H: =CH- al ciclopentilului); 3,38 (s, 3H: -0CH3);3,40 (d, J=5, 1H: -OH în 2'); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 3,91 (dd, J=11 și 7,5, 1H: -Hîn 7); 4,19 și 4,32 (2d, J=8,5, 1H fiecare; -CH2-în 20); 4,65 (mt, 1H: -Hîn 2']; 4,98 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 5); 5,28 (d larg: J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,41 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,21 (t larg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,45 (s, 1H: -H în 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 în 3’); 7,51 [t, J=7,5, 2H: OCOC6H5 (-H în 3 și H în 5)]; 7,63 [t, J=7,5, 1H: -0C0C6H5 (-H în 4)]; 8,12 [(d, J=7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H în 2 și -H în 6)].
în aceleași condiții ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1 l3-oxazolidin-5-carboxilatde4^acetoxi-2a· benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/?, 10/îdihidroxi-7^metoxi-9-oxo-13<a-taxen-11-il, se obțin 410 mg de (2R,4S,5S)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4^acetoxi-2^benzoiloxi-10^ciclopentilcarboniloxi-5/7,20-epoxi-1 /2-hidroxi7/?-metoxi-9-oxo-13<Ftaxen-11-il, sub formă de spumă albă.
Exemplul 4. în aceleași condiții ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4flf-acetoxi-2ahbenzoiloxi-1O/7-ciclopropilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 /Ahidroxi-7/7-metoxi9-oxo-13af-taxen-11-il, se obțin 130 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi3-fenil-propionat de 4tf-acetoxi-2af-benzoiloxi-10/2ciclopropilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 βhidroxi-7/?-metoxi-9-oxo-13<r-taxen-11-il, sub formă de spumă albă cu următoarele caracteristici:
[α]°20 = -71 (c=0,5; metanol) 1H RMN (400 MHz: CDCI3; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare Jîn Hz): 1,00-1,19 (2mts, 2H fiecare: -CH2- al ciclopropilului); 1,25 (s, 3H: -CH3 în 16 sau în 17); 1,27 (s, 3H: -CH3în 16 sau în 17); 1,39 [(s, 9H: -C(CH3)3]; 1,71 (s, 1H: -OH în 1); 1,75 (s, 3H: -CH3); 1,70-1,90 (mt, 1H: =CH- al ciclopropilului); 1,82 și 2,75 (2mts, 1H fiecare: -CH2 în 6); 1,93 (s, 2H: -CH3); 2,33 (d, J=9, 2H: -CH2 în 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 3,35 (s, 3H: -0CH3);3,40 (d, J=7,5, 1H: -OH în 2'); 3,88 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 3,89 (dd, J=11 și 7,5, 1H: -Hîn 7); 4,19 și 4,32 (2d, J=8,5, 1H fiecare; -CH2-în 20); 4,65 (mt, 1H: -H în 2'); 5,00 (d larg, J=10, 1H: -H în 5); 5,28 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,42 (d, J=10, 1H: -CONH-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,21 (tlarg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,48 (s, 1H: -Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C6H5 în 3'); 7,52 [t, J=7,5, 2H: -OCOCgHg (-H în 3 și H în 5)]; 7,64 [t, J=7,5, 1H: 0C0C6H5 (-H în 4)]; 8,12 [(d, J=7,5, 2H: -0C0C6H5 (-H în 2 și -H în 6)].
în aceleași condiții ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4tr-acetoxi-2<Tbenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/7,1O/klihidroxi-7/7-metoxi-9-oxo-13tf-taxen-11-il, se obțin 435 mg de (2R,4S,5S)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilat de 4«?-acetoxi-2iH3enzoiloxi-1O/k;iclopropilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 /Ahidroxi7/?-metoxi-9-oxo-13<r-taxen-11-il, sub formă de spumă albă.
875
880
885
890
895
900
905
910
915
RO 115878 Bl
Exemplul 5. în aceleași condiții ca în exemplul 1, dar plecând de la 430 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<r-acetoxi-2a-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-7/7-metoxi-1 □/7-metoxiacetoxi-9-oxo13irtaxen-11-il, se obțin 164 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3fenil-propionat de 4^acetoxi-2^benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-7/?-metoxi-10/J-metoxiacetoxi-9-oxo-13zr-taxen-11-il, sub formă de spumă albă cu următoarele caracteristici: [a]D20 = 48 (c=O,5; metanol) 1H RMN (300 MHz: CDCI3; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):
1.17 (s, 3H; -CH3); 1,22 (s, 3H; -CH3); 1,35 [(s, 9H: -C(CH3)3J; 1,75 (s, 3H; -CH3); 1,80 și 2,75 (2mts, 1H fiecare: -CH2-în 6); 1,90 (s, 3H; -CH3); 2,30 (d, J=9, 2H: -CH2 în 14); 2,37 (s, 3H: -C0CH3); 3,35 și 3,55 (2s, 3H fiecare: -0CH3);3,40 (d, J=5, 1H: -OH în 2'); 3,85 (d, J=7, 1H: -Hîn 3); 3,88 (dd, J=11 și 7,5, 1H: -Hîn 7);
4.17 și 4,32 (2d, J=8,5, 1H fiecare; -CH2-în 20); 4,19 și 4,27 (2d, J=15, 1H fiecare:
-0C0CH20CH3); 4,65 ( mt, 1H: -H în 2'); 4,97 (d larg, J=1O, 1H: -H în 5); 5,25 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,42 (d, J=10, 1H: -C0NH-); 5,66 (d, J=7, 1H: -Hîn 2);
6.18 (t larg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,52 (s, 1H: -Hîn 10); 7,30-7,50 (mt, 5H: -CBH5 în 3'); 7,51 [t, J=7,5, 2H: -0C0C6H5 (-H în 3 și H în 5)]; 7,63 [t, J=7,5, 1H: 0C0C6H5 (-H în 4)]; 8,12 [(d, J=7,5, 2H: -0C0C6H5 (-H în 2 și -H în 6)].
Așa cum s-a menționat, compușii noi, cu formula generală I. în care: Z reprezintă un radical, cu formula generală II, prezintă proprietăți biologice remarcabile.
In vitro, determinarea activității biologice s-a efectuat pe tubulina extrasă din creierul de porc prin metoda lui M.L. Shelanski ș.a., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, 765-768 (1973). Studiul depolimerizării microtubulilor în tubulină s-a efectuat conform metodei lui G. Chauviere ș.a., C.R. Acad. Sci. 293 seria II, 501-503 (1981). în acest studiu, compușii noi, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un radical, cu formula generală II, s-au prezentat cel puțin la fel de activi ca Taxolul sau Taxoterul.
In vivo, compușii noi, cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical, cu formula generală, II s-au arătat activi la șoareci grefați cu melanomul B16 la doze cuprinse între 1 și 10 mg/kg, pe cale intraperitoneală, la fel ca și asupra altor tumori lichide sau solide.
Compușii, conform invenției, au proprietăți antitumorale și mai particular o activitate asupra tumorilor care sunt rezistente la Taxol sau la Taxoter. Asemenea tumori cuprind tumorile colonului care au o expresie ridicată a genei mdr 1 (gena multirezistenței la medicamente). Multirezistența la medicamente este un termen obișnuit care se raportează la rezistența unei tumori la diferite produse cu structuri și mecanisme de acțiune diferite. Taxoidele sunt, în general, cunoscute pentru faptul de a fi recunoscute intens de tumorile experimentale, cum ar fi, P388/D0X, o linie celulară selecționată pentru rezistența ei la doxorubicină (DOX), pe care o exprimă mdr 1.
Compușii noi cu, formula generală I, în care: Z reprezintă un radical, cu formula generală II, manifestă o activitate inhibitorie semnificativă a proliferării celulare anormale și prezintă proprietăți terapeutice permițând tratarea bolnavilor având condiții patologice asociate unei proliferări celulare anormale. Condițiile patologice includ proliferarea anormală a celulelor maligne sau nonmaligne ale diverselor țesuturi și/sau organe, cuprinzând într-un mod nelimitativ, țesuturile musculare, osoase sau conjunctive, pielea, creierul, plămânii, organele sexuale, sistemele limfatice sau renale,
RO 115878 Bl
970 celulele mamare sau sanguine, ficatul, aparatul digestiv, pancreasul și glandele tiroide sau suprarenale. Aceste condiții patologice pot include, de asemenea, psoriazisul, tumorile solide, cancerele ovarului, sânului, creierului, prostatei, colonului, stomacului, rinichiului sau testiculelor, sarcomul Kaposi, colangiocarcinomul, tumora Wilms, maladia Hodkin, melanoamele multiple, leucemiile limfocitare cronice, limfoamele granulocitare acute sau cronice. Compușii, conform invenției, sunt, în mod special, utili în tratamentul cancerului ovarian. Compușii, conform invenției, pot fi utilizați pentru prevenirea sau întârzierea apariției sau reapariției condițiilor patologice sau pentru a trata aceste condiții patologice.
Compușii, conform invenției, pot fi administrați unui bolnav conform diferitelor forme adaptate căii de administrare alese, care, de preferință, este calea parenterală. Administrarea pe cale parenterală cuprinde administrarea intravenoasă, intraperitoneală, intramusculară sau subcutanată. în special, preferată, este administrarea intraperitoneală sau intravenoasă.
Prezenta invenție cuprinde, de asemenea, compozițiile farmaceutice care conțin, cel puțin, un compus cu formula geenrală I, într-o cantitate suficientă, adaptată folosirii în terapia umană sau veterinară. Compozițiile pot fi preparate conform metodelor obișnuite utilizând unul sau mai mulți adjuvanți, vehiculi sau excipiente acceptabile farmaceutic. Materialele de vehiculare convenabile includ diluanți, medii apoase sterile și diverși solvenți netoxici. De preferință, compozițiile se prezintă sub forma soluțiilor sau a suspensiilor apoase, a soluțiilor injectabile, care pot conține agenți emulsifianți, coloranți, conservanți sau stabilizatori. De asemenea, compozițiile se pot prezenta sub formă de comprimate, pilule, pulberi sau granule administrabile pe cale orală.
Alegerea adjuvanților sau a excipientelor poate fi determinată de solubilitatea și de proprietățile chimice ale produsului, de modul particular de administrare și de uzanțele farmaceutice.
Pentru administrarea parenterală se utilizează soluții sau suspensii sterile, apoase sau neapoase. Pentru prepararea soluțiilor sau suspensiilor neapoase pot fi utilizate uleiuri vegetale naturale, cum ar fi, uleiul de măsline, uleiul de susan, uleiul de parafină sau esteri organici injectabili, cum ar fi, oleatul de etil. Soluțiile sterile apoase pot fi constituite dintr-o soluție a unei sări acceptabile farmaceutic, în soluție, în apă. Soluțiile apoase convin administrării intravenoase în măsura în care pH-ul este corectat convenabil și dacă izotonicitatea este realizată, de exemplu, de o cantitate suficientă de clorură de sodiu sau de glucoză. Sterilizarea poate fi realizată prin încălzire sau prin orice alt mijloc care nu alterează compoziția.
Se înțelege că toate produsele, care intră în compozițiile, conform invenției, trebuie să fie pure și netoxice în cantitățile utilizate.
Compozițiile pot conține cel puțin 0,01% din produsul terapeutic activ. Cantitatea de compus activ într-o compoziție este acea care permite prescrierea unei posologii convenabile. De preferință, compozițiile sunt preparate în așa fel, încât o doză unitară să conțină, de la 0,01 până la 10D0 mg aproximativ, de compus activ, pentru administrarea pe cale parenterală.
Tratamentul terapeutic poate fi efectuat concomitent cu alte tratamente terapeutice incluzând medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, terapii imune sau radioterapii sau modificatori de răspunsuri biologice.
975
980
985
990
995
1000
1005
1010
RO 115878 Bl
Modificatorii de răspunsuri biologice includ, într-un mod nelimitativ, limfokinele și citokinele, cum ar fi, interleukinele, interferonii (a, //sau <5] și TNF. Alți agenți chimioterapeutici utili în tratamentul tulburărilor datorate proliferării anormale a celulelor includ într-un mod nelimitativ, agenții alchilanți, cum ar fi, muștaruri pe bază de azot ca mecloretamina, ciclofosfamida, melfalanul și clorambucilul, sulfonați de alchil, cum ar fi, busulfanul, nitroureele, cum ar fi, carmustina, lomustina, semustina și streptozocina, triazenele, cum ar fi, dacarbazina, antimetaboliții, cum ar fi, analogii acidului folie, cum ar fi, metotrexatul, analogii pirimidinei, cum ar fi, fluorouracil și citarabina, analogii purinei, cum ar fi, mercaptopurina și tioguanina, produsele naturale, cum ar fi, alcaloizii din vinca, cum ar fi, vinblastina, vincristina și vendezina, epipodofilotoxinele, cum ar fi, etoposidul și teniposidul, antibioticele,cum ar fi, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, plicamicina și mitomicina, enzime, cum ar fi, L-asparaginază, agenți diverși, cum ar fi, complecșii de coordonare a platinei, cum ar fi, cisplatina, ureele substituite, cum ar fi, hidroxiureea, derivații metilhidrazinei, cum ar fi, procarbazina, supresorii adrenocorticoizi, cum ar fi, miotanul și aminoglutetimida, hormonii și antagoniștii, cum ar fi, adrenocorticisteroizi, cum ar fi, prednison, progestine, cum ar fi, caproat de hidroxiprogesteron, acetat de metoxiprogesteeron și acetatul de megestrol, estrogenii, cum ar fi, dietilstilbestrol și etinileastradiol, antiestrogeni, cum ar fi, tamoxifenul, androgenii, cum ar fi, propionatul de testosteron și fluoximesteronul.
Dozele utilizate pentru a pune în practică metodele, conform invenției, sunt acelea care permit un tratament profilactic sau un maximum de răspuns terapeutic. Dozele variază conform formei de administrare, produsul particular selecționat și caracteristicile proprii subiectului tratat. în general, dozele sunt acelea care sunt terapeutic eficiente pentru tratamentul tulburărilor datorate proliferării celulare anormale. Compușii conform invenției pot fi administrați, atât de des, cât este necesar pentru a obține efectul terapeutic dorit. Anumiți bolnavi pot răspunde rapid la doze relativ puternice sau slabe și apoi, să aibă nevoie de doze de întreținere slabe sau nule. în general, doze slabe vor fi utilizate la începutul tratamentului și dacă este necesar, doze din ce în ce mai puternice vor fi administrate până la obținerea unui efect optim. Pentru alți bolnavi, s-ar putea să fie necesar să se administreze doze de întreținere de 1 până la 8 ori pe zi, de preferință, de 1 până la 4 ori conform necesarului fiziologic al bolnavului considerat. Este, de asemenea, posibil ca pentru anumiți bolnavi să fie necesar să nu se utilizeze decât, una până la două, administrări zilnice.
La om, dozele sunt, în general, cuprinse între O,O1 și 2DD mg/kg. Pe cale intraperitoneală, dozele vor fi, în general, cuprinse între 0,1 și 1OO mg/kg și de preferință, între 0,5 și 50 mg/kg și mai specific, între 1 și 10 mg/kg. Pe cale intravenoasă, dozele sunt, în general, cuprinse între 0,1 și 50 mg/kg și, de preferință, între 0,1 și 5 mg/kg și mai specific, între 1 și 2 mg/kg. Se înțelege că, pentru a alege dozarea cea mai adecvată, vor trebui luate în considerare calea de administrare, greutatea bolnavului, starea sa generală de sănătate, vârsta și toți factorii care pot influența eficacitatea tratamentului.
Se dă, în continuare, un exemplu de compoziție, conform invenției.
Exemplul 6. Se dizolvă 40 mg de compus obținut în exemplul 1, în 1 cm3 de Emulphor EL 620 și 1 cm3 de etanol, apoi, soluția este diluată prin adăugarea a 18 cm3 de ser fiziologic.
Compoziția este administrată prin perfuzie, timp de 1 h, prin introducerea în soluție fiziologică.

Claims (25)

  1. Revendicări
    1. Taxoide, cu formula generală I:
    1065
    1070 caracterizate prin aceea că, Z este hidrogen sau un radical, cu formula generală II:
    1075 (II) în care: Rq reprezintă un radical benzoil, eventual, substituit cu unul au mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, tenoil sau furoil sau un radical R2-O-CO-, în care: R2 reprezintă:
    - un radical alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, dicicloalchil cu 7 până la 10 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu unul sau mai multi substituenți aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, la care fiecare parte alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil, eventual, substituit în poziția 4 cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon,
    - un radical fenil sau a- sau /7-naftil, eventual,substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 membri alese, de preferință, dintre radicali furii și tienil sau
    -un radical heterociclic saturat cu 4 până la 6 atomi de carbon, eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon;
    1080
    1085
    1090
    1095
    1100
    RO 115878 Bl
    R3 reprezintă un radical alchil liniar sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil liniar sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil sau ar sau /7-naftil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchitio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil sau un heterociclu aromatic cu 5 membri și cu unul sau mai mulți heteroatomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau sulf și eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, în cadrul substituenților radicalilor fenil, a- sau /3-naftil și heterociclurilor aromatice, radicalii alchil și porțiunile alchil conțin de la 1 până la 4 atomi de carbon și radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil, a- sau /7-naftil;
    R4 reprezintă un radical alcanoiloxi a cărui porțiune alcanoil, liniar sau ramificat, conține 2 până la 6 atomi de carbon, cu excepția radicalului acetoxi, alchenoiloxi a cărui porțiune alchenoil, liniar sau ramificat, conține 3 până la 6 atomi de carbon, alchinoiloxi a cărui porțiune alchinoil, liniar sau ramificat, conține 3 până la 6 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 4 atomi de carbon sau cu carboxi, alchiloxicarbonil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau N,N-dialchilcarbamoil, a căror fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot de care este legat un radical heterociclic saturat, cu 5 sau 6 membri și, eventual, un al doilea heteroatom ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilachil, a cărui parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, sau R4 reprezintă un radical cicloalcanoiloxi, a cărui porțiune cicloalcanoil conține 4 până la 8 atomi de carbon sau cicloalchenoiloxi a cărui porțiune cicloalchenoil conține 4 până la 8 atomi de carbon sau R4 reprezintă un radical benzoiloxi sau heterociclilcarboniloxi, în care porțiunea heterociclică reprezintă un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 membri, conținând unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre atomii de oxigen, sulf sau azot,
    R5 reprezintă un radical alcoxi liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcheniloxi cu
    3 până la 6 atomi de carbon, alchiniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchiloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalcheniloxi cu 3 până la 6 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu unul sau mai multi atomi de halogen sau cu un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical carboxi, alchiloxicarbonil, a cărui parte alchil conține 1 până la
    4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil, a căror fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează împreună cu atomul de azot la care sunt legați un radical heterociclic saturat, cu 5 sau 6
    RO 115878 Bl
    1155 membri și, eventual, un heteroatom ales dintre oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil a cărui parte alchil are 1 până la 4 atomi de carbon.
  2. 2. Taxoide, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical,cu formula generală II, în care Rt reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-O-CO-, în care R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alcoxi, dialchilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino sau trifluorometil sau un radical 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil sau 2- sau 4- sau 5-tiazolil și R4 reprezintă un radical alchiloxiacetoxi a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalcanoiloxi, a cărui porțiune cicloalcanoil conține 4 până la 8 atomi de carbon, piridilcarboniloxi și R5 reprezintă un radical alchiloxi, liniar sau ramificat, cu 1 până la 6 atomi de carbon.
  3. 3. Taxoide, conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II, în care R1 reprezintă un radical benzoil sau un radical R2-O-CO-, în care R2 reprezintă un radical terț-butil și R3 reprezintă un radical izobutil, izobutenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, R4 reprezintă un radical metoxiacetoxi, ciclopropilcarboniloxi, ciclopentilcarboniloxi, 2-piridilcarboniloxi sau 3-piridilcarboniloxi și R5 reprezintă un radical metoxi.
  4. 4. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R.3SJ-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4<r-acetoxi-2<2‘-benzoiloxi-5/7,2Oepoxi-1 /?-hidroxi-7/?-metoxi-1O/frnetoxiacetoxi-9-oxo-l 3a?-taxen-11-il.
  5. 5. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R.3SJ-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4â6acetoxi-2#-benzoiloxi-1/?-hidroxi5/?,20-epoxi-7/2-metoxi-10/?ciclopropilcarboniloxi-9-oxo-13#-taxen-11-il.
  6. 6. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R.3SJ-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4ir-acetoxi-2tf-benzoiloxi-1/M'iidroxi5/7,2O-epoxi-7/?-metoxi-10/k:iclopentilcarboniloxi-9-oxo-13/r-taxen-l 1 -il.
  7. 7. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R,3S)-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4a‘-acetoxi-2ir-benzoiloxi-1/2-hidroxi5/7,2O-epoxi-7/?-metoxi-10/î-(2-piridil)carboniloxi-9-oxo-13^taxen-11 -il.
  8. 8. Taxoid, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (2R,3S]-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4/racetoxi-2âT)enzoiloxi-1 /î-hidroxi5/7,2O-epoxi-7/?-metoxi-10/A(3-piridil]carboniloxi-9-oxo-13tr-taxen-11-il.
  9. 9. Procedeu pentru prepararea taxoidelor, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un radical, cu formula generală II, definite în revendicările 1, 2 sau 3, caracterizat prin aceea că, un compus, cu formula generală III:
    1160
    1165
    1170
    1175
    1180
    1185
    1190 din
    1195
    OCOC6Hs
    RO 115878 Bl în care: R4 și R5 sunt definiți mai sus, se esterifică cu un acid cu formula generală IV:
    O-R?
    (IV) în care: Rq și R3 sunt definiți mai sus, iar R6 reprezintă un atom de hidrogen și R7 reprezintă o grupare de protecție a grupei hidroxi sau R6 și R7 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri sau cu un derivat al acestui acid, pentru a se obține un ester, cu formula generală V:
    în care: Rq, R3, R4, Rg, F% și 1¾ au semnificațiile sus-menționate, în care se înlocuiesc grupările protectoare reprezentate prin R7 și/sau Rs și R7 cu atomi de hidrogen.
  10. 10. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, esterificarea este efectuată cu un acid, cu formula generală IV, în prezența unui agent de condensare și a unui agent de activare, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă, între -10 și 9O°C.
  11. 11. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, esterificarea este efectuată cu un acid, cu formula generală IV, sub formă de anhidridă simetrică, în prezența unui agent de activare, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă între O și 9O°C.
  12. 12. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, esterificarea este efectuată cu un acid, cu formula generală IV, sub formă de halogenură sau sub formă de anhidridă mixtă cu un acid alifatic sau aromatic, eventual, preparat in situ.în prezența unei baze, într-un solvent organic, la o temperatură cuprinsă, între O și 8O°C.
  13. 13. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, pentru înlocuirea grupărilor protectoare R7 și/sau R6 și R7 cu atomi de hidrogen, dacă Re reprezintă un atom de hidrogen și R7 reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi, se înlocuiesc grupările protectoare cu atomi de hidrogen cu un acid mineral sau organic utilizat singur sau în amestec, operând într-un solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice sau nitrili, la o temperatură cuprinsă, între -10 și 6O°C.
    RO 115878 Bl
  14. 14. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că,pentru înlocuirea grupărilor protectoare R7 și/sau R6 și R7 cu atomi de hidrogen, dacă R6 și R7 formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri,cu formula generală VI:
    1245
    1250
    Rr r9 (VI)
    1255 în care: Rq este definit ca mai sus, R8 și Rg, identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical aralchil a cărui porțiune alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, iar porțiunea arii reprezintă, de preferință, un radical fenil, eventual, substituit de unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical arii reprezentând, de preferință, un radical fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau Rg reprezintă un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical trihalometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, cum ar fi, triclormetil și Rg repezintă un atom de hidrogen sau RB și Rg formează împreună cu atomul de carbon de care sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 membri, se înlocuiește gruparea protectoare formată de R6 și R7 cu atomi de hidrogen și anume, dacă Rq reprezintă un radical terț-butoxicarbonil, R8 și Rg, identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil sau un radical aralchil sau arii sau dacă Ra reprezintă un radical trihalometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, iar Ra reprezintă un atom de hidrogen sau mai bine R0 și Rg formează împreună un ciclu având 4 până la 7 membri, se tratează esterul, cu formula generală V cu un acid mineral sau organic, eventual, într-un solvent organic, cum ar fi, un alcool, pentru se obține compusul, cu formula generală VII:
    1260
    1265
    1270
    1275
    1280
    OCOC6H5 (VII)
    1285 în care: R3, R4 și R5 sunt definiți ca mai înainte, care este acilat cu clorură de benzoil, în care: nucleul fenil este, eventual, substituit, cu clorură de tenoil, cu clorură de furoil sau cu un compus, cu formula generală VIII:
    R2 -O-CO-X (VIII) în care: R2 este definit anterior, iar X reprezintă un atom de halogen sau un rest -O-R2 sau -O-CO-O-R2, pentru a se obține un compus, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II.
    1290
    RO 115878 Bl
  15. 15. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, atunci când R1 reprezintă un radical benzoil,eventual, substituit, tenoil sau furoil sau un radical R2-O-CO-, în care: R2 este definit anterior, R8 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, iar Rg reprezintă un atom de hidrogen, înlocuirea grupării protectoare formate de R6 și R7 cu atomi de hidrogen se efectuează în prezența unui acid mineral sau organic, singur sau în amestec în cantitate stoichiometrică sau catalitică, operând într-un solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între -10 și 6O°C.
  16. 16. Procedeu pentru prepararea taxoidelor, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un atom de hidrogen, R4 și R5 au semnificațiile sus-menționate, caracterizat prin aceea că, se tratează 10-desacetil-baccatina III, cu formula generală IX:
    cu o halogenură de silii cu formula generală X:
    (R)3 - Si - Hal (X) în care: simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs, cu formula generală XI:
    ococ6h, (XI) în care: R este definit ca mai sus, care se tratează cu un compus, cu formula generală XII:
    R'4 -X, (XII) în care: R'4 reprezintă un radical, cum ar fi: R'4 -O ce este identic cu R4, definit mai sus și X1 reprezintă un atom de halogen, pentru a se obține un produs, cu formula
    RO 115878 Bl
    1340 generală XIII:
    OCOC6Hs (XIII) în care: R și R4 sunt definiți mai sus, în care se înlocuiesc grupările protectoare silii cu atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs, cu formula generală XIV:
    1345
    1350
    1355 în care: R4 este definit mai sus, care este eterificat selectiv în poziția 7 prin acțiunea unui produs cu formula generală XV:
    R's - X2 (XV) în care: R'5 reprezintă un radical, cum ar fi: R'5 -O,care este identic cu R5, definit mai sus și Xa reprezintă un rest de ester reactiv sau un atom de halogen, pentru a se obține un produs, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un atom de hidrogen.
  17. 17. Procedeu pentru prepararea taxoidelor, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un radical, cu formula II, R4 și R5 au semnificațiile sus-menționate, caracterizat prin aceea că, se tratează un produs, cu formula generală XVI:
    1360
    1365
    1370
    1375 în care: Rq, R3, R6 și R7 sunt definiți mai sus, cu un compus cu formula generală X:
    (R)3 - Si - Hal (X) în care: simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă un radical alchil, cu 1 până la
    4 atomi de carbon, eventual, substituit cu un radical fenil, un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, pentru a se obține un produs, cu
    1380
    RO 115878 Bl formula generală XVII:
    OCOC6Hs (XVII) în care: R, Rq, R3, Rg și Ry sunt definiți mai sus, în care este funcționalizată poziția 10 cu ajutorul unui compus, cu formula generală XII:
    R'4 - Χπ (XII) în care: R'4 reprezintă un radical, cum ar fi: R'4 -0 ce este identic cu R4, definit mai sus și Xq reprezintă un atom de halogen sau un rest de ester reactiv, pentru a se obține un compus, cu formula generală XVIII:
    (XVIII I în care: R, Rq, R3, R4, F/ și Ry sunt definiți anterior, în care gruparea protectoare silii este înlocuită cu un atom de hidrogen pentru a se obține un compus, cu formula generală XIX:
    care, prin acțiunea unui produs, cu formula generală XV, conduce la un compus, cu formula generală V, ale cărui grupări protectoare sunt înlocuite cu atomi de hidrogen, pentru a se obține un produs, cu formula generală I, în care: Z este reprezentat de un radical, cu formula generală II.
  18. 18. Procedeu pentru prepararea unui taxoid, cu formula generală I, definit în revendicările 1,2 și 3, caracterizat prin aceea că, se aduce în reacție, în prezență de nichel Raney activ, un alcool alifatic, cu 1 până la 3 atomi de carbon sau un eter,
    RO 115878 Bl cu un compus, cu formula generală XXI:
    1430
    1435
    1440 (XXI) în care: R4 este definit anterior, R' și R, identici sau diferiți, reprezintă, un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 2 până la 6 atomi de carbon sau cicloalchenil cu 3 până la 6 atomi de carbon, eventual, substituit sau R' și R formează împreună cu atomul de carbon la care sunt legați un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon și 7_y reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală XXII:
    1445
    1450 (XXII)
    1455 în care: Rq și R3 sunt definiți mai sus, obținându-se un compus,cu formula generală XXIII:
    1460
    1465 urmat, când Ζη reprezintă un radical, cu formula generală XXII, de înlocuirea grupărilor R6 și/sau R6 și R7 cu atomi de hidrogen. în prezența unui acid mineral sau organic, utilizat singur sau în amestec, în cantitate stoichiometrică sau catalitică, în mediu de solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între -10 și 60°C, de preferință, între 15 și 30°C.
    1470
    RO 115878 Bl
  19. 19. Procedeu, conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că, se operează la o temperatură cuprinsă între -10 și 6O°C.
  20. 20. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține, cel puțin un compus, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un radical, cu formula generală II, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
  21. 21. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține (2R,3S)-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4a-acetoxi-2^benzoiloxi-5^,2Oepoxi-1/7-hidroxi-7/7-metoxi-1O/7-metoxiacetoxi-9-oxo-13âi-taxen-11-il în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
  22. 22. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține (2R,3S)-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4fli-acetoxi-2iy-benzoiloxi-5/7,20-1 /} hidroxi-epoxi-7/7-metoxi-1Q/7Oiclopropilcarboniloxi-9-oxo-13irtaxen-11-il, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
  23. 23. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține (2R,3S)-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4a-acetoxi-2^benzoiloxi-1/7-hidroxi5/7,20-epoxi-7/7-metoxi-10/7<;iclopentilcarboniloxi-9-oxo-13a4;axen-11-il, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
  24. 24. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține (2R,3S)-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4âFacetoxi-2^benzoiloxi-1 /7-hidroxi5/7,2O-epoxi-7/7-metoxi-1O/7{2-piridil)carboniloxi-9-oxo-13a-taxen-11-il, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
  25. 25. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține (2R.3SJ-3terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionatde4«<-acetoxi-2^benzoiloxi-1/7-hidroxi5/7,2O-epoxi-7/7-metoxi-1O/5-(3-piridil)carboniloxi-9-oxo-13iy-taxen-11-il, în asociere cu unul sau mai mulți diluanți sau adjuvanți acceptabili din punct de vedere farmaceutic și, eventual, unul sau mai mulți compuși compatibili și farmacologic activi.
RO97-01794A 1995-03-27 1996-03-25 Taxoide, procedee pentru prepararea lor si compozitie farmaceutica care le contine RO115878B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9503545A FR2732340B1 (fr) 1995-03-27 1995-03-27 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9515381A FR2742754B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Procede de preparation de taxoides
PCT/FR1996/000441 WO1996030356A1 (fr) 1995-03-27 1996-03-25 Nouveaux taxoïdes, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115878B1 true RO115878B1 (ro) 2000-07-28

Family

ID=26231838

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01794A RO115878B1 (ro) 1995-03-27 1996-03-25 Taxoide, procedee pentru prepararea lor si compozitie farmaceutica care le contine
RO97-01793A RO115877B1 (ro) 1995-03-27 1996-03-25 Taxoide, procedee pentru prepararea acestora şi compoziţie farmaceutică care le conţine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01793A RO115877B1 (ro) 1995-03-27 1996-03-25 Taxoide, procedee pentru prepararea acestora şi compoziţie farmaceutică care le conţine

Country Status (41)

Country Link
US (3) US5889043A (ro)
EP (2) EP0817780B1 (ro)
JP (2) JP3790826B2 (ro)
KR (2) KR100485309B1 (ro)
CN (2) CN1213042C (ro)
AP (2) AP753A (ro)
AR (1) AR001440A1 (ro)
AT (2) ATE188471T1 (ro)
AU (2) AU711227B2 (ro)
BG (2) BG63121B1 (ro)
BR (2) BR9607929A (ro)
CA (2) CA2214319C (ro)
CO (1) CO4700576A1 (ro)
CZ (2) CZ287326B6 (ro)
DE (2) DE69604653T2 (ro)
DK (2) DK0817779T3 (ro)
DZ (1) DZ2009A1 (ro)
EA (2) EA000709B1 (ro)
EE (2) EE03608B1 (ro)
ES (2) ES2140075T3 (ro)
GE (2) GEP20002188B (ro)
GR (2) GR3031526T3 (ro)
HU (2) HU223666B1 (ro)
IL (1) IL117636A (ro)
IS (2) IS2058B (ro)
MA (1) MA23823A1 (ro)
MY (1) MY121225A (ro)
NO (2) NO316607B1 (ro)
NZ (2) NZ304901A (ro)
OA (2) OA10514A (ro)
PE (1) PE51097A1 (ro)
PL (2) PL188284B1 (ro)
PT (1) PT817779E (ro)
RO (2) RO115878B1 (ro)
SK (2) SK281928B6 (ro)
TN (1) TNSN96043A1 (ro)
TR (2) TR199701040T1 (ro)
TW (1) TW394765B (ro)
UY (2) UY24192A1 (ro)
WO (2) WO1996030356A1 (ro)
ZA (1) ZA962399B (ro)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
EP0982027A1 (en) * 1998-08-17 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain
US6346543B1 (en) * 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
JP2002523364A (ja) * 1998-08-20 2002-07-30 アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム タキソイド誘導体の新規な使用
EP0982028A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
EP1020188A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-19 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
HUP0200750A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
MXPA03002494A (es) * 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
KR101476067B1 (ko) 2002-09-06 2014-12-23 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040122081A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-24 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
WO2004103344A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
GT200500025A (es) * 2004-02-13 2005-09-30 Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
PE20050693A1 (es) * 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
JP2008530122A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物
PL1871753T3 (pl) * 2005-03-31 2012-12-31 Accord Healthcare Inc Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii
EP1948669B1 (en) * 2005-11-04 2013-07-10 Accord Healthcare Inc. New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
US7847111B2 (en) * 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2008067403A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Encore Health Llc Presbyopia treatment by lens alteration
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
US20100197944A1 (en) * 2007-07-04 2010-08-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel process and polymorphs
FR2926551A1 (fr) 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
CA2718567A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
CA2732508C (en) 2008-08-11 2016-03-15 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
PE20121429A1 (es) 2009-10-29 2012-11-06 Aventis Pharma Sa Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel
EP2503888A4 (en) * 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
US8791279B2 (en) * 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
WO2012088433A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
CN102060815B (zh) * 2010-12-24 2012-09-26 重庆泰濠制药有限公司 一种紫杉烷类化合物的制备方法
EP2491925A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
EP2620148A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
LT2678011T (lt) 2011-02-25 2019-12-10 Sanofi Mature Ip Priešnavikinis derinys, apimantis kabazitakselį ir cisplatiną
EP2688877B1 (en) * 2011-04-12 2017-03-08 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof
EP2740477A1 (en) 2011-08-02 2014-06-11 Astellas Pharma Inc. Method for treating cancer by combined use of medicinal agents
TWI526437B (zh) * 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
EP2760848B1 (en) * 2011-09-26 2018-11-28 Fresenius Kabi Oncology Limited Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation
CN102336726B (zh) * 2011-09-30 2014-11-26 重庆泰濠制药有限公司 一种卡巴他赛的制备方法
US20130090484A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-11 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for making an intermediate of cabazitaxel
CN102408397B (zh) 2011-10-19 2014-08-20 上海贝美医药科技有限公司 紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
CN102603724B (zh) * 2011-10-20 2014-02-26 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法
CN102424672A (zh) * 2011-10-20 2012-04-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
WO2013072766A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-23 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for cabazitaxel and intermediates thereof
CN102417491B (zh) * 2011-10-31 2013-11-06 江苏红豆杉生物科技有限公司 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
DE112012004569T5 (de) * 2011-11-01 2014-08-14 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
CN102532064B (zh) * 2011-12-13 2015-06-17 重庆泰濠制药有限公司 二甲氧基多西他赛的合成方法
JP6025861B2 (ja) 2011-12-13 2016-11-16 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法
EP2880021A4 (en) * 2012-07-31 2015-06-17 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd AMORPHIC CABACITAXEL
CN102775435B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法
CN102775434B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CN103804323A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 上海希迈医药科技有限公司 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用
KR101407353B1 (ko) 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
CN104086514A (zh) * 2014-06-19 2014-10-08 上海应用技术学院 紫杉醇衍生物及其制备方法
JP6841772B2 (ja) 2015-02-17 2021-03-10 エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム 前立腺癌の処置におけるカバジタキセルの使用
EP3093014A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-16 Aventis Pharma S.A. Cabazitaxel and its use for treating cancer
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
CA3148115A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Laekna Limited Method of treating cancer
EP3797834A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent
EP3808345A1 (en) 2019-10-15 2021-04-21 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5489601A (en) 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5229526A (en) 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
ATE203016T1 (de) 1993-12-21 2001-07-15 Univ Hawaii Cryptophycine
AU2814595A (en) 1994-06-28 1996-01-25 Pharmacia & Upjohn Company 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US5481018A (en) 1995-03-31 1996-01-02 The Dow Chemical Company Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2009A1 (fr) 2002-10-23
MA23823A1 (fr) 1996-10-01
IS2058B (is) 2005-10-14
ZA962399B (en) 1996-10-01
EE9700315A (et) 1998-06-15
CZ287468B6 (en) 2000-12-13
AU5278196A (en) 1996-10-16
US20020038038A1 (en) 2002-03-28
BR9607929A (pt) 1998-06-02
MX9706278A (es) 1997-10-31
OA10513A (fr) 2002-04-22
EE03608B1 (et) 2002-02-15
AU703278B2 (en) 1999-03-25
TW394765B (en) 2000-06-21
ES2140075T3 (es) 2000-02-16
KR100485309B1 (ko) 2005-10-12
NO973923L (no) 1997-08-26
HU223732B1 (hu) 2004-12-28
IS2056B (is) 2005-10-14
ES2143187T3 (es) 2000-05-01
EP0817779A1 (fr) 1998-01-14
US5889043A (en) 1999-03-30
BG101917A (en) 1998-10-30
WO1996030355A1 (fr) 1996-10-03
TNSN96043A1 (fr) 2005-03-15
EA199700269A1 (ru) 1998-04-30
AU5278096A (en) 1996-10-16
PE51097A1 (es) 1997-12-22
SK281928B6 (sk) 2001-09-11
CN1152870C (zh) 2004-06-09
GEP20002211B (en) 2000-08-25
HU223666B1 (hu) 2004-11-29
US6387946B1 (en) 2002-05-14
MX9706568A (es) 1997-11-29
DE69606028T2 (de) 2000-08-10
NZ304901A (en) 1998-12-23
PT817779E (pt) 2000-04-28
AP9701090A0 (en) 1997-10-31
NO973923D0 (no) 1997-08-26
AU711227B2 (en) 1999-10-07
AR001440A1 (es) 1997-10-22
NO973922L (no) 1997-08-26
IL117636A (en) 2004-08-31
AP9701093A0 (en) 1997-10-31
EE9700323A (et) 1998-06-15
CZ303297A3 (cs) 1998-01-14
JP3790826B2 (ja) 2006-06-28
NO316607B1 (no) 2004-03-08
DK0817779T3 (da) 2000-06-19
KR19980703357A (ko) 1998-10-15
HUP9801201A3 (en) 2000-12-28
GR3032316T3 (en) 2000-04-27
IS4536A (is) 1997-07-31
CZ287326B6 (en) 2000-10-11
PL188987B1 (pl) 2005-05-31
KR19980703287A (ko) 1998-10-15
SK130297A3 (en) 1998-03-04
DE69604653D1 (de) 1999-11-18
UY24370A1 (es) 2001-10-25
SK281927B6 (sk) 2001-09-11
SK130197A3 (en) 1998-04-08
CN1179776A (zh) 1998-04-22
NO316379B1 (no) 2004-01-19
JP2941951B2 (ja) 1999-08-30
BG101918A (en) 1998-10-30
KR100297196B1 (ko) 2001-11-22
CA2214319C (fr) 2004-02-17
OA10514A (fr) 2002-04-22
ATE188471T1 (de) 2000-01-15
CZ303097A3 (cs) 1998-01-14
TR199701040T1 (xx) 1998-01-21
NZ304900A (en) 1998-09-24
TR199701042T1 (xx) 1998-01-21
DK0817780T3 (da) 2000-03-27
CN1213042C (zh) 2005-08-03
AP785A (en) 1999-11-26
IS4567A (is) 1997-09-23
EA199700270A1 (ru) 1998-02-26
CA2214319A1 (fr) 1996-10-03
PL188284B1 (pl) 2005-01-31
MY121225A (en) 2006-01-28
BG63009B1 (bg) 2001-01-31
EA000567B1 (ru) 1999-12-29
HUP9801204A1 (hu) 2000-05-28
EP0817780A1 (fr) 1998-01-14
RO115877B1 (ro) 2000-07-28
EA000709B1 (ru) 2000-02-28
US6331635B1 (en) 2001-12-18
HUP9801204A3 (en) 2000-12-28
DE69606028D1 (de) 2000-02-10
IL117636A0 (en) 1996-07-23
WO1996030356A1 (fr) 1996-10-03
EP0817779B1 (fr) 2000-01-05
BG63121B1 (bg) 2001-04-30
EP0817780B1 (fr) 1999-10-13
CA2214321A1 (fr) 1996-10-03
ATE185562T1 (de) 1999-10-15
JPH11500141A (ja) 1999-01-06
PL322499A1 (en) 1998-02-02
BR9607930A (pt) 1998-06-02
CN1179775A (zh) 1998-04-22
CO4700576A1 (es) 1998-12-29
GR3031526T3 (en) 2000-01-31
AP753A (en) 1999-07-21
CA2214321C (fr) 2008-01-22
PL322465A1 (en) 1998-02-02
UY24192A1 (es) 1996-06-14
EE03609B1 (et) 2002-02-15
DE69604653T2 (de) 2000-05-31
JPH11502531A (ja) 1999-03-02
NO973922D0 (no) 1997-08-26
HUP9801201A2 (hu) 2000-05-28
GEP20002188B (en) 2000-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115878B1 (ro) Taxoide, procedee pentru prepararea lor si compozitie farmaceutica care le contine
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU712597B2 (en) Novel taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5580997A (en) Baccatin III derivatives
US5906990A (en) Taxoids, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US6194582B1 (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU715228B2 (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6372780B2 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
RO115879B1 (ro) Taxoide, procedee pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care le contine
AU704719B2 (en) Novel taxoids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5968931A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6040466A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA97006568A (en) New taxoids, its preparation and pharmaceutical compositions that contains them
MXPA97006278A (en) New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them
MXPA97002742A (en) New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them