EA000726B1 - Таксоиды, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Description

Настоящее изобретение относится к новым таксоидам общей формулы (I)

в которой R означает циклопропил, циклопентил, фенил, пирид-2-ил, тиен-2-ил или фур-2-ил,

Z означает радикал общей формулы (II)

ОН в которой R₁ означает бензоильный радикал или радикал ΙΤ-О-СО-, в котором R₂ означает трет.бутильный радикал, и R₃ означает изобутильный, изобутенильный, бутенильный, циклогексильный, фенильный, фур-2-ильный, фур-3ильный, тиен-2-ильный, тиен-3-ильный, тиазол2-ильный, тиазол-4-ильный или тиазол-5ильный радикал.

Из соединений, описанных в уровне техники, можно назвать описанные в патенте Франции 2 698 871 соединения, содержащие циклопропильную группу в положении 7-8 и содержащие в положении 10 либо гидроксильную группу, либо ацетильную группу, причем все другие заместители аналогичны заместителям настоящего изобретения.

В патенте США 5 254 580 описываются соединения, содержащие циклопропильную группу в положении 7-8 и содержащие в положении 10 группу -OCOR, -OCOOR, Н, ОН или СО. Все эти производные отличаются от производных настоящего изобретения.

Продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), обладают ценными противоопухолевыми и антилейкемическими свойствами.

Согласно изобретению, продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), могут быть получены путем этерификации продукта общей формулы (III)

в которой R₁ и R₃ имеют вышеуказанное значение; и либо

R6 означает атом водорода, и

R7 означает защитную для гидроксильной функции группу, либо

R₆ и R₇ вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, с помощью кислоты общей формулы (IV) R-CO-OH (IV), в которой R имеет вышеуказанное значение, или с помощью производного этой кислоты, такого как галоидангидрид, симметричный ангидрид или смешанный ангидрид, с получением продукта общей формулы (V)

в которой R₁, R₃, R₆ и R₇ имеют вышеуказанное значение, с последующей заменой защитных групп R7 или R6 и R7 атомами водорода.

Этерификацию с помощью кислоты общей формулы (IV) можно проводить в присутствии конденсационного агента (карбодиимид, реакционноспособный карбонат) и агента активации (аминопиридины) в органическом растворителе (простые и сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, алифатические галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре от -10 до 90°С.

Этерификацию также можно осуществлять при использовании кислоты общей формулы (IV) в форме симметричного ангидрида, работая в присутствии агента активации (аминопиридины) в органическом растворителе (простые и сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, алифатические галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре от 0 до 90°С.

Этерификацию также можно осуществлять при использовании кислоты общей формулы (IV) в форме галоидангидрида или смешанного ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно, получаемого in situ, в присутствии основания (третичный алифатический амин), работая в органическом растворителе (простые и сложные эфиры, кетоны, нитрилы, алифатические углеводороды, алифатические галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды) при температуре от 0 до 80°С.

Когда R₆ означает атом водорода, R₇ представляет собой предпочтительно метоксиметильный, 1 -этоксиэтильный, бензилоксиметильный, триметилсилильный, триэтилсилильный, β-триметилсилилэтоксиметильный, бензилоксикарбонильный или тетрагидропиранильный радикал.

Когда R6 и R7 вместе образуют гетероцикл, то он предпочтительно представляет собой оксазолидиновый цикл, возможно, монозамещенный или гемдизамещенный в положении 2.

Замену защитных групп R₇ и/или R₆ и R₇ атомами водорода можно осуществлять в зависимости от их природы следующим образом:

1) когда R₆ означает атом водорода, и R₇ означает защитную для гидроксильной функции группу, замену защитных групп атомами водорода осуществляют с помощью неорганической кислоты (соляная кислота, серная кислота, фто3 роводородная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота, п-толуолсульфокислота), используемой индивидуально или в виде смеси, работая в органическом растворителе, выбираемом среди спиртов, простых и сложных эфиров, алифатических углеводородов, алифатических галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов или нитрилов, при температуре от -10 до 60°С;

2) когда R₆ и R₇ образуют оксазолидиновый цикл общей формулы (VI)

трет.бутоксикарбонильный радикал, R₈ и R₉, одинаковые или разные, означают алкильный радикал или аралкильный радикал или арильный радикал, или R₈ означает тригалогенметильный радикал или фенильный радикал, замещенный тригалогенметильным радикалом, a R₉ означает атом водорода, или R₈ и R₉ вместе образуют 4-7членный цикл, замену защитных групп R₆ и R₇ атомами водорода осуществляют путем обработки сложного эфира общей формулы (V) неорганической или органической кислотой, возможно, в органическом растворителе, таком как спирт, получают продукт общей формулы (VII)

в которой R₃ имеет вышеуказанное значение, который ацилируют с помощью бензоилхлорида, или продукта общей формулы (VIII)

R2-О-СО-Х (VIII), в которой R2 имеет вышеуказанное значение, а

Х означает атом галогена (фтор, хлор) или группу -QR₂ или -О-СО-О-R^ с получением продукта общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II).

Предпочтительно, продукт общей формулы (V) обрабатывают муравьиной кислотой при температуре около 20°С с получением продукта общей формулы (VII).

Предпочтительно, ацилирование продукта общей формулы (VII) с помощью бензоилхлорида, или продукта общей формулы (VIII) осуществляют в инертном органическом растворителе, выбираемом среди сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или нбутилацетат, и алифатических галогенированных углеводородов, таких как дихлорметан или 1 ,2-дихлорэтан, в присутствии неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин. Реакцию проводят при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно около 20°С;

3) когда R₆ и R₇ образуют оксазолидиновый цикл общей формулы (VI)

в которой R₁ означает бензоильный радикал или радикал R^O-СО-, в котором R₂ имеет вышеуказанное значение, R8 означает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 -4 атомами углерода или фенильный радикал, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1 -4 атомами углерода, и R9 означает атом водорода, замену образуемой R6 и R7 защитной группы атомами водорода осуществляют в присутствии неорганической кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусная кислота, метансульфокислота, трифторметансульфокислота, н-толуолсульфокислота), используемой индивидуально или в смеси, в стехиометрическом или каталитическом количестве, работая в органическом растворителе, выбираемом среди спиртов, простых и сложных эфиров, алифатических углеводородов, алифатических галогенированных углеводородов и ароматических углеводородов, при температуре от -10 до 60°С, предпочтительно при 15-30°С.

Продукты общей формулы (III) могут быть получены в условиях, описанных в международной заявке 94/13654.

Продукты общей формулы (III) также могут быть получены путем этерификации производного баккатина-III формулы (IX)

с помощью кислоты общей формулы (X)

O-R?

в которой R₁, R₃, R₆ и R₇ имеют вышеуказанное значение, или с помощью производного этой кислоты, такого как галоидангидрид, симметричный ангидрид или смешанный ангидрид, затем заменяют ацетокси-радикал в положении 1 0 на гидроксильный радикал.

Этерификацию осуществляют в условиях, аналогичных таковым, описанным выше для этерификации продукта общей формулы (III) с помощью кислоты общей формулы (IV).

Замену ацетокси-радикала в положении 10 гидроксильным радикалом обычно осуществляют с помощью иодида цинка.

Продукт формулы (IX) может быть получен в условиях, описанных в международной заявке 94/13654, путем воздействия галогенида щелочного металла (иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия) или четвертичной аммониевой соли или фосфата щелочного металла на 2а-бензоилокси4а,10р-диацетокси-1в,13а-дигидрокси-5р,20эпокси-7р-трифторметилсульфонилокси-9-оксотакс-11 -ен.

Продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), могут быть также получены путем этерификации продукта общей формулы (XI)

в которой R имеет вышеуказанное значение, с помощью кислоты общей формулы (X)

в которой R₁, R₃, R₆ и R₇ имеют указанное выше значение, или с помощью производного этой кислоты, такого как галоидангидрид, симметричный ангидрид или смешанный ангидрид, с получением продукта общей формулы (V), защитные группы которого R₇ или R<5 и R₇ заменяют атомами водорода в вышеописанных условиях.

Продукты общей формулы (XI), т.е. продукты общей формулы (I), в которой Z означает атом водорода, могут быть получены путем этерификации продукта формулы (XII)

в которой Z₁ означает защитную для гидроксильной функции группу, такую как силилированный радикал, например, как триэтилсилильный радикал, с помощью кислоты общей формулы (IV) или производного этой кислоты, такого как галоидангидрид или симметричный ангидрид или смешанный ангидрид, в вышеописанных условиях для этерификации продукта общей формулы (III) с помощью кислоты общей формулы (IV) или производного этой кислоты, с последующей заменой защитной группы Z₁ атомом водорода в условиях, в которых не затрагивается остальная часть молекулы.

Продукт общей формулы (XII) может быть получен в условиях, описанных в международной заявке 94/13654.

Новые продукты общей формулы (I), получаемые путем осуществления способа согласно изобретению, можно очищать известными методами, такими как кристаллизация или хроматография.

Продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), обладают ценными биологическими свойствами.

Измерение биологической активности ин витро осуществляли на тубулине, извлекаемом из головного мозга свиньи, по методу M.L. Shelanski и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765768 (1973). Изучение деполимеризации микротрубочек до тубулина осуществляют по методу G. Chauviere и др., С. R. Acad. Sci., 293, серия II, 501-503 (1981). При этом изучении продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), показали себя, по меньшей мере, такими же активными, как и таксол и таксотер.

При исследовании ин виво, продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), показали себя активными на мыши, которой трансплантирована меланома В16, в дозах, составляющих от 1 до 10 мг/кг при интераперитонеальном введении, а также на других жидких или твердых опухолях.

Новые продукты обладают противоопухолевой активностью, более конкретно, активностью в отношении опухолей, которые устойчивы к таксолу или таксотеру . К таким опухолям относятся опухоли ободочной кишки, которые имеют повышенную экспрессию гена mdr 1 (ген устойчивости к многочисленным лекарственным средствам). Устойчивость к многочисленным лекарственным средствам представляет собой обычный термин, относящийся к устойчивости опухоли к лечебным продуктам разных структур и разных механизмов действия. Таксоиды вообще известны тем, что они в высокой степени распознаются экспериментальными опухолями, такими как P388/DOX, линия клеток, выбираемая по ее устойчивости к диксорубицину (DOX) и которая сверхэкспрессирует ген mdr 1 .

Протокол эксперимента

Линии Р388 и P388/DOX лейкемических клеток мышей растили в культуральной среде RPMI 1640, содержащей 10 мкМ 2меркаптоэтанола, 2 мМ L-глутамина, 200 мкл/мл пенициллина, 200 мкг/мл стрептомицина и 10% (по объему) бычьей эмбриональной сыворотки. К среде, в которой выращивали клетки P388/DOX, добавляли доксорцбицин (1 мкг/мл). Клетки Р388/СРТ5 представляют собой стабильный, резистентный к камптотецину субклон, выделенный на мягком агаре и получен7 ный из линии клеток Р388СРТО.3 (1). Клетки выращивали в той же среде, что и клетки Р388. Условия получения линии клеток N417 мелкоклеточного рака легких человека описаны в работе Carney et al. (2). Клетки KB эпидермальной карциномы человека растили в модифицированной Дульбекко среде Игла с добавлением 2 мМ глутамина и 10% бычьей эмбриональной сыворотки. Линию клеток SV1Ras4 после трансформации эмбриональных клеток DBA2 мыши большим Т-антигеном и VHa-rasонкогеном вируса SV40 (3). Линию клеток Т24 рака мочевого пузыря человека растили в среде МакКоу 5а, обогащенной 2 мМ L-глутамином и 10% эмбриональной бычьей сывороткой. Клетки линии Са1с18 рака молочной железы человека и клетки Са1с18/АМ с приобретенной резистентностыо к mAMSA культивировали в виде монослоя в модифицированной Дульбекко среде Игла, обогащенной 10% эмбриональной бычьей сывороткой (4). Клетки линии НСТ 116 аденокарциномы прямой кишки человека культивировали в среде Фишера CMRL-1066 (50/50 по объему) с добавлением 2 мМ L-глутамина, 4 мМ CaCl₂, 20 мкг/мл гентамицина и 10% (по объему) эмбриональной бычьей сыворотки (5).

Уровни ДНК, РНК и белкового синтеза в клетках Р388 в фазе экспоненциального роста определяли по уровню включения радиоактивных предшественников (6). Обработку клеток лекарственными препаратами производили в течение 3 ч, ставя по 4 параллельные пробы для каждой концентрации. Результаты выражали в процентах включившейся радиоактивной метки относительно контролей и представляли собой средние значения, по меньшей мере, двух независимых определений.

Концентрацию лекарственных препаратов, вызывающую 50% ингибирование роста (IC₅₀), определяли на основании 2 или трех независимых экспериментов, поставленных в 96луночных микрокультуральных планшетах. Клетки высевали в концентрации 3х10⁴ - 3х10⁵ клеток/мл (0,2 мл/лунку) и культивировали в течение 96-120 ч в присутствии различных концентраций лекарственных препаратов (по 4 определения на каждую точку). После этого клетки культивировали в течение 1 6 ч в присутствии 0,02% нейтрального красного. Затем клетки промывали и лизировали, добавляя 1% SDS. Включение метки, отражающее рост клеток и их жизнеспособность, оценивали, измеряя спектрофотометрически оптическую плотность в каждой лунке при длинах волн 540 и 346 нм.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1 .

К раствору 62 мг пиридин-2-карбоновой кислоты в 25 см³ безводного этилацетата, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С добавляют 380 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси1в,10в-дигидрокси-5в,20-эпокси-7в,8вметилен-9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4 -фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата, 25 мг 4-диметиламинопиридина, 0,5 г молекулярного сита 4 А и 151 мг N,N'дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 16 ч при температуре около 20°С, затем добавляют 20 мг пиридин-2-карбоновой кислоты, 8 мг 4-диметиламинопиридина, 1 00 мг молекулярного сита 4 А и 50 мг N,N'дициклогексилкарбодиимида и снова выдерживают при перемешивании в течение четырех часов. Реакционную смесь фильтруют через снабженное целитом фриттированное стекло. Фриттированное стекло промывают с помощью 100 см³ этилацетата, фильтраты объединяют, промывают последовательно с помощью 1 5 см³ водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 5 раз по 10 см³ дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 715 мг воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на 40 г диоксида кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 2 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99:1), собирая фракции по 10 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 297 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7 β ,8 β метилен-9-оксо-10в-(пирид-2-ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 a-n.T-(2R,4S,5R)-3 -трет. бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

290 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-5β, 20-эпокси-1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо10β -(пирид-2-ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11ен-13 a-ra-(2R,4S,5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата растворяют в 5,7 см³ 0,1н этанольного раствора хлороводорода. Таким образом полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20°С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С. Остаточное твердое вещество растворяют в 50 см³ дихлорметана и полученный раствор промывают последовательно 2 раза по 3 см³ водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 3 раза по 5 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 270 мг воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на 30 г диоксида кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 2 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99:1), собирая фракции по 10 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,27 кПа) при температуре 20°С в течение 16 ч. Таким образом получают 189 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β гидрокси-7в,8в-метилен-9-оксо-10в-(пирид-2ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,3Б)-3-трет. -бутоксикарбониламино-2гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -24° (с = 0,52; метанол);

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц, дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д. (миллионные доли); константа связывания J в Гц): 1.28 (с, 9Н: -С(СНз)з), 1.41 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.44 (м, 1Н: -H в положении 7), 1.57 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.69 и 2.25 (соответственно, дд и м, J=6 и 5.5, 1Н каждый: -СН₂ в положении 19), 1.89 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1.92 (с, 3Н: -CH₃), 2.11 и 2.50 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.25 и 2.39 (2 м, 1Н каждый: -СН₂ в положении 14), 2.40 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.29 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.04 и 4.32 (2 д, J= 9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.15 (д, J= 7.5, 1Н: -Н в положении 3), 4.62 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.74 (д, J=4.5, 1Н: -Н в положении 5), 5.28 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.35 (д, J=10, 1Н: -CONH), 5.61 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 2), 6.28 (уш.т, J=9, 1H: -Н в положении 13), 6.64 (с, 1H: -H в положении 10), 7.257.45 (м, 5Н: -C₆H₅ в положении 3'), 7.51 [м, 3H: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5) и -C₅H₄N (-Н в положении 5)], 7.60 [т, J=7.5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H в положении 4)], 7.85 [д, J=8 и 1.5, 1H: -C₅H₄N (-Н в положении 4)], 8.11 [д, J=8, 1H: -C₅H₄N (-H в положении 3)], 8.15 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и -Н в положении 6)], 8.80 [уш.д, J=4.5, 1H: -C₅H₄N (-H в положении 6)].

4а-ацетокси-2 a-бензоилокси-1 β, 10 β дигидрокси-5 β ,20-эпокси-7β ,8β -метилен-9-оксо 19-нор-такс-11 -ен-13 a-n.i-(2R.4S.5R)-3 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом.

К раствору 5,5 г 2a-бензоилокси-4a,10βдиацетокси 5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо -19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в 200 см³ безводного метанола, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С добавляют 20 г молекулярного сита 4 А в порошке и 9,3 г иодида цинка. Реакционную среду перемешивают в течение трех дней при температуре около 20°С, затем добавляют еще 3,72 г иодида цинка и 4 г молекулярного сита 4 А и перемешивают в течение 24 ч при температуре около 20°С. Реакционную смесь фильтруют через снабженное целитом фриттированное стекло. Фриттированное стекло промывают с помощью 1 00 см³ дихлорметана и фильтраты объединяют и выливают в 200 см³ дистиллированной воды. Двухфазную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем водную фазу отделяют декантацией и снова экстрагируют 3 раза по 200 см³ дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают 50 см³ дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 5,3 г воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на 1 60 г диоксида кремния (0,04-0,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 3,8 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99:1), собирая фракции по 100 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 3,7 г воздушной массы белого цвета, которую снова очищают путем хроматографии на 175 г диоксида кремния (0,040,063 мм), содержащихся в колонке диаметром 3,8 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99,6:0,4), собирая фракции по 50 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 1,78 г 4а-ацетокси-2а-бензоилокси1β,10β-дигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8βметилен-9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4 -фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

2а-бензоилокси-4 а, 10β -диацетокси-5 β ,20эпокси-1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2К,4Б,5К)-3 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1.3- оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом.

К раствору 4,01 г (2К,4Б,5К)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1.3- оксазолидин-5-карбоновой кислоты в 190 см³ безводного этилацетата, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С добавляют 4,75 г 2абензоилокси-4а, 10β -диацетокси-1 β, 13 а-дигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11-ена, 0,5 г 4-диметиламинопиридина и 3,01 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемеши11 вают в течение двух часов при температуре около 20°С, затем фильтруют через снабженное целитом фриттированное стекло. Фриттированное стекло промывают 2 раза по 50 см³ этилацетатом, и фильтраты объединяют, промывают 5 раз по 50 см³ дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 9,67 г воздушной массы желтого цвета, которую обрабатывают с помощью 70 см³ диизопропилового эфира. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20°С, затем фильтруют через фриттированное стекло. Фриттированное стекло промывают 2 раза по 20 см³ диизопропиловым эфиром и фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 8,09 г воздушной массы желтого цвета, которую очищают путем хроматографии на 250 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3,8 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99:1), собирая фракции по 100 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 7,23 г 2а-бензоилокси4 α, 10β -диацетокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси7в,8в-метилен-9-оксо-19-нор-такс-11-ен-13аил-(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоновая кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 10,0 г метил-(2К,3Б)-3-трет.бутоксикарбонил-амино-2-гидрокси-3 -фенилпропионата и 0,25 г пиридиний-птолуолсульфоната в 200 см³ толуола дегидратируют путем отгонки 20 см³ растворителя. Добавляют 6,34 см³ п-метоксибензальдегиддиметилацеталя в течение 5 мин к реакционной смеси, нагретой до кипения. Во время добавления отгоняют 50 см³ растворителя, затем отгоняют еще 1 00 см³ растворителя. После охлаждения до температуры около 20°С в течение 10 мин добавляют 80 см³ циклогексана. Смесь охлаждают до 0-5°С. Полученную кашицу фильтруют через фриттированное стекло и осадок после фильтрации промывают с помощью 40 см³ циклогексана, затем высушивают при пониженном давлении при температуре около 20°С. Таким образом получают с выходом 74% 10,39 г (2К,4Б,5К)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил5-метоксикарбонил-1,3-оксазолидина, характеристики которого следующие:

ИК-спектр (в виде таблетки с КВг): характеристические полосы поглощения при 31003000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 и 700 см^-1;

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; температура: -50°С; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.11 (с, 9Н), 3.60 (с, 3Н), 3.82 (с, 3Н), 4.58 (д, J=5, 1Н), 5.42 (уш.д, J=5, 1Н), 6.38 (уш.с, 1Н), 6.92 (д, J=7.5, 2Н), 7.30-7.45 (м, 7Н).

К раствору 3,0 г вышеполученного продукта в 27 см³ метанола добавляют 1 4 см³ водного раствора, содержащего 0,31 г моногидрата гидроксида лития. Перемешивают в течение двух часов при температуре около 20°С. Метанол удаляют путем отгонки при пониженном давлении, затем добавляют 40 см³ дихлорметана. При интенсивном перемешивании реакционную смесь подкисляют путем добавления 1н соляной кислоты до рН=1. После декантации, водную фазу экстрагируют 2 раза по 40 см³ дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителя получают с выходом 94,5% 2,88 г (2К,4Б,5К)-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты, характеристики которой следующие:

ИК-спектр (в виде таблетки с КВг): характеристические полосы поглощения при 33252675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 и 705 см^-1;

'Н-ЯМР-спектр (250 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.08 (с, 9Н), 3.82 (с, 3Н), 4.61 (д, J=5, 1Н), 5.42 (уш.д, J=5, 1Н), 6.38 (уш.с, 1Н), 6.92 (д, J=7.5, 2Н), 7.30-7.45 (м, 7Н).

2а-бензоилокси-4 а, 10β -диацетокси-1 β, а-дигидрокси-5 β ,20-экопси-7 β ,8β -метилен-9оксо-19-нор-такс-11-ен может быть получен следующим образом.

К раствору 3,.85 г 2α-бензоилокси-4α,10βдиацетокси-1 β, 13 а-дигидрокси-5 β ,20-эпокси-9оксо-7β -трифторметилсульфонилокси-такс-11 ена в смеси из 75 см³ ацетонитрила и 7,5 см³ безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С добавляют 1,9 г молекулярного сита 4 А в порошке и 5,8 г хлорида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре около 20°С, затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (75°С) и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до температуры около 20°С, реакционную смесь фильтруют через фриттированное стекло. Фриттированное стекло промывают 3 раза по 80 см³ дихлорметаном, фильтраты объединяют, промывают последовательно 25 см³ водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 2 раза по 25 см³ дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 3,5 г воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на 140 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3,5 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99:1), собирая фракции по 50 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 2,7 г 2αбензоилокси-4 α, 10β -диацетокси-1 β, 13 αдигидрокси-5 β ,20-эпокси-7в ,8β -метилен-9-оксо 19-нор-такс-11-ена в виде воздушной массы белого цвета.

2α-бензоилокси-4α,10β-диацетокси-1β, 13α-дигидрокси-5β,20-эпокси-9-оксо-7βтрифторметилсульфонилокси-такс-11-ен может быть получен следующим образом.

К раствору 0,59 г 2α-бензоилокси-4α,10βдиацетокси-5 β ,20-эпокси-9-оксо-1 β ,7β, 13 αтригидрокси-такс-11-ена (баккатин-III) в 50 см³ дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С добавляют 0,32 см³ безводного пиридина, затем при температуре около 20°С прикапывают 0,25 см³ ангидрида трифторметансульфокислоты. Реакционную среду затем кипятят с обратным холодильником (40°С) в течение трех часов, затем добавляют 0,08 см³ ангидрида трифторметансульфокислоты и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до температуры около 20°С реакционную среду выливают в смесь из 50 см³ дихлорметана и 20 см³ дистиллированной воды. Органическую фазу отделяют путем декантации, промывают последовательно 1 0 см³ водного 1н раствора соляной кислоты и 2 раза по 10 см³ дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Получают 0,75 г воздушной массы белого цвета, которую очищают путем хроматографии на 60 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5 см (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 98,5:1,5), собирая фракции по 20 см³. Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 0,675 г 2α-бензоилокси-4α, 10β -диацетокси-1 β, 13 α-дигидрокси-5 β ,20эпокси-9-оксо -7 β -трифторметилсульфонилокситакс-11-ена в виде воздушной массы белого цвета.

2α-бензоилокси-4α, 10β-диацетокси^, 20эпокси-9-оксо-1 β ,7β, 13 α-тригидрокси-такс-11 ен (баккатин-III) может быть получен следующим образом.

К раствору 293,9 г 10-дезацетилбаккатина-III в 2,7 л пиридина в течение 1 ч 20 мин добавляют 182 г триэтилсилилхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 40 ч при температуре 5°С. Затем добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру 5°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 48 ч при 20°С, затем выливают в 40 л воды со льдом. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, затем промывают 8 раз по 2 л воды и, наконец, растворяют в 3 л этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования при пониженном давлении полученный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом получают с выходом 77% 7-триэтилсилил-баккатин-Ш, характеристики которого следующие:

т. пл.: 254°С;

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; δ в м.д.): 0.58 (м, 6Н: СН₂ этила), 0.92 (т, J=7.5 Гц, 9Н: СН₃ этила), 1.02 (с, 3Н: СН₃), 1.18 (с, 3Н: CH₃), 1.68 (с, 3Н: СН₃), 1.75 (уш.с, 1Н: ОН в положении 1), 1.87 и 2.53 (2 м, 1Н каждый: СН₂ в положении 6), 2.18 (с, 6Н: СН₃ и СОСН₃),

2.27 (м, 2Н: СН₂ в положении 14), 2.28 (с, 3Н: СОСН₃), 2.47 (уш.с, 1Н: ОН в положении 13),

3.88 (д, J=7 Гц, 1Н: Н в положении 3), 4.13 и 4.30 (2 д, J=8.5 Гц, 1Н каждый: СН₂ в положении 20), 4.50 (дд, J=11 и 7 Гц, 1Н: Н в положении 7), 4.81 (м, 1Н: Н в положении 13), 4.95 (уш.д, J=10 Гц, 1Н: Н в положении 5), 5.63 (д, J=1 Гц, 1Н: Н в положении 2), 6.46 (с, 1Н: Н в положении 10), 7.46 (т, J=8.5 Гц, 2Н: -ОСОСбН₅, Н в мета-положении), 7.60 (т, J=8.5 Гц, 1Н: -ОСОС₆Н₅, Н в пара-положении), 8.10 (д, J=8.5 Гц, 2Н: -ОСОС6Н5, Н в орто-положении).

К раствору 350 мг 7-триэтилсилилбаккатина-III в 3 см³ ацетонитрила и 2,4 см³ пиридина добавляют 2,3 г трифторуксусной кислоты. Перемешивают в течение 48 ч при 50°С. После охлаждения, реакционную смесь обрабатывают с помощью 50 см³ дихлорметана, промывают 2 раза по 5 см³ дистиллированной водой, 1 0 см³ 1н соляной кислоты и 2 раза по 5 см³ дистиллированной водой и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 330 мг продукта, который очищают путем хроматографии на 30 г диоксида кремния, содержащихся в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в объемном соотношении 99:1. Первые 300 см³ элюата удаляют. Следующие 275 см³ после концентрирования досуха дают 235 мг баккатина-III в виде воздушной массы белого цвета. Выход составляет 83%.

Пример 2.

Следуя методике примера 1, но исходя из 270 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-1р.10рдигидрокси-5 β ,20-эпокси-7в ,8β -метилен-9-оксо 19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2К,48,5И)-3 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 46 мг тиофен2-карбоновой кислоты, получают 230 мг 4аацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β ,гидрокси-7 β.8β -метилен-9 -оксо-10β -(тиен-2-илкарбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,48,5И)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 225 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1 β -гидрокси-7 β ,8β -метилен-9 -оксо-10β (тиен-2-ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11-ен13 а-ил-(2К,48,5И)-3-трет. -бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата, получают 151 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо -10β -(тиен-2-ил-карбонил)окси19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И, 3S)-3 -трет.бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 -фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [а]_с ²⁰ = -23° (с = 0.5; метанол);

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.27 (с, 9Н: -С(СН₃)₃), 1.32 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.39 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.43 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.70 и 2.27 (соответственно, дд и м, J=6.5 и 5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19),

1.89 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1.91 (с, 3Н: СН₃), 2.13 и 2.48 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6),

2.25 и 2.39 (соответственно, дд и м, J=15.5 и 9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.39 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.28 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.05 и 4.33 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.14 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3), 4.62 (м, 1Н: -H в положении 2'), 4.75 (д, J=4.5, 1Н: -Н в положении 5), 5.28 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.37 (д, J=10, 1Н: -CONH-), 5.72 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 2), 6.30 (уш.т, J=9, 1Н: -Н в положении 13), 6.52 (с, 1Н: -Н в положении 10), 7.15 [дд, J=5 и 3.5, 1Н: -С₄Н₃ (-Н в положении 4)], 7.25-7.45 (м, 5Н: -СНз в положении 3'), 7.51 [т, J=7.5, 2Н: -OCOC₆H₅ (-Н в положении 3 и -Н в положении 5)], 7.61 [т, J=7.5, 1Н: -ОСОС₆Н₅ (-H в положении 4)], 7.62 [дд, J=5 и 1.5, 1Н: -CCS (-H в положении 5)], 7.88 [дд, J=3.5 и 1.5, 1Н: -CCS (-H в положении 3)], 8.15 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 3.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 270 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2К^,5К)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 0,038 см³ циклопентанкарбоновой кислоты, получают 187 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-10β-циклопентилкарбонилокси-5β,20-эпокси-1β-гидрокси7 β ,8β -метилен-9 -оксо-19-нор-такс-11 -ен- 13 аил-(2К^,5Р.)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4 -фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 182 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-10βциклопентилкарбонилокси-5β,20-эпокси-1βгидрокси-7 β ,8β -метилен-9 -оксо-19 -нор-такс-11 e н-13 а-ил-(2К^,5К)-3 -трет.-бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата, получают 1 00 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-10β -циклопентилкарбонилокси5β,20-эпокси-1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И^)-3 -трет. бутоксикарбониламино -2-гидрокси-3 -фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [а]_с ²⁰ = -40° (с = 0.5; метанол);

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.26 (с, 3Н: -СНз в положении 16 или 17), 1.29 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.29 (с, 9Н: -С(СН₃)₃), 1.40 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.50-1.80 [м, 4Н: -С₅Н₉ (-СН₂ в положении 3 и -СН₂ в положении 4) и 1Н: -СЦ₂в положении 19], 1.86 (с, 4Н: -СН₃ и -ОН в положении 1), 1.85-2.05 [м, 4Н: -С₅Н₉ (-СН₂ в положении 2 и -СН₂ в положении 5)], 2.11 и 2.47 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.22 и 2.38 (соответственно дд и м, J=15.5 и 9, 1Н каждый: -СН₂ в положении 14), 2.25 (м, 1Н: -СН₂- в положении 19), 2.39 (с, 3Н: -СОСН₃), 2.90 [м, 1Н: -С₅Н₉ (-СН< в положении 1)], 3.26 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.03 и 4.31 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.11 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3), 4.62 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.74 (д, J=4.5, 1Н: -Н в положении 5), 5.28 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.35 (д, J=10, 1Н: -CONH-), 5.68 (д, J=7.5, 1H: -H в положении 2),

6.27 (уш.т, J=9, 1Н: -H в положении 13), 6.32 (с, 1H: -H в положении 10), 7.25-7.45 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.51 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-H в положении 3 и Н в положении 5)], 7.60 [т, J=7.5, 1H: -ОСОС₆Н₅ (Н в положении 4)], 8.15 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 4.

Следуя методике примера 1, но исходя из 270 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-1р.10рдигидрокси-5 β ,20-эпокси-7в ,8β -метилен-9-оксо 19- нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2К,4Б,5К)-3 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 0,028 см³ циклопропанкарбоновой кислоты, получают 110 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-10в-циклопропилкарбонилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7 β, 8в-метилен-9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 110 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-10βциклопропилкарбонилокси-5 β ,20-эпокси-1 β гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-такс-11ен-13 а-ил-(2К,4Б,5К)-3 -трет.-бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата, получают 62 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-10β -циклопропилкарбонилокси-5 β,

20- эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β -метилен-9-оксо 19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И, 3S)-3 -трет.бутилкарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [а]_с ²⁰ = -35° (с = 0.5; метанол);

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 0.98 и 1.13 [2 м, 2Н каждый: -С₃Н₅ (-СН₂- в положении 2 и -СН₂- в положении 3)], 1.27 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.30 (с, 12Н: -СН₃ в положении 16 или 17 и -С(СН₃)₃), 1,38 (м, 1Н: -H в положении 7), 1.67 и

2.26 (соответственно, дд и м, J = 6.5 и 5, 1H каждый: -СН₂- в положении 19), 1.74 [м, 1H: -C₃H₅ (-СН< в положении 1)], 1.86 (с, 4Н: -ОН в положении 1 и -СН₃), 2.12 и 2.44 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1H каждый: -СН₂- в положении 6), 2.25 и 2.38 (соответственно, дд и м, J=16 и 9, 1H каждый: -СН₂- в положении 14), 2.38 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.27 (м, 1H: -ОН в положении 2'), 4.03 и 4.32 (2 д, J=9, 1H каждый: -СН₂- в положении 20), 4.10 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 3), 4.62 (м, 1H: -Н в положении 2'), 4.72 (д, J=4.5, 1H: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1H: -Н в положении 3'), 5.36 (д, J=10, 1H: -CONH-), 5.67 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 2),

6.28 (уш.т, J = 9, 1H: -Н в положении 13), 6.34 (с, 1H: -Н в положении 10) , 7.25-7.45 (м, 5Н: -С<Н> в положении 3'), 7.51 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОСбН₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5)] , 7.61 [т, J=7.5, 1H: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 8.15 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 5.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 280 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2К^,5К)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 41.5 мг фуран-2-карбоновой кислоты, получают 201 мг 4аацетокси-2 а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-10 β (фур-2-ил-карбонил)окси-1 β -гидрокси-7 β ,8 β метилен-9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К^,5Р.)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4 -фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 197 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-10β-(фур-2-ил-карбонил)окси-1βгидрокси-7 β ,8β -метилен-9 -оксо-19-нор-такс-11ен-13 а-ил-(2К^,5К)-3 -трет.-бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата, получают 137 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5β,20-эпокси-10β-(фур-2-ил-карбонил)-окси-1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И,3 S)-3 -трет.бутоксикарбониламино -2-гидрокси-3 -фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [а]_с ²⁰ = -19° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.28 (с, 9Н: -С(СН₃)₃), 1.32 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.38 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.43 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1 .70 и 2.28 (соответственно, дд и м, J=7 и 5, 1H каждый: -СН₂- в положении 19),

1.89 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1.91 (с, 3Н: -СНз), 2.12 и 2.49 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.27 и 2.40 (соответственно, дд и м, J=1 6 и 9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.40 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.26 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.05 и 4.33 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.10 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3),

4.63 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.72 (д, J=4.5, 1Н: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.36 (д, J=10, 1Н: -CONH-), 5.71 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 2), 6.29 (уш.т, J=9, 1Н: -Н в положении 13), 6.53 (с, 1Н: -Н в положении 10), 6.56 [дд, J=5 и 1.5, 1Н: -С₄Н₃О (-Н в положении 4)], 7.26 [д, J=4, 1Н: -С₄Н₃О (-H в положении 3)], 7.25-7.45 (м, 5Н: -C₆H₅ в положении 3'), 7.51 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7.61 [т, J=7.5, 1Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 7.64 [уш.с, 1Н: -С₄Н₃О (-Н в положении 5)], 8.15 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 6.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 280 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19

19-нор-такс-11 -ен-13 a-Ha-(2R,4S,5R)-3 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 45 мг бензойной кислоты, получают 190 мг 4а-ацетокси2 α, 10β -дибензоилокси-5 в,20-эпокси-1 β гидрокси-7в,8в-метилен-9-оксо-19-нор-такс-11ен-13 a-n.i-(2R4S.5R)-3 -трет.-бутоксикарбо-нил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазо-лидин5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1, но исходя из 190 мг 4а-ацетокси-2а,10в-дибензоилокси5в,20-эпокси-1в-гидрокси-7в,8в-метилен-9оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R,4S,5R)-3трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5 -карбоксилата, получают 120 мг 4а-ацетокси-2а,10в-дибензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7 β ,8β -метилен9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R,3S)-3 трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -28° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц: дейтерохлороформ: химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.29 (с, 9Н: -С(СН₃)₃), 1.34 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 17), 1.42 (с, 3Н: -СН₃ в положении 16 или 1Н), 1.42 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.69 и 2.27 (соответственно, дд и м, J=7 и 5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19), 1.91 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1.92 (с, 3Н: -CH₃), 2.13 и 2.50 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.26 и 2.41 (соответственно, дд и м, J=16 и 9, 1H каждый: -СН₂- в положении 14), 2.41 (с, 3Н: -roCHa), 3.26 (м, 1H: -ОН в положении 2'), 4.07 и 4.34 (2 д, J=9, 1H каждый: -СН₂- в положении 20), 4.18 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 3),

4.63 (м, 1H: -Н в положении 2'), 4.75 (д, J=4.5, 1H: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1H: -Н в положении 3'), 5.37 (д, J= 10, 1H: -CONH-), 5.73 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 2), 6.29 (уш.т, J=9, 1H: -Н в положении 13), 6.60 (с, 1H: -Н в положении 10), 7.25-7.45 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.49 и 7.51 [2 т, J=7.5, 2Н каждый: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7.557.65 [м, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 8.09 и 8.17 [2 д, J=7.5, 2Н каждый: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 7.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 300 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R,4S,5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 0,686 см³ ангидрида 3-метил-пропен-2-овой кислоты, получают 237 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-5β,

20-эпокси-1 β -гидрокси-10β -(3 -метил-пропен-2оил)окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-такс-11ен-13 a-ra-(2R,4S,5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 270 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-5β,20эпокси-1 β -гидрокси-10β -(3 -метил-пропен-2 оил)окси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-такс-11ен-13 a-ra-(2R,4S,5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата, получают 192 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-10β -(3метил-пропен-2-оил)окси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-n.i-(2R3 S)-3 -трет.бутоксикарбониламино -2-гидрокси-3 -фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -34° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.27 (с, 12Н: -С(СН₃)₃ и -CH₃ в положении 16 или 17), 1.30 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.39 (м, 1Н: -H в положении 7), 1.67 и 2.26 (соответственно, дд и м, J=6.5 и 5.5, 1Н каждый: -СН₂ в положении 19), 1.86 (с, 4Н: -ОН в положении 1 и -CH₃), 1.93 (дд, J=7.5 и

1.5, 3Н: -CH₃), 2.11 и 2.47 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.23 и 2.39 (соответственно, дд и м, J=16 и 9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.38 (с, 3Н: -СОСИ₃), 3.25 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.04 и 4.30 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.12 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3), 4.62 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.73 (д, J=4.5, 1Н: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.36 (д, J=10, 1H: -CONH-), 5.68 (д, J=7.5, 1H: -H в положении 2), 5.98 (дд, J=16 и 1.5, 1H: -ОСОСН=СН-CH₃), 6.27 (уш.т, J=9, 1H: -H в положении 13), 6.40 (с, 1H: -H в положении 10), 7.07 (д, J=16 и 7.5, 1H: -OCOCH=CH-CH₃), 7.25-7.50 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.51 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-H в положении 3 и Н в положении 5)], 7.61 [т, J=7.5, 1H: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 8.15 [д, J=7.5, 2Н: -OCOC₆H₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 8.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 220 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-ra-(2R,4S,5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата, получают 100 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-10β-xлopацeтoкcи-5β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β -метилен9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R,4S,5R)-3 трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-421 фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1, но исходя из 155 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-10вхлорацетокси-5 в,20-эпокси-1 β -гидрокси-7 β ,8β метилен-9-оксо -19-нор-такс-11 -ен-13 α-ил(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата, получают 64 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-10β -хлорацетокси-5 β ,20-эпоксиI β -гидрокси-7 β ,8β -метилен-9-оксо-19 -нор-такс II -ен-13 а-ил-(2И,3 S)-3 -трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -39° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.27 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.29 (с, 12Н: -СНз в положении 16 или 17 и -С(ОН₃)₃), 1.39 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.71 и 2.26 (соответственно, дд и м, J=7 и

5.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19), 1.87 (с, 4Н: -ОН в положении 1 и -CH₃), 2.12 и 2.47 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4.5, 1H каждый: -СН₂- в положении 6) , 2.27 и 2.38 (соответственно, дд и м, J=16 и 9, 1H каждый: -СН₂- в положении 14), 2.40 (с, 3Н: -OTCH^,

3.27 (м, 1H: -ОН в положении 2'), 4.03 и 4.32 (2 д, J=9, 1H каждый: -СН₂- в положении 20), 4.07 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 3), 4.26 (АВ ограниченный, J=16, 2Н: -ОСОСН₂С1), 4.62 (м, 1H: -Н в положении 2'), 4.74 (д, J=4.5, 1H: -Н в положении 5), 5.28 (уш.д, J=10, 1H: -Н в положении 3'), 5.35 (д, J=10, 1H: -CONH-), 5.68 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 2), 6.28 (уш.т, J=9, 1H: -Н в положении 13), 6.38 (с, 1H: -Н в положении 10), 7.25-7.45 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.51 [т, J=7.5, 2Н: -ОСООЩ (-Н в положении 3 и H в положении 5)], 7.61 [т, J=7.5, 1H: -OCOC₆H₅ (-Н в положении 4)], 8.16 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 9.

Следуя методике примера 7, но исходя из 300 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5 β ,20-эпокси-7β ,8β -метилен-9-оксо 19-нор-такс-11 -ен-13 a-n.i-(2R.4S.5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 52,4 мг этоксикарбонилуксусной кислоты, получают 180 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-10 β этоксикарбонилацетокси-1 β -гидрокси-7 β ,8 β метилен-9-оксо -19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И, 4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 -карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 7, но исходя из 190 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-5β,20эпокси-10β -этоксикарбонилацетокси-1 β гидрокси-7 β ,8β -метилен-9 -оксо-19-нор-такс-11 ен-13 a-ил-(2R,4S,5R)-3 -трет. -бутоксикарбонил2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата, получают 73 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-10β -этоксикарбонилацетокси- 1 β -гидрокси-7β ,8β -метилен-9 -оксо-19нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R,3S),3-трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [а]Д⁰ = -28° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константа связывания J в Гц): 1.24 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.28 (с, 12Н: -С(СН₃)₃ и -CH₃ в положении 16 или 17), 1.32 (т, J=7.5, 3Н: -ОСОСН₂СООСН₂СН₃), 1.41 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.72 и 2.22 (соответственно, дд и м, J=6.5 и 5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19),

1.89 (с, 4Н: -ОН в положении 1 и -СН₃), 2.15 и 2.50 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и

4.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.28 и 2.40 (соответственно, дд и м, J=16 и 9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.42 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.32 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 3.58 (АВ ограниченный, 2Н: -ОСОСН₂СООСН₂СН₃), 4.08 и 4.35 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.10 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3),

4.28 (к, J=7.5, 2Н: -ОСОСН₂СООСН₂СН₃), 4.63 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.75 (д, J=4.5, 1Н: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.39 (д, J=10, 1Н: -CON»·), 5.69 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 2), 6.30 (уш.т, J=9, 1Н: -Н в положении 13), 6.38 (с, 1Н: -Н в положении 10), 7.25-7.50 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.53 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7.62 [т, J=7.5, 1Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 8.18 [д, J=7.5, 2Н: -OCOCHs (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 1 0.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 300 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19- нор-такс-11 -ен-13 a-(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3оксазолидин-5-карбоксилата и 584 мг ангидрида акриловой кислоты, получают 160 мг 4аацетокси-10β-акрилоилокси-2a-бензоилокси-5β,

20- эпокси-1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R,4S,5R)-3 -трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 196 мг 4a-ацетокси-10β-акрилоилокси-2aбензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(423 метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата, получают 113 мг 4а-ацетокси10в-акрилоилокси-2а-бензоилокси-5в,20эпокси-1 β -гидрокси-7 β ,8β -метилен-9 -оксо-19нор-такс-11 -ен-13 а-ил-(2И,3 S)-3 -трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 -фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -39° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.27 (с, 12Н: -С(СН₃)₃ и CH₃ в положении 16 или 17), 1.30 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.39 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.68 и 2.26 (соответственно, дд и м, J=6.5 и 5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19), 1.86 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1.88 (с, 3Н: -CH₃), 2.13 и 2.49 (соответственно, уш. д и д, J=1 5 и J=1 5 и 4, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.25 и 2.39 (2 м, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.38 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.27 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.06 и 4.34 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.13 (д, J = 7, 1Н: -Н в положении 3),

4.63 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.75 (д, J=4, 1Н: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.35 (д, J=10, 1Н: -CONH-), 5.69 (д, J=7, 1Н: -Н в положении 2), 5.94 и 6.53 (2 дд, соответственно, J=10 и 1.5 и J=16 и 1.5, 1H каждый: -ОСОСН=СН₂), 6.27 (дд, J=16 и 10, 1Н: -ОСОСН=СН₂), 6.29 (м, 1H: -Н в положении 13), 6.42 (с, 1H: -Н в положении 10), 7.25-7.45 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.53 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС6Н5 (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7.63 [т, J=7.5, 1H: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 8.17 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и Н в положении 6)].

Пример 11.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 250 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-1в,10вдигидрокси-5в,20-эпокси-7в,8в-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-H.i-(2R.4S.5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 41 мг пиридин-3-карбоновой кислоты, получают 269 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β гидрокси-7в,8в-метилен-9-оксо-10в-(пирид-3ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К^,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 264 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-5β,20эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β -метилен-9 -оксо-10β (пирид-3 -ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен13 a-(2R,4S,5R)-3 -трет. -бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата, получают 1 69 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо-10β -(пирид-3 -ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 a-ra-(2R,3S)-3 -трет.бутоксикарбониламино -2-гидрокси-3 -фенилпропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -25° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.29 (с, 9Н: -С(СН₃)₃), 1.34 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.41 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.45 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1 .74 и 2.29 (соответственно, дд и м, J=6.5 и 5.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении

19) , 1.94 (с, 3Н: -CH₃), 2.14 и 2.52 (соответственно, уш. д и д, J=1 6 и J=1 6 и 4, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.29 и 2.43 (2 м, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.43 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.31 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.07 и 4.35 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН2- в положении

20) , 4.17 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3), 4.64 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.77 (д, J=4, 1Н: -Н в положении 5), 5.30 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.37 (д, J=10, 1Н: -CONH-), 5.74 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 2), 6.32 (уш.т, J=8.5, 1Н: -Н в положении 13), 6.63 (с, 1Н: -Н в положении 10), 7.25-7.45 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.45 [дд, J=8 и 5.5, 1Н: -OCOC₅H₄N (-H в положении 5)], 7.53 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7.63 [т, J=7.5, 1Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 8.18 [д, J=7.5, 2Н: -OCOC6H5 (-H в положении 2 и -Н в положении 6)], 8.36 [д, J=8 и 1.5, 1Н: -OCOC5H4N (-H в положении 4)], 8.84 [дд, J=5.5 и 1.5, 1Н: -OCOC₅H₄N (-H в положении 6)], 9.29 [д, J=1.5, 1Н: -OCOC₅H₄N (-Н в положении 2)].

Пример 1 2.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 250 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-ra-(2R,4S,5R) -3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 42 мг тиофен3-карбоновой кислоты, получают 180 мг 4aацетокси-2a-бензоилокси-5β,20-эпокси-1βгидрокси-7 β ,8β -метилен-9 -оксо-10β -(теноил3)окси-19-нор-такс-11-ен-13a-ил-(2R, 4S, 5R)-3трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 175 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-5β,20эпокси-1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо-10β(теноил-3)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 a-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4 -фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата, получают 102 мг 4a-ацетокси-2aбензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо-10β -(теноил-3 )окси-19-нортакс-11 -ен-13 a-ил-(2R,3 S)-3 -трет.-бутоксикар25 бониламино-2-гидрокси-3 -фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -16° (с = 0.5; метанол);

¹Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.30 (с, 9Н: -С(СН₃)₃), 1.33 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.40 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.44 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.72 и 2.29 (2 дд, соответственно, J=6.5 и 5.5 и J=10 и 6.5, 1H каждый: -СН₂- в положении 19), 1.92 (с, 4Н: -CH₃ и -ОН в положении 1), 2.14 и 2.51 (соответственно, уш.д и д, J= 16 и J= 16 и 4, 1H каждый: -СН₂- в положении 6), 2.26 и 2.42 (2 м, 1H каждый: -СН₂- в положении 14), 2.42 (с, 3Н: -СОCH₃), 3.27 (м, 1H: -ОН в положении 2'), 4.06 и 4.32 (2 д, J=9, 1H каждый: -СН₂- в положении 20), 4.17 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 3), 4.63 (м, 1H: -Н в положении 2'),

4.76 (д, J=4, 1H: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1H: -Н в положении 3'), 5.35 (д, J=10, 1H: -CONH-), 5.72 (д, J=7.5, 1H: -Н в положении 2), 6.30 (уш.т, J=8.5, 1H: -Н в положении 13), 6.53 (с, 1H: -Н в положении 10), 7.25-7.45 [м, 6Н: -С₆Н₅ в положении 3' и -OCOC₄H₃S (-Н в положении 5)], 7.53 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7.57 [уш.д, J=5.5, 1H: -ОСОСЛ^ (-H в положении 4)], 7.62 [т, J=7.5, 1H: -ОСОС₆Н₅ (-H в положении 4)], 8.17 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-H в положении 2 и -H в положении 6)], 8.19 [м, 1H: -OCOC₄H₃S (-H в положении 2)].

Пример 13.

Следуя методике примера 1, но исходя из 300 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-1в,10вдигидрокси-5в,20-эпокси-7в,8в-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-nn-(2R.4S.5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 713 мг ангидрида винилуксусной кислоты, получают 114 мг 4а-ацетокси-10β -аллилкарбонилокси-2а-бензо илокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо -19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Ангидрид винилуксусной кислоты может быть получен следующим образом.

К раствору 3,42 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в 20 см³ дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона и при перемешивании, при температуре около 20°С прикапывают 2,8 см³ винилуксусной кислоты. Реакционную среду перемешивают в течение трех дней при температуре около 20°С, затем фильтруют через снабженное целитом фриттированное стекло. Фриттированное стекло промывают 2 раза по 10 см³ дихлорметаном, фильтраты объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Таким образом получают 2,96 г ангидрида винилуксусной кислоты в виде масла желтого цвета.

Следуя методике примера 1, но исходя из 140 мг 4α-ацетокси-10β-аллилкарбонилокси-2αбензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4 -фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата, получают 80 мг 4α-ацетокси-10βаллилкарбонилокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R, 3S)-3 -трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -34° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.26 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.29 (с, 12Н: -QCH₃)₃ и -CH₃ в положении 16 или 17), 1.38 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.69 и 2.26 (2 дд, соответственно, J=6.5 и 5.5 и J=10 и 6.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19), 1.84 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1.85 (с, 3Н: -CH₃), 2.12 и 2.46 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.24 и 2.40 (2 м, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.40 (с, 3Н: -СОCH₃), 3.27 (м, 3Н: -ОН в положении 2' и OCOCH2-CH=CH2), 4.05 и 4.32 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.11 (д, J=7.5, 1Н; -Н в положении 3), 4.63 (м, 1Н: -Н в положении 2'), 4.73 (д, J=4, 1H: -H в положении 5), 5.24 и 5.26 (2 дд, соответственно, J=8 и 2 и J=18 и 2, 1H каждый: ОСОСН₂СН=СН₂), 5.29 (уш.д, J=10, 1H: -H в положении 3'), 5.34 (д, J=10, 1H: -CONH-), 5.69 (д, J=7.5, 1H: -H в положении 2), 6.00 (м, 1H: ОСОСН₂СН=СН₂), 6.28 (уш.т, J=8.5, 1H: -H в положении 13), 6.34 (с, 1H: -H в положении 10), 7.25-7.45 (м, 5Н: -С₆Н₅ в положении 3'), 7.53 [т, J=7.5, 2Н: -ОСОС6Н5 (-H в положении 3 и -H в положении 5)], 7.62 [т, J=7.5, 1H: -ОСОС₆Н₅ (-H в положении 4)], 8.15 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС6Н5 (-H в положении 2 и -H в положении 6)].

Пример 14.

Следуя методике примера 1, но исходя из 300 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5β,20-эпокси-7β,8β-метилен-9-оксо19-нор-такс-11 -ен-13 a-ra-(2R,4S,5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 45 мг фуран3-карбоновой кислоты, получают 282 мг 4аацетокси-2 а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-10 β (фуроил-3 )окси-1 β -гидрокси-7β ,8β -метилен-9оксо-19-нор-такс-11-ен-13a-ил-(2R,4S,5R)-3трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1, но исходя из 282 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5в,20эпокси-10β -(фуроил-3 )окси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо -19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2К,4Б,5К)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата, получают 143 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-10β -(фуроил-3 )окси1β-гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо-19-нор-такс11 -ен-13 a-(2R,3 S)-3 -трет. -бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: [a]_D ²⁰ = -26° (с = 0.5; метанол);

'Н-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.29 (м, 12Н: -C(CH₃)₃ и -CH₃ в положении 16 или 17), 1.35 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.43 (м, 1Н: -Н в положении 7), 1.70 и 2.27 (2 дд, соответственно, J=6.5 и 5.5 и J=10 и 5.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19), 1.87 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 1.92 (с, 3Н: -CH₃), 2.13 и 2.50 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4,1Н каждый: -CH₂- в положении 6), 2.27 и 2.40 (2 м, 1Н каждый: -СН₂- в положении 14), 2.40 (с, 3Н: -COCH₃), 3.27 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.05 и 4.33 (2 д, J=9,1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.15 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3), 4.63 (м, 1Н: -Н в положении 2'),

4.76 (д, J=4, 1Н: -Н в положении 5), 5.29 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.36 (д, J=10, 1Н: -CONH-), 5.72 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 2), 6.30 (уш.т, J=8.5, 1Н: -Н в положении 13), 6.52 (с, 1Н: -Н в положении 10), 6.79 [д, J=1.5, 1Н: -ОСОС₄Н₃О (-Н в положении 4)], 7.25-7.45 (м, 5Н: -CgH в положении 3'), 7.48 [уш.т, J=1.5, 1H: -ОСОС₄Н₃О (-Н в положении 5)], 7.53 [т, J = 7.5, 2Н: -OCOCeHs (-Н в положении 3 и -Н в положении 5)], 7.63 [т, J=7.5, 1H: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 8.09 [уш.с, 1H: -ОСОС₄Н₃О (-Н в положении 2)], 8.17 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и -Н в положении 6)].

Пример 15.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 300 мг 4a-ацетокси-2a-бензоилокси-1β,10βдигидрокси-5 β ,20-эпoкcи-7β ,8β -метилен-9-оксо 19-нор-такс-11 -ен-13 a-ил-(2R,4S,5R)-3 -трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил1,3-оксазолидин-5-карбоксилата и 50 мг пиридин-4-карбоновой кислоты, получают 296 мг 4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β гидрокси-7β,8β-метилен-9-оксо-10β-(пирид-4ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 а-ил(2R,4S,5R)-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5 карбоксилата в виде воздушной массы белого цвета.

Следуя методике примера 1 , но исходя из 296 мг 4α-ацетокси-2α-бензоилокси-5β,20эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β -метилен-9 -оксо-10β (пирид-4-ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11-ен13 α-ил-(2R,4S,5R)-3-трет. -бутоксикарбонил-2(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата, получают 159 мг 4а-ацетокси-2абензоилокси-5 β ,20-эпокси-1 β -гидрокси-7β ,8β метилен-9-оксо-10β-(пирид-3-ил-карбонил)окси-19-нор-такс-11 -ен-13 α-ил-(2R,3S)-3трет.-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата в виде воздушной массы белого цвета, характеристики которого следующие:

вращательная способность: MD20 = -23° (с = 0.5; метанол);

¹Н-ЯМР-спектр (300 МГц; дейтерохлороформ; химические сдвиги δ в м.д.; константы связывания J в Гц): 1.27 (с, 9Н: -С(СН₃)₃) 1.32 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.39 (с, 3Н: -CH₃ в положении 16 или 17), 1.42 (м, 1Н: Н в положении 7), 1 .70 и 2.27 (соответственно, дд и м, J=6 и 5.5, 1Н каждый: -СН₂- в положении 19),

1.90 (с, 3Н: -CH₃), 1.91 (с, 1Н: -ОН в положении 1), 2.13 и 2.50 (соответственно, уш.д и д, J=16 и J=16 и 4, 1Н каждый: -СН₂- в положении 6), 2.27 и 2.40 (2 м, 1Н каждый: -СН₂- в положении 1 4), 2.40 (с, 3Н: -СОСН₃), 3.27 (м, 1Н: -ОН в положении 2'), 4.04 и 4.32 (2 д, J=9, 1Н каждый: -СН₂- в положении 20), 4.13 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 3), 4.63 (м, 1Н: -Н в положении 2'),

4.76 (д, J=4, 1Н: -Н в положении 5), 5.27 (уш.д, J=10, 1Н: -Н в положении 3'), 5.33 (д, J=10, 1Н: -CONH-), 5.72 (д, J=7.5, 1Н: -Н в положении 2),

6.29 (уш.т, J=8.5, 1Н: -Н в положении 13), 6.58 (с, 1Н: -Н в положении 10), 7.25-7.45 (м, 5Н: -C₆H₅ в положении 3'), 7.53 [т, J=7.5, 2Н: -OCOC₆H₅ (-Н в положении 3 и Н в положении 5)], 7.63 [т, J=7.5, 1Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 4)], 7.88 [дд, J=6 и 1.5, 2Н: -OCOC₅H₄N (-Н в положении 3 и -Н в положении 5)], 8.17 [д, J=7.5, 2Н: -ОСОС₆Н₅ (-Н в положении 2 и -Н в положении 6)], 8.82 [д, J=6 и 1.5, 2Н:

-OCOC₅H₄N (-H в положении 2 и -Н в положении 6)].

Новые продукты общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), проявляют значительную ингибирующую активность в отношении анормальной пролиферации клеток и обладают терапевтическими свойствами, позволяющими лечить заболевания с патологическими состояниями, связанными с анормальной пролиферацией клеток. Патологические состояния представляют собой анормальную пролиферацию злокачественных или незлокачественных клеток различных тканей и/или органов, к которым относятся, не исчерпывающим образом, мышечные, костные или соединительные ткани, кожа, головной мозг, легкие, половые органы, лимфатические или почечные системы, клетки груди или клетки крови, печень, органы пищеварения, поджелудочная железа и щитовидные железы или надпочечники. Эти патологические состояния также могут представлять собой псориаз, твердые опухоли, раковые заболевания яичника, женской груди, головного мозга, простаты, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул, саркому Капоши, холангиокарциному, хориокарциному, невробластому, опухоль Вильмса, болезнь Ходжкина, меланомы, множественные миеломы, лимфоцитарные хронические лейкемии, гранулоцитарные острые или хронические лимфомы. Новые продукты согласно изобретению особенно пригодны для лечения рака яичника. Продукты согласно изобретению можно использовать для предотвращения или замедления возникновения или повторного возникновения патологических состояний или для лечения этих патологических состояний.

Продукты согласно изобретению можно вводить больному в различных формах, годных для выбранного пути введения, которым предпочтительно является парентеральный путь введения. Введение парентеральным путем включает внутривенное, интраперитональное, внутримышечное или подкожное введение. В особенности предпочтительным является введение интраперитональным или внутривенным путем.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по крайней мере, один продукт общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), в достаточном количестве, пригодном для применения в терапии человека или животного. Композиции можно получать обычными методами, используя одну или несколько добавок, носителей или эксципиентов, которые являются фармацевтически приемлемыми. К пригодным носителям относятся разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные растворители. Композиции предпочтительно находятся в форме водных растворов или суспензий, растворов для инъекций, которые могут содержать эмульгаторы, красители, консерванты или стабилизаторы.

Выбор добавок или экоципиентов зависит от растворимости и химических свойств продукта, конкретного способа введения и от установившейся фармацевтической практики.

Для парентерального введения используют стерильные водные или неводные растворы или суспензии. Для приготовления неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло, кунжутное масло или парафиновое масло, или сложные органические эфиры для инъекций, такой как этилолеат. Стерильные водные растворы могут представлять собой раствор фармацевтически приемлемой соли в воде. Водные растворы пригодны для внутривенного введения при условии, если установлено необходимое значение рН и обеспечена его изотоничность, например, с помощью достаточного количества хлорида натрия или глюкозы. Стерилизацию можно осуществлять путем нагревания или любым другим способом, который не ухудшает свойств композиции.

Само собой разумеется, что все продукты, входящие в композицию согласно изобретению, должны быть чистыми и нетоксичными в используемых количествах.

Композиции могут содержать, по крайней мере, 0,01% терапевтически активного продукта. Количество активного продукта в композиции является таким, чтобы можно было назначать нужную дозировку. Предпочтительно, композиции получают таким образом, чтобы разовая доза содержала около 0,01-1000 мг активного продукта для введения парентеральным путем.

Терапевтическое лечение можно осуществлять одновременно с другим терапевтическим лечением, включающим использование цитостатических лекарственных средств, моноклональных антител, иммунологической терапии или рентгенотерапии или модификаторов биологических ответов. Модификаторы ответов включают, без ограничения, лимфокины и цитокины, такие как интерлейкины, интерфероны (α, β или δ) и фактор некроза опухоли. Другими химиотерапевтическими агентами, пригодными для лечения нарушений, возникающих вследствие анормальной пролиферации клеток, являются, без ограничения, алкилирующие агенты, такие как горчичные газы, например, мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бисульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин; триазены, такие как дакарбазин; антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, например, метотрексат; аналоги пиримидина, такие как флуороурацил и цитарабин; аналоги пуринов, такие как меркаптопурин и тиогуанин; природные продукты, такие как алкалоиды vinca, например, винбластин, винкристин и виндезин; эпиподофиллотоксины, такие как этопосид и тенипосид; антибиотики, такие как дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин; ферменты, такие как Lаспарагиназа; различные агенты, такие как координационные комплексы платины, например, как цисплатин; замещенные мочевины, такие как гидроксимочевина; производные метилгидразина, такие как просарбазин; адренокортикоидные супрессоры, такие как митотан и аминоглутетимид; гормоны и антагонисты, такие как адренокортикостероиды, например, преднизон; прогестины, такие как гидроксипрогестеронкапроат, метоксипрогестеронацетат и мегестролацетат; эстрогены, такие как диэтилстильбестрол и этинилэстрадиол; антиэстрогены, такие как тамоксифен; андрогены, такие как тестостеронпропионат и флуоксиместрон.

Дозами, используемыми для осуществления лечения согласно изобретению, являются такие, которые позволяют осуществлять профи31 лактику или получать максимум терапевтического ответа. Дозы изменяются в зависимости от формы введения, конкретно выбранного продукта и присущих излечиваемому субъекту характеристик. Вообще, дозы представляют собой такие, которые терапевтически эффективны для лечения нарушений, возникающих вследствие анормальной пролиферации клеток. Продукты согласно изобретению можно вводить настолько часто, насколько необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта. У некоторых больных быстро может возникать ответная реакция на относительно сильные или слабые дозы, после чего необходимы слабые поддерживающие дозы или можно отказаться от их введения. Обычно слабые дозы используют в начале лечения и, если необходимо, вводят все более и более усиливающиеся дозы до достижения оптимального эффекта. В случае других больных может оказаться необходимым введение поддерживающих доз 1-8 раз в день, предпочтительно 1-4 раза, в зависимости от физиологических потребностей конкретного больного. Также можно для некоторых больных вводить лекарственное средство только два раза в день.

В случае человека дозы обычно составляют 0,01-200 мг/кг. Для введения интраперитональным путем дозы обычно составляют 0,1-100 мг/кг и предпочтительно 0,5-50 мг/кг и еще более предпочтительно 1 -1 0 мг/кг. Для введения внутривенно дозы обычно составляют 0,1-50 мг/кг и предпочтительно 0,1 -5 мг/кг и еще более предпочтительно 1-2 мг/кг. Разумеется, что для выбора наиболее соответствующей дозировки нужно учитывать путь введения, массу больного, общее состояние его здоровья, его возраст и все факторы, которые могут влиять на эффективность лечения.

Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению.

Пример.

мг полученного в примере 1 продукта растворяют в 1 см³ Эмульфора EL 620 и 1 см³ этанола, затем раствор разбавляют путем добавления 1 8 см³ физиологической сыворотки.

Композицию вводят методом перфузии в течение 1 ч путем введения ее в физиологический раствор.

Claims (12)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Таксоиды общей формулы (I) в которой R означает циклопропил, циклопентил, фенил, пирид-2-ил, тиен-2-ил или фур-2-ил;

   Z означает радикал общей формулы (II)

   R₁ означает бензоильный радикал или радикал R₂-O-CO-, в котором R₂ означает трет.-бутильный радикал, и R₃ означает изобутильный, изобутенильный, бутенильный, циклогексильный, фенильный, фур-2-ильный, фур-3-ильный, тиен-2-ильный, тиен-3-ильный, тиазол-2-ильный, тиазол-4-ильный или тиазол5-ильный радикал.
2. 2. Способ получения таксоидов по п.1, заключающийся в том, что соединение общей формулы (III)

   ОСОС₆Н₅ в которой R₁ и R₃ имеют указанное в п. 1 значение, и либо R₆ означает атом водорода, а R₇ означает защитную для гидроксильной функции группу, либо R6 и R7 вместе образуют насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, этерифицируют с помощью кислоты общей формулы (IV)

   R-CO-OH (IV) в которой R имеет вышеуказанное значение, или с помощью производного этой кислоты, такого как галоидангидрид, симметричный ангидрид или смешанный ангидрид, с получением соединения общей формулы (V) в которой R₁, R₃, R₆ и R₇ имеют вышеуказанное значение, затем защитные группы R₇ или R₆ и R₇ заменяют атомами водорода.
3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы (IV) в присутствии конденсационного агента и агента активации в органическом растворителе при температуре от -10 до 90°С.
4. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы (IV) в форме симметричного ангидрида, работая в присутствии агента активации в органическом растворителе при температуре от 0 до 90°С.
5. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы (IV) в форме галоидан33 гидрида или в форме смешанного ангидрида с алифатической или ароматической кислотой, возможно, получаемого in situ, в присутствии основания, работая в органическом растворителе при температуре от 0 до 80°С.
6. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что когда R₆ означает атом водорода и R₇ означает защитную для гидроксильной функции группу, защитную группу заменяют атомом водорода с помощью неорганической или органической кислоты, используемой индивидуально или в смеси, работая в органическом растворителе, выбираемом среди спиртов, простых и сложных эфиров, алифатических углеводородов, алифатических галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов или нитрилов, при температуре от -10 до 60°С.
7. 7. Способ по п.2, отличающийся тем, что когда R₆ и R₇ образуют оксазолидиновый цикл общей формулы (VI) в которой R₁ означает трет.-бутоксикарбонильный радикал, R₈ и R₉, одинаковые или разные, означают алкильный радикал или аралкильный радикал или арильный радикал, или R8 означает тригалогенметильный радикал или фенильный радикал, замещенный тригалогенметильным радикалом, a R9 означает атом водорода, или R8 и R9 вместе образуют 4-7-членный цикл, замену защитных групп R₆ и R₇ атомами водорода осуществляют путем обработки сложного эфира общей формулы (V) неорганической или органической кислотой, возможно, в органическом растворителе, с получением продукта в которой R₃ имеет вышеуказанное значение, который ацилируют с помощью бензоилхлорида или продукта общей формулы (VIII) R₂-O-CO-X (VIII) в которой R₂ имеет вышеуказанное значение, а Х означает атом галогена или группу -О-R или -О-СО-О^2, с получением продукта общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II).
8. 8. Способ по п.2, отличающийся тем, что когда R₆ и R₇ образуют оксазолидиновый цикл общей формулы (VI)

   Евразийская патентная организация, ЕАПВ в которой R1 означает бензоильный радикал или радикал R^O-СО-, в котором R₂ имеет вышеуказанное значение, R8 означает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 -4 атомами углерода или фенильный радикал, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами с 1 -4 атомами углерода, и R9 означает атом водорода, замену защитной группы, образуемой R6 и R7, атомами водорода осуществляют в присутствии неорганической или органической кислоты, используемой индивидуально или в смеси, в стехиометрическом или каталитическом количестве, работая в органическом растворителе при температуре от -1 0 до 60°С.
9. 9. Способ получения таксоидов общей формулы (I), в которой Z означает радикал общей формулы (II), заключающийся в том, что производное баккатина-III формулы (XI) этерифицируют с помощью кислоты общей формулы (X)

   O-Ry в которой R₁, R₃ имеют указанное в п.1 значение, R₆ и R₇ имеют указанное в п.2 значение, или с помощью производного этой кислоты, такого как галоидангидрид, симметричный ангидрид или смешанный ангидрид, с последующей заменой защитных групп R7 или R6 и R7 атомами водорода.
10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют по способу согласно любому из пп.3, 4 или 5.
11. 11. Способ по п.9, отличающийся тем, что защитные группы R7 или R6 и R7 заменяют атомами водорода в условиях по п.6.
12. 12. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-3, в котором Z означает радикал общей формулы (II), в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми продуктами, которые являются инертными или фармакологически активными.