RO115879B1 - Taxoide, procedee pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care le contine - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la noi taxoide cu formula generala (I) in care: R reprezinta un radical alchil substituit sau un radical alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, eventual substituit, fenilsau un radical heterociclic aromatic sau nu, avand 5 sau 6 membri, Z reprezinta un atom de hidrogen sau un radical cu formula generala (II): in care R1 reprezinta un radical bezoil, eventual substituit, tenoil sau furoil sau un radical R2-O-CO- in care R2 reprezinta un radical alchil, alchenil,alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, bicicloalchil, fenil, eventual substituit sau heterociclil,R3 reprezinta un radical alchil, alchinil, cicloalchil, fenil, naftil sau heterociclic aromatic. Noile produse cu formula generala (I), in care Z reprezinta un radical cu formula generala (II), prezinta o activitate antitumorala remarcabila.

Description

Prezenta invenție se referă la taxoide care prezintă proprietăți antitumorale și antileucemice remarcabile, la procedeu pentru prepararea acestora și la compoziție farmaceutică care le conține.

Sunt cunoscuți eteri fosfonooximetilici sau metiltiometilici derivați de taxan, cu proprietăți antitumorale (EP, A, 639577). Este cunoscută, de asemenea, prepararea unor derivați de taxan, folosind ca intermediari /î-lactame (WO 94/18164).

Se cunosc, de asemenea, taxoide cu formula generală:

în care: Ar reprezintă un radical arii, R reprezintă un atom de hidrogen sau un radical acetil, alcoxiacetil sau alchil, Rt reprezintă un radical benzoil sau un radical R₂-0-C0, în care, R₂ este alchil, alchenil, alchinil inferiori, cicloalchil, cicloalchenil cu 6... 10 atomi de carbon sau un radical fenil, eventual, substituit sau un heterociclu, compuși cu activitate antitumorală, precum și procedee pentru prepararea acestora (RO 112281)

Invenția lărgește gama derivaților de taxol, cu formula generală I:

cu compuși, în care, R reprezintă un radical alchil, linear sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, substituit cu un atom de halogen ales dintre fluor, clor, brom și iod sau cu un radical amino, alchilamino, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, în care, fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și care conține,eventual, un aldoilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, carboxi, alchiloxicarbonil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil, în care, fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și, care conține, eventual, un al doilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon,

RO 115879 Bl

- un radical alchenil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, un radical alchinil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, un radical cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 3...6 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu un atom de halogen ales dintre fluor, clor, brom și iod sau cu un radical amino, 50 alchilamino, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, în care, fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și, care conține, eventual, un al doilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau 55 un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, carboxi, alchiloxicarbonil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil, în care, fiecare parte alchil conține până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un 6 o radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și care conține,eventual, un al doilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau

- un radical fenil sau heterociclic aromatic, cu 5 sau 6 membri, care conține ca 65 heteroatom un atom de oxigen, sulf sau azot și Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II:

(ii) în care: Rq reprezintă un radical benzoil, eventual, substituit cu unul au mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau trifluorometil, 75 tenoil sau furoil sau un radical: R₂-0-C0-,în care: R₂ reprezintă:

- un radical alchil cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 3 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, dicicloalchil cu 7 până la 10 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu unul sau mai mulți 80 substituenți aleși dintre atomi de halogen și radicali hidroxi, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino la care fiecare parte alchil conține de la 1 la 4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1-piperazinil, eventual, substituit în poziția 4 cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenilalchil a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de 8 5 carbon, cicloalchenil cu 4 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomii de hidrogen și radicalii alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui parte alchil conține de la 1 până la 4 atomi de carbon,

- un radical fenil sau ct- sau /2-naftil, eventual,substituit cu unul sau mai mulți atomi sau 90 radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau

RO 115879 Bl

- un radical heterociclic aromatic cu 5 membri aleși, de preferință, dintre radicali furii și tienil sau

-un radical heterociclic saturat cu 4 până la 6 atomi de carbon, eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon;

R₃ reprezintă un radical alchil, linear sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, alchenil linear sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil linear sau ramificat, cu 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil sau a- sau /5-naftil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchitio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, arilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil sau un heterociclu aromatic cu 5 sau 6 membri și cu unul sau mai mulți heteroatomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de azot, oxigen sau sulf și, eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen și radicali alchil, alcoxi, arii, ariloxi, amino, alchilamino, dialchilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, în cadrul substituenților radicalilor fenil, a- sau /?-naftil și heterociclurilor aromatice, radicalii alchil și porțiunile alchil conțin de la 1 până la 4 atomi de carbon și radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil, a- sau /2-naftil.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor, cu formula generală I, și anume un compus, cu formula generală III:

în care: Rq și R₃ sunt definiți mai sus, R₆ reprezintă un atom de hidrogen și R₇ reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi sau R₆ și R₇ formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 membri, se esterifică cu un acid, cu formula generală IV:

R - C0 - OH (IV] în care: R este definit mai sus, sau cu un derivat al acestui acid, ales dintre o halogenură, anhidrida simetrică sau o anhidridă mixtă pentru a se obține un ester, cu formula generală V:

OCOCeHs

(V)

RO 115879 Bl în care: Rq, R₃, R₆ și R₇ au semnificațiile sus-menționate, în care se înlocuiesc grupările protectoare reprezentate prin R₇ sau R₆ și R₇ cu atomi de hidrogen.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor, cu formula generală I, în care Z reprezintă un radical cu formula generală II, prin esterificarea unui derivat de baccatină III, cu formula generală XI:

145

150

155 cu un acid, cu formula generală X:

160 în care: Rq, R₃ sunt definiți mai sus sau cu un derivat al acestui acid ales dintre halogenură, anhidridă simetrică sau o anhidridă mixtă, urmată de înlocuirea grupărilor protectoare R₇ sau R₆ și R₇ cu atomi de hidrogen.

Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea taxoidelor, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un atom de hidrogen, prin esterificarea unui compus, cu formula generală XII:

165

170

175

OCOC6H5 (xii) în care: Ζ_Ί reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi, cu un acid, cu formula generală IV:

R - CO - OH [IV] în care: R este definit mai sus, sau a unui derivat al acestui acid și anume o halogenură sau anhidrida simetrică sau o anhidridă mixtă, apoi, gruparea protectoare Zq este înlocuită cu atom de hidrogen, în condiții care nu afectează restul moleculei.

180

185

RO 115879 Bl

Invenția constă, de asemenea, dintr-o compoziție farmaceutică care conține, cel puțin un compus cu formula generală I, în care: Z reprezintă un radical, cu formula generală II, în asociere cu unul sau mai multe produse și care sunt inerte sau active farmacologic.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că, se obțin compuși noi cu proprietăți farmaceutice superioare.

In compușii cu formula generală I, de preferință, radicalii arii reprezentați de R₃ sunt radicali fenil sau a- sau /7-naftil, eventual,substituiți cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre radicali alchil, alchenil, alchinil, arii, alchilaril, alcoxi, tioalchil, ariloxi, tioaril, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil, iar radicalii alchil și porțiunile alchil ale altor radicali conțin 1 până la 4 atomi de carbon, iar radicalii alchenil și alchinil conțin 2 până la 8 atomi de carbon și radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau /7-naftil.

De preferință, radicalii heterociclici reprezentați de R₃ sunt radicali heterociclici aromatici cu 5 sau 6 membri și conțin unul sau mai mulți atomi, identici sau diferiți, aleși dintre azot, oxigen sau sulf, eventual, substituiți cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen: fluor, clor, brom sau iod și radicali alchil, cu 1 până la 4 atomi de carbon, arii cu 6 până la 10 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon, ariloxi cu 6 până la 10 atomi de carbon, amino, alchilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, alcoxicarbonilamino cu 1 până la 4 atomi de carbon, arilcarbonil a cărui parte arii conține 6 până la 10 atomi de carbon, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilcarbamoil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon, sau alcoxicarbonil cu fiecare parte alchil conținând 1 până la 4 atomi de carbon.

De preferință, R reprezintă un radical alchil care conține 1 până la 8 atomi de carbon, substituit cu un atom de halogen sau cu un radical dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonil, etoxicarbonil, ciano, carbamoil, N-metilcarbamoil, N,Ndimetilcarbamoil, pirolidinocarbonil sau N-piperidinocarbonil, un radical alchenil cu 2 până la 8 atomi de carbon, alchinil cu 2 până la 8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau cicloalchenil cu 3 până la 6 atomi de carbon, eventual, substituit cu un atom de halogen sau un radical dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonil, etoxicarbonil, ciano, carbamoil, N-metilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, pirolidinocarbonil sau N-piperidinocarbonil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tienil, 3-tienil, 2-furil, 3-furil, 2-, 4- sau 5-tiazolil.

In mod special, prezenta invenție se referă la compușii, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical,cu formula generală II, în care: R_q reprezintă un radical benzoil sau un radical R₂-0-C0-,în care: R₂ reprezintă un radical terț-butil și R₃ reprezintă un radical alchil cu 1 până la 6 atomi de carbon, alchenil cu 2 până la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon, fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomi de halogen:fluor, clor și radicali alchil ca metil, alcoxi ca metoxi, dialchilamino ca dimetilamino, acilamino ca acetilamino, alcoxicarbonilamino ca terțbutoxicarbonilamino sau trifluorometil sau un radical 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil sau

RO 115879 Bl

2- sau 4- sau 5-tiazolil și R reprezintă un radical cicloalchil cu 3 până la 6 atomi de carbon sau un radical fenil, 2-, 3-, 4-piridil, sau 2- sau 3-furil, 2- sau 3-tienil.

în mod și mai special, prezenta invenție se referă la compușii, cu formula 235 generală I, în care, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II, în care R₁ reprezintă un radical benzoil sau un radical R₂-0-C0-,în care: R₂ reprezintă un radical te/Ț-butil și R₃ reprezintă un radical izobutil, izobutenil, butenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, R reprezintă un radical ciclopropil, ciclopentil, 2-piridil, 2-tienil sau 2-furil. 240

Compușii, cu formula generală I, în care: Z reprezintă un radical, cu formula

II, prezintă proprietăți antitumorale și antileucemice remarcabile.

în ceea ce privește prepararea compușilor, cu formula generală I, prin esterificarea unui compus, cu formula generală III, cu ajutorul unui acid, cu formula generală IV, se realizează în prezența unui agent de condensare, cum ar fi, carbodiimidă sau 245 carbonat reactiv și un agent de activare ca aminopiridine, într-un solvent organic: eter, ester, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între -10 și 90°C.

Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată utilizând acidul, cu formula generală IV, sub formă de anhidridă simetrică, în prezența unui agent de activare ca amino- 250 piridine, într-un solvent organic ca eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între O și 90 °C.

Esterificarea poate fi, de asemenea, realizată, utilizând acidul, cu formula generală IV, sub formă de halogenură sau sub formă de anhidridă mixtă cu un acid 255 alifatic sau aromatic, eventual, preparat in situ. în prezența unei baze ca amină alifatică terțiară, operând într-un solvent organic ca eteri, esteri, cetone, nitrili, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate, hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între □ și 80°C.

Atunci când R₆ reprezintă un atom de hidrogen, R₇ reprezintă, de preferință, 260 un radical metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil, trimetilsilil, trietilsilil, /7-trimetilsililetoximetil, benziloxicarbonil sau tetrahidropiranil.

în cazul, în care R₆ și R₇ formează împreună un heterociclu, acesta este, de preferință, un ciclu oxazolidinic, eventual, monosubstituit sau gem-substituit în poziția 2. 265 înlocuirea grupărilor protectoare R₇ și/sau R_B și R₇ cu atomi de hidrogen poate fi efectuată, în funcție de natura lor, în modul următor:

1) . în cazul în care R₆ reprezintă un atom de hidrogen și R₇ reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxilice, înlocuirea grupărilor protectoare cu atomii de hidrogen se efectuează cu ajutorul unui acid mineral ca acid clorhidric, acid 270 sulfuric, acid fluorhidric sau a unui acid organic ca acid acetic, acid metansulfonic, acid trifluorometansulfonic, acid toluensulfonic, utilizat singur sau în amestec, operând într-un solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate sau nitrili, la o temperatură cuprinsă, între -10 și 60°C;

2] .în cazul, în care R₆ și R₇ formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 275 6 membri și, în special, un ciclu oxazolidinic, cu formula generală VI:

280

R8 ^r9

R1“N

O (VI)

RO 115879 Bl în care: R, este definit mai sus, R₈ și R_g, identici sau diferiți, reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical aralchil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon și partea arii reprezintă, de preferință, un radical fenil, eventual, substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical trihalometil, cum ar fi, triclorometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, cum ar fi, triclorometil și R_g reprezintă un atom de hidrogen sau mai bine, R_a și R_g formează împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 membri, înlocuirea grupării protectoare formată din R₆ și R₇ cu atomii de hidrogen putând fi efectuată, după semnificațiile lui Rq, R_a și R_gîn modul următor:

aj.în cazul, în care, Rq reprezintă un radical terț-butoxicarbonil, R_a și R_g, identici sau diferiți, reprezintă un radical alchil sau un radical aralchil ca benzii sau arii ca fenil sau mai bine R_a reprezintă un radical trihalometil sau un radical fenil substituit cu un radical trihalometil, iar R_g reprezintă un atom de hidrogen sau mai bine, R_s și R_g formează împreună cu atomul de carbon la care ei sunt legați un ciclu cu 4 până la 7 membri, tratarea esterului, cu formula generală V,cu un acid mineral sau organic, eventual, într-un solvent organic, cum ar fi, un alcool conduce la un produs, cu formula generală VII:

în care: R₃ este definit mai sus, care este acilat cu ajutorul clorurii de benzoil, în care, nucleul fenil este eventual, substituit, clorurii de tenoil, clorurii de furoil sau unui compus, cu formula generală VIII:

R₂ - O - C0 - X (VIII) în care: R₂ este definit mai sus și X reprezintă un atom de halogen ca fluor, clor sau un rest -O-R₂ sau -0-C0-0-R₂, pentru a se obține un compus, cu formula generală l,în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II.

De preferință, compusul, cu formula generală V, este tratat cu acid formic, la o temperatură, de circa 2O°C, pentru a se obține compusul, cu formula generală VII.

De preferință, acilarea compusului, cu formula generală VII, cu ajutorul clorurii de benzoil, în care,radicalul fenil este, eventual, substituit, a clorurii de tenoil sau clorurii de furoil sau a unui compus, cu formula generală VIII, este efectuată în solvent organic inert ales dintre esteri, cum ar fi, acetatul de etil, acetatul de izopropil sau acetatul de n-butil și al hidrocarburilor alifatice halogenate, cum ar fi, diclorometanul sau 1,2-dicloretanul, în prezența unei baze minerale, cum ar fi, bicarbonatul de sodiu sau a unei baze organice, cum ar fi, trietilamina. Reacția este efectuată la o temperatură cuprinsă, între □ și 5D°C, de preferință, de circa 2D°C;

RO 115879 Bl

330

b). în cazul, în care, 1¾ reprezintă un radical benzoil, eventual, substituit tenoil sau furoil sau un radical R₂O-C0-,în care, R₂ este definit mai sus, R_a reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil substituit cu unul sau mai mulți radicali alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon și R_g reprezintă un atom de hidrogen, înlocuirea grupării protectoare formate de către R₆ și R₇ cu atomi de hidrogen se efectuează în prezența unui acid mineral ca acidul clorhidric, acidul sulfuric sau a unui acid organic ca acidul acetic, acidul metansulfonic, acidul trifluorometansulfonic, acidul p-toluensulfonic, utilizat singur sau în amestec, în cantitate stoichiometrică sau catalitică, într-un solvent organic ales dintre alcooli, eteri, esteri, hidrocarburi alifatice, hidrocarburi alifatice halogenate și hidrocarburi aromatice, la o temperatură cuprinsă, între -10 și 60°C, de preferință, între 15 și 30°C.

Compușii, cu formula generală III, pot fi obținuți în condițiile descrise, în PCT WO 94/13654 în procedeul, conform invenției, compușii, cu formula generală III, pot fi obținuți, de asemenea, prin esterificarea unui derivat al baccatinei III, cu formula IX:

335

340

345

350 cu un acid, cu formula generală X:

355

360

365

370 în care: R_1f R₃, R₆ și R₇ sunt definiți mai sus sau a unui derivat al acestui acid, precum o halogenură, anhidrida simetrică sau un amestec cu anhidrida, apoi înlocuirea radicalului acetoxi în poziția 10 cu un radical hidroxi.

Esterificarea se efectuează în condiții analoge celei descrise mai înainte, pentru esterificarea unui compus,cu formula generală III, cu ajutorul unui acid, cu formula generală IV.

înlocuirea radicalului acetoxi în poziția 10 cu un radical hidroxi se efectuează, în general, cu ajutorul iodurii de zinc.

Compusul, cu formula XI, poate fi obținut în condițiile descrise în PCT WO

94/13654 prin acțiunea unei halogenuri de metal alcalin ca iodură de sodiu, fluorură de potasiu sau a unei azoturi de metal alcalin ca azotură de sodiu sau a uneo sări de amoniu cuaternară sau a unui fosfat de metal alcalin asupra 2ir-benzoiloxi-4#, 10/7diacetoxi-1 β, 13<^dihidroxi-5/7,20-epoxi-7/7trifluorometilsulfoniloxi-9-oxo-11-taxen.

RO 115879 Bl

Compușii, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II, pot fi obținute, de asemenea, prin esterificarea unui compus, cu formula generală XI:

în care: R este definit mai sus, cu ajutorul unui acid; cu formula generală X sau a unui derivat al acestui acid, precum o halogenură, anhidrida simetrică sau o anhidridă mixtă, pentru obținerea unui compus, cu formula generală V, în care, grupările protectoare R₇ sau R₆ și R₇ sunt înlocuite cu atomii de hidrogen, în condițiile descrise mai sus.

Compușii, cu formula generală XI, adică compușii, cu formula generală I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen, pot fi obținute prin esterificarea unui compus cu formula XII:

OCOC6H5 (XII) în care: Zq reprezintă o grupare protectoare a funcției hidroxi, precum un radical sililat ca radicalul trietilsilil, cu ajutorul unui acid, cu formula generală IV, sau a unui derivat al acestui acid precum o halogenură sau anhidrida simetrică sau o anhidridă mixtă, în condițiile descrise mai sus, pentru esterificarea unui produs, cu formula generală III, cu ajutorul unui acid, cu formula generală IV, sau a unui derivat al acestui acid, urmat de înlocuirea grupării protectoare Zq cu un atom de hidrogen, în condiții care nu modifică restul moleculei.

Compusul, cu formula XII, poate fi preparat în condiții cunoscute (PCT WO 94/13654]

Compușii, cu formula generală I, obținuți prin aplicarea procedeelor, conform invenției, pot fi purificați,conform metodelor cunoscute, cum ar fi, cristalizarea sau cele cromatografice.

Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparare a compușilor, conform invenției.

RO 115879 Bl

425

Exemplul 1. La o soluție de 62 mg acid 2-piridincarboxilic în 25 cm³ acetat de etil anhidru, menținută sub atmosferă de argon și sub agitare, se adaugă la o temperatură apropiată, de 2O°C, 380 mg de (2R, 4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4â<-acetoxi-2<5i-benzoiloxi-1 /?,1O/Adihidroxi5/7,20-epoxi-7/7,8/î-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13âHl, 25 mg 4-dimetilaminopiridină, 0,5 g site moleculare 4Â și 151 mg de N.N’-diciclohexilcarbodiimidă. Amestecul de reacție se menține sub agitare, timp de 16 h, la o temperatură apropiată, de 20°C, apoi se adaugă 20 mg acid 2-piridincarboxilic, 8 mg 4-dimetilaminopiridină, 100 mg site moleculare 4Â și 50 mg de N.N’-diciclohexilcarbodiimidă și este menținut din nou sub agitare, timp de 4 h. Amestecul de reacție se filtrează pe sticlă iritată prevăzută cu celită.Frita de stică se spală cu 100 cm³ de acetat de etil, filtratele sunt reunite, se spală succesiv cu 15 cm³ dintr-o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și de 5 ori cu 10 cm³ apă distilată, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 715 mg dintr-o spumă albă care este purificată prin cromatografie pe 40 g silice (0,040,063 mm) conținută într-o coloană de 2 cm diametru [eluant diclormetan - metanol (99-1 în volume)) colectând fracțiuni de 10 cm³. Fracțiunile care conțin numai produsul dorit sunt reunite și concentrate la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C.Se obțin astfel 297 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4a^cacetoxi-2/i^cbenzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1/î-hidroxi-7/?,8/?metilen-9-oxo-1O/A(2-piridilcarbonil)oxi-19-nor-11-taxen-13aHl sub formă de spumă albă.

290 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2/ribenzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 //-hidroxi-7/7,8/?-metilen-9oxo-10/7-(2-piridilcarbonil)oxi-19-nor-11-taxen-13aHl sunt dizolvate în 5,7 cm³ dintr-o soluție etanolică 0,1N acid clorhidric. Soluția astfel obținută se agită, timp de 1 h, la o temperatură apropiată, de 20°C, apoi se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa) la o temperatură apropiată, de 40°C. Solidul rezultat se dizolvă în 50 cm³ diclormetan și soluția obținută se spală succesiv de 2 ori cu 3 cm³ dintr-o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și de 3 ori cu 5 cm³ apă distilată, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin 270 mg dintr-o spumă albă care se purifică prin cromatografie pe 30 g silice (0,04-0,063 mm) conținută într-o coloană de 2 cm diametru [eluant: diclormetan - metanol (99-1 în voi.], colectând fracțiuni de 10 cm³. Fracțiunile care nu conțin decât produsul căutat sunt reunite și concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa], la 20°C, timp de 16 h. Se obțin astfel 189 mg de (2R,3S)-3-terțbutoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenil-propionat de 4iracetoxi-2<^benzoiloxi-5/?, 20-epoxi1 ^-hidroxi-7^,8^-metilen-9-oxo-1 O^-(2-piridilcarbonil)oxi-19-nor-11 -taxen-13a-il sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici: [α]°_2α = -24 (c=0,52; metanol] ¹H RMN (300 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,28 (s, 9H: -C(CH₃)₃); 1,41 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,44 (mt, 1H: -H în 7); 1,57 (s, 3H: -CH₃în 16 sau 17); 1,69 și 2,25 (respectiv, dd și mt, J=6 și 5,5, 1H fiecare: -CH₂-în 19); 1,89 (s, 1H:-0Hîn 1); 1,92 (s, 3H:- CH₃ ); 2,11 și 2,50 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,25 și 2,39 (2mt, 1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,40 (s, 3H: -C0CH₃); 3,29 (mt, 1H:-0Hîn 2'); 4,04 și 4,32(2d,

430

435

440

445

450

455

460

465

RO 115879 Bl

J=9, 1H fiecare:-CH_a-în 20]; 4,15 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3]; 4,62 (mt,1H: -Hîn 2'];

4.74 (d, J=4,5, 1H: -Hîn 5]; 5,28 (d larg, J=1O, 1H; -Hîn 3'); 5,35 (d, J=1O, 1H: -CONH-); 5,61 (d, J=7,5, 1H:-Hîn2); 6,28 (t larg, J=9, 1H:-Hîn 13); 6,64 (s, 1H:H în 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ în 3'); 7,51 [mt, 3H: -000¾¾ (-H în 3 și H în 5) și -C₅H₄N (-H în 5) ]; 7,60 [(t, J=7,5, 1H: -000¾¾ (-H în 4)]; 7,85[(dt, J=8 și 1,5, 1H:-C₅H₄N (-H în 4)]; 8,11 [(d, J=8, 1H:-C₅H₄N (-H în 3)]; 8,15 [(d, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)]; 8,80 [(d larg, J=4,5, 1H:-C₅H₄N (-H în 6)].

(2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilatde4a-acetoxi-2«-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/?, 1O/Mihidroxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo19-nor-11-taxen-13zt--il poate fi preparat astfel:

La o soluție de 5,5 g de de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde2o-benzoiloxi-4<5r, 10^diacetoxi-5/?,2O-epoxi-1 /2-hidroxi7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13^ilîn 200 cm³ de metanol anhidru, menținută sub atmosferă de argon și agitată, la o temperatură în jur, de 20°C, se adaugă 20 g de site moleculare 4Âîn pulbere și 9,3 g iodură de zinc. Amestecul de reacție este menținut sub agitare, timp de 3 zile,la o temperatură în jur, de 20°C, apoi, se readaugă 3,72 g iodură de zinc și 4 g site moleculare 4Â și se continuă agitarea, timp de 24 h, la o temperatură apropiată, de 2O°C. Amestecul de reacție este filtrat pe sticlă iritată, căptușită cu celită. Sticla iritată este spălată cu 100 cm³ de diclormetan și filtratele sunt reunite și se toarnă în 200 cm³ apă distilată. Amestecul bifazic se agită, timp de 30 min, apoi faza apoasă se separă prin decantare și se reextrage de 3 ori cu 200 cm³ diclormetan. Fazele organice reunite sunt spălate cu 50 cm³ apă distilată, sunt uscate peste sulfat de magneziu, filtrate și apoi concentrate la sec, sub presiune redusă (0,27 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 5,3 g de de spumă albă, care se purifică prin cromatografie pe 160 g silice (0,04-0,063 mm) conținută într-o coloană de 3,8 cm diametru [eluant: diclormetan - metanol (99-1 în voi.)], colectând fracțiuni de 100 cm³. Fracțiunile care nu conțin decât produsul căutat sunt reunite și se concentrează la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 3,7 g de produs ca o spumă albă, care se repurifică prin cromatografiere pe 175 g de silice (0,04-0,063 mm) conținută într-o coloană de 3,8 cm diametru [eluant: diclormetan - metanol (99-1 în voi.)] colectând fracțiuni de 50 cm³. Fracțiunile care nu conțin decât produsul căutat sunt reunite și se concentrează la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 1,78 g (2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-1 β, 10/Wihidroxi-5/7,20-epoxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-1l-taxen-13/ΗΙ sub forma unei spume albe.

(2R,4S,5R)-3-Terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilatde 2i?-benzoiloxi-4a, 10p-diacetoxi-5/?,2O-epoxi-1 /î-hidroxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo19-nor-11-taxen-13<HI poate fi preparat în modul următor:

La o soluție de 4,01 g acid (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilic în 190 cm³ acetat de etil anhidru, menținută sub atmosferă de argon și sub agitare, se adaugă, la o temperatură apropiată, de 20°C,

4.75 g de 2^benzoiloxi-4a, 10/kliacetoxi-1 β, 13<^ihidroxi-5/?,8/?-epoxi-9-oxo-19-nor-11taxen, 0,5g de 4-dimetilaminopiridină și 3,01 g N,N'-diciclohexilcarbodiimidă. Amestecul de reacție se menține sub agitare timp de 2 h, la o temperatură, de aproximativ 20°C, apoi se filtrează pe sticlă iritată umplută cu celită.

RO 115879 Bl

515

Frita de sticlă se spală de 2 ori cu 50 cm³ acetat de etil și filtratele sunt reunite, se spală de 5 ori cu 50 cm³ apă distilată,se usucă peste sulfat de magneziiu, se filtrează și se concentrează la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin 9,67 g de produs ca o spumă galbenă, care se reia cu 70 cm³ oxid de diizopropil. Suspensia obținută se agită, timp de 1 h, la o temperatură, apropiată de 20°C, apoi se filtrează pe sticlă fritată. Frita de sticlă se spală de 2 ori cu 20 cm³ oxid de diizopropil și filtratele sunt reunite și se concentrează la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin 8,09 g dintr-o spumă galbenă care se purifică prin cromatografiere pe silice (0,063-0,2 mm) conținută într-o coloană de 3,8 cm diametru cm x 20 cm, eluent: diclormetan-metanol (99-1 în voi.)] colectând fracțiuni de 100 cm³.Fracțiunile care nu conțin decât produsul dorit sunt reunite și concentrate sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 7,23 g de (2R,4S,5R)- 3-terț-butoxicarbonil-2-(4metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 2^benzoiloxi-4<z,1O/?-diacetoxi-5/7,2Oepoxi-1/^hidroxi-7/7,8/knetilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13a-il sub formă de spumă albă.

Acidul (2R,4S,5R)- 3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5carboxilic poate fi preparat în modul următor:

O soluție de 10,0 g (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de metil și 0,25 g p-toluensulfonat de piridinium în 200 cm³ toluen este deshidratată prin distilare cu 20 cm³ solvent. Se adaugă 6,34 cm³ din dimetilacetalul o-metoxibenzaldehidei, în timp de 5 min, la amestecul de reacție încălzit la fierbere. în timpul adiției, se distilă 50 cm³ solvent, apoi se distilă încă 100 cm³ solvent. După răcire, la o temperatură, apropiată de 20°C, se adaugă, în timp de 10 min, 80 cm³ ciclohexan. Amestecul se răcește, la 0-5°C. ^slamul obținut se filtrează pe sticlă fritată și turta de filtrare se spală cu 40 cm³ ciclohexan, apoi, se usucă sub presiune redusă, la o temperatură, apropiată de 20°C. Se obțin astfel, cu un randament de 74%, 10,39 g (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-5-metoxicarbonil-1,3oxazolidină cu următoarele caracteristici:

- spectru infraroșu (în reducere cu KBr): benzi de absorbție caracteristice la 3100300, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 769 și 700 cm’^{1 1}H RMN (400 MHz: CDCI₃; temperatura 323°K (50°C); deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,11 (s, 9H ); 3,60 (s, 3H ); 3,82 (s, 3H); 4,58 (d, J=5, 1H); 5,42 (d larg, J=5, 1H ]; 6,38 (s larg, 1H ); 6,92 (d, J=7,5, 2H ); 7,307,45 (mt, 7H ).

La o soluție de 3,0 g din produsul obținut mai sus, în 27 cm³ metanol, se adaugă 14 cm³ dintr-o soluție apoasă care conține 0,31 g hidroxid de litiu monohidrat. Se agită, timp de 2 h, la o temperatură, apropiată de 20°C. Metanolul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă, apoi se adaugă 40 cm³ diclorometan. Sub agitare puternică, amestecul de reacție este acidulat prin adăugare de soluție 1N de acid clorhidric, până la pH=1. După decantare, faza apoasă se extrage de 2 ori cu 40 cm³ diclorometan. Fazele organice reunite se usucă peste sulfat de sodiu. După filtrare și evaporarea solventului, se obțin, cu un randament de 94,5%, 2,88 g acid (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilic, cu următoarele caracteristici:

- spectru infraroșu (în reducere cu Kbr): benzi de absorbție caracteristice la 333252675, 2980, 2955, 2935, 1755, 1700, 1615, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 și 705 cm'¹

520

525

530

535

540

545

550

555

RO 115879 Bl ¹H RMN (3QO MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 1,08 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 4,61 (d, J=5, 1H];5,42 (d larg, J=5, 1H ];6,38 (s larg, 1H]; 6,92 (d, J=7,5, 2H); 7,30-7,45 (mt, 7H ].

2ί^ΒθηζοίΙοχί-4ίτ, 1O/7diacetoxi-1 β, 13iKlihidroxi-5/7,2(3-epoxi-7/?, 8/7-metilen-9-oxo19-nor-11 -taxen poate fi preparat în modul următor:

La o soluție de 3,85 g 2^benzoiloxi-4a,1O/5-diacetoxi-1/5, 13^dihidroxi-5/7,2Oepoxi-9-oxo-7/7-trifluorometilsulfoniloxi-11-taxen într-un amestec de 75 cm³ acetonitril și 7,5 cm³ tetrahidrofuran anhidru, menținut sub atmosferă de azot și sub agitare, se adaugă, la o temperatură, apropiată de 2O°C, 1,9 g site moleculare 4Â, sub formă de pulbere și 5,8 g clorură de sodiu. Amestecul de reacție este agitat, timp de 30 min, la o temperatură, apropiată de 2O°C, apoi se încălzește până la până la reflux (75°C) și se menține la reflux, timp de 2,5 h. După răcire până la o temperatură, apropiată de 20°C, amestecul de reacție se filtrează pe frită de sticlă. Frita de sticlă se spală de 3 ori cu 80 cm³ diclorometan, filtratele se reunesc, se spală succesiv cu 25 cm³ dintr-o soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și de 2 ori cu 25 cm³ apă distilată, se usucă peste sulfat de magneziu, se filrează și se concentrează la sec, sub o presiune redusă (2,7 kPa], la 40°C. Se obțin 3,5 g dintr-o spumă albă care se purifică prin cromatografie pe 140 g silice (0,063-0,2 mm] conținută într-o coloană de 3,5 cm diamteru [eluant: diclorometan - metanol (99-2 în voi.]] colectând fracțiuni de 50 cm³. Fracțiunile care conțin numai produsul dorit se reunesc și se concentrează la sec sub o presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel 2,7 g 2abenzoiloxi-4#, 1O/7diacetoxi-1 β, 13^dihidroxi-5/7,2O-epoxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen sub formă de spumă albă.

2#-Benzoiloxi-4#, 1O/7-diacetoxi-1 β, 1 S/y-dihidroxi-S/?, 2O-epoxi-9-oxo-7/7trifluorometilsulfoniloxi-11-taxen, poate fi preparat în modul următor:

La o soluție de 0,59 g 2a-benzoiloxi-4a,1O/7-diacetoxi-5/?,2O-epoxi-9-oxo1 /7,7/7,13âf-trihidroxi-11-taxen (baccatină III], în 50 cm³ diclormetan, menținută sub atmosferă de argon și sub agitare, se adaugă, la o temperatură, apropiată de 20°C, 0,32 cm³ piridină anhidră, apoi, prin picurare, la o temperatură, apropiată de 20°C, 0,25 cm³ anhidridă trifluorometansulfonică. Mediul de reacție este încălzit, apoi, la reflux (40°C), timp de 3 h, apoi se readaugă 0,08 cm³ anhidridă trifluorometansulfonică și se continuă încălzirea la reflux, timp de 1 h. După răcire până la o temperatură, apropiată de 20°C, mediul de reacție se toarnă într-un amestec de 50 cm³ diclorometan și 20 cm³ apă distilată. Faza organică se separă prin decantare, se spală succesiv cu 10 cm³ dintr-o soluție apoasă 1N de acid clorhidric și de 2 ori cu 10 cm³ apă distilată, se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa], la 40°C. Se obțin 0,75 g dintr-o spumă albă care se purifică prin cromatografie pe 60 g silice (0,063-0,2 mm] conținută întro coloană de 2,5 cm diametru [eluant: diclorometan - metanol (98,5-1,5 în voi.] colectând fracțiuni de 20 cm³. Fracțiunile care conțin numai produsul căutat se reunesc și se concentrează la sec sub presiune redusă (2,7 kPa], la 40°C. Se obțin astfel 0,675 g 2iH3enzoiloxi-4<r, 1O/?-diacetoxi-1/7,13ar-dihidroxi-5/?,2O-epoxi-9-oxo-7/7· trifluorometilsulfoniloxi-11-taxen sub forma unei spume albe.

2<ad3enzoiloxi-4<2f, 1O/7-diacetoxi-5/7,2O-epoxi-9-oxo-1 /7,7/7,13^trihidroxi-11-taxen (baccatină III) poate fi preparat în modul următor:

RO 115879 Bl

605

La o soluție de 293,9 g de 10-dezacetilbaccatină III în 2,7 I de piridină, se adaugă, în timp de 1 h și 20 min, 182 g clorură de trietilsilil. Soluția obținută se agită, timp de 40 h la 5°C. Se adaugă 360 g anhidridă acetică menținând, temperatura la 5°C. Suspensia obținută se agită, timp de 48 h, la 20°C, apoi se toarnă în 40 I apă înghețată. Precipitatul obținut se separă prin filtrare, apoi se spală de 8 ori cu 2 I și în final este dizolvat în 3 I de acetat de etil. Faza organică se usucă peste sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare la presiune redusă, produsul obținut se cristalizează din oxid de izopropil. Se obțin astfel, cu un randament de 77%, 7-trietilsililbaccatina III, ale cărei caracteristici sunt următoarele:

- punct topire: 254°C;

¹H RMN (300 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,58 (mt, 6H:CH₂ etil); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: CH₃ etil); 1,02(s, 3H: CH₃ ); 1,18 (s, 3H: CH₃ ); 1,68 (s, 3H: CH₃ ); 1,75 (s larg, 1H:0Hîn1); 1,87 și 2,53 (fiecare 2mt, 1H:CH₂-în 6); 2,18 (s, 6H: CH₃ și C0CH₃); 2,27 (mt,2H: CH₂în 14); 2,28 (s, 3H: C0CH₃); 2,47 (s larg, 1H: OH în 13); 3,88 (d, J=7Hz, 1H: H₃); 4,13 și 4,30 (fiecare 2d, J=8,5 Hz, 1 H:CH₂ în 20);4,50 (dd, J=11 și 7 Hz, 1 Η: H în 7); 4,81 (mt, 1 H:H în 13); 4,95 (d larg, J=10Hz, 1H:Hîn 5); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H:H 2); 6,46 (s, 1H:H în 10); 7,46 (t, J=8,5 Hz, 2H: -0C0C₆H₅ H în meta); 7,60 (t, J=8,5, 1H: -0C0C₆H₅ H în para); 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H: -0C0C₆H₅ H în orto).

La o soluție de 350 mg 7-trietilsililbaccatină III în 3 cm³ acetonitril și 2,4 cm³ de piridină, se adaugă 2,3 g acid trifluoroacetic. Se agită, timp de 48 h, la 50°C. După răcire, amestecul de reacție se reia cu 50 cm³ clorură de metilen, se spală de 2 ori cu 5 cm³ apă distilată, 10 cm³ soluție acid clorhidric 1N și de 2 ori cu 5 cm³ apă distilată și se usucă peste sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare la sec sub presiune redusă, se obțin 330 mg dintr-un produs care se purifică prin cromatografie pe 30 g siliciu, conținuți într-o coloană de 2 cm diametru, eluându-se cu un amestec clorură de metilen-metanol (99-1 în voi.). Sunt eliminați primii 300 cm³ eluați. Următorii 275 cm³ au furnizat, după concentrare la sec, 235 mg baccatină III sub forma unei spume albe. Randamentul este de 83%.

Exemplul 2. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 270 mg (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4ir-acetoxi-2/2!-benzoiloxi-1 β, 10/klihidroxi-5/?,2O-epoxi-7/?,8//-metilen-9-oxo-19-nor-11 taxen-13/Hl și 46 mg de acid 2-tiofencarboxilic, se obțin 230 mg de (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 //-hidroxi-7/7,8/î-metilen-9-oxo-1O/î(2-tienilcarbonil)oxi-19-nor-11taxen-13<z-il, sub forma unei spume albe.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 225 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2«benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 //-hidroxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo-10//-(2-tienilcarbonil)oxi-19-nor-11 taxen-13ai-il se obțin 151 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4ir-acetoxi-2^benzoiloxi-5/J,20-epoxi-1 /?-hidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-1O/?· (2-tienilcarbonil)oxi-19-nor-11-taxen-13^il, sub forma unei creme albe, cu următoarele caracteristici:

- (α]°2ο = ‘23 (c=0,5; metanol] ¹H RMN (300 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,27 (s, 9H: -C(CH₃)₃ ); 1,32 (s, 3H:-CH₃ în 16 sau în 17); 1,39(s, 3H:- CH₃ în 16

610

615

620

625

630

635

640

645

650

RO 115879 Bl sau 17); 1,43 (mt, 1H: -H în 7); 1,70 și 2,27 (respectiv dd și mt, J=6,5 și 5, 1H fiecare: -CH₂- în 19); 1,89 (s, 1H: -OH în 1); 1,91 (s, 3H:- CH₃ ); 2,13 și 2,48 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,25 și 2,39 (respectiv, dd și mt, J=15,5 și 9,1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,39 (s, 3H: -COCH₃); 3,28 (mt, 1H:-OHîn 2'); 4,05 și 4,33 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,14 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 4,62 (mt,1H: -Hîn 2'); 4,75 (d, J=4,5, 1H: -Hîn 5); 5,28 (d larg, J=10, 1H:-Hîn3'); 5,37 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,72 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,30 (t larg, J=9, 1H:-Hîn13); 6,52 (s, 1H:-Hîn10); 7,15 [(dd, J=5 și 3,5, 1H:-C₄H₃S (-Hîn 4)]; 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ în 3'); 7,51 [(t, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 3 și H în 5)); 7,61 [(t, J=7,5, 1H: -0C0C₆H₅ (-Hîn 4)); 7,62[(dd, J=5 și 1,5, 1H:-C₄H₃S (-Hîn 5)]; 7,88 [(dd,J=3,5 și 1,5, 1H:-C₄H₃S (-Hîn 3)];8,15 [(d, J=7,5, 2H: -0000θΗ₅ (-Hîn 2 și Ή în 6)].

Exemplul 3. în aceleași condiții,ca în exemplul 1, dar plecând de la 270 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4«'-acetoxi-2^benzoiloxi-1 β, 10/Adihidroxi-5/?,20-epoxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13a?-il și 0,038 cm³ acid ciclopentancarboxilic, se obțin 187 mg (2R,4S,5R)3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde 4^acetoxi-2a<benzoiloxi-10/7ciclopentilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 /7hidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13^-il sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 182 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4(racetoxi-2afbenzoiloxi-10/Aciclopentilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 /7hidroxi-7/7,8/7metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13<XI se obțin 100 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4rr-acetoxi-2af-benzoiloxi-10/7ciclopentilcarboniloxi-5/?,20-epoxi-1 /7-hidroxi7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13fl?-il sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- (a]^D2o = -40 (c=O,5; metanol) ¹H RMN (300 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,26 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,29 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,29 (s, 9H: C(CH₃)₃); 1,40 (mt, 1H: -H în 7); 1,50-1,80 [(mt, 4H: -C₅H_g (-CH₂ în 3 și -CH₂ în 4) și 1H -CH₂ în 19)]; 1,86 (s, 4H: -CH₃ și -OH în 1); 1,85-2,05 [(mt, 4H: -C₅H_g (-CH₂ în 2 și -CH₂în 5)); 2,11 și 2,47 [respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,22 și 2,38 (respectiv, dd și mt, J=15,5 și 9,1H fiecare: -CH₂în 14); 2,25 (mt, 1H: -CH₂în 19); 2,39 (s, 3H: -C0CH₃); 2,90 (mt, 1H: -C₅H_g (-CH< în 1)); 3,26 (mt, 1H:-0H în 2'); 4,03 și 4,31 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,11 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 4,62 (mt,1H: -Hîn 2'); 4,74 (d, J=4,5, 1H: -Hîn 5); 5,28 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3’); 5,35 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,27 (tlarg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,32 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H:-C₆H₅ în 3');7,51 [(t, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,60 [(t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ (-H în 4)]; 8,15 (d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

Exemplul 4. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 270 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<^acetoxi-2a-benzoiloxi-1 β, 10/Wihidroxi-5/J,20-epoxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13dHl și 0,028 cm³ acid ciclopropancarboxilic, se obțin 110 mg (2R,4S,5RJ3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4a-acetoxi-2abenzoiloxi-10/îciclopropilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 /Ahidroxi-7/7,8/î-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13i?-il sub formă de spumă albă.

RO 115879 Bl

700 în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 110 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenilM-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4zr-acetoxi-2«·benzoiloxi-10/k;iclopropilcarboniloxi-5/7,2O-epoxi-1 /^hidroxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13âi-il se obțin 62 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4<racetoxi-2ir-benzoiloxi-10/î-ciclopropilcarboniloxi-5/7,20-epoxi-1 /?-hidroxi7/7,8Z?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13#-il sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- [cc]^d ₂₀ = -35 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 0,98 și 1,13 (2mt, 2H fiecare: -C₃H₅ (-CH₂ în 2 și -CH, în 3); 1,27 (s, 3H: -CHj în 16 sau în 17); 1,30 (s, 12H:- CH₃ în 16 sau 17 și -C(CH₃)₃ ); 1,38 (mt, 1H: -H în 7); 1,67 și 2,26 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5, 1H fiecare: -CH₂-în 19); 1,74 (mt,1H:C₃H₅ (-CHcîn 1); 1,86 (s, 4H: -OH în 1 și -CH₂ în 6 ); 2,12 și 2,44 (respectiv,d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5, 1H fiecare:-CH₂-în 6); 2,25 și 2,38 (respectiv, dd și mt, J=16 și 9,1 H fiecare: -CH₂-în 14); 2,38 (s, 3H: -C0CH₃); 3,27 (mt, 1H:-0Hîn 2'); 4,03 și 4,32 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,10 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 4,62 (mt,1H: -H în 2'); 4,72 (d, J=4,5, 1H: -H în 5); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -H în 3'); 5,36 (d, J=10, 1H-C0NH-); 5,67 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,28 (t larg, J=9, 1H: -H în 13); 6,34 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ în 3'); 7,51 [(t, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,61 [(t, J=7,5, 1H: -0C0C₆H₅ (-H în 4)); 8,15 [(d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)).

Exemplul 5. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 280 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2a-benzoiloxi-1 β, 10/2-dihidroxi-5/7,20-epoxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13<^il și 41,5 mg acid 2-furancarboxilic, se obțin 201 mg (2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4o5acetoxi-2ir benzoiloxi-10/H2-furilcarbonil)oxi-5/7,2O-epoxi-1 /7-hidroxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11 taxen-13iHI sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 197 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2irbenzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1O/H2-furilcarbonil)oxi-1 /4nidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11taxen-13aHl se obțin 137 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4^acetoxi-2o-benzoiloxi-5/?,20-epoxi-10/î-(2-furilcarbonil)oxi-1 /î-hidroxi7/?,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-1 3ληΙ sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- [α)°2ο = -19 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,28 (s, 9H: -C(CH₃)₃ ); 1,32 (s, 3H- CH₃ în 16 sau 17); 1,38 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,43 (mt, 1H: -H în 7); 1,70 și 2,28 (respectiv, dd și mt, J=7 și 5, 1H fiecare:CH₂-în 19); 1,89 (s, 4H: -OH în 1); 1,91 (s, 4H: -CH₃ ]; 2,12 și 2,49 (respectiv, d larg și d, J=16 și J=16 și 5,4 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,27 și 2,40 (respectiv, dd și mt, J=16 și 9,1 H fiecare: -CH₂-în 14); 2,40 (s, 3H: -C0CH₃); 3,26 (mt, 1Η-0Η în 2'); 4,05 și 4,33 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,10 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 4,63 (mt,1H: -Hîn 2']; 4,72 (d, J=4,5, 1H: -Hîn 5); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,36 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,71 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,29 (t larg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,53 (s, 1H:-Hîn 10); 6,56 [(dd, J=5 și 1,5, 1 H:-C₄H₃0)-H în 4)); 7,26 [(d,

705

710

715

720

725

730

735

740

RO 115879 Bl

J=4, 1H;-C₄H₃0)-H în 3)]; 7,25-7,45 (mt, 5H:-C₆H₅ în 3');7,51 [(t, J=7,5, 2H: 0C0C_BH₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,61 [(t, J=7,5, 1H: -000¾¾ (-H în 4)]; 7,64 (s larg, 1H:-C₄H₃0)-H în 5)]; 8,15 (d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

Exemplul 6. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 280 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<^-acetoxi-2i^benzoiloxi-1 β, 10/Fdihidroxi-5/720-epoxi-7/7,8/7metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13a-il și 45 mg de acid benzoic, se obțin 190 mg (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4ai-acetoxi-2a1O/7dibenzoilaxi-5/7,2O-epoxi-1/7hidroxi-7/7,8/î-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13a-il sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 190 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4i^acetoxi2<x 1O/klibenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/7hidroxi-7/?,8/7metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13a-il se obțin 120 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4^acetoxi-2<?, 10/T-dibenzoiloxi-5^, 2O-epoxi-1 //-hidroxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo-19-nor-11 taxen-13iHI sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- [α]%ο ⁼ 28 (c=O,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,29 (s, 9H: -C(CH₃)₃); 1,34 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,42 (s, 3^-0¾ în 16 sau în 17); 1,42 (mt, 1H: -H în 7); 1,69 și 2,27 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5, 1H fiecare: -CH_a-în 19); 1,91 (s, 1H: -OH în 1); 1,92 (s, 3H:- CH₃ ); 2,13 și 2,50 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și J=16 și 4,5 Hz, 1H fiecare;-CH₂ în 6); 2,26 și 2,41 (respectiv, dd și mt, J=16 și 9,1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,41 (s, 3H: -C0CH₃);

3,26 (mt, 1H:-0H în 2'); 4,07 și 4,34 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,18 (d, J=7,5, 1H; -Hîn 3); 4,63 (mt,1H: -H în 2'); 4,75 (d, J=4,5, 1H: -H în 5); 5,29 (d larg, J=1O, 1H: -Hîn 3'); 5,37 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,73 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,29(t larg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,60 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅în 3'); 7,49 și 7,51 [(2t, J=7,5, 2H fiecare; -OCOC₆H₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,55-7,65 {(mt, 2H:-OCOC₆H₅ (-H în 4)]; 8,09 și 8,17 f(2d, J=7,5, 2H; -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

Exemplul 7. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,48,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2âr-benzoiloxi-1 β, 10/£dihidroxi-5/7,20-epoxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-1 3<2hI și 0,686 cm³ anhidridă 3-metil-2-propenoică, se obțin 237 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-1O/F(3-metil-2-propenoil)oxi-7/7,8/?· metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13iHI sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 270 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a-acetoxi-2abenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /Ahidroxi-1O/?-(3-metil-2-propenoil)oxi-7/7,8//-metiien-9-oxo-19nor-11-taxen-13â?-il se obțin 192 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3fenilpropionat de 4«f-acetoxi-2â6benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-10/H3-metil-2-propenoil)oxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13iHI sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- («)^D2o = -34 (c=O,5; metanol)

RO 115879 Bl

790 ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,27 (s, 12H:-C(CH₃)₃ și -CH₃ în 16 sau în 17); 1,30 [s, 3H: -CH₃ în 16 sau în 17); 1,39 (mt, 1H: Ή în 7); 1,67 și 2,26 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5,5, 1H fiecare: -CH₂-în 19); 1,86 (s, 4H: -OH în 1 și-CH₃ ); 1,93 (dd, J=7,5 și 1,5, 3H:-CH₃); 2,11 și 2,47 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,23 și 2,39 (respectiv, dd și mt, J=16 și 9,1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,38 (s, 3H: -C0CH₃); 3,25 (mt, 1H.-0H în 2’); 4,04 și 4,30 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,12 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 4,62 (mt,1H: -H în 2'); 4,73 (d, J=4,5, 1H: -H în 5); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,36 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 5,98 [(dd, J=16 și 1,5, 1H:OC0CH=CH-CH₃)]; 6,27 (t larg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,40 (s, 1H:-Hîn 10); 7,07 [(dd, J=16 și 7,5, 1H:-0C0CH=CH-CH₃)J; 7,25-7,50 (mt, 5H:C₆H₅ în 3');7,51 [(t, J=7,5, 2H: -OCOCgHg (-H în 3 și H în 5)]; 7,61 [(t, J=7,5, 1H: 0C0C₆H₅ (-H în 4)]; 8,15 (d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

Exemplul 8. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 220 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4«-acetoxi-2<^benzoiloxi-1 /7,1O/?<lihidroxi-5/7,2O-epoxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-1 3«hI și 28 mg acid cloroacetic, se obțin 100 mg (2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2«benzoiloxi-1O/k:loroacetoxi-5/7,2O-epoxi-1 /Ahidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen13«-il sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 155 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4«-acetoxi-2«benzoiloxi-1O/k;loroacetoxi-5/?, 2O-epoxi-1 /?-hidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11 -taxen13«-il se obțin 64 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de4«-acetoxi-2«-benzoiloxi-10/7cloroacetoxi-5/7,2O-epoxi-1 /T-hidroxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo19-nor-11 -taxen-13ani sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici: - [a]^D ₂₀ = *39 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1.27 (s, 3H: -CH₃ în 16 sau în 17); 1,29 (s, 12H:- CH₃ în 16 sau 17 și -C(CH₃)₃ ]; 1,39 (mt, 1H: -H în 7); 1,71 și 2,26 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5, 1H fiecare: CH₂-în 19); 1,87 (s, 4H: -OH în 1 și -CH₃ ); 2,12 și 2,47 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5,1H fiecare: -CH₂-în 6); 2,27 și 2,38 (respectiv, dd și mt, J=16 și 9, 1H fiecare:-CH₂ în 14); 2,40 (s, 3H: -C0CH₃); 3,27 (mt, 1H:-0H în 2'); 4,03 și 4,32 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,07 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 4,26 (AB limită, J=16, 2H:-0C0CH₂CI); 4,62 (mt,1H: -Hîn 2'); 4,74 (d, J=4,5, 1H: -Hîn 5); 5,28 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3’]; 5,35 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,68 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2);

6.28 (tlarg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,38 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ în 3'); 7,51 [(t, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-Hîn 3 și Hîn 5)]; 7,61 [(t, J=7,5, 1H: -OCOCgHg (-H în 4)]; 8,16 [(d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

Exemplul 9. în aceleași condiții, ca în exemplul 7, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<25acetoxi-2«-benzoiloxi-1 β, 10/7<iihidroxi-5/7,2O-epoxi-7/7,8/3-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13iHI și 52,4 mg acid etoxicarbonilacetic, se obțin 180 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenilH-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4«-acetoxi-2«benzoiloxi-10/?-etoxicarbonilacetoxi-5/7,20-epoxi-1 /Ahidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13«-il sub formă de spumă albă.

795

800

805

810

815

820

825

830

RO 115879 Bl în aceleași condiții ca în exemplul 7, dar plecând de la 190 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4ir-acetoxi-2abenzoiloxi-5/7,20-epoxi-1O/T-etoxicarbonilacetoxi-1 /7-hidroxi-7/?,8/7-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13<HI se obțin 73 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4âf-acetoxi-2af-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 O/T-etoxicarbonilacetoxi-1 /7-hidroxi7/7,8/7-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13a-il sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- [“]°2ο = '28 (c=O,5; metanol] ¹H RMN (300 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz]: 1,24 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,28 (s, 12H:- C(CH₃)₃ în 16 sau 17]; 1,32 (t, J=7,5, 3H:OC0CH₂C00CH₂CH₃); 1,41 m[t, 1H: -Hîn 7); 1,72 și 2,22 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5, 1H fiecare:-CH₂-în 19); 1,89 (s, 4H: -OH în 1 și -CH₃ ); 2,15 și 2,50 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,28 și 2,40 (respectiv, dd și mt, J=16 și 9,1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,42 (s, 3H: -C0CH₃); 3,32 (mt, 1H:-OH în 2'); 3,58 (AB limită, 2H:OC0CH₂C00CH₂CH₃); 4,08 și 4,35 (2d, J=9Hz, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,10 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 4,28 (q, J=7,5, 2H:0C0CH₂C00CH₂CH₃); 4,63(mt,1H: -H în 2’); 4,75 (d, J=4,5, 1H: -H în 5); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,39 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,69 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2);

6,30 (t larg, J=9, 1H: -Hîn 13); 6,38 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,50 (mt, 5H:-C₆H₅în 3'];7,53 [(t, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,62 [(t, J=7,5, 1H: -0C0C₆H₅ (-H în 4)]; 8,18 (d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)).

Exemplul 10. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4â5acetoxi-2<25benzoiloxi-1 β, 10/?-dihidroxi-5/7,20-epoxi-7/7,8/7metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13a<-il și 584 mg de anhidridă acrilică, se obțin 160 mg (2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4«‘-acetoxi-1O/7acriloiloxi-2o-benzoiloxi-5/7,20-epoxi-1 /?-hidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13ail sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 196 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-10/7acriloiloxi-2<2i-benzoiloxi-5/7,20-epoxi-1 /7-hidroxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13ail se obțin 113 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4âf-acetoxi-1O/7-acriloiloxi-2ii-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /7-hidroxi-7/?,8/7-metilen-9-oxo-19nor-11-taxen-1 3<shI sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- [α]°2ο = '39 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,27 [s, 12H: -C(CH₃)₃ și CH₃ în 16 sau în 17); 1,30 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17);

1,39 (mt, 1H: -H în 7); 1,68 și 2,26 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5, 1H fiecare: CH₂-în 19); 1,86 (s, 4H: -OH în 1); 1,88 (s, 4H:-CH₃); 2,13 și 2,49 (respectiv, d larg și dt, J=15 și J=15 și 4,1 H fiecare: -CH₂-în 6); 2,25 și 2,39 (2mts, 1H fiecare:-CH₂în 14); 2,38 (s, 3H: -COCHJ; 3,27 (mt, 1H:-0Hîn 2'); 4,06 și 4,34 (2d, 1H fiecare:CH₂-în 20); 4,13 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 4,63 (mt,1H: -Hîn 2’); 4,75 (d, J=4,5, 1H: -Hîn 5); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -Hîn 3'); 5,35 (d, J=10, 1H:-C0NH-J; 5,69 (d, J=7, 1H: -H în 2); 5,95 și 6,53 (2dd, respectiv J=10 și 1,5 și J=16 și 1,5, 1H fiecare: 0C0CH=CH₂); 6,27(dd, J=16 și 10, 1H:-OCOCH=CH₂); 6,29(mt, 1H:-Hîn 13); 6,42 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅în 3'); 7,53 [(t, J=7,5, 2H: -OCOCgHs (-H

885

RO 115879 Bl în 3 și H în 5)]; 7,63 [(t, J=7,5, 1H: -0C0C₆H₅ (-H în 4]]; 8,17 [(d, J=7,5, 2H: 0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

Exemplul 11. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 250 mg de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4tf-acetoxi-2#-benzoiloxi-1 β, 10/kiihidroxi-5/?,20-epoxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13aHl și 41 mg acid 3-piridincarboxilic, se obțin 269 mg (2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)^4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4ir-acetoxi-2«-benzoiloxi-5/7,20-epoxi-1 /?-hidroxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-10/H3-piridcarbonil)oxi-19-nor-11 -taxen13ληΙ sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 264 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2^ benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo-10/A(3-piridilcarbonil)oxi-19-nor11-taxen-13tf-il se obțin 169 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3fenilpropionat de 4a-acetoxi-2df-benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1 /?-hidroxi-7/?,8/7-metilen-9-oxo1O/7-(3-piridilcarbonil)oxi-19-nor-11-taxen-13^1 sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- [α]%ο = -25 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,29 [s, 12H: -C(CH₃)₃ ); 1,34 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,41 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,45 (mt, 1H: -Hîn 7); 1,74 și 2,29 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5, 1H fiecare:-CH₂-în 19); 1,94 (s, 3H: -CH₃ ); 2,14 și 2,52 (respectiv, d larg și d, J=16 și J=16 și 4 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,29 și 2,43 (2 mts, 1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,43 (s, 3H: -C0CH₃); 3,31 (mt, 1H:-0H în 2'); 4,07 și 4,35 (2d, J=9, 1H fiecare:CH₂-în 20); 4,17 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 3); 4,64(mt,1H: -Hîn 2’); 4,77 (d, J=4,5, 1H: -H în 5); 5,30 (d larg, J=10, 1H: -H în 3'); 5,37 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,74 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,32 (t larg, J=8,5, 1H: -Hîn 13); 6,63 (s, 1H:-Hîn 10); 7,257,45 (mt, 5H:-C₆H₅în 3');7,45 ((dd, J=8 și 5,5, 1H: -0C0C₅H₄N(-H în 5)); 7,53 [(t, J=7,5, 2H:- 0C0C₆H₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,63 [(t, J=7,5, 1H: -0C0C₆H₅ (-H în 4)); 8,18 (d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)); 8,36 [(dt, J=8 și 1,5, 1H:0C0C₅H₄N(-H în 4)]; 8,84 (dd, J=5,5 și 1,5, 1H :-0000^^(44 în 6J); 9,29 (d, J=1,5, 1H:-0C0C₅H₄N)-H în 2)].

Exemplul 12. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 250 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4aFacetoxi-2a5benzoiloxi-1 β, 10/?-dihidroxi-5/?,2O-epoxi-7/7,8/?-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13a-il și 42 mg de acid 3-tiofencarboxilic, se obțin 180 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-2abenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /î-hidroxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo-1O/7{3-tenoil)oxi-19-nor-11 -taxen13^il sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 175 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<2-acetoxi-2<zbenzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /7-hidroxi-7/?,8/7-metilen-9-oxo-10/7-(3-tenoil)oxi-19-nor-11-taxen13<^il se obțin 102 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4tf-acetoxi-2a?-benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1/Ahidroxi-7/?, 8/?-metilen-9-oxo-10/?(3-tenoil)oxi19-nor-11-taxen-13a-il sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- (α]°2ο = -16 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

890

895

900

905

910

915

920

925

RO 115879 Bl

1,30 [(s, 9H: -C(CH₃)₃ ]; 1,33 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,40 (s, 3H:- CH₃ în 16 sau 17); 1,44 (mt, 1H: -H în 7); 1,72 și 2,29 (2 dd, respectiv, J=6,5 și 5,5 și J=1O și 6,5, 1H fiecare: -CH₂- în 19); 1,92 (s, 4H: -CH₃ și -OH în 1); 2,14 și 2,51 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și J=16 și 4, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,26 și 2,42 (2 mts, fiecare: -CH₂-în 14); 2,42 (s, 3H: -COCH₃); 3,27 (mt, 1H:-0H în 2'); 4,06 și 4,32 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,17 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 4,63 (mt,1H: -H în 2 ); 4,76 (d, J=4,5, 1H: -H în 5); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -H în 3’); 5,35 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,72 (d, J=7,5, 1H: -H în 2); 6,30 (t larg, J=8,5, 1H: -H în 13); 6,53 (s, 1H:-H în 10); 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ în 3’ și -0C0C₄H₃S(-H în 5)); 7,53 [(t, J=7,5, 2H fiecare: -0C0C₆H₅ (-H în 3 și H în 5)]; 7,57 [d larg, J=5,5,1H:-0C0C₄H₃S (-H în 4)]; 7,62 [(t, J=7,5,1H:-0C0C₆H₅ (-H în 4)); 8,17 (d, J=7,5, 2H: OC0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)]; 8,19 [mt,1H:-0C0C₄H₃S (-H în 4)).

Exemplul 13. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4<ar-acetoxi-2^benzoiloxi-1 β, 10/7-dihidroxi-5/?,2O-epoxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13<F-il și 713 mg anhidridă vinilacetică, se obțin 114 mg de (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4 o-acetoxi-10βalilcarboniloxi-2<^benzoiloxi-5/?,2O-epoxi-1/?-hîdroxi-7/?,8/?-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen13zif-i! sub formă de spumă albă.

Anhidrida vinilacetică poate fi preparată în modul următor:

La o soluție de 3,42 g de N,N’-diciclohexilcarbodiimidăîn 20 cm³ diclormetan, menținută sub atmosferă de argon și sub agitare, se adaugă, prin picurare și la o temperatură, apropiată de 2O°C, 2,8 cm³ acid vinilacetic. Mediul de reacție este menținut sub agitare, la o temperatură apropiată, de 2O°C, timp de 3 zile, apoi se filtrează pe frită de sticlă umplută cu celită. Frita de sticlă se spală de 2 ori cu 10 cm³ diclorometan, filtratele se reunesc și se concentrează la sec, sub presiune redusă (2,7 kPa), la 40°C. Se obțin astfel, 2,96 g de anhidridă vinilacetică, sub forma de ulei galben.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 140 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4^acetoxi-1 Οβalilcarboniloxi-2<^benzoiloxi-5/7,2O-epoxi-1 /^hidroxi-7/7,8/7-metilen-9-oxo-19-nor-11-taxen1 3<2hI se obțin 80 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4^acetoxi-10/7-alilcarboniloxi-2i^benzoiloxi-5/7,20-epoxi-1 /7-hidroxi-7/7,8/7-metilen-9oxo-19-nor-11-taxen-13^1 sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici: - l«)^D ₂₀ = -34 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz): 1,26 (s, 3H: -CH₃ în 16 sau în 17); 1,29 (s, 12H:-C(CH₃)₃ și -CH₃ în 16 sau în 17); 1,38 (mt, 1H: -H în 7); 1,69 și 2,26 (respectiv, 2dd, J=6,5 și 5,5 și J=10 și 6,5, 1H fiecare: -CH₂- în 19); 1,84 (s, 4H: -OH în 1); 1,85 (s, 4H:-CH₃); 2,11 și 2,46 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,24 și 2,40 (2mts, 1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,40 (s, 3H: -C0CH₃); 3,27 (mt, 1H:-0Hîn 2' și 0CQCH₂CH=CH₂ ); 4,05 și 4,32 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂-în 20); 4,11 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 4,63 (mt,1H: -Hîn 2’); 4,73 (d, J=4„ 1H: -Hîn 5); 5,24 și 5,26 (2dd, respectiv, J=8 și 2 și J=18 și 2, 1H fiecare:-0C0CH₂-CH=CH₂); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -H în 3'); 5,34(d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,69 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,00(mt, 1H:-0C0CH₂CH=CH₂); 6,28 (t larg, J=8,5, 1H: -Hîn 13); 6,34 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H:-C₆H₅ în 3'];7,53 [(t, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 3 și H în 5)); 7,62 [(t, J=7,5, 1H: -0C0C₆H₅ (-H în 4)); 8.15 (d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

RO 115879 Bl

975

Exemplul 14. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 3OO mg de (2R,4S,5R]-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a^acetoxi-2arijenzoiloxi-1 β, 10/2dihidroxi-5/2,20-epoxi-7/?,8/2-metilen-9-oxo-19-nor11-taxen-13aril și 45 mg acid 3-furancarboxilic, se obțin 282 mg (2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4o-acetoxi-2a^benzoiloxi-5/2,2O-epoxi-1O/2{3-furoil)oxi-1 /2-hidroxi-7/2,8/2-metilen-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13oc-il sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 282 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a^acetoxi-2a·benzoiloxi-5/2,2O-epoxi-1O/2{3-furoil)oxi-1 /2-hidroxi-7/2,8/2-metilen-9-oxo-19-nor-11 -taxen-

I 3ληΙ se obțin 143 mg de (2R,3S)-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionat de 4af-acetoxi-2«-benzoiloxi-5^,2O-epoxi-10/7(3-furoil]oxi-1 /2-hidroxi-7/2,8/2-metilen-9-oxo19-nor-11-taxen-13aril sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- [a]^D ₂₀ = -26 (c=0,5; metanol] ¹H RMN (400 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,29 [mt, 12H:-C(CH₃)₃ și CH₃ în 16 sau în 17); 1,35 (s, 3H:-CH₃ în 16 sau în 17);

1,43 (mt, 1H: -H în 7); 1,70 și 2,27 (2 dd, respectiv, J=6,5 și 5,5, 1H fiecare: -CH₂în 19); 1,87 (s, 1H: -OH în 1 ); 1,92 (s, 3H:-CH₃); 2,13 și 2,50 (respectiv, d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,1H fiecare: -CH₂-în 6); 2,27 și 2,40 (2 mts, 1H fiecare:-CH₂ în 14); 2,40 (s, 3H: -C0CH₃); 3,27 (mt, 1H:-0H în 2'); 4,05 și 4,33 (2d, J=9, 1H fiecare:-CH₂- în 20); 4,15 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 4,63 (mt,1H: -H în 2'); 4,76 (d, J=4, 1H: -H în 5); 5,29 (d larg, J=10, 1H: -H în 3’); 5,36 (d, J=10, 1H:-C0NH-J; 5,72 (d, J=7,5, 1H: -Hîn 2); 6,30 (t larg, J=9, 1H: -H în 13); 6,52 (s, 1H:-Hîn 10); 6,79 (d, J=1,5, 1H:-0C0C₄H₃0 (-H în 4)]; 7,25-7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ în 3'); 7,48 (t larh, J=1,5, 1H: -0C0C₄H₃0 (-H în 5)]; 7,53 [(t, J=7,5, 2H: -OCOCgHs (-H în 3 și H în 5)); 7,63 [(t, J=7,5, 1H: -OCOC_eH₅ (-H în 4)]; 8,09 [s larg, 1H:-0C0C₄H₃0(-H în 2)); 8,17 [(d, J=7,5, 2H: -0C0C₆H₅ (-H în 2 și -H în 6)].

Exemplul 15. în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 300 mg de (2R,4S,5R)-3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4a^acetoxi-2a^benzoiloxi-1 β, 1O/2dihidroxi-5/2,2O-epoxi-7/2,8/2-metilen-9-oxo-19-nor-

II -taxen-13arii și 50 mg acid 4-piridincarboxilic, se obțin 296 mg (2R,4S,5R)-3-terțbutoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilatde4^acetoxi-2^benzoi I oxi-5/7,2O-epoxi-1 /2-hidroxi-7 β, 8/2-metilen-9-oxo-10/2-(4-piridilcarbonil]oxi-19-nor-11 taxen-13 arii sub formă de spumă albă.

în aceleași condiții, ca în exemplul 1, dar plecând de la 296 mg (2R,4S,5R)-3terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-carboxilat de 4ar-acetoxi-2abenzoiloxi-5/2,2O-epoxi-1 /2-hidroxi-7/2,8/2-metilen-9-oxo-1O/2-(4-piridilcarbonil)oxi-19-nor11-taxen-13aril se obțin 159 mg de (2R,3S]-3-terț-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3fenilpropionat de 4a5-acetoxi-2a4)enzoiloxi-5/2,20-epoxi-1 /2-hidroxi-7/2,8/2-metilen-9-oxo1O/2-(3-piridilcarbonil)oxi-19-nor-11 -taxen-13aril sub forma unei spume albe, cu următoarele caracteristici:

- (α]%ο = -23 (c=0,5; metanol) ¹H RMN (300 MHz: CDCI₃; deplasări chimice δ în ppm; constante de cuplare J în Hz):

1,27 [s, 9H:-C(CH₃)₃];1,32 (s, 3H:-CH₃ în 16 sau 17); 1,39 (s, 3H:-CH₃ în 16 sau în 17); 1,42 (mt, 1H: -Hîn 7); 1,70 și 2,27 (respectiv, dd și mt, J=6,5 și 5,5 1H fiecare: - CH₂-în 19); 1,90 (s, 3H:-CH₃ ); 1,91 (s, 4H:-0Hîn1); 2,13 și 2,50

980

985

990

995

1000

1005

1010

1015

RO 115879 Bl (respectiv d larg și dt, J=16 și J=16 și 4,5 Hz, 1H fiecare:-CH₂ în 6); 2,27 și 2,40 (2 mts, 1H fiecare: -CH₂-în 14); 2,40 (s, 3H: -COCH₃); 3,27 (mt, 1H:-OH în 2'); 4,04 și 4,32 (2d, J=9Hz, 1H fiecare:-CH_a- în 20); 4,13 (d, J=7,5, 1H: -H în 3); 4,63 (mt, 1H: -H în 2'); 4,76 (d, J=4,5, 1H: -H în 5); 5,27 (d larg, J=10, 1H: -H în 3'J; 5,33 (d, J=10, 1H:-C0NH-); 5,72 (d, J=7,5, 1H: -H în 2); 6,29 (t larg, J=9, 1H: -H în 13); 6,58 (s, 1H:-Hîn 10); 7,25-7,45 (mt, 5H:-C₆H₅ în 3');7,53 [(t, J=7,5, 2H: -0C0C_BH₅ (Ή în 3 și H în 5)]; 7,63 [(t, J=7,5, 1H: -000¾¾ (-H în 4)]; 7,88 [(dd, J=6 și 1,5, 2H: -0C0C₅H₄N (-H în 3 și -H în 5)]; 8,17 (d, J=7,5, 2H:-0C0C₆H₅ (-H în 2 și H în 6)]; 8,82 [(dd, J=6 și 1,5, 2H; -0C0C₅H₄N (-H în 2 și -H în 6)].

Compușii, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II, prezintă proprietăți biologice remarcabile.

In vitro, determinarea activității biologice s-a efectuat pe tubulina extrasă din creierul de porc prin metoda lui M.L. Shelanski ș.a., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, 765-768 (1973). Studiul depolimerizării microtubulilor în tubulină s-a efectuat conform metodei lui G. Chauviere ș.a., C.R. Acad. Sci. 293 seria II, 501-503 (1981). în acest studiu, compușii noi, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II, s-au dovedit cel puțin la fel de activi ca Taxolul sau Taxoterul.

In vivo, compușii noi, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II, s-au arătat activi la șoareci grefați cu melanomul B16 la doze cuprinse între 1 și 10 mg/kg, pe cale intraperitoneală, la fel ca și asupra altor tumori lichide sau solide.

Compușii, conform invenției, au proprietăți antitumorale și mai particular o activitate asupra tumorilor care sunt rezistente la Taxol sau la Taxoter. Asemenea tumori cuprind tumorile colonului care au o expresie ridicată a genei mdr 1 (gena multirezistenței la medicamente). Rezistența multi-medicament este un termen obișnuit care se raportează la rezistența unei tumori la diferite produse cu structuri și mecanisme de acțiune diferite. Taxoidele sunt, în general, cunoscute pentru faptul de a fi recunoscute intens de tumorile experimentale cum ar fi P388/D0X, o linie celulară selecționată pentru rezistența ei la doxorubicină (DOX), pe care o exprimă mdr 1.

Compușii noi, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II, manifestă o activitate inhibitorie semnificativă a proliferării celulare anormale și prezintă proprietăți terapeutice permițând tratarea bolnavilor având condiții patologice asociate unei proliferări celulare anormale. Condițiile patologice includ proliferarea anormală a celulelor maligne sau nonmaligne ale diverselor țesuturi și/sau organe, cuprinzând într-un mod nelimitativ, țesuturile musculare, osoase sau conjunctive, pielea, creierul, plămânii, organele sexuale, sistemele limfatice sau renale, celulele mamare sau sanguine, ficatul, aparatul digestiv, pancreasul și glandele tiroide sau suprarenale. Aceste condiții patologice pot include, de asemenea, psoriazisul, tumorile solide, cancerele ovarului, sânului, creierului, prostatei, colonului, stomacului, rinichiului sau testiculelor, sarcomul Kaposi, colangiocarcinomul, coriocarcinomu!, neuroblastomul, tumora Wilms, maladia Hodgkin, melanoamele, mielom multiplu, leucemiile limfocitare cronice, limfoamele granulocitare acute sau cronice. Compușii, conform invenției, sunt în mod special utili în tratamentul cancerului ovarian. Compușii, conform invenției, pot fi utilizați pentru prevenirea sau întârzierea apariției sau reapariției condițiilor patologice sau pentru a trata aceste condiții patologice.

RO 115879 Bl

Compușii, conform invenției, pot fi administrați unui bolnav conform diferitelor forme adaptate căii de administrare alese, care, de preferință, este calea parenterală. Administrarea pe cale parenterală cuprinde administrarea intravenoasă, intraperitoneală, intramusculară sau subcutanată. în special, preferată este administrarea intraperitoneală sau intravenoasă.

Prezenta invenție cuprinde, de asemenea, compozițiile farmaceutice care conțin, cel puțin un compus, cu formula generală I, în care, Z reprezintă un radical, cu formula generală II, într-o cantitate suficientă, adaptată folosirii în terapia umană sau veterinară. Compozițiile pot fi preparate, conform metodelor obișnuite, utilizând unul sau mai mulți adjuvanți, vehiculi sau excipiente acceptabile farmaceutic. Materialele de vehiculare convenabile includ diluanți, medii apoase sterile și diverși solvenți netoxici. De preferință, compozițiile se prezintă sub forma soluțiilor sau a suspensiilor apoase, a soluțiilor injectabile care pot conține agenți emulsifianți, coloranți, condervanți sau stabilizatori.Alegerea adjuvanților sau excipientelor poate fi determinată prin solubilitate și proprietățile chimice ale produsului, modul special de administrare și practicile farmaceutice eficiente.

Pentru administrarea parenterală se utilizează soluții sau suspensii sterile, apoase sau neapoase. Pentru prepararea soluțiilor sau suspensiilor neapoase pot fi utilizate uleiuri vegetale naturale, cum ar fi, uleiul de măsline, uleiul de susan, uleiul de parafină sau esteri organici injectabili cum ar fi oleatul de etil. Soluțiile sterile apoase pot fi constituite dintr-o soluție a unei sări acceptabile farmaceutic, în soluție în apă. Soluțiile apoase convin administrării intravenoase în măsura în care pH-ul este corectat convenabil și dacă izotonicitatea este realizată, de exemplu, de o cantitate suficientă de clorură de sodiu sau de glucoză. Sterilizarea poate fi realizată prin încălzire sau prin orice alt mijloc care nu alterează compoziția.

Se înțelege că, toate produsele, care intră în compozițiile, conform invenției, trebuie să fie puri și netoxici în cantitățile utilizate.

Compozițiile pot conține cel puțin 0,01% din produsul terapeutic activ. Cantitatea de compus activ într-o compoziție este acea care permite prescrierea unei posologii convenabile. De preferință, compozițiile sunt preparate, în așa fel, încât o doză unitară să conțină de la 0,01 până la 1000 mg aproximativ, de compus activ, pentru administrarea pe cale parenterală.

Tratamentul terapeutic poate fi efectuat concomitent cu alte tratamente terapeutice incluzând medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali, terapii imune sau radioterapii sau modificatori de răspunsuri biologice. Modificatorii de răspunsuri biologice includ, într-un mod nelimitativ, limfocitele și citokinele, cum ar fi, interleukinele, interferonii (α, β sau δ) și TNF. Alți agenți chimioterapeutici utili în tratamentul tulburărilor datorate proliferării anormale a celulelor includ într-un mod nelimitativ, agenții alchilanți, cum ar fi, muștaruri pe bază de azot ca mecloretamina, ciclofosfamida, melfalanul și clorambucilul, sulfonați de alchil, cum ar fi, busulfanul, nitroureele, cum ar fi, carmustina, lomustina, semustina și streptozocina, triazinele, cum ar fi, dacarbazina, antimetaboliții, cum ar fi, analogii acidului folie, cum ar fi, metotrexatul, analogii pirimidinei, cum ar fi, fluorouracil și citarabina, analogii purinei, cum ar fi, mercaptopurina și tioguanina, produsele naturale, cum ar fi, alcaloizii din vinca, cum ar fi, vinblastina, vincristina și vendezina, epipodofilotoxinele, cum ar fi, etoposidul și teniposidul, antibioticele, cum ar fi, dactinomicina, daunorubicina,

1065

1070

1075

1080

1085

1090

1095

1100

1105

1110

RO 115879 Bl doxorubicina, bleomicina, plicamicina și mitomicina, enzime, cum ar fi, L-asparaginază, agenți diverși, cum ar fi, complecșii de coordonare a platinei, cum ar fi, cisplatina, ureele substituite, cum ar fi, hidroxiureea, derivații metilhidrazinei, cum ar fi, procarbazina, supresorii adrenocorticoizi, cum ar fi, miotanul și aminoglutetimida, hormonii și antagoniștii, cum ar fi, adrenocorticosteroizi, cum ar fi.prednison, progestine, cum ar fi, caproat de hidroxiprogesteron, acetat de metoxiprogesteron și acetatul de megestrol, estrogenii, cum ar fi, dietilstilbestrol și etinileastradiol, antiestrogeni, cum ar fi, tamoxifenul, androgenii, cum ar fi, propionatul de testosteron și fluoximesteronul.

Dozele utilizate pentru a pune în practică metodele, conform invenției, sunt acelea care permit un tratament profilactic sau un maximum de răspuns terapeutic. Dozele variază conform formei de administrare, produsul particular selecționat și caracteristicile proprii subiectului tratat. în general, dozele sunt acelea care sunt terapeutic eficiente pentru tratamentul tulburărilor datorate propliferării celulare anormale. Compușii, conform invenției, pot fi administrați, atât de des, cât este necesar pentru a obține efectul terapeutic dorit. Anumiți bolnavi pot răspunde rapid la doze relativ puternice sau slabe și apoi să aibă nevoie de doze de întreținere slabe sau nule, în general, doze slabe vor fi utilizate la începutul tratamentului și dacă este necesar, doze din ce în ce mai puternice vor fi administrate până la obținerea unui efect optim. Pentru alți bolnavi, s-ar putea să fie necesar să se administreze doze de întreținere de 1 până la 8 ori pe zi, de preferință, de 1 până la 4 ori conform necesarului fiziologic al bolnavului considerat. Este, de asemenea, posibil ca pentru anumiți bolnavi să fie necesar să nu se utilizeze decât una până la două administrări zilnice.

La om, dozele sunt, în general, cuprinse între 0,01 și 200 mg/kg. Pe cale intraperitoneală, dozele vor fi, în general, cuprinse între 0,1 și 100 mg/kg și de preferință, între 0,5 și 50 mg/kg și mai specific, între 1 și 10 mg/kg. Pe cale intravenoasă, dozele sunt, în general, cuprinse între 0,1 și 50 mg/kg și, de preferință, între 0,1 și 5 mg/kg și mai specific, între 1 și 2 mg/kg. Se înțelege că, pentru a alege dozarea cea mai adecvată, vor trebui luate în considerare calea de administrare, greutatea bolnavului, starea sa generală de sănătate, vârsta și toți factorii care pot influența eficacitatea tratamentului.

Se dă,în continuare, un exemplu de compoziție, conform invenției.

Exemplul 16. Se dizolvă 40 mg de compus obținut în exemplul 1 în 1 cm³ de Emulphor EL 620 și 1 cm³ de etanol, apoi soluția este diluată prin adăugarea a 18 cm³ de ser fiziologic.

Compoziția este administrată prin perfuzie, timp de 1 h, prin introducerea în soluție fiziologică.

Claims (1)

1. Taxoide, cu formula generală I:

R~CO“O

O

Z-O.....

OCOCgHs

RO 115879 Bl

1160 caracterizate prin aceea că, R reprezintă un radical alchil, linear sau ramificat, cu 1 până la 8 atomi de carbon, substituit cu un atom de halogen ales dintre fluor, clor, brom și iod sau cu un radical amino, alchilamino, în care partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, în care fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și care conține,eventual, un al doilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, carboxi, alchiloxicarbonil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau N,N-dialchilcarbamoil, în care, fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și care conține, eventual, un al doilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon,

- un radical alchenil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, un radical alchinil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, un radical cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 3...6 atomi de carbon, acești radicali fiind, eventual, substituiți cu un atom de halogen ales dintre fluor, clor, brom și iod sau cu un radical amino, alchilamino, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, dialchilamino, în care, fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și care conține, eventual, un al doilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, carboxi, alchiloxicarbonil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon, ciano, carbamoil, N-alchilcarbamoil, în care, partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau Ν,Ν-dialchilcarbamoil, în care, fiecare parte alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau formează cu atomul de azot la care este legat, un radical heterociclic saturat cu 5 sau 6 membri și care conține, eventual, un al doilea heteroatom ales dintre atomii de oxigen, sulf sau azot, eventual, substituit cu un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon sau un radical fenil sau un radical fenilalchil, în care partea alchil conține 1 până la 4 atomi de carbon sau

- un radical fenil sau heterociclic aromatic, cu 5 sau 6 membri, care conține ca heteroatom un atom de oxigen, sulf sau azot și Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical, cu formula generală II: