SK282047B6 - Taxoidy, spôsoby ich prípravy a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto taxoidy - Google Patents

Abstract

Opisujú sa taxoidy všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená substituovanú alkylovú skupinu alebo alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú alebo cykloalkenylovú skupinu, prípadne substituovanú, alebo fenylovú skupinu, alebo 5-, alebo 6-člennú aromatickú alebo nearomatickú heterocyklickú skupinu a Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu, tenoylovú skupinu alebo furoylovú skupinu, alebo skupinu vzorca R2-O-CO-, v ktorom R2 znamená alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú alebo bicykloalkylovú skupinu, alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo heterocyklickú skupinu a R3 znamená alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo aromatickú heterocyklickú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), majú pozoruhodnú protinádorovú účinnosť.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových taxoidov, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá ich obsahuje.

Doterajší stav techniky

Zo zlúčenín opísaných v rámci doterajšieho stavu techniky je možné uviesť zlúčeniny opísané vo francúzskom patentovom dokumente FR 2 698 871, ktoré majú v polohe 7-8 cyklopropylovú skupinu a v polohe 10 majú buď hydroxylovú skupinu, alebo acetylovú skupinu, pričom zostávajúce substituenty sú rovnaké ako substituenty zlúčenín podľa vynálezu.

Patentový dokument US 5 254 580 opisuje zlúčeniny nesúce v polohe 7-8 cyklopropylovú skupinu a v polohe 10 skupinu -OCOR, -OCOOR, H, OH alebo CO. Všetky tieto zlúčeniny sú rôzne od zlúčenín podľa vynálezu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových taxoidov všeobecného vzorca (1)

d>

v ktorom

R znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, substituovanú substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, tvorené atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, amínoskupinu, alkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú

5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry alebo dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch alebo tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú 5- alebo

6- člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry a dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou, alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

- alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, tvorenej atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, amínoskupinu, alkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, díalkylamino-skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry alebo dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou, obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch alebo tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry a dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou, alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

- fenylovú skupinu alebo 5- alebo 6-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu ako heteroatóm atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, a

Z znamená atóm (II) vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca r’nh 0

ÓH (Π), v ktorom

R¹ znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a trifluórmetylovú skupinu, tenoylovú skupinu alebo fúroylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená

- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu, obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu I až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, karboxylovú

SK 282047 Β6 skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

- fenylovú alebo α-, alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu, výhodne zvolenú z množiny zahŕňajúcej íúrylovú skupinu a tienylovú skupinu, alebo

- 4- až 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch,

R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu alebo 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atómy dusíka, kyslíka a síry a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxy-skupinu, aryloxy-skupinu a acylamino-skupinu, pričom v substituentoch fenylovej alebo α-, alebo β-naftylovej skupiny a aromatickej heterocyklickej skupiny alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch a alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú po 2 až 8 uhlíkových atómoch a aiylovými skupinami sú fenylové alebo α-, alebo β-naftylové skupiny.

Arylovými skupinami sú výhodne vo význame všeobecného substituenta R³ fenylové alebo α-, alebo β-naftylové skupiny, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy fluóru (atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkyl- a dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú po l až 4 uhlíkových atómoch, alkenylová a alkinylové skupiny obsahujú po 2 až 8 uhlíkových atómoch a arylovými skupinami sú fenylové alebo α-, alebo β-naňylové skupiny.

Heterocyklickými skupinami sú výhodne vo význame všeobecného substituenta R³ 5-členné aromatické heterocyklické skupiny obsahujúce jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych atómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atómy dusíka, kyslíka a síry a prípadne substituované jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkových atómov, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej aiylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyanoskupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxyzvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.

Vynález sa týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená terc-butylovú skupinu a R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu (metylovú skupinu), alkoxyskupinu (metoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimetylamino-skupinu), acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terc-butoxykarbonylamino-skupinu) a trifluórmetylovú skupinu, alebo 2-furylovú skupinu alebo 3-fúrylovú skupinu, alebo 2-tienylovú skupinu, alebo 3-tienylovú skupinu, alebo 2-tiazolylovú skupinu, alebo 4-tiazolylovú skupinu, alebo 5-tiazolylovú skupinu a R znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo fenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-fúrylovú skupinu, 3-fúrylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu alebo 3-tíenylovú skupinu.

Vynález sa ďalej týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená tórc-butylovú skupinu a R³ znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, butenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-fúrylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a R znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, fenylovú sku

SK 282047 Β6 pinu, 2-pyridylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu alebo 2-furylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), majú pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), môžu byť podľa vynálezu získané esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

(III).

v ktorom R¹ a R³ majú uvedené významy a buď R⁶ znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, alebo R⁶ a R⁷ spoločne tvoria nasýtený 5alebo 6-členný heterocyklus, s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV)

R-CO-OH (IV), v ktorej R má uvedený význam, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, symetrický anhydrid alebo zmesový anhydrid, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

v ktorom R¹, R³, R⁶ a R⁷ majú uvedené významy, a potom sa nahradia ochranné skupiny R⁷ alebo R⁶ a R⁷ atómami vodíka.

Esterifikácia pri použití kyseliny všeobecného vzorca (IV) sa môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla (karbodiimid, reaktívny karbonát) a aktivačného činidla (aminopyridíny) v organickom rozpúšťadle (éter, ester, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) pri teplote medzi-10 a 90 °C.

Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť pri použití kyseliny všeobecného vzorca (IV) vo forme symetrického anhydridu, pričom sa pracuje v prítomnosti aktivačného činidla (aminopyridíny) v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) a pri teplote medzi 0 a 90 °C.

Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť pri použití kyseliny všeobecného vzorca (IV) vo forme halogenidu alebo vo forme zmesového anhydridu s alifatickou alebo aromatickou kyselinou, prípadne pripravenou in situ, v prítomnosti zásady (terciámy alifatický amín), pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) a pri teplote medzi 0 a 80 °C.

V prípade, že R⁶ znamená atóm vodíka, potom R⁷ znamená výhodne metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, β-trimetylsilyletoxymetylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu.

V prípade, že R° a R⁷ tvoria spoločne heterocyklickú skupinu, potom je táto heterocyklická skupina výhodne tvorená oxazolidinovým kruhom, ktorý je prípadne monosubstituovaný alebo gém-disubstituovaný v polohe 2.

Nahradenie ochranných skupín vo významoch všeobecných substituentov R⁷ a/alebo R⁶ a R⁷ atómami vodíka sa môže uskutočniť v závislosti od charakteru týchto ochranných skupín nasledujúcim spôsobom:

1. v prípade, že R⁶ znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje pri použití minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) alebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová), ktorá sa použije samotná alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky alebo nitrily, a pri teplote medzi -10 a 60 °C,

2. v prípade, že R⁶ a R⁷ tvoria spoločne 5- alebo 6-členný nasýtený heterocyklický kruh a najmä oxazolidínový kruh všeobecného vzorca (VI)

v ktorom R¹ má uvedený význam a R⁸ a R⁹, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, alebo arylovú skupinu znamenajúcu výhodne fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, alebo buď R⁸ znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu pripadne substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R⁹ znamená atóm vodíka alebo tiež R⁸ a R⁹ tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej R⁶ a R⁷ atómami vodíka uskutočňuje v závislosti od významov všeobecných substituentov R¹, R⁸ a R⁹ nasledujúcim spôsobom:

a) v prípade, že R¹ znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, R⁸ a R⁹, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú H alebo alkylovú skupinu, alebo aralkylovú skupinu (benzylovú skupinu), alebo arylovú skupinu (fenylovú skupinu), alebo buď R⁸ znamená trihalogénmetylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁹ znamená atóm vodíka alebo tiež R⁸ a R⁹ spoločne tvoria 4- až 7-členný kruh, potom reakcia esteru všeobecného vzorca (V) s minerálnou alebo organickou kyselinou, prevedenou prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, vedie ku zlúčenine všeobecného vzorca (VII)

v ktorom R³ má uvedený význam, ktorá sa potom acyluje s použitím benzoylchloridu, v ktorom je fenylové jadro prípadne substituované, tenoylchloridu, fúroylchloridu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

R²-O-CO-X (VIII), v ktorom R² má uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -O-R² alebo

SK 282047 Β6

-O-CO-O-R² pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II).

Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) privedie do reakcie s kyselinou mravčou pri teplote blízkej 20 °C pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII).

Výhodne sa acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) pomocou benzoylchloridu, v ktorom je fenylová skupina pripadne substituovaná, tenoylchloridu alebo fiiroylchloridu, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej estery, akými sú napríklad etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, a halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogenuhličitan sodný alebo organické zásady, akou je trietylamín. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C,

b) v prípade, že R¹ znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu, tenoylovú skupinu alebo furoylovú skupinu alebo skupinu R²O-CO-, v ktorej R² má uvedený význam, R⁸ znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch a R⁹ znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej všeobecnými substituentmi R^s a R⁷ atómami vodíka uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) alebo organickej kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová), ktorá sa použije samotná alebo v zmesi v stechiometrickom alebo katalytickom množstve, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky, a pri teplote medzi -10 a 60 °C, výhodne pri teplote medzi 15 a 30 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu získať pri reakčných podmienkach opísaných v medzinárodnej prihláške PCT WO 94/13654.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu tiež získať esterifikáciou derivátu baccatinu (III) všeobecného vzorca (IX)

(IX).

s použitím kyseliny všeobecného vzorca (X) ô-r' v ktorom R¹ R³, R⁶ a R⁷ majú uvedené významy, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, symetrický anhydrid alebo zmesový anhydrid, a následným nahradením acetoxy-skupiny v polohe 10 hydroxy-skupinou.

Esterifikácia sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami, ktoré boli opísané pre esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV).

Nahradenie acetoxy-skupiny v polohe 10 hydroxy-skupinou sa všeobecne uskutočňuje s použitím jodidu zinočnatého.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa môže získať pri podmienkach opísaných v medzinárodnej prihláške PCT WO 94/13654 pôsobením halogenidu alkalického kovu (jo did sodný, fluorid draselný) alebo azidu alkalického kovu (azid sodný) alebo kvartémej amóniovej soli, alebo fosforečnanu alkalického kovu na 2a-benzoyloxy-4a,10p-diacetoxy-1 β, 13a-dihydroxy-5p,20-epoxy-7p-trifluórmety 1sulfonyloxy-9-oxo-l 1-taxén.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), sa môžu získať esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

v ktorom R má uvedený význam, s použitím kyseliny všeobecného vzorca (X) alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, symetrický anhydrid alebo zmesový anhydrid, a vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V), ktorej ochranné skupiny R⁷ alebo R⁶ a R⁷ sa nahradia atómami vodíka pri opísaných podmienkach.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka, sa môžu získať esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ)

v ktorom Z¹ znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, ako je silylovaná skupina, najmä trietylsilylová skupina, s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV) alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, symetrický anhydrid alebo zmesový anhydrid, s podmienkami opísanými pre esterifikáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV) alebo derivátu tejto kyseliny, a následným nahradením ochrannej skupiny Z¹ atómom vodika pri podmienkach, ktoré nemajú vplyv na zvyšok molekuly.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XII) sa môže získať pri podmienkach opísaných v medzinárodnej prihláške PCT WO 94/13654.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získané uskutočnením spôsobov podľa vynálezu sa môžu čistiť osebe známymi postupmi, akými sú najmä kryštalizácia alebo chromatografia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), majú pozoruhodné biologické vlastnosti.

Meranie biologickej aktivity in vitro sa uskutočňuje na tubulíne extrahovanom z mozgu prasaťa metódou podľa M. L. Shelanski a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765 až 768 (1973). Štúdium depolymerácie mikrotubúl na tubulín sa uskutočňuje metódou podľa G. Chauviére a kol., C. R. Acad. Sci., 293, séria II, 501 - 503 (1981). V rámci tejto štúdie sa dokázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), sú aspoň rovnako aktívne ako taxol alebo Taxotér.

V rámci testu in vivo sa dokázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), sú účinné pri myšiach s naočkovaným melanómom B16 pri intraperitoneálnych dávkach medzi 1 a 10 mg/kg, pričom sú účinné aj v prípade ďalších kvapalných alebo pevných nádorov.

Nové zlúčeniny podľa vynálezu majú protinádorové vlastnosti a sú účinné najmä proti nádorom, ktoré sú rezis

SK 282047 Β6 tentné proti taxolu alebo Taxoteru. Takéto nádory zahŕňajú nádory tračníka, ktoré majú zvýšenú expresiu génu mdr 1 (gén globálnej rezistencie proti účinným látkam). Globálna rezistencia proti účinným látkam je výraz, ktorý sa vzťahuje na rezistenciu nádoru proti rôznym účinným látkam majúcim rôznu štruktúru a rôzny mechanizmus účinku. O taxoidoch je známe, že sú dobre rozpoznávané experimentálnymi nádormi, akými sú P388/DOX, čo je bunkový rad vybraný pre jeho rezistenciu proti doxorubicínu (DOX), ktorý exprimuje uvedený gén mdr 1.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktoiý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K roztoku 62 mg kyseliny 2-pyridínkarboxylovej v 25 cm³ bezvodého anhydridu kyseliny octovej, udržiavanému pod argónovou atmosférou, sa pri miešaní a pri teplote blízkej 20 °C pridá 380 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 β, 10P-dihydroxy-5 β ,20-epoxy-7p ,8 β-π^1έη-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3 -íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu, 25 mg 4-dimetylaminopyridínu, 0,5 g molekulárneho sita 4Ä a 151 Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa udržiava pri miešaní počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 °C, potom sa pridá 20 mg kyseliny 2-pyridínkarboxylovej, 8 mg 4-dimetylaminopyridínu, 100 mg molekulárneho sita 4Ä a 50 mg Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a reakčná zmes sa znova mieša počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa premyje 100 cm³ etylacetátu, filtráty sa zlúčia, postupne sa premyjú 15 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a päťkrát vždy 10 cm³ destilovanej vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 715 mg bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 40 g silikagélu (0,04 až 0,063 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 297 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-13-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-10P-(2-pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-terc-buoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3 -oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

290 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-1 β-hydroxy- 7β, 8 β-metylén-10β -(2-pyridylkarbonyl)-19-nor-l l-taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu sa rozpustí v 5,7 cm³ 0,1 N etanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa mieša počas jednej hodiny pri teplote blízkej 20 °C, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Pevný zvyšok sa rozpustí v 50 cm³ dichlórmetánu a získaný roztok sa postupne premyje dvakrát vždy 3 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a potom trikrát vždy 5 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 270 mg bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 30 g silikagélu (0,04 až 0,063 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie, ktoré obsahujú iba požadovaný produkt, sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 20 °C.

Získa sa 189 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-53,20-epoxy-iP-hydroxy-73,83-metylén-9-oxo-10p-(2-pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-3-11 -taxén-13 a-yl-3 -ŕerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -24 (c = 0,52, metanol), 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,28 (s, 9H: -QCHjjj); 1,41 (s, 3H: -CHj v 16 alebo 17); 1,44 (mt, 1H: -H v 7); 1,57 (s, 3H: -CH, v 16 alebo 17); 1,69 a 2,25 (resp. dd a mt, J = 6 a 5,5,1H každý: -CH₂v 19); 1,89 (s, 1H: -OH v 1); 1,92 (s, 3H: -CH3); 2,11 a 2,50 (resp. d šir. a dζ J = 16 a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý: -CH,- v 6); 2,25 a 2,39 (2 mt, 1H každý: -CHj- v 14); 2,40 (s, 3H: -COCHj); 3,29 (mt, 1H: -OH v 2'); 4,04 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -¾ v 20); 4,15 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3);

4,62 (mt, 1H: -H v 2'); 4,74 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5);5,28 (d šír., J = 10,1H: -H v 3'); 5,35 (d, J = 10,1H: -CONH); 5,61 (d, J = 7,5, 1H; -H v 2); 6,28 (t šir., J = 9, 1H; -H v 13); 6,64 (s, 1H: -H v 10); 7,25 a 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3'); 7,51 [(mt, 3H: -OCOC₆H₃ (-H v 3 a H v 5)-C₅H4N (-H v 5)]; 7,60 [(t, J = 7,5,1H: -OCOC₆H₅ (-H v 4)]; 7,85 [(dt, J = 8 v 1,5, 1H: -C5H4N (-H v 4)]; 8,11 [(d, J = 8,1H: -C₅H₄N (-H v 3)]; 8,15 [(d, J = 7,5,2H: -OCOCsHj (-H v 2 a -H v 6)]; 8,80 [(d šir., J = 4,5,1H: -C₅H₄N (-H v 6)].

(2R ,4S, 5R)-4a-Acetoxy-2<x-benzoyloxy-^,^-dihydroxy-5 β ,20-εροχγ-7β ,δβ-mety lén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-ŕerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 5,5 g (2R, 4S, 5R)-2a-bcnzoyloxy-4a,103-diacetoxy^,20-epoxy-^-hydroxy^,83-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-tórc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 200 cm³ bezvodého metanolu, udržiavanému pod argónovou atmosférou, sa pri miešaní pridá pri teplote blízkej 20 °C 20 g molekulárneho sita 4A v práškovej forme a 9,3 g jodidu zinočnatého. Reakčná zmes sa udržiava pri miešaní počas 3 dní pri teplote blízkej 20 °C, potom sa k nej pridá 3,72 g jodidu zinočnatého a 4 g molekulárneho sita a v miešaní sa pokračuje ešte počas 24 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Reakčná zmes sa sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa premyje 100 cm³ dichlórmetánu a filtráty sa zlúčia a nalejú do 200 cm³ destilovanej vody. Dvojfázová zmes sa mieša počas 30 minút, potom sa vodná fáza oddelí dekantáciou a reextrahuje trikrát vždy 200 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 5,3 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 160 g silikagélu (0,04 až 0,063 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3,8 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 a odoberajú sa frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie, ktoré obsahujú iba poža

SK 282047 Β6 dovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 3,7 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 175 g silikagélu (0,04 až 0,063 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3,8 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99,6 : 0,4 a odoberajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Frakcie, ktoré obsahujú iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,78 g (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-13,10P-dihydroxy-53,20-epoxy-7P,8P-metylén-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

(2R, 4S, 5R)-2a-Benzoyloxy-4P,10P-diacetoxy-5P,20-epoxy-1 P-hydroxy-7p,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 4,01 g kyseliny (2R, 4S,5 R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylovej v 190 cm³ bezvodého etylacetátu, udržiavanému pod argónovou atmosférou, sa pri miešaní pridá pri teplote blízkej 20 °C 4,75 g 2a-benzoyloxy-4a,10P-diacetoxy-ip-13a-dihydroxy-5P,20-epoxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-11-taxénu, 0,5 g 4-dimetylaminopyridínu a 3,01 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa udržiava pri miešaní počas 2 hodín pri teplote blízkej 20 °C, potom sa sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa premyje dvakrát vždy 50 cm³ etylacetátu a filtráty sa zlúčia, premyjú päťkrát vždy 50 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 9,67 g žltého krehkého produktu, ktorý sa vyberie 70 cm³ diizopropyléteru. Získaná suspenzia sa mieša počas jednej hodiny pri teplote blízkej 20 cm³, potom sa sfiltruje cez sklenenú fritu. Sklenená frita sa potom premyje dvakrát vždy 20 cm³ diizopropyléteru a filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 8,09 g žltého krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 250 g silikagélu (0,063 - 0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3,8 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 a odoberajú sa frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie, ktoré obsahujú iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 7,23 g (2R, 4S, 5R)-2a-benzoyloxy-4a, 10β-diacetoxy-5p,20-epoxy-lp-hydroxy^,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Kyselina (2R, 4S, 5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok (2R, 3S)-metyl-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,25 g pyridínium-p-toluénsulfonátu v 200 cm³ toluénu sa zbaví vlhkosti oddestilovaním 20 cm³ rozpúšťadla. Pridá sa 6,34 cm³ dimetylacetalu p-metoxybenzaldehydu, pričom tento prídavok sa uskutoční počas 5 minút a do reakčnej zmesi zohrievanej na teplotu varu. Počas uvedeného prídavku sa oddestiluje 50 cm³ rozpúšťadla, a potom sa oddestiluje ešte 100 cm³ rozpúšťadla. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa počas minút pridá 80 cm³ cyklohexánu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Získaná suspenzia sa sfiltruje cez sklenenú fritu a získaný filtračný koláč sa premyje 40 cm³ cyklohexánu, a potom vysuší pri zníženom tlaku a pri teplote blízkej 20 °C.

Takto sa vo výťažku 74 % získa 10,39 g (2R, 4S, 5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidínu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: infračervené spektrum (v tablete s KBr); charakteristické absorpčné pásy pri:

3100 - 3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165,816,760 a 700 cm'¹ 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDClj, teplota: 323 °K, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,11 (s, 9H); 3,60 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,58 (d, J = = 5,1H); 5,42 (d šir., J = 5, 1H); 6,38 (s Sir., 1H); 6,92 (d, J = 7,5,2H); 7,30 a 7,45 (mt, 7H).

K roztoku 3,0 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 27 cm³ metanolu sa pridá 14 cm³ vodného roztoku obsahujúceho 0,31 g monohydrátu hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote blízkej 20 °C. Metanol sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku, potom sa ku zmesi pridá 40 cm³ dichlórmetánu. Pri intenzívnom miešaní sa zmes okyslí pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej až do dosiahnutia hodnoty pH 1. Po dekantácii sa vodná fáza dvakrát extrahuje vždy 40 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa vo výťažku 94,5 % získa 2,88 g kyseliny (2R, 4S, 5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovcj, ktorá má nasledujúce charakteristiky: infračervené spektrum (v tablete s KBr): charakteristické absorpčné pásy pri:

3325 - 2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 a 705 cm¹ ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, CDClj, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,08 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 4,61 (d, J = 5, 1H); 5,42 (d šir., J = 5,1H); 6,38 (s šir., 1H); 6,92 (d, J = 7,5, 2H); 7,30 a 7,45 (mt, 7H).

2a-Benzoyloxy-4a, 1 Οβ-diacetoxy-l β, 13a-dihydroxy^,20-epoxy^^-metylén-9-oxo-l 9-nor-11-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 3,85 g 2a-benzoyloxy-4a,^-diacetoxy-^,13a-dihydroxy^,20-epoxy-9-oxo^-trifluórmetylsulfonyloxy-11-taxénu v zmesi 75 cm³ acetonitrilu a 7,5 cm³ bezvodého tctrahydrofiiránu, udržiavanému pod argónovou atmosférou, sa pri miešaní pridá pri teplote blízkej 20 °C 1,9 g molekulárneho sita 4A v práškovej forme a 5,8 g chloridu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote blízkej 20 °C, potom sa zohreje až na teplotu varu pod spätným chladičom (75 °C) a udržiava sa pri tejto teplote počas 2,5-hodiny. Po ochladení až na teplotu blízku 20 °C sa reakčná zmes sfiltruje cez sklenenú fritu. Sklenená frita sa potom premyje trikrát vždy 80 cm³ dichlórmetánu, potom sa filtráty zlúčia, postupne premyjú 25 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 25 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 3,5 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 140 g silikagélu (0,063 - 0,2 mm)

SK 282047 Β6 obsiahnutého v kolóne s priemerom 3,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 a odoberajú sa frakcie s objemom 50 cm³. Frakcie, ktoré obsahujú iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 2,7 g 2a-benzoyloxy-4a,10p-diacetoxy-lp,13a-dihydroxy-53,20-epoxy-73,83-metylén-9-oxo-19-nor-11-taxénu vo forme bieleho krehkého produktu.

2a-Benzoyloxy-4a,l Οβ-diacetoxy-1 β, 13a-dihydroxy-53,20-epoxy-9-oxo-73-trifluórmetylsulfonyloxy-11-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 0,59 g 2a-benzoyloxy-4a,103-diacetoxy-53,20-epoxy-9-oxo-lp,73,13a-trihydroxy-l 1-taxénu (baccatin III) v 50 cm³ dichlórmetánu, udržiavanému pod argónovou atmosférou, sa pri miešaní pridá pri teplote blízkej 20 °C 0,32 cm³ bezvodého pyridínu, a potom ešte po kvapkách a pri teplote blízkej 20 °C 0,25 cm³ anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (40 °C) počas troch hodín, potom sa k nej pridá 0,08 cm³ anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas jednej hodiny. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa reakčná zmes naleje do zmesi 50 cm³ dichlórmetánu a 20 cm³ destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, postupne premyje 10 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 10 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje, zahustí do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,75 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 60 g silikagélu (0,063 - 0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5 : 1,5 a odoberajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie, ktoré obsahujú iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,675 g 2a-benzoyloxy-4a,103-diacetoxy-1 β, 13 a-dihydroxy-5 p,20-epoxy-9-oxo-7 β -trifluórmety 1sulfonyloxy-11-taxénu vo forme bieleho krehkého produktu.

2a-Benzoyloxy-4a,103-diacetoxy-53,20-epoxy-9-oxo-ip,73,13a-trihydroxy-l 1-taxén (baccatin III) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 293,9 g 10-desacetylbaccatinu III v 2,7 1 pyridínu sa počas jednej hodiny a dvadsiatich minút pridá 182 g trietylsilylchloridu. Získaný roztok sa mieša počas 40 hodín pri teplote 5 °C. Potom sa pridá 360 g anhydridu kyseliny octovej, pričom sa udržiava teplota reakčnej zmesi 5 °C. Získaná suspenzia sa mieša počas 48 hodín pri teplote 20 °C, potom sa naleje do 40 litrov ľadovej vody. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou, a potom premyje osemkrát vždy 2 litrami vody a nakoniec sa rozpustí v 3 litroch etylacetátu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení do sucha sa získaný produkt nechá vykryštalizovať z diizopropyléteru.

Získa sa vo výťažku 77 % 7-trietylsilylbaccatin II, ktorý má nasledujúce charakteristiky: teplota topenia: 254 °C, ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCI3, chemické posuny δ v ppm) 0,58 (nit, 6H: CH₂)etylu; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: -CH₃)etylu; 1,02 (s, 3H: CH₃); 1,18 (s, 3H: CH₃); 1,68 (s, 3H: CH₃); 1,75 (s Sir., 1H: OH vl); 1,87 a 2,53 (2 mt, 1H každý: -CH₂ v 6); 2,18 (s, 6Η: -CH₃ a COCH₃); 2,27 (mt,

2H: -CH₂v 14); 2,28 (s, 3H: -COCH₃); 2,47 (s šir., 1H:OH v 13); 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H:H3); 4,13 a 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H každý: CH₂v 20); 4,50 (dd, J = 11 a 7 Hz, 1H:H v 7); 4,81 (mt, 1Η.Ή v 13); 4,95 (d Sir., J = 10 Hz, 1H:H v 5);

5,63 (d, J = 7 Hz, 1H:H v 2); 6,46 (s, 1H: H v 10); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₃H v metá); 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H: -OCOC₆H₅H v para); 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₃H v orto).

K roztoku 350 mg 7-trietylsilylbaccatinu III v 3 cm³ acetonitrilu a 2,4 cm³ pyridínu sa pridá 2,3 g kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vyberie 50 cm³ metylénchloridu, dvakrát premyje vždy 5 cm³ destilovanej vody, 10 cm⁵ IN kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát vždy 5 cm³ destilovanej vody a vysuší nad síranom horečnalým. Po filtrácii a zahustení do sucha pri zníženom tlaku sa získa 330 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 30 g silikagélu obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 99 :1. Prvých 300 cm³ eluátu sa odstráni. Nasledujúcich 275 cm³ poskytne po zahustení do sucha 235 mg baccatinu III vo forme bieleho krehkého produktu. Výťažok tohto produktu predstavuje 83 %.

Príklad 2

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 270 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 β, 10β-dihydroxy-5β,20-epoxy-7β,8β-metylén-9-oxo-19-nor-l 1-taxén-13<x-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 46 mg kyseliny 2-tiofénkarboxylovej a získa sa 230 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5 β,20-epoxy-l β-1ηκ1κ^-7 β ,8β-η^1έη-9-οχο-103-(2-tienylkarbonyľ)-oxy-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 225 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoylxy-5 β,20-epoxy-13-hydroxy-7p^-metylén-9-oxo-10β-(2-tienylkarbonyl)-oxy-19-nor-11 -taxén-13 a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 151 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-^-hydroxy^^-metylén-9-oxo-10P-(2-tieny!karbonyl)-oxy-19-nor-l l-taxen-13a-yl-3 -íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3 -fcnylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktoiý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -23 (c = 0,5, metanol), 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,27 (s, 9H: -C(CHa)₃); 1,32 (s, 3H: -CHjV 16 alebo v 17); 1,39 (s, 3H: -CH, v 16 alebo 17); 1,43 (mt, 1H: -H v 7); 1,70 a 2,27 (resp. dd a mt, J = 6,5 a 5, 1H každý: -CHjv 19); 1,89 (s, 1H: -OH v 1); 1,91 (s, 3H: CH₃); 2,13 a 2,48 (resp. d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a4,5,1Hkaždý: -CH₂-v6);

2,25 a 2,39 (resp. dd a nt, J = 15,5 a 9,1H každý: -CH,- v 14); 2,39 (s, 3H: -COCHj); 3, 28 (mt, 1H: -OH v 2'); 4,05 a 4,33 (2d, J = 9,1H každý: -CH₂- v 20); 4,14 (d, J = 7,5,1H: -H v 3); 4,62 (mt, 1H: -H v 2'); 4,75 (d, J = 4,5, 1H: -H v

5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3’); 5,37 (d, J = 10, 1 H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5,1H: H v 2); 6,30 (t šir., J = = 9, 1H: -H v 13); 6,52 (s, 1H: -H v 10); 7,15[(dd, J = 5 a 3,5,1H: -C₄H₃S (-H v 4)]; od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C^v 3'); 7,51[(t, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 3 a H v 5)]; 7,61[(t, J = 7,5,1H: -OCOC₆H₅ (-H v 4)]; 7,62[(dd, J = 5 a 1,5, 1H: -C₄H₃S (-H v 5)]; 7,88[(dd, J = 3,5 a 1,5, 1H:

-C₄H₃S- (-H v 3)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 2 a H v 6).

Príklad 3

Postupuje sa ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 270 mg (2R, 4S, 5R)-4α-acetoxy-2α-benzoyloxy-lβ,10β-dihydroxy-5 β ,20-epoxy-7P,8 3-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2 (4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 0,038 cm³ kyseliny cyklopentánkarboxylovej a získa sa 187 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 Οβ-cyklopentylkarbonyloxy-5P,20-epoxy-1 P-hydroxy-7P^-metylén-9-oxo-11 -taxen-13a-yl-3-to-c-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 182 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-10p-cyklopentylkarbonyloxy-5p,20-epoxy-ip-hydroxy-7P,8p-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-ŕerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 100 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-10P-cyklopentylkarbonyloxy-5p,20-epoxy-ip-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -40 (c = 0,5, metanol), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,26 (s, 3H: -CH₃ v 16 alebo v 17); 1,29 (s, 3 H: -CHj v 16 alebo v 17); 1,29 (s, 9H: -CÍCH^); 1,40 (mt, 1H: -H v 7); od 1,50 do l,80[(mt, 4H: -C₅H₉(·^ v 3 a -CH₂ v 4) a lH-CHj- v 19)]; 1,86 (s, 4H: -CH, a -OH v 1); od 1,85 do 2,05[(mt, 4H: -C₅H₉ (-CHjV 2 a -CHj v 5)]; 2,11 a 2,47 (resp. d šír. adt,J=16aJ=16a 4,5, 1H každý: -CH₂- v

6); 2,22 a 2,38 (resp. dd a mt, J = 15,5 a 9,1H každý: -CH₂v 14); 2,25 (mt, 1H: -CHb- v 19); 2,39 (s, 3H: -COCH,); 2,90 (mt, 1H: -C₅H₉) (-CH< v 1); 3,26 (mt, 1H: -OH v 2’); 4,03 a 4,31 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHr v 20); 4,11 (d, J = 7,5,1H: -H v 3); 4,62 (mt, 1H: -H v 2'); 4,74 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3’); 5,35 (d, J = 10, 1H: -CONH); 5,68 (d, J = 7,5, 1H:: -H v 2); 6,27 (t šir., J = 9, 1H: -H v 13); 6,32 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3'); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H.V 3 a H v 5)]; 7,60[(t, J = 7,5,1H: -OCOC₆H₅ (H v 4)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 2 aH v6).

Príklad 4

Postupuje sa ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 270 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-lp,10P-dihydroxy-5P,20-epoxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2 (4-mctoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 0,028 cm³ kyseliny cyklopropánkarboxylovej a získa sa 110 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 Οβ-cyklopropylkarbonyloxy-53,20-epoxy-l β-Ιη^π^^β,δβ-π^Ιέη-Ο-οχο-ΙΟ-ηοΓ-11 -taxen-13a-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 110 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-10p-cyklopropylkarbonyloxy-5 P,20-epoxy-1 β-hydroxy-7p,8p-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 62 g (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 OP-cyklopropylkarbonyloxy 5P,20-epoxy-1β-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -35 (c = 0,5, metanol), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

-C₃H₅ (-CHj- v 2 a -CH,- v 3); 1,27 (s, 3H: -CHj v 16 alebo v 17); 1,30 (s, 12H: -CH₃ v 16 alebo v 17 a -C(CH,)₃); 1,38 (mt, 1H: -H v 7); 1,67 a 2,26 (resp. dd a nt, J = 6,5 a 5, 1H každý : -CH;- v 19); 1,74 (mt, 1H: -C₃H₅ (-CH< v 1); 1,86 (s, 4H: -OH_v 1 a -CH,); 2,12 a 2,44 (resp. d šir. a dt, J = 16 v J = 16 v 4,5, 1H každý: -CHr v 6); 2,25 a 2,38 (resp. dd a mt, J = 16 v 9,1H každý: -CHr v 14); 2,38 (s, 3H: -COCHj); 3,27 (mt, 1H: -OH v 2’); 4,03 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHr v 20); 4,10 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3); 4,62 (mt, 1H: -H v 2'); 4,72 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,36 (d, J = 10,1H: -CONH); 5,67 (d, J = 7,5,1H: -H v 2);

6.28 (t šir., J = 9, 1H: -H v 13); 6,34 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -CsHj v 3'); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOCfrH₅ (-H v 3 a H v 5)]; 7,61[(t, J = 7,5, 1H: -OCOCoHj (-H v 4)]; 8,15[(d, J = 7,5,2H:: -OCOC₆H₅ (-H v 2 a H v 6)].

Príklad 5

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 280 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-lp,10P-dihydroxy-5P,20-epoxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 415 mg kyseliny 2-furánkarboxylovej a získa sa 201 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetQxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-10p-(2-furylkarbonyl)oxy-l p-hydroxy-7P,8p-metylén-9-oxo-19-nor-l 1-taxen-13a-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2 (4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo fonne bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 197 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-10P-(2-furylkarbonyl)oxy-ip-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 137 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-10P-(2-furylkarbonyl)oxy-lp-hydroxy-7p,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-ľenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -19 (c = 0,5, metanol) ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,28 (s, 9H: -C(CH,)₃); 1,32 (s, 3H: -CH, v 16 alebo v 17); 1,38 (s, 3H: -CH, v 16 alebo v 17); 1,43 (mt, 1H: -H v

7); 1,70 a 2,28 (resp. dd a mt, J = 7 a 5, 1H každý: -CHr v 19); 1,89 (s, 1H: -OHv 1); 1,91 (s, 3H: -CHj); 2,12 a 2,49 (resp. d šir. a d, J = 16 a J = 16 a 4,5,1H každý: -CHr v 6);

2,27 a 2,40 (resp. dd a mt, = 16 a 9,1H každý: -CHr v 14); 2,40 (s, 3H: -COCH,); 3,26 (mt, 1H: -OH v 2'); 4,05 a 4,33 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHr v 20); 4,10 (d, J = 7,5, IH: -H 3); 4,63 (mt, 1H: -H v 2'); 4,72 (d, J = 4,5, 1H: -H_v 5);

5.29 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,36 (d, J = 10, 1H: -CONH); 5,71 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2); 6,29 (t šir. J = 9, 1H: -H v 13); 6,53 (s, 1H: -H v 10); 6,56[(dd, J = 5 a

SK 282047 Β6

1,5, 1H; -C4H3O (-H v 4)]; 7,26[(d, J = 4, 1H: -C₄H₃O (-H v 3)]; od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₃ v 3'); 7,51 (t, J = = 7,5,2H: -OCOC₆H₅ (-H v 3 a H v 5); 7,61 (t, J = 7,5,1H: -OCOC₆H₅ (-H v 4); 7,64 (s šir., 1H: -C₄H₃O (-H v 5)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 2 a H v 6)].

Príklad 6

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 280 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-ip,10P-dihydroxy-5p,20-epoxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-l l-taxen-13a-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2 (4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 45 mg kyseliny benzoovej a získa sa 190 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a,10P-dibenzoyloxy-5P,20-epoxy-ip-hydroxy-7p,8P-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3 -íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazol idín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 190 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a,10p-dibenzoyloxy-5P,20-epoxy-lp-hydroxy-7p,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13 a-yl-3 -íerc-butoxykarbonyl-2-(4-me -toxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 120 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a,10P-dibenzoyloxy-5P,20-epoxy-1 P-hydroxy-7p ,8 p-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť; [a]^D ₂o = -28 (c = 0,5, metanol), 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDClj, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,29 (s, 9H: -CÍCHjjj); 1,34 (s, 3H; -CH, v 16 alebo v 17; 1,42 (s, 3H: -CHj v 16 alebo v 17); 1,42 (mt, 1H: -H v 7); 1,69 a 2,27 (resp. dd a mt, J = 7 a 5, 1H každý: -CH, v 19); 1,91 (s, 1H: -OH v 1); 1,92 (s, 3H: -CHj); 2,13 a 2,50 (resp. d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4,5, 1H každý: -CH₂ v 6);

2,26 a 2,41 (resp. dd a mt, J = 16 a 9,1H každý: -CHjv 14); 2,41 (s, 3H: -COCHj); 3,26 (mt, 1H: OH v 2’); 4,07 a 4,34 (2 d, J = 9,1H každý: -CH, v 20); 4,18 (d, J = 7,5,1H: -H v 3); 4,63 (mt, 1H: -H v 2’); 4,75 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5);

5,29 (d šír., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,37 (d, J = 10, 1H: -CONH); 5,73 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2); 6,29 (t šir., J = 9, 1H: -H v 13); 6,60 (s, 1 H: -Hv 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3'); 7,49 a 7,51((2 ζ J = 7,5, 2H každý: -OCOCsHj (-H v 3 a H v 5)]; od 7,55 do 7,65 [(mt, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 4)];8,09 a 8,17((2 d, J = 7,5, 2H každý -OCOC₆H₅ (-H v 2 a H v 6)].

Príklad 7

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 300 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 β, 1 Op-dihydroxy-5 p,20-epoxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 0,686 cm³ anhydridu kyseliny 3-metyl-2-propénovej a získa sa 237 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 P-hydroxy-10P-(3 -metyl-2-propenoyl)-oxy-7P ,8 p-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3 -terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 270 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyl-5P,20-epoxy-ip-hydroxy-10P-(3-metyl-2-propenoyl)oxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 192 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-bezoyloxy-5 P,20-epoxy-1 P-hydroxy-10P-(3 -metyl-2-ρτοpenoyl)oxy-7P,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

Optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -34 (c = 0,5, metanol), 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC1₃, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,27 (s, 12H: -C(CH₃)₃ a -CH₃ v 16 alebo 17); 1,30 (s, 3H: -CH, v 16 alebo v 17); 1,39 (mt, 1H: -H v 7); 1,67 a

2.26 (resp. dd a mt, J = 6,5 a 5,5, 1H každý; -CH₂ v 19); 1,86 (s, 4H: -OH v 1 a -CH,); 1,93 (dd, J = 7,5 a 1,5,3H: -CHj); 2,11 a 2,47 (resp. d šir. a dt, J = 16 v J = 16 v 4,5, 1H každý: -CHj v 6); 2,23 a 2,39 (resp. dd a mt, J = = 16 a 9, 1H každý: -Clfy- v 14); 2,38 (s, 3H: -COCH,);

3.25 (mt, 1H: -OH v 2'); 4,04 a 4,30 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHr v 20); 4,12 (d, J = 7,5,1H: -H v 3); 4,62 (mt, 1H: -H v 2'); 4,73 (d, J = 4,5,1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,36 (d, J = 10, 1H: -CONH); 5,68 (d, J = 7,5,1H: -H v 2); 5,98[(dd, J = 16 a 1,5, 1H: -OCOCH = CH-CH₃)];

6.27 (t šir., J = 9, 1H: -H v 13); 6,40 (s, 1H: -H v 10); 7,07[(dt, J = 16 v 7,5, 1H: -OCOCH = CH-CH₃)]; od 7,25 do 7,50 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3');7,51[(t, J = 7,5, 2H: -OCOCA (-H v 3 a H v 5)]; 7,61 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H v 4)]; 8,15[(d, J = 7,5,2H: -OCOC₆H₅- -(-H v2aHv6)].

Príklad 8

Postupuje sa ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 220 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-ip,10p-dihydroxy-5 P,20-epoxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13 a-yl-3 -terc-butoxykarbonyl-2 (4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 28 mg kyseliny chlóroctovej a získa sa 100 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-10p-chlóracetoxy-5P,20-epoxy-1 P-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2 (4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 155 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-10P-chlóracetoxy-5 P,20-epoxy-1 P-hydroxy-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2 (4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 64 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-10p-chlóracetoxy-5p,20-epoxy-ip-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -39 (c = 0,5, metanol), 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDClj, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,27 (s, 3H: -CHj v 16 alebo v 17); 1,29 (s, 12H): -CH, v 16 alebo v 17 v -C(CH,)₃); 1,39 (mt, 1H: -H v 7); 1,71 a

2.26 (resp. dd a mt, J = 7 a 5,5, 1H každý: -CH₂- v 19); 1,87 (s, 4H: -OH v 1 v -CH3); 2,12 a 2,47 (resp. d šir. v dt, J = 16 v J = 16 a 4,5, 1H každý: : -CHj v 6); 2,27 a 2,38 (resp. dd a mt, J = 16 a 9, 1H každý -CHj v 14); 2,40 (s, 3H: -COCHj); 3,27 (mt, 1H: -OH v 2'); 4,03 a 4, 32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHj- v 20); 4,07 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3); 4, 26 (AB limit., J = 16,2 H: -OCOCHjCl); 4,62 (mt, 1H: -H v 2 ); 4,74 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H v 3'); 5,35 (d, J = 10,1H: -CONH); 5,68 (d, J = = 7,5,1H: -H 2); 6,28 (t šir., J = 9 Hz, 1H: -H v 13); 6,38 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C,.H, v

3');7,51[(t, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 3 a H v 5)]; 7,61 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOCsHj (-H v 4)]; 8,16 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅(-Hv2aHv6)J.

Príklad 9

Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa však vychádza z 300 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-iP,10P-dihydroxy-5P,20-epoxy-73,8p-metylén-9-oxo-19-nor-l l-taxen-13a-yl-3-Zerc-butoxykarbonyl-2 (4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 52,4 mg kyseliny etoxykarbonyloctovej a získa sa 180 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-10P-etoxykarbonylacetoxy-ip-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19nor-11 -taxen-13a-yl-3-ŕerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 7, pričom sa však vychádza zo 190 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 Οβ-etoxykarbonylacetoxy-1 -hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 73 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-bezoyloxy-5P,20-epoxy-10P-etoxykarbonylacetoxy-iP-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13<x-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -28 (c = 0,5, metanol), 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDCI3, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,24 (s, 3H: -CHj v 16 alebo v 17); 1,28 (s, 12H: -C(CHj)₃ a -CHj v 16 alebo v 17); 1,32 (t, J = 7,5,3H: -OCOCH₂COOCH₂CHj); 1,41 (mt, 1H: -H v 7); 1,72 a 2,22 (resp. dd a mt, J = 6,5 a 5,1H každý: -CH2 v 19); 1,89 (s, 4H: -OH v 1 a -CHj); 2,15 a 2,50 (resp. d šir. v dt, J = = 16 a J = 16 4,5,1H každý: -CHr v 6); 2,28 a 2,40 (resp. dd a mt, J = 16 a 9, 1H každý: -CHr v 14); 2,42 (s, 3H: -COCHj); 3,32 (mt, 1H: -OH v 2'); 3,58 (AB limit., 2H: -OCOQLCOOCIIjCHj); 4,08 a 4,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: -CHr v 20); 4,10 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3); 4,28 (q, J = 7,5,2H: -OCOCHjCOOCHjCHj); 4,63 (mt, 1H: -H v 2'); 4,75 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,39 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,69 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2); 6,30 (t šír., J = 9,1H: -H v 13); 6,38 (s, 1H; -H v 10); od 7,25 do 7,50 (mt, 5H: -Cáís v 3'); 7,53[(t, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 3 a H v 5)]; 7,62[(t, J = 7,5, 1H: -OCOC_SH₅(-H v 4)]; 8,18[(d, J = 7,5,2H: -OCOCoHj (-H v 2aHv6)].

Príklad 10

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 300 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-ip,10p-dihydroxy-5P,20-epoxy-7p,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13 a-yl-3 -Zerc-butoxykarbony l-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 584 mg anhydridu kyseliny akrylovej a získa sa 160 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-10P-akryloyloxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-lp-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-fórc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 196 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-10P-akryloyloxy-2a-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 P-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 113 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-10P-akryloyloxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxyip-hydroxy-7P,8P-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3 -Zerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -39 (c - 0,5, metanol) 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCI3, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz) l,27[s, 12H: -C(CH₃) 3 a CH₃ v 16 alebo v 17]; 1,30 (s, 3H: -CH_} v 16 alebo v 17); 1,39 (mt, 1H: -H v 7); 1,68 a

2.26 (resp. dd a mt, J = 6,5 a 5,1H každý: -CH₂- v 19); 1,86 (s, 1H: -OH 1);1,88 (s, 3H: -CH₃); 2,13 a 2,49 (resp. d alebo v dt, J = 15 v J = 15 a 4, 1H každý: -CH_r v 6); 2,25 a 2,39 (2 mts, 1H každý: -CH₂- v 14); 2, 38 (s, 3H: -COCHj);

3.27 (mt, IH: -OH v 2'); 4,06 a 4,34 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH₂- v 20); 4,13 (d, J = 7,1H: -H v 3); 4,63 (mt, 1H: -H v 2’); 4,75 (d, J = 4,1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,35 (d, J = 10,1H: -CONH-); 5,69 (d, J = 7, 1H: -H v 2);5,95 et 6,53 (2 dd,resp. J = 10 a 1,5 a J = 16 a 1,5, 1H každý: -OCOCH = CH₂); 6,27 (dd, J = 16 a 10, 1H: -OCOCH = CH₂); 6,29 (mt, 1H: -H v 13); 6,42 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3'); 7,53[(t, J = 7,5, 2H: -OCOCfrHj (-H v 3 a H v 5)]; 7,63[(t, J = 7,5, 1H: -OCOC₆H₃ (-H v 4)]; 8,17 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 2aH-v6).

Príkladll

Postupuje sa ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 250 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-l β,ΙΟβ-dihydroxy-5P,20-epoxy-7p,8p-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 41 mg kyseliny 3-pyridínkarboxylovej a získa sa 269 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-^-hydroxy^^-metylén-9-οχο-10β-(3-pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 264 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-13-hydroxy-7p^-metylén-9-oxo-10β -(3-pyridylkarbonyl)-oxy-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 169 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-50,20-cpoxy-13-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-10β-(3-pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-/erc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂o = -25 (c = 0,5, metanol), 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCI3, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty v Hz)

1,29 [(s, 9H: -C(CH₃)₃]; 1,34 (s, 3H: -CH₃ v 16 alebo 17); 1,41 (s, 3H: -CHj v 16 alebo v 17); 1,45 (mt, 1H: -H v 7); 1,74 a 2,29 (resp. dd a mt, J = 6,5 a 5,5, 1H každý: -CH₂- v 19); 1,94 (s, 3H: -CH₃); 2,14 a 2,52 (resp. d šir. a df J = 16 v J = 16a 4,1H každý: -CH₂- v 6); 2,29 a 2,43 (2 mts, 1H každý: -CH₂- v 14); 2, 43 (s, 3H: -COCHj); 3,31 (mt, 1H: -OH v 2'); 4,07 a 4,35 (2 d, J = 9,1H každý: -CH₂v 20); 4,17 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3); 4,64 (mt, 1H: -H v 2'); 4,77 (d, J = 4,1H: -H v 5); 5,30 (d šir., J = 10,1H: -H v 3’); 5,37 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,74 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2);6,32 (t šir., J = 8,5, 1H: -H v 13); 6,63 (s, 1H; -H v 10);

od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3'); 7,45[(dd, J = 8 a 5,5, 1 H: -OCOC₅H₄N (-H v 5)]; 7, 53[(t, J = 7, 5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H v 3 a H v 5)]; 7,63[(t, J = 7,5, 1H: -OCOCíHj (-H v 4)]; 8,18[(d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₃ (-H v 2 a -H v 6)]; 8,36[(dt, J = 8 a 1,5,1H: -OCOC₅H₄N (-H v 4)]; 8,84 (dd, J = 5,5 a 1,5,1H: -OCOC₃H₄N (-H v 6); 9,29 (d, J = 1,5,1H: -OCOC₃H₄N-(-H v 2)].

Príklad 12

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 250 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-ip,10P-dihydroxy-5p,20-epoxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3 -terobutoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 42 mg kyseliny 3-tiofénkarboxylovej a získa sa 180 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 β-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-10P-(3-tenoyl)-oxy-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 175 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-1 P-hydroxy-7p,8p-metylén-9-oxo-l 0β-(3-tenoyl)oxy-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 102 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-lp-hydroxy-7P,8p-metylén-9-oxo-10p-(3-tenoyl)oxy-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [ot]^D ₂o = -16 (c = 0,5, metanol) 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,30[s, 9H: -C(CH₃)₃]; 1,33 (s, 3H: -CH₃ v 16 alebo v 17); 1,40 (s, 3H: -CH₃ v 16 alebo v 17); 1,44 (mt, 1H: -H v 7); 1,72 a 2,29 (2 dd, resp. J = 6,5 a 5,5 a J = 10 a 6,5, 1H každý: -CH₂-°19); 1, 92 (s, 4H: -CHj a -OH v 1); 2,14 a 2,51 (resp. d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4, 1H každý: -CH₂v 6); 2,26 a 2,42 (2 mts, 1H každý: -CH₂- v 14); 2,42 (s, 3H: -COCHj); 3,27 (mt, 1H: OH v 2'); 4,06 a 4,32 (2 d, J = = 9, 1H každý: -CH₂- v 20); 4,17 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3);

4,63 (mt, 1H: -H v 2'); 4,76 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,35 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2); 6,30 (t šir., J = 8,5,1H: -H v 13); 6,53 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45[mt,6H: -C₆H₃ v 3' -OCOC4H3S (-H v 5)]; 7,53[(t, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₃ (-H v 3 a H v 5)]; 7,57[d šir., J = 5,5,1H: -OCOC₄H₃S (-H v 4)]; 7,62[(t, J = 7,5, 1H: -OCOC₆H₃ (-H v 4)]; 8,17[(d, J = 7,5, 2H: -OCOC_eH₃ (-H v 2 a H- v 6)]; 8,19[mt, 1H: -OCOC₄HjS (-H v 2)].

Príklad 13

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 300 mg (2R, 4S, 5R>4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-ip,10P-dihydroxy-5P,20-epoxy-7P,8p-metylén-9-oxo-19-nor-l 1 -taxén-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 713 mg anhydridu kyseliny vinyloctovej a získa sa 114 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-10P-alylkarbonyloxy-2a-benzoyloxy-5 β ,20-epoxy-1 P-hydroxy-7p,8p-metylén-9-oxo-19-nor-l 1 -taxen-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Anhydrid kyseliny vinyloctovej sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 3,42 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 20 cm³ dichlórmetánu, udržiavanom pod argónovou atmosférou, sa pri miešaní a pri teplote blízkej 20 °C po kvapkách pridá 2,8 cm³ kyseliny vinyloctovej. Reakčná zmes sa udržiava pri miešaní pri teplote blízkej 20 °C počas 3 dní a potom sa sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa potom premyje dvakrát vždy 10 cm³ dichlórmetánu, filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 2,96 g anhydridu kyseliny octovej vo forme žltého oleja.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza zo 140 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-10P-alylkarbonyloxy-2a-benzoyloxy-53,20-epoxy-lp-hydroxy-7P,8P-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxén-13a-y 1-3-ŕerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 80 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-10p-alylkarbonyloxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-ip-hydroxy-7P,8P-mety lén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3 -íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂o = -34 (c = 0,5, metanol) ’Η-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCI3, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,26 (s, 3Η: -CH₃ v 16 alebo a 17); 1,29[s, 12H: -C(CH₃)3 a -CHj v 16 alebo a 17]; 1,38 (mt, 1H: -H v 7); 1,69 a 2,26 (2 dd, resp. J = 6,5 a 5,5 a J = 10 a 6,5,1H každý: -CH₂- v 19); 1,84 (s, 1H: -OH v 1); 1,85 (s, 3H: -CH₃); 2,12 a 2,46 (resp. d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4, 1H každý: -CH₂- v 6); 2,24 a 2,40 (2 mts, 1H každý: -CH₂- v 14); 2,40 (s, 3H: -COCHj); 3,27 (mt,3H: -OH v 2’ a OCOCH₂-CH = CHJ; 4,05 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH₂- v 20); 4,11 (d, J = 7,5,1H: -H v 3);4,63 (mt, 1H: -H v 2');4,73 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,24 a 5,26 (2 dd, resp.J = = 8 a 2 a J = 18 a 2, 1H každý: -OCOCH₂-CH = CHJ; 5,29 (d šír., J = 10, 1H: -H 3'); 5,34 (d, J = 10, 1H: -CONH.);5,69 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2);6,00 (mt, 1H: -OCOCH₂-CH = CHJ;6,28 (t šir., J = 8,5, 1H: -H v 13); 6,34 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₃ v 3’); 7,53[(t, J = 7,5,2H: -OCOCsH, (-H v 3 a H v 5)]; 7,62 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC₆H₃ (-H v 4)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅(-Hv2aH-v6)].

Príklad 14

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 300 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 β, 10P-dihydroxy-5 p,20-epoxy-7p ,8 p-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 45 mg kyseliny 3-furánkarboxylovej a získa sa 282 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-10P-(3-fiiroyl)oxy-1 P-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-l 9-nor-l l-taxen-13a-yl-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 282 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-10p-(3-furoyl)oxy-lp-hydroxy-7P,8p-metylén-9-οχο-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-ŕerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 143 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-cpoxy-10p-(3-furoyl)oxy-iP-hydroxy-7P,8P-mety lén-9-οχο-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D ₂₀ = -26 (c = 0,5, metanol),

SK 282047 Β6 ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCI3, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty J v Hz) l,29[mt, 12H: -C(CH₃)₃ a -CH₃ v 16 alebo v 17]; 1,35 (s, 3H:: -CH₃ v 16 alebo v 17); 1,43 (mt, 1H: -H v 7); 1,70 a 2,27 (2 dd, resp. J = 6,5 a 5,5 J = 10 a 5,5, 1H každý: -CH₂-19); 1,87 (s, 1H:: -OH v 1); 1,92 (s, 3H: -CH₃); 2,13 a 2,50 (resp. d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4,1H každý: -CH₂v 6); 2,27 a 2,40 (2 mts, 1H každý: -CH₂- v 14); 2,40 (s, 3H: -COCHj); 3,27 (mt, 1H; -OH v 2');4,05 a 4,33 (2d, J = 9, 1H každý: -CH₂- v 20); 4,15 (d, J = 7,5,1H: H v 3);

4,63 (mt, 1H: -H v 2');4,76 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H v 3'); 5,36 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2); 6,30 (t šir., J = 8,5, 1H: -H v 13); 6,52 (s, 1H: -H v 10); 6,79 (d, J = 1,5, 1H: -OCOC4H3O (-H en 4)];od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3’); 7,48 (t šir., J = 1,5, 1H: -OCOC4H3O (-H v 5)]; 7,53[(t, J = 7,5, 2H: -OCOCsHj-GH v 3 a H v 5)]; 7,63[(t, J = 7,5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H v 4)]; 8,09[s šir., 1H: -OCOC4H3O (-H v 2)]; 8,17[(d, J = 7,5,2H: -OCOC₆H₅ (-H v 2 a H- v 6)].

Príklad 15

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 300 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-1 β, 10p-dihydroxy-5 β ,20-epoxy-7 β ,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-/erc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu a 50 mg kyseliny 4-pyridínkaiboxylovej a získa sa 296mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-lp-hydroxy-7p^-metylén-9-οχο-10β (4-pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-tórc-butylkarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 296 mg (2R, 4S, 5R)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-1 P-hydroxy^,8p-metylén-9-oxo-10β-(4-pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu a získa sa 159 mg (2R, 3S)-4a-acetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-ip-hydroxy-7p,8p-metylén-9-oxo-l 0β-(3 -pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-11 -taxén-13 a-yl-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: [a]^D _2!) = -23 (c = 0,5, metanol), ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, CDCI3, chemické posuny δ v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,27[(s, 9H: -C(CH₃)₃]; 1,32 (s, 3H: -CH₃ v 16 alebo v 17); 1,39 (s, 3H: -CHj v 16 alebo v 17); 1,42 (mt, 1H: -H v 7); 1,70 a 2,27 (resp. dd a mt, J = 6 a 5,5,1H každý: -CH₂v 19); 1,90 (s, 3H: : -CH₃); 1,91 (s, 1H: -OH v 1); 2,13 a 2,50 (resp. d šir. v dt, J = 16 a J = 16 a 4, 1H každý: -CH₂ v 6); 2,27 a 2,40 (2 mts, 1H každý:: -CH₂- v 14); 2,40 (s, 3H: -COCHj); 3,27 (mt, 1H: -OH v 2'); 4,04 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH₂- v 20); 4,13 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3); 4,63 (mu 1H: -H v 2’); 4,76 (d, J = 4,1H: -H v 5); 5,27 (d šir. J = = ΙΟζ, 1H: -H v 3'); 5,33 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5,1H: -H v 2); 6,29 (t šir., J = 8,5,1H: -H v 13); 6,58 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C₆H₅ v 3'); 7,53[(t, J = 7,5,2H; -OCOC₆H₃ (-H v 3 a H v 5)]; 7,63[(t, J = 7,5, 1H: -OCOCeHj (-H v 4)]; 7,88[(dd, J = 6 a 1,5, 2H: -OCOC5H4N (-H v 3 a -H v 5)]; 8,17[(d, J = 7,5, 2H: -OCOC₆H₅- -(-H v 2 a -H v 6)]; 8,82[(dd, J = 6 a 1,5, 2H: -OCOC₃H₄N (-H v 2 a -H v 6)].

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II) majú významnú inhibičnú účinnosť proti abnormálnej bunkovej proliferácii a majú terapeutické vlastnosti umožňujúce liečenie ochorení, ktoré majú patologické stavy súvisiace s uvedenou abnormálnou bunkovou proliferáciou. Takéto patologické stavy zahŕňajú abnormálnu bunkovú proliferáciu malígnych alebo nemalígnych buniek rôznych tkanív a/alebo orgánov, ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú svalové, kostné alebo konjuktívne tkanivá, pokožku, mozog, pľúca, pohlavné orgány, lymfatický alebo renálny systém, krvné bunky alebo bunky mliečnych žliaz, pečeň, zažívacie ústrojenstvo, slinivku a štítnu žľazu a žľazy nadľadviniek. Tieto patologické stavy môžu tiež zahŕňať lupienku, pevné nádory, rakovmu vaječníkov, semenníkov, prsníkov, mozgu, prostaty, tračníka, žalúdka, ľadvín alebo mužských pohlavných žliaz, Kaposiho sarkóm, cholangiokarcinóm, choriokarcinóm, neuroblastóm, Wilmsov nádor, Hodgkinovu chorobu, melanómy, myelómy multiplex, chronickú lymfocytnú leukémiu, akútne alebo chronické granulocytné lymfómy. Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú zvlášť užitočné pre liečenie rakoviny vaječníkov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité pre prevenciu alebo oddialenie príznakov alebo recidívy patologických stavov alebo na liečenie takých patologických stavov.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané chorému v rôznych formách, ktoré sú vhodné pre zvolený spôsob podania, pričom výhodným spôsobom podania je parenterálne podanie. Podanie parenterálnou cestou zahŕňa intravenózne, intraperitoneálne, intramuskuláme alebo subkutánne podanie. Zvlášť výhodným podaním je intraperitoneálne alebo intravenózne podanie.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v dostatočnom množstve upravenom na použitie v humánnej alebo veterinárnej terapii. Tieto kompozície môžu byť pripravené zvyčajnými postupmi s použitím aspoň jednej prísady, aspoň jedného nosiča alebo aspoň jednej pomocnej látky, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Vhodné nosiče zahŕňajú riedidlá, sterilné vodné roztoky a rôzne netoxické rozpúšťadlá. Uvedené kompozície majú výhodne formu vodných roztokov alebo suspenzií alebo injikovateľných roztokov, ktoré môžu obsahovať emulgačné činidlá, farbivá, konzervačné látky a stabilizačné prísady. Uvedené kompozície však môžu mať tiež formu tabliet, piluliek, práškov alebo granúl aplikovateľných perorálnou cestou.

Voľba prísad a pomocných látok bude daná rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami danej konkrétnej zlúčeniny, spôsobom podania a farmaceutickými zvyklosťami.

Na parenterálne podanie sa používajú vodné alebo nevodné sterilné roztoky alebo suspenzie. Na prípravy takýchto vodných roztokov alebo suspenzií sa môžu použiť prírodné rastlinné oleje, akými sú olivový olej, sezamový olej alebo parafínový olej, alebo injikovateľné organické estery, akým je napríklad etyloleát. Vodné sterilné roztoky môžu byť tvorené roztokom farmaceutický prijateľnej soli vo vode. Takéto vodné roztoky sú vhodné pre intravenózne podanie v prípade, že ich hodnota pH bola vhodne nastavená, a že bola realizovaná ich izotonicita, napríklad dostatočným množstvom chloridu sodného alebo glukózy. Sterilizácia môže byť vykonaná zohriatím alebo ľubovoľným iným spôsobom, ktorý nezhoršuje kvalitu farmaceutickej kompozície.

Je samozrejmé, že všetky látky tvoriace súčasť farmaceutických kompozícií podľa vynálezu musia byť čisté a netoxické v požitých množstvách.

SK 282047 Β6

Uvedené kompozície môžu obsahovať aspoň 0,01 % terapeuticky účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej látky vo farmaceutickej kompozícii je také, že môže byť predpísané vhodné dávkovanie. Výhodne sú farmaceutické kompozície pripravené takým spôsobom, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinnej látky pri parenterálnom podaní.

Liečenie sa môže uskutočňovať súbežne s inými terapeutickými postupmi zahŕňajúcimi podávanie antineoplastických liečiv, monoklonálnych protilátok, imunologické alebo rádioterapeutické postupy, alebo podávanie modifikátorov biologickej odozvy. Takéto modifikátory biologickej odozvy zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom lymfokíny a cytolkíny, akými sú interleukíny, interferóny (α, β alebo δ) a činidlo TNF. Ostatné chemoterapeutické činidlá vhodné na liečenie porúch spôsobených abnormálnou proliferáciou buniek zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom alkylačné činidlá, akými sú dusíkaté yperity, ako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, ako busulfan, nitrózomočoviny, ako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazény, ako dacarbazin, antimetabolity ako analógy kyseliny listovej, ako methotrexat, analógy pyrimidínu, ako fluoruracil a cytarabin, analógy purínov, ako merkaptopurín a tioguanín, prírodné látky, ako vinca-alkaloidy, ako vinblastin, vincristín a vendesin, epipodofylotoxíny, ako etoposid a teniposit, antibiotiká, ako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, ezýmy, ako L-asparagináza, rôzne činidlá, ako koordinačné komplexy platiny, ako cisplatina, substituované močoviny, ako hydroxymočovina, deriváty metylhydrazínu, ako procarbazin, adrenokortikoové supresory, ako mitotan a aminogluethymid, hormóny a antagonizujúce činidlá, ako adrenokortikosteroidy, ako prednison, progestíny, ako hydroxyprogesteronkaproát, metoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogény, ako dietylstilbestrol, antioestrogény, ako tamoxifen, androgény, ako testosteronpropionát a fluoxymesteron.

Dávky použité v rámci spôsobov podľa vynálezu sú dávkami, ktoré umožňujú profylaktické liečenie alebo zaručujú maximálnu terapeutickú odozvu. Tieto dávky sa menia podľa spôsobu podania, podľa konkrétnej zvolenej účinnej zlúčeniny a nakoniec podľa charakteristík liečeného pacienta. Všeobecne sú takýmito dávkami dávky, ktoré sú terapeuticky účinné pre liečenie porúch spôsobených abnormálnou bunkovou proliferáciou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je to nevyhnutné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Niektorí pacienti môžu mať rýchlu odozvu pri relatívne silných alebo slabých dávkach, a sú potom pri nich potrebné buď slabé, alebo nie sú potrebné žiadne udržiavacie dávky. Všeobecne sa nízke dávky používajú na začiatku liečby a potom sa v prípade potreby podávajú čím ďalej väčšie dávky a to až do dosiahnutia optimálneho účinku. Pri ostatných pacientoch môže byť nevyhnutné podávať udržiavacie dávky jeden až osemkrát denne, výhodne jeden až štyrikrát denne, a to podľa fyziologických potrieb uvažovaného chorého. Takisto je možné, že pri niektorých chorých bude nevyhnutné podať iba dve denné podania.

U človeka uvedené dávky všeobecne predstavujú 0,01 až 200 mg/kg. Pre intraperitoneálne podanie budú dávky všeobecne predstavovať 0,1 až 100 mg/kg a výhodne 0,5 až 50 mg/kg, najmä 1 až 10 mg/kg. Pre intravenózne podanie uvedené dávky všeobecne predstavujú 0,1 až 50 mg/kg, výhodne 0,1 až 5 mg/kg, najmä 1 až 2 mg/kg. Je samozrejmé, že na voľbu najvhodnejšej dávky bude mať vplyv zvolený spôsob podania, telesná hmotnosť chorého a jeho celkový zdravotný stav, ako aj jeho vek a všetky ostatné faktory, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť liečby.

V nasledujúcej časti opisu je uvedený príklad farmaceutickej kompozície podľa vynálezu.

mg zlúčeniny získanej v príklade 1 sa rozpustí v 1 cm³ produktu Emulphor EL 620 a 1 cm³ etanolu, potom sa získaný roztok zriedi pridaním 18 cm³ fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa podáva počas jednohodinovej infúzie zavedením do fyziologického roztoku.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Taxoidy všeobecného vzorca (I)

   ČCOCjH, v ktorom

   R znamená

   - priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, substituovanú substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, tvorené atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú 5alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry alebo dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou, alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch alebo tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry a dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou, alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

   - alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov v priamom alebo rozvetvenom reťazci, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, tvorenej atómami fluóru, chlóru, brómu a jódu, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry alebo dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou, alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

   SK 282047 Β6 karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 uhlíkových atómoch alebo tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, nasýtenú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje druhý heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry a dusíka a je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovou skupinou, alebo fenylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

   - fenylovú skupinu, alebo 5- alebo 6-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu ako heteroatóm atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka, a

   Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II) r'nh o _r.AA “>.·

   OH v ktorom

   R¹ znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a trifluórmetylovú skupinu, tenoylovú skupinu alebo furoylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená

   - alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu, obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

   - fenylovú alebo α-, alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu, výhodne zvolenú z množiny zahŕňajúcej furylovú skupinu a tienylovú skupinu, alebo

   - 4- až 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch,

   R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú alebo α-, alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxyskupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbamoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 5-člennú aromatickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo rôznych heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atómy dusíka, kyslíka a síry a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxy-skupinu, aryloxy-skupinu a acylamino-skupinu, pričom v substituentoch fenylovej alebo α-, alebo β-naftylovej skupiny a aromatickej heterocyklickej skupiny alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú po l až 4 uhlíkových atómoch a alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú po 2 až 8 uhlíkových atómoch a arylovými skupinami sú fenylové alebo α-, alebo β-naftylové skupiny.
2. 2. Taxoidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená ŕerc-butylovú skupinu a R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu (metylovú skupinu), alkoxy-skupinu (metoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimetylamino-skupinu), acylamino-skupinu acylamino skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-fíerc-butoxykarbonylamino-skupinu) a trifluórmetylovú skupinu alebo 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a R znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo fenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu alebo 3-tienylovú skupinu.
3. 3. Taxoidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená /erc-butylovú skupinu a R³ znamená izobutylovú

   2. v prípade, že R⁶ a R⁷ tvoria oxazolidinový kruh všeobecného vzorca (VI) skupinu, izobutenylovú skupinu, butenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-fúrylovú skupinu, 3-fiirylovu skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a R znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu alebo 2-furylovú skupinu.
4. 4. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca (III) v ktorom R¹ a R³ majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3 a buď R⁶ znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny alebo R⁶ a R⁷ tvoria spoločne nasýtenú 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu, s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV)

   R-CO-OH (IV), v ktorom R má uvedený význam, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, symetrický anhydrid alebo zmesový anhydrid, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V) v ktorom R¹, R³, R⁶ a R⁷ majú uvedené významy, a potom sa nahradia ochranné skupiny R⁷ alebo R⁶ a R⁷ atómami vodíka.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa esterifikácia uskutočňuje s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti kondenzačného činidla a aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 a 90 °C.
6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa esterifikácia vykonáva s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV) vo forme symetrického anhydridu, pričom sa pracuje v prítomnosti aktivačného činidla v organickom rozpúšťadle a pri teplote medzi 0 a 90 °C.
7. 7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa esterifikácia vykonáva s použitím kyseliny všeobecného vzorca (IV) vo forme halogenidu alebo vo forme zmesového anhydridu s alifatickou alebo aromatickou kyselinou, prípadne pripravenou in situ, v prítomnosti zásady a v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 a 80 °C.
8. 8. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa nahradenie ochranných skupín R⁷ a/alebo R⁶ a R⁷ atómami vodíka vykoná podľa povahy týchto ochranných skupín nasledujúcim spôsobom:

   1. v prípade, že R⁶ znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, potom sa tieto ochranné skupiny nahradia atómami vodíka pri použití minerálnej alebo organickej kyseliny, použitej samostatne alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky a nitrily, pri teplote -10 a 60 °C, v ktorom R¹ má uvedený význam, R⁸ a R⁹, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aralkylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, alebo aiylovú skupinu znamenajúcu fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a R⁸ znamená buď alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo trihalogénmetylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁹ znamená atóm vodíka alebo R⁸ a R⁹ tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, potom sa ochranná skupina tvorená R⁶ a R⁷ nahradí atómami vodíka v závislosti od významov R¹, R⁸ a R⁹ nasledujúcim spôsobom:

   a) v prípade, že R¹ znamená íerc-butoxykarbonylovú skupinu, R⁸ a R⁹, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, alebo R⁸ znamená trihalogénmetylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁹ znamená atóm vodíka alebo R⁸ a R⁹ tvoria spoločne 4- až 7-členný kruh, potom sa ester všeobecného vzorca (V) uvedie do reakcie s minerálnou alebo organickou kyselinou prípadne v organickom rozpúšťadle pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) v ktorom R³ má uvedený význam, ktorá sa acyluje pomocou benzoylchloridu, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované, tenoylchloridu, fúroylchloridu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

   R²-O-CO-X (VIII), v ktorom R² má uvedený význam a X znamená atóm halogénu alebo zvyšok -O-R² alebo -O-CO-O-R², pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II),

   b) v prípade, že R¹ znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu, tenoylovú skupinu alebo fúroylovú skupinu alebo skupinu R²O-CO-, v ktorom R² má uvedený význam, R⁸ znamená atóm vodika alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch a R⁹ znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej R⁶ a R⁷ atómami vodíka uskutočňuje v prítomnosti minerálnej alebo organickej kyseliny použitej samostatne alebo v zmesi v stechiometrickom alebo katalytickom množstve, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 a 60 °C.
9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

   Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), vyznačujúci sa tým, že sa esterifikuje derivát baccatinu všeobecného vzorca (XI) o

   x y * / · N.

   HOi OCOCH,

   ÔCOC.H, pri použití kyseliny všeobecného vzorca (X) r\ -R*.

   ť oh v ktorom R¹, R³ majú uvedené významy v niektorom z nárokov 1, 2 alebo 3, R⁶ a R⁷ majú významy uvedené v nároku 4, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid, symetrický anhydrid alebo zmesový anhydrid, na čo sa nahradia ochranné skupiny R⁷ alebo R⁶ a R⁷ atómami vodíka.
10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa esterifikácia uskutočňuje spôsobom podľa niektorého z nárokov 5,6 alebo 7.
11. 11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ochranné skupiny R⁷ alebo R⁶ a R⁷ nahradia atómami vodíka pri podmienkach uvedených v nároku 8.
12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca (ΧΠ)

    HO.

    ixm,

    HO

    T ^H OCOCH, ÔCOCjH, v ktorom Z¹ znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, pri použití kyseliny všeobecného vzorca (IV) alebo derivátu tejto kyseliny, akou je halogenid alebo symetrický anhydrid, alebo zmesový anhydrid, potom sa nahradí ochranná skupina Z¹ atómom vodíka pri podmienkach, ktoré nemajú vplyv na zvyšok molekuly.
13. 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca (II), v kombinácii s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými inertnými látkami.