HUT77224A - Új taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű új taxoidok képezik.

Az (I) általános képletben

R_a jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-,

1-4 szénatomos aciloxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-acetoxi-csoport; és

R_b jelentése hidrogénatom; vagy

R_a és Rb a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak keton funkciós csoportot alkot;

Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

R_x jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport, tenoilvagy furoil-csoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben

R₂ jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport — amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mindkét alkil egységben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-,

1-piperazinil-csoporttal (amely adott esetben 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált), 3-6 szénatomos cikloalkil-,

4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, (amely adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált) ciano-, karboxivagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak — vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, öttagú aromás heterociklusos csoporttal, előnyösen furil- vagy tienil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált telített 4-6 tagú heterociklusos csoport;

R-, jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-οχΐ-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoport, vagy egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot — amely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom — tartalmazó öttagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal és/vagy alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy a fenil-, a- vagy β-naftilcsoport és az aromás heterociklusos csoport szubsztituenseiben az alkilcsoportok és a többi csoport alkil egységei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinil-csoportok 2-8 szénatomosak, és az árucsoportok fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoportok lehetnek; és

R₄ és R₅ lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 7-11 szénatomos bicikloalkil-csoport — amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mindkét alkil egységében 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-csoporttal (amely adott esetben 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált), 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-csoporttal, adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, ciano-, karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak — vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-οχί-, aril-tio, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált telített vagy telítetlen 4-6 tagú heterociklusos csoport;

azzal a megkötéssel, hogy R₅ jelentése metilcsoporttól eltérő, és adott esetben a cikloalkil-, cikloalkenil- vagy bicikloalkil-csoportok egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituáltak.

Amennyiben R₃, R₄ és/vagy R₅ jelentése arilcsoport, akkor az arilcsoport előnyösen adott esetben egy vagy több halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatommal) és/vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio, aril-οχί-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az alkilcsoportok és az egyéb csoportok alkil egységei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinil-csoportok 2-8 szénatomosak, és az árucsoportok fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoportok, és R₅ jelentése metilcsoporttól eltérő.

Amennyiben R₃, R₄ és/vagy R₅ jelentése aromás heterociklusos csoport, akkor a heterociklusos csoport előnyösen egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot — amely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom — tartalmazó öttagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal (fluor-, klór-, bróm-, jódatommal) és/vagy 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril, 1-4 szénatomos alkoxi-,

6-10 szénatomos aril-οχί-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, mindkét alkil egységében 1-4 szénatomos dialkil-amino-, az acil egységében 1-4 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos (alkoxi-karbonil)- amino-, 1-4 szénatomos acil-, 6-10 szénatomos aril egységet tartalmazó aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkil-karbamoil-, mindkét alkil egységében 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-karbamoil·-, 1-4 szénatomos alkoxiegységet tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubszti- tuált.

A találmány még részletesebben olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében

R_a jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi- vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-acetoxi-csoport; és R_b jelentése hidrogénatom;

Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben

R_T jelentése benzoilcsoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelynek képletében R₂ jelentése terc-butilcsoport; és

R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal (fluor-, klóratommal) és/vagy alkil-, (metil)-, alkoxi-, (metoxi)-, dialkil-amino-, (dimetil-amino)-, acil-amino-, (acetil-amino)-, (alkoxi-karbonil)-amino-, [ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2- vagy 3-furil-, vagy 2- vagy 3-tienil-, vagy 2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport; és

R₄ jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal· és/vagy alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2- vagy 3- tienil-, vagy 2- vagy 3-furil-csoport; és

R₅ jelentése adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R₅ jelentése metilcsoporttól eltérő.

A találmány még részletesebben olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében

R_a jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, acetoxi- vagy metoxi-acetoxi-csoport; és

R_b jelentése hidrogénatom;

Z jelentése hidrogénatom vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben

R₁ jelentése benzoilcsoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben

R₂ jelentése terc-butilcsoport; és

R₃ jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy 5-tiazolil-csoport, és

R₄ jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; és

R₅ jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Z jelentése (II) általános képletű csoport, figyelemreméltó tumorellenes és leukémia ellenes hatást mutatnak.

A találmány szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R_a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-, aciloxi- vagy alkoxi-acetoxi-csoport;

R_b jelentése hidrogénatom;

R₄, R₅ és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — előállíthatjuk egy alkálifém-halogenid (nátrium-klorid, nátrium9

-jodid, kálium-fluorid) vagy egy alkálifém-azid (nátrium-azid) vagy egy kvaterner ammóniumsó vagy egy alkálifém-foszfát és egy (III) általános képletű vegyület — amelynek képletében

Z, R₄ és R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal —

R_a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-, acil-oxi-, alkoxi-acetoxi-csoport vagy védett hidroxicsoport, és

R_b jelentése hidrogénatom — reagáltatásával, amely után, adott esetben R_a védőcsoportját eltávolítjuk .

Általában a reakciót egy szerves oldószerben, egy éterben (tetrahidrofuránban, diizopropil-éterben, metil-terc-butil-éterben) , egy nitrilben (acetonitrilben) önmagában vagy ezek elegyében végezzük 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten .

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

Z jelentése (II) általános képletű csoport — előállíthatjuk egy (IV) általános képletű vegyületnek — amelynek képletében

R₄, R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, és

R_a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-, acil-oxi-, alkoxi-acetoxi-csoport vagy védett hidroxicsoport, és R_b jelentése hidrogénatom — egy (V) általános képletű savval — amelynek képletében

R_x és R₃ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal,

R₆ jelentése hidrogénatom, és

R₇ jelentése hidroxicsoport védőcsoportja, vagy

R₆ és R₇ együttesen öt- vagy hattagú telített heterociklusos gyűrűt alkot — vagy ennek a savnak egy származékával végzett észteresítésével, amely reakció során egy (VI) általános képletű észtert — amelynek képletében

R_a, R_b, R₄, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — kapunk, amelyben R₇ és/vagy R₆ és R₇ védőcsoportok eltávolítása után az adott helyen hidrogénatomokat kapunk, és adott esetben R_a védőcsoport — amennyiben jelentése acil-oxi-, alkoxi-acetoxivagy védett hidroxicsoport — eltávolítása után az adott helyen hidroxicsoportot kapunk.

Az (V) általános képletű savval történő acilezést végezhetjük egy kondenzálószer (karbodiimid, reaktív karbonát) és egy aktíválószer (amino-piridinek) jelenlétében egy szerves oldószerben (egy éterben, észterben, ketonban, nitrilben, alifás szénhidrogénben, halogénezettt alifás szénhidrogénben, aromás szénhidrogénben) — 10°C és 90°C közötti hőmérsékleti tartományban.

Az észterezést végezhetjük az (V) általános képletű savanhidridjének felhasználásával is egy aktíválószer (amino-piridinek) jelenlétében egy szerves oldószerben (egy éterben, észterben, ketonban, nitrilben, alifás szénhidrogénben, halogénezett alifás szénhidrogénben, aromás szénhidrogénben) 0°C és 90°C közötti hőmérsékleti tartományban.

Az észterezést végezhetjük az (V) általános képletű sav halogenidje vagy egy alifás vagy aromás savval, adott esetben in situ készített, anhidridje felhasználásával egy bázis (tercier alifás amin) jelenlétében egy szerves oldószerben (egy éterben, észterben, ketonban, nitrilben, alifás szénhidrogénben, halogénezett alifás szénhidrogénben, aromás szénhidrogénben) 0°C és 80°C közötti hőmérsékleti tartományban.

Abban az esetben, amikor R_a jelentése hidroxicsoport védőcsoportja, akkor jelentése előnyösen (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-csoport.

Előnyösen R_s jelentése hidrogénatom és R₇ jelentése hidroxicsoport védőcsoportja, vagy R₆ és R₇ együttesen egy öt- vagy hattagú telített heterociklust alkot.

Abban az esetben, amikor R₆ jelentése hidrogénatom, akkor R₇ jelentése előnyösen metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi)-metil-, trimetil-szilil-, trietil-szilil-, [ β-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-, (benzil-oxi)-karbonil- vagy tetrahidropiranil-csoport.

Abban az esetben, amikor R₆ és R₇ együttesen heterociklust alkot, akkor a heterociklus előnyösen adott esetben 2-es helyzetben monoszubsztituált vagy geminálisan diszubsztituált oxazolidin-gyűrű.

Az R₇ és/vagy R₆ és R₇ védőcsoportok hidrogénatomokra történő cseréjét és adott esetben R_a hidroxicsoportra történő cseréjét, a védőcsoportok jellegétől függően a következő módokon végezhetjük:

1) abban az esetben, amikor

R₆ jelentése hidrogénatom; és

R₇ jelentése hidroxicsoport védőcsoportja;

R_a jelentése alkoxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-acetoxi-csoport;

«· · < · « 9 9 · • «·» · · »* • 9 · 9 · · · *94 9· ·» ·· a védőcsoportok eltávolítását végezhetjük egy ásványi sav (sósav, kénsav, hidrogén-fluorid) vagy egy szerves sav (ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav) vagy e savak elegyének segítségével egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, éterben, észterben, alifás szénhidrogénben, halogénezett alifás szénhidrogénben, aromás szénhidrogénben vagy egy nitrilben -10°C és 60°C közötti hőmérsékleten;

2) abban az esetben, amikor

R₆ jelentése hidrogénatom; és

R₇ jelentése hidroxicsoport védőcsoportja;

R_a jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-csoport;

az R₇ védőcsoport eltávolítását az 1) pontban fent megadottak szerint végezzük, és R_a védőcsoport eltávolítását cink, vagy adott esetben cinkkel társított réz segítségével, ecetsav jelenlétében 30°C és 60°C közötti hőmérsékleten végezzük, vagy egy ásványi vagy egy szerves sav, mint sósav illetve ecetsav, segítségével egy 1-3 szénatomos alkohollal (metanollal, etanollal, propanollal, izopropil-alkohollal) készített oldatban vagy egy alifás észterben (etil-acetátban, izopropil-acetátban, nbutil-acetátban) cink, vagy adott esetben cinkkel társított réz jelenlétében hajtjuk végre;

3) abban az esetben, amikor

R₆ és R₇ együttesen egy öt- vagy hattagú telített heterociklust és még részletesebben egy (VII) általános képletű oxazolidin gyűrűt alkot, amelynek képletében

R_x jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R_s és R₉ lehetnek azonosak és különbözők és jelentésük hidro13 • · · · · · · ·· • · · · · · · ··· · · ·· · · ·· génatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó aralkilcsoport — amelynek arilegysége előnyösen adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport — vagy arilcsoport, előnyösen adott esetben egy vagy több

1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy

R₈ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trihalogén-metil-csoport, például triklór-metil-csoport, vagy trihalogén-metil-csoporttal, például triklór-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és

R_g jelentése hidrogénatom, vagy

R₈ és R₉ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagú gyűrűt alkotnak; és

R_a jelentése acil-oxi- vagy alkoxi-acetoxi- vagy (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-csoport;

az R₆ és R₇ csoportok alkotta védőcsoport hidrogénatomokra és R_a védőcsoport hidroxilcsoportra történő cseréjét R_a, R_x, R₈ és R₉ jelentései függvényében a következő módon végezhetjük:

a) Olyan esetben, amikor

R_x jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport;

R_a és R₉ lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelentésük alkil-, aralkil-(benzil)-csoport vagy aril-(fenil)-csoport;

vagy

R_s jelentése trihalogén-metil-csoport vagy trihalogén-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és R_g jelentése hidrogénatom; vagy

R₈ és Rg együttesen 4-7 tagú gyűrűt alkotnak;

egy (VI) általános képletű észtert egy ásványi vagy egy szerves savval, adott esetben egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, (VIII) általános képletű vegyületté — amelynek képletében

R_a, R_b, R₃, R₄ és R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — alakítunk, amelyet adott esetben szubsztituált fenilcsoportot (

tartalmazó benzoil-kloriddal, tenoil-kloriddal, furoil-kloriddal vagy (IX) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében I

R₂ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

X jelentése halogénatom (fluor-, klóratom) vagy -0-R₂ vagy

-0-C0-0-R₂ általános képletű csoport — acilezünk egy (X) általános képletű vegyületté —

P amelynek képletében

R_a, R_b, R,, R₃, R₄ és R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal —

R amelyben az R_a védőcsoportot, olyan esetben, amikor jelentése véa dett hidroxilcsoport, amennyiben szükséges, hidroxilcsoportra c cseréljük.

(<

A (VI) általános képletű vegyületet előnyösen hangyasavval s:

kezeljük 20°C körüli hőmérsékleten, cl

A (VIII) általános képletű vegyület adott esetben szubsztis;

tuált fenilcsoportot tartalmazó benzoil-kloriddal, tenoil-kloSZ riddal· vagy furoil-kloriddal vagy egy (IX) általános képletű vesz gyülettel végzett acilezését előnyösen egy inért szerves oldóse szerben, egy észterben, mint etil-acetátban, izopropil-acetátban re vagy baril-acetátban, egy halogénezett alifás szénhidrogénben,

-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-csoport, a 2) pontban megadottak szerint hajtjuk végre.

4) abban az esetben, amikor

R_a jelentése alkoxi-acetil-csoport, és

R₆ és R₇ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

akkor először az R₇ védőcsoport hidrogénatomra történő cseréjét végezzük el az 1) pontban megadottak szerint eljárva, majd adott esetben R_a védőcsoportot cseréljük hidroxicsoportra lúgos kezeléssel vagy egy cink-halogenid hatására olyan körülmények között, amelyek a molekula többi részét érintetlenül hagyják. Általában a lúgos kezelést ammónia segítségével, vizes-alkoholos közegben 20°C körüli hőmérsékleten végezzük. A cink-halogenides kezelésnél általában előnyösen cink-jodidot alkalmazunk, és a reakciót metanolban 20°C körüli hőmérsékleten végezzük.

5) abban az esetben, amikor

R_a jelentése alkoxi-acetil-csoport, és

R₆ és R₇ jelentése azonos a 2-a) pontban megadottakkal;

akkor R_a védőcsoportot cseréljük hidroxicsoportra lúgos kezeléssel vagy egy cink-halogenid hatására a 3) pontban megadottak szerint eljárva, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületről a 2-a) pontban megadottak szerint a védőcsoportot eltávolítjuk és a terméket acilezzük.

6) abban az esetben, amikor

R_a jelentése alkoxi-acetoxi-csoport, és

R₆ és R₇ jelentése azonos a 2-b) pontban megadottakkal;

akkor R_a védőcsoportot cseréljük hidroxicsoportra lúgos kezeléssel vagy egy cink-halogenid hatására a 3) pontban megadottak szerint eljárva, majd a kapott terméket a 2-b) pontban megadottak szerint alakítjuk tovább.

A találmány szerint az olyan (III) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₄ és R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R_a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-acetoxi-csoport; és

R_b jelentése hidrogénatom, vagy

R_a és R_b a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, keton funkciós csoportot alkotnak; és

Z jelentése hidrogénatom — előállíthatjuk egy trifluor-metánszulfonsav-származék, például az anhidrid vagy az N-fenil-trifluor-metánszulfonimid és egy (XI) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R_a, R_b, R_j és R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reagáltatásával.

A reakciót általában egy inért szerves oldószerben (alifás szénhidrogénekben, amelyek adott esetben halogénezettek, aromás szénhidrogénekben) egy szerves bázis, például egy alifás tercier amin (trietil-amin) vagy piridin jelenlétében -50°C és 20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R₄ és R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R_a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-acetoxi-csoport vagy védett hidroxicsoport;

R_b jelenoese hidrogénatom — előállíthatjuk egy (XII) általános képletű vegyületből — amelynek képletében

R₄ és R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

R_a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-acetoxi-csoport vagy védett hidroxicsoport;

R_b jelentése hidrogénatom; és

G_x jelentése minden esetben trialkil-szilil-csoport — hidrogén-fluoriddal vagy trifluor-ecetsavval bázikus szerves oldószerben, például adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinben vagy trietil-aminban, adott esetben ezek egy inért szerves oldószerrrel, így metilén-dikloriddal, acetonitrillel vagy tetrahidrofuránnal képzett elegyében 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten végzett reakcióval.

A (XII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (XIII) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R jelentése alkil-, alkanoil- vagy alkoxi-acetil-csoport vagy hidroxi-funkcióscsoport védőcsoportja; és

Y jelentése halogénatom — és egy (XIV) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R₄, R₅ és G_x jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reagáltatásával.

Abban az esetben, amikor R jelentése alkil- vagy alkoxi-acetil-csoport, különösen előnyös a reakciót egy bázikus szerves oldószerben, mint piridinben, vagy egy inért szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban vagy 1,2-di• · · · · · · • ··· ·· * · · • · · · · · · • · · · · ·· ·· · · klór-etánban, egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében 0°C körüli hőmérsékleten végezni.

Abban az esetben, amikor R jelentése alkilcsoport, különösen előnyös a 10-es helyzetű hidroxi-funkciót előzetesen egy alkálifém-hidriddel (nátrium-hidriddel) vagy egy fém-alkil-származékkal (bútil-lítiummal) metallálni.

A (XIV) általános képletű vegyületet és adott esetben a (XII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (XV) általános képletű fémorganikus vegyület — amelynek képletében

R₄ jelentése azonos az előzőekben megadottakkal; és

M jelentése fématom, előnyösen lítium- vagy magnéziumatom — és egy (XVI) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R_a, R_b, R₅ és G_x jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reagáltatásával.

A reakciót általában egy szerves oldószerben, például egy éterben (uetrahidrofuránban) , -50°C alatti, előnyösen -78°C körüli hőmérsékleten végezzük.

A (XVI) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (XVII) általános képletű vegyületnek — amelynek képletében

R_a, R_b és G_l jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — egy (XVIII) általános képletű savval — amelynek képletében R₅ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — vagy e savnak egy származékával, például halogenidjével vagy anhidridjével, egy kondenzálószer vagy egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végzett észteresítésével.

A (XVII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy (XIII) álsalanos képletű vegyület és egy (XIX) általános képletű vegyület — amelynek képletében

G_x jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — a (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál a fentiekben megadott körülményekkel azonos körülmények között végzett reagáltatásával.

A (XIX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk foszgénnek vagy származékainak, így trifoszgénnek és (XX) általános képletű vegyületnek — amelynek képletében

G_x jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — egy bázikus szerves oldószerben, így piridinben -50°C alatt, előnyösen -78°C-on végzett reagáltatásával.

A (XX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy halogén-trialkil-szilán és egy (XXI) általános képletű vegyület — amelynek képletében

G_x jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — bázikus szerves oldószerben végzett reagáltatásával.

A (XXI) általános képletű vegyületet D.G.I. Kingston és mtsai., Journal of Nat. Prod., 56, 884 (1993) módszere szerint állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R_a és R_b mindegyikének jelentése hidrogénatom — előállíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R_a jelentése hidroxi- vagy acil-oxi- vagy alkoxi-acetoxi-csoport — elektrolitikus redukciójával vagy a PCT WO 93/06093 szabadalmi iratban ismertetett módon.

·· · ·

·· ·· ·· ··

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

R_a és R_b a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, ketonfunkciót alkotnak — előállíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében R_a jelentése hidroxicsoport, és R_b jelentése hidrogénatom — például piridínium-kloro-kromáttal, piridínium-dikromáttal, kálium-dikromáttal, ammónium-dikromáttal vagy mangán-dioxiddal végzett oxidációjával.

A találmány kivitelezése során kapott új (I) általános képletű vegyületeket az ismert módszerek alkalmazásával, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Z jelentése (II) általános képletű csoport figyelemreméltó biológiai hatást mutatnak.

A biológiai hatást in vitro a sertésagyból izolált tubulinon mértük M.L. Shelanski és munkatársai [ Proc. Natl. Acad. Sci.

USA, 7 0, 765-768 (1973)] módszere szerint. A tubulin mikrotubulusok depolarizációjának vizsgálatát G. Chauviére és munkatársai [ C.R. Acad. Sci., 2 93, serie II., 501-503 (1981)] módszere szerint végeztük. E vizsgálat során az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése (II) általános képletű csoport, legalább olyan hatásosnak találtuk, mint a taxolt és a

Taxotére-t.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z je22

lentése (II) általános képletű csoport, in vivő hatásosnak bizonyultak B16 melanomával kezelt egereken 1 és 10 mg/kg közötti dózisban intraperitoneális adagolás mellett, valamint egyéb likvid vagy szolid tumorok esetén is.

Az új vegyültek tumorellenes hatásúak és különösen hatékonyak Taxol®-ra vagy Taxotere®-re rezisztens tumorok esetén. Ilyen tumorok a vastagbél olyan tumorai, amelyekben az mdr 1 gén (multidrug rezisztens gén) expressziója nagy. A multi-drug rezisztencia egy szokásos kifejezés, amely egy tumor különböző szerkezetű és különböző hatásmechanizmusú hatóanyagokkal szembeni rezisztenciájára vonatkozik. Általában ismert, hogy a kísérletes tumorok, például a P388/DOX, amely sejtvonalat a doxorubicin (DOX) rezisztenciája miatt választottak ki és expresszálja az mdr 1 gént, felismerik a taxoidokat.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.

1. példa

0,103 g (2R, 4S)-{ 13α-[ 2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-ip~hidroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-propionát] 2,5 ml acetonitril és 0,250 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához egymás után 0,096 g elporított 4Á pórusméretű molekulaszitát és 0,290 g nátrium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 75°C körüli hőmérsékleten kevertetjük 5 órán keresztül, majd 20°C körüli hőmérsékleten 75 ml metilén-dikloridot és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 • · • · · ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. 0,150 g terméket kapunk, amelyet egy 1 cm átmérőjű, 80 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítunk (eluens: metilén-diklorid/metanol 98:2 térfogatarány) 10 ml-es frakciókat szedve.

Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. 0,080 g (2R, 4S) -{ 13a-[ 2ct- (benzoil-oxi) -5β, 20-epoxi-lp-hidroxi-10p- (metoxi-acetoxi)-7β, 8-metilén-l9-nor-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ot kapunk, amelynek jellemzői a következők:

⁴H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) : 1,24 (t, J=7,5 Hz,

3H:CH₃-eti1); 1,24 (s, 6H:CH₃); 1,27 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,42 (mt, lH:H-7); 1,68 és 2,24 (2mt, 1H mindegyik CH₂-19); 1,86 (s, 1H:OH-1); 1,86 (s,3H:CH₃); 2,12 és 2,86 (egyenként d és dt, J=16 és J=16 és 5Hz, 1H mindegyik CH₂-6) ; 2,15-2,30 és 2,41 (egyenként mt és dd, J=16 és 9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-14); 2,64 (mt, 2H:CH₂-etil); 3,26 (mt, lH:OH-2'); 3,52 (s, 3H:OCH₃); 4,07 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,04 és 4,33 (2d, J=9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,22 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O); 4,62 (mt, lH:H-2'); 4,70 (d, J=4

Hz, lH:H-5); 5,28 (md, 2H:H-3' és CONH); 5,67 (d, J=7 Hz, lH:H-2); 6,26 (t széles, J=9 Hz, 1H:H-13); 6,42 (s, lH:H-10);

7,25-1,45 (mt, 5H:H aromás-3'); 7,52 (t, J=7,5 Hz, 2Η:ΟΟΟΟ₆Η₅Η-meta) ; 7,62 (t, J=7,5 Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,16 (d, J=7,5 Hz,

2H :OCOC_i;H = H-orto) .

A (2R, 4S) —{ 13α-[ 2ot-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-lp-hidroxi-lΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-4α- (propanoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi) -11-taxen] -il} -[ 3- (terc-butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-4-fenil-propionát] -ot a következőképpen állíthatjuk elő :

0,760 g (2R, 4S, 5R)-{ 13α-[ 2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-^-hidroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-7β-(trifluor-metáns zulf onil-oxi)-11-taxen] -il] -[ 3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát] 6,6 ml 0,1 M sósavas etanollal készített oldatát 0°C körüli hőmérsékleten 22 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 20°C-on szárazra pároljuk. A nyers terméket 80 ml metilén-diklorid és 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében felvesszük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, majd még kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, 50 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 20°C-on szárazra pároljuk. 0,9 g fehér habszerű anyagot kapunk, amelyet egy 3 cm átmérőjű 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítunk (eluens: metilén-diklorid/metanol 95:5 térfogatarány) 15 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 20°C-on szárazra pároljuk. 0,456 g (2R, 4S) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi)-5β,20-θροχ1-1β-ΗίάΓθχί-10β- (met- oxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il] -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-4-fenil-propionát] -ot • ··· ·· · ·· • · · · · · · ··· · · ·· ·· ·· kapunk, amelynek a fizikai jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) : 1,24 (s, 9H, : CH₃ és CH₃-etil); 1,34 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,74 (s, 1H:OH-1); 1,88 (s, 3H:CH₃); 2,05 (s széles, 3H:CH₃); 2,24 és 2,86 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6); 2,33 (d, J=9 Hz, 2H:CH₂-14); 2,68 (mt, 2H:CH₂-etil) ; 3,30 (mt, lH:OH-2'); 3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,93 (mt, lH:H-3); 4,19 (AB limit, J=16 Hz, 2H:OC0CH₂O); 4,20 és 4,36 (2d,

J=9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,64 (d széles, J=5,5 Hz, lH:H-2'); 4,86 (d széles, J=10 Hz, lH:H-5); 5,22 (mt, lH:H-3');

5,30 (d, J= 10 Hz, 1H:CONH); 5,51 (dd, J=10 és 7,5 Hz, lH:H-7);

5,75 (d, J= 7Hz, 1H-.H-2); 6,20 (mt, 1H:H-13); 6,71 (s, 1H:H-1O); 7,30-7,45 (mt, 5H:H-aromás-3'); 7,52 (t, J=7,5 Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,64 (t, J=7,5 Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,13 (d, J=7,5 Hz,

2H:OCOC₃H₅H-orto).

A (2R,4S,5R)-{ 13a-[ 2oc- (benzoil-oxi) -5β, 20-epoxi-ip-hidroxi— 10β—(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,590 g 2cc-(benzoil-oxi)-1β, 13a-dihidroxi-5P, 20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a- (propanoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxén 10 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatához egymás után 0,463 g (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karbonsavat, 0,319 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,028 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet argongázatmoszférában, 20C körüli hőmérsékleten 15 óra hosszat kevertetjük, majd 75 ml metilén-dikloridot és 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0,980 g terméket kapunk, amelyet 3 cm átmérőjű 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítunk (eluens:

metilén-diklorid/metanol 95:5 térfogatarány) 15 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C-on bepároljuk. 0,740 g (2R,4S,5R)-{ 13a-[ (2-benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-lp-hidroxi-10p-metoxi-acetoxi) -9-oxo-4cc- (propanoil-oxi) -7β- (trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-metoxi-fenil) -4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ en ppm) : 1,06 (s, 12H:CH₃ és

C(CH₃)₃); 1,20 (s,3H:CH₃); 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH₃-etil) ; 1,67 (s, 1H:OH-1); 1,71 (s, 3H:CH₃); 1,83 (s, 3H:CH₃); 2,00-2,30 és

2,83 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,00-2, 30 (mt, 2H: CH₂-etil) ; 2,08 és 2,22 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14); 3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,82 (s, 3H:ArOCH₃); 3,82 (mt, lH:H-3); 4,12-4,29 (2d,

J=9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,18 (AB limit, J=16 Hz,

2H:OCOCH₂O); 4,51 (d, J=5 Hz, lH:H-2'); 4,80 (d széles, J=10 Hz, lH:H-5); 5,35-5,45 (mt, lH:H-3'); 5,43 (dd, J=10,5 és 7,5 Hz, lH:H-7); 5,68 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,01 (mt, 1H:H-13); 6,38 (mt, lH:H-5'); 6,60 (s, 1H:H-1O); 6,92 (d, J=8,5 Hz, 2H:H aromás orto helyzetben a OCH₃-csoporthoz képest); 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H:H aromás méta helyzetben az OCH₃-csoporthoz képest); 7,30-7,45 (mt, 5H:H aromás-3'); 7,50 (t, J=7,5 Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,65 (t,

J=7,5 Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,03 (d, J=7,5 Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a- (benzoil-oxi) -1β, 13α^1ΐΊίάΓθχί-5β, 2O-epoxi-ΙΟβ- (metoxi-acetoxi) -9-OXO-4CC- (propanoil-oxi) -7β-( trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

0, 660 g 2a-(benzoil-oxi)-5[3ΐ]β, 20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi) -9-οχο-4α-(propanoil-oxi)-1β,7β,13a-trihidroxi-ll-taxén 6,6 ml vízmentes metilén-diklorid és 0,338 ml piridin elegyével készített argongázatmoszférában tartott oldatához 0°C körüli hőmérsékleten cseppenként 0,354 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. A kapott narancssárga oldatot 0°C körüli hőmérsékleten 10 percig, 20°C körüli hőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 50 ml metilén-diklorid és 3 ml víz keverékéhez adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott 0,800 g terméket 2 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: metilén-diklorid/metanol 95:5 térfogatarány) ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0,591 g 2a-(benzoil-oxi)-1β,13a-dihidroxi-5β,20 -epoxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-7β-(trifiuor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

Ü NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm): 1,05 (s, 3H:CH₃); 1,19 ·· ·* · » ··· ·· « 1 ' • · · a · ·

(S,	3H :CH3) ;	1,23 (t, J=7,5	Hz, 3H:CH3-etil) ; 1,62	(s,
1H:OH	-1); 1,89	(s, 3H:CH3); 2,12	(d, J=5 Hz, 1H:OH-13); 2,24	és
2,90	(2 mt, 1H	mindegyik:CH2-6) ;	2,25 (s, 3H:CH3); 2,30 (AB	li-
mit,	2H:CH2-14)	; 2,64 (mt, 2H:CH2·	-etil); 3,52 (s, 3H:OCH3); 4	, 02

(d, J=7Hz, lH:H-3); 4,15 és 4,35 (2d, J=9 Hz, 1H mindegyik:CH₂20); 4,20 (AB limit, J=16 Hz, 2H:OCOCH₂0); 4,85 (mt, 1H:H-13); 4,91 (d széles, J=10 Hz, lH:H-5); 5,57 (dd, J=10 és 7Hz, 1H:H7); 5,69 (d, J=7 Hz, lH:H-2); 6,73 (s, 1H:H-1O); 7,50 (t, J=7,5

Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5 Hz, 1H:OCOC₆H₅H-para) ; 8,11 (d, J=7,5 Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a- (benzoil-oxi) -5[s2]P, 20-θροχί-10β- (metoxi-acetoxi) -9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-1β,7β,13a-trihidroxi-ll-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

1,21 g 2a-(benzoil-oxi)-7β,13a-di-(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-ip-hidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-11-taxén 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 23 ml [ trietil-amin] -[ hidrogén-flucrid] komplexet adunk, a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat kevertetjük, majd 50 ml metilén-dikloridot és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 1,04 g 2a- (benzoil-oxi)-5[β3]β, 20-epoxi-l0β- (metoxi-acetoxi) -9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-1β,7β, 13a-trihidroxi-l1-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

* · « • · «β *« • » · ♦ · ·* ·· ·· ·.

1H NMR spektrum	(400 MHz, CDC13,	δ	ppm) :	1,11	(s,	6H:CH3); 1,2 5
(t, J=7,5Hz,	3H	: CH3-etil) ; 1,65	(s	, 1H:OH	-1) ;	1,70	(s, 3H:CH3);
1,88 és 2,60	(2	mt, 1H mindegyik		CH2-6);	2,08	(s,	3H:CH3); 2,3 0
(AB limit,	2H:	CH2-14); 2,39 (d	r	J=4Hz,	1H:	OH-7)	; 2,63 (mt,

2Η: CH₂-etil) ; 3,55 (s, 3H:OCH₃); 3,90 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,17 és

4,32 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20) ; 4,25 (AB limit, J=16Hz,

2H:OCOCH₂O); 4,51 (mt, lH:H-7); 4,89 (mt, 1Η.Ή-13); 4,95 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,64 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,43 (s,

1H:H-1O); 7,48 (t, J=8Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,61 (t, J=8Hz,

1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,13 (d, J=8Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto).

A 2a-(benzoil-oxi)-7p,13a-di-(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-lβ-hidroxi-10β- (metoxi-acetoxi) -9-oxo-4a- (propanoil-oxi) -11-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

0,900 g 2a-(benzoil-oxi)-1β, 10β-άί]ηίάΓθχί-7β, 13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-11-taxén 15 ml piridinnel készített oldatához 0°C körüli hőmérsékleten 0,520 ml metoxi-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd 100 ml metilén-dikioridot és 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott 1,3 g terméket 2,5 cm átmérőjű, 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiávai tisztítjuk (eluens: etil-acetát/ciklohexán 25:75 térfogatarany) 10 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 *· ·· • ·· kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0,780 g 2a-(benzoil-oxi)-7β,13a-bisz (trietil-szilil-oxi) -5β, 20-θροχί-1β-ϊιί<^οχ1-10β- (metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-11-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) : 0,50-0,70 (mt, 12H:CH₂-etil); 0,92 (t, J=7,5Hz, 9H: CH₃-etil) ; 1,00 (t, J=7,5Hz, 9H:CH₃-etil); 1,10 (s, 3H:CH₃); 1,17 (s, 3H:CH₃); 1,29 (t, J=7,5 Hz,

3H:CH₃-etil-4) ; 1,61 (s, 1H:OH-1); 1,68 (s, 3H:CH₃); 1,84 és 2,51 (2mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,09 és 2,21 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14); 2,10 (s, 3H:CH₃); 2,60 (mt, 2H: CH₂-etil-4) ; 3,50 (s, 3H:OCH₃); 3,78 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,12 és 4,30 (2d,

J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,15 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O);

4,49 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7); 4,90 (mt, 2H:H-5 és H-13); 5,62 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,52 (s, lH:H-10), 7,45 (t, J=7,5Hz,

2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,58 (t, J=7,5 Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,09 (d,

J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-1β,10β-dihidroxi-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi) -5β,20-epoxi-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-11-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

1,105 g 7β,13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-5β, 20-βροχί-10β-(metoxi-acetil)-9-oxo-4a- (propanoil-oxi)-ll-taxén-ΐβ,2a-karbonát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,8 ml 1M fenil-lítium tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá -78°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet -78°C körüli hőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük, majd 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Majd 20°C körüli hőmérsékleten 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és 50 ml metilén-dikloridot

adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott 1,3 g terméket 5 cm átmérőjű, 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát/ciklohexán

10:90 térfogatarány) 18 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0, 840 g 2a-(benzoil-oxi)-1β,10p-dihidroxi-7p, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β, 20-epoxi-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-11-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

⁴Η NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm): 0,53 (mt, 5H : CH₂-etil) ; 0,65 (mt, 6H:CH₂-etil) ; 0,92 (t, J=7,5Hz, 9H-CH₃-etil); 1,00 (t,

J=7,5Hz, 9H:CH₃-etii); 1,07 (s, 3H:CH₃); 1,14 (s, 3H:CH₃); 1,26 (t, J=7,5Hz, 3H: CH₃-etil-4) ; 1,40 (s, 1H:OH-1); 1,71 (s, 3H:CH₃);

1,88 és 2,45 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,00 (s, 3H:CH₃); 2,06 és 2,18 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik:CH₂-14 ) ; 2,60 (q,

J=7,5Hz, 2H :CH₂-etil-4) ; 3,84 (d, J=7 Hz, lH:H-3); 4,14 és 4,3 (2d, J=8,5Hz, 1H mindegyik: CH₂-20) ; 4,26 (d, J=0,5Hz, 1H:OH-10);

4,40 (dd, J=il és 7Hz, lH:H-7); 4,90 (d széles, J=10Hz, lH:H-5);

4,94 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 5,12 (d, J=0,5Hz, 1H:H-1O); 5,58 (d, J=7Hz, lH:H-2); 7,45 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,60 (t, J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,09 (d, J=7,5Hz,

2H:OCOC_bH₅H-crto) .

A 7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetil)-9-oxo-4a- (propanoil-oxi)-ll-taxén-ΐβ,2a-karbonátot a kö32 vetkezőképpen állíthatjuk elő:

2,0 g 7p,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5P,20-epoxi-4a-hidroxi-10β-(metoxi-acetil)-9-oxo-ll-taxén-lp,2a-karbonát 90 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 3,37 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 3,64 ml propionsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 42°C körüli hőmérsékleten tartjuk 8 órán keresztül. Majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot és 50 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott 2,6 g terméket 3 cm átmérőjű, 100 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát/ciklohexán 5:95 térfogatarány) 12 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó reakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 1,97 g 7β,13α-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-βροχί-10β- (metoxi-acetil)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-ll-taxén-ΐβ,2a-karbonátot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

^:Η NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) : 0,50-0,75 (mt, 12H:CH₂-etil); 0,94 (t, J=7,5Hz, 9H: CH₃-etil) ; 1,03 (t, J=7,5Hz, 9H:CH₃-etil); 1,21 (mt, 6H:CH₃ és CH₃-etil) ; 1,28 (s, 3H:CH₃); 1,75 (s,

3H:CH₃); 1,90 és 2,60 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,13 (s,

3H:CH₃); 2,15 és 2,38 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik:CH₂-14 ) ;

2,43 (mt, 2H:CH₂-etil); 3,43 (d, J=5,5Hz, lH:H-3); 3,51 (s,

3H:OCH₃); 4,18 (s, 2H:OCOCH₂O); 4,46 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7); 4,48 és 4,65 (2d, J=9Hz, 2H:CH₂-20); 4,51 (d, J=5,5Hz, lH:H-2);

4,93 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,02 (t, J=9Hz, 1H:H-13); 6,51 (s, 1H:H-10).

A 7β,13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-4a-hidroxi-10p- (metoxi-acetil) -9-oxo-ll-taxén-ip, 2cc-karbonátot a következőképpen állíthatjuk elő:

4,12 g 4a,10p-dihidroxi-7p,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-ll-taxén-ip,2a-karbonát 80 ml piridinnel készített oldatához 0°C-on, keverés közben poralakban 2 g 4Á pórusméretű molekulaszitát és 2,86 ml metoxi-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0°C-on 15 percen keresztül kevertetjük, majd lassan engedjük a reakcióelegy hőmérsékletét 20°C körüli hőmérsékletre felmelegedni. 4 órás 20°C körüli hőmérsékleten végzett keverés után 50 ml telített vizes ammónium-kloríd-oldatot és 100 ml metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, kétszer 25 ml telített vizes réz (11)-szulfát-oldattal és kétszer ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40C-on szárazra pároljuk. 5,3 g nyersterméket kapunk, amelyet egy 4 cm átmérőjű, 200 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítunk (eluens: etilacetát/ciklohexán 25:75 térfogatarány) 12 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 4,21 g 7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-4a-hidroxi-l0β-(metoxi-acetoxi)-ί-οχο-ΙΙ-ίβχέη-Ιβ,2a-karbonátot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

⁴Η NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) :0,59 (mt, 6H: CH₂-etil) ; 0,73 (mt, 6H:CH₂-etil) ; 0,91 (t, J=7,5 Hz, 9H:CH₃-etil); 1,02 (t, J=7,5Hz, 9H: CH₃-etil) ; 1,15 (s, 3H:CH₃); 1,18 (s, 3H:CH₃); 1,65 (s, 3H:CH₃) ; 1,98 és 2,51 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,15 (s,

3H:CH₃); 2,54 és 2,72 (2 dd, rendre J=16 és 9Hz; és J=16 és 3Hz, 1H mindegyik: CH₂-14); 2,93 (s, lH:OH-4); 3,03(d, J=5Hz, lH:H-3); 3,51 (s, 3H:OCH₃); 4,16 (mt, lH:H-7); 4,17 (AB, J=18 Hz,

2H:OCOCH₂O); 4,37 (d, J=5Hz, lH:H-2) ; 4,54 (AB, J=9Hz,

2H:CH₂-20); 4,76 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,81 (dd, J=9 és

3Hz, 1H:H-13); 6,51 (s, 1H:H-1O).

A 4a,10p-dihidroxi-7p,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-ll-taxén-lp,2a-karbonátot a következőképpen állíthatjuk elő :

0,400 g 7β,13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo— 1β, 2α,4α,ΙΟβ-tetrahidroxi-ll-taxén 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához -78°C körüli hőmérsékleten keverés közben 1 ml piridint és 0,560 g trifoszgént adunk. A reakcióelegyet -78°C körüli hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd engedjük a reakcióelegy hőmérsékletét lassan 20°C körüli hőmérsékletre felmelegedni. Hozzáadunk 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és 20 ml metilén-dikloridot. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0,400 g sárga habszerű anyagot kapunk, amelyet 2 cm átmérőjű, 25 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítunk (eluens: etil-acetát/ciklohexán 20:80 térfogatarány) ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0,330 g 4a, 10p-dihidroxi-7p, 13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-ll-taxén-lp,2a-karbonátot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők: ^ΧΗ NMR spektrum (400 MHZ, CDC1₃, δ ppm) :0,54 (mt, 6H:CH₂-etil); 0,63 (mt, 6H:CH₂-etil) ; 0,92 (t, J=7,5Hz, 9H: CH₃-etil) ; 1,03 (t,

J=7,5Hz, 9H:CH₃-etil) ; 1,11 (s, 3H:CH₃); 1,19 (s, 3H:CH₃); 1,72 (s, 3H:CH₃); 1,98 és 2,46 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,06 (s, 3H:CH₃) ; 2,55 és 2,66 (2 dd, rendre J=16 és 9Hz és J=16 és 3 Hz, 1H mindegyik: CH₂-14); 3,00 (s, lH:OH-4); 3,13 (d, J=5Hz, lH:H-3); 4,06 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7); 4,20 (d, J=2,5Hz,

1H:OH-10); 4,33 (d, J=5Hz, lH:H-2); 4,55 (AB, J=9Hz, 2H:CH₂-20);

4,76 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,82 (dd, J=9 3Hz, 1H:H-13);

5,19 (d, J=2,5Hz, 1H:H-1O).

A 7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-βροχί-9-οχο-1β, 2α,4α,ΙΟβ—

-tetrahidroxi-ll-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

3,80 g 5β,20-θροχί-9-οχο-1β, 2α,4α,ΙΟβ, 13α-ρθηόβΗίΡηοχί-7β-(trietil-szilil-oxi)-11-taxén 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0°C körüli hőmérsékleten, keverés közben 1,20 ml piridint és 2,48 ml trietil-klór-szilánt adunk. A reakcióelegyet 0°C körüli hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, es csökkentett nyomáson (2,7kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 5,34 g narancssárgás olajat kapunk, amelyet 3 cm átmérőjű, 300 g

szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon végzett kromatográfiával tisztítunk (eluens: etil-acetát/ciklohexán 25:75 térfogatarány), 40 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C szárazra pároljuk. 4,18 g 7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-βροχί-9-οχο-1β,2α,4α,ΙΟβ-tetrahidroxi-ll-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők :

⁴Η NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) :0,53 (mt, 6H:CH₂-etil) ; 0,75 (mt, 6H: CH₂-etil); 0,91 (t, J=7,5 Hz, 9H:CH₃-etil); 1,01 (s,

3H:CH₃); 1,03 (t, J=7,5 Hz, 9H: CH₃-etil) ; 1,09 (s, 3H:CH₃); 1,63 (s, 3H:CH₃); 1,97 (s, 3H:CH₃); 1,95-2,10 és 2,40 (2 mt, 2H mindegyik:CH₂-14 és CH₂-6); 3,17 (s, 1H:OH); 3,18 (d, J=5,5Hz, 1H:H3); 3,43 (d, J=10Hz, lH:OH-2); 3,76 (dd, J=10 és 5,5Hz, lH:H-2);

3,96 (dd, J=ll és 6Hz, lH:H-7); 4,10 (s, 1H:OH) ; 4,18 (d, J=3Hz,

1H:OH-10); 4,44 és 4,73 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,64 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,74 (mt, 1H:H-13); 5,14 (d, J=3 Hz,

1H:H-1O).

2, példa

20,5 mg (2R,3S)—{13α-[ 5β,20-epoxi-lβ-hidroxi-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-2a-(2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi) -11-taxen] -il} -[ 3- (terc-butoxi-karbonil) -ammo-2-hidroxi-3-f enil-propionát] 0,2 ml acetonitrillel és 0,025 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 45 mg nátrium-kloridot és egy spatulányi aktíváit 4Á pórusméretű molekulaszitát adunk. A kapott reakcióelegyet argongáz atmoszférában visz37 szafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 óra hosszat forraljuk. 20°C körüli hőmérsékletre történt lehűtés után az oldószereket csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40°C körüli hőmérsékleten bepároljuk, a szilárd maradékot 5 ml metilén-dikloridban felvesszük, vattán leszűrjük, és 5 ml etil-acetát/metilén-diklorid eleggyel (50:50 térfogatarány) mossuk. A szerves fázisokat csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40°C körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ily módon 17,1 mg barna habszerű maradékot kapunk, amelyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítunk [ 2 preparatív lemez Merck, Kieselgel 60F254, 0,25 mm vastag, felvitel: metilén-dikloridos oldat, eluens: metanol/metilén-diklorid (6:94 térfogatarány)] . A főtermék foltját metanol/metilén-diklorid (10:90 térfogatarány) eleggyel eluáljuk, majd üvegszűrőn szűrjük, az oldószereket csökkentett nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten bepároljuk, ekkor 10,0 mg (2R,3S)-{ 13a-[ 5β, 20-epoxi-^-hidroxi-10p- (metoxi-acetoxi) -7, 8p-metilén-9-oxo-4(x- (propanoil-oxi) -2a- (2-tenoil-oxi) -19-nor-ll-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát]-ot kapunk egy fehér lakk alakjában, amelynek fizikai jellemzői a következők:

NMR	spektrum	(400 MHz,	CDC13, δ	ppm) :1,18 (t,	J=7,5Hz,
3H : CH3-etil) ; 1,22	(s, 6H:CH3	); 1,32 (s, 9H:C(CH3)3); 1	, 41 (mt,
lH:H-7);	1,69 és	2,2 3 (2 mt	, 1H mindegyik: CH2-19);	1,81 (s,
1H:OH-1)	; 1,85 (s,	3H:CH3); 2,	12 és 2,50	(rendre d és dt,	J=16 és
J=16 és	4,5Hz, 1H	mindegyik:	CH2-6); 2,	25 és 2,39 (2dd,	J=16 és
9Hz, 1H	mindegyik	: CH2-14) ;	2,63 (mt,	2H:CH2-etil) ; 3	,23 (mt,
1H:OH-2'	) ; 3,52 (ε	;, 3H:OCH3);	4,03 (d,	J=7Hz, lH:H-3);	4,12 és

4,44 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,20 (AB limit, J=16Hz,

2Η: OCOCH₂O) ; 4,62 (mt, 1Η:Η-2'); 4,70 (d, J=4Hz, lH:H-5); 5,22 (mt, lH:H-3); 5,28 (d, J=10Hz, 1H:CONH); 5,58 (d, J=7Hz, lH:H-2), 6,23 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,41 (s, 1H:H-1O);

7,18 (dd, J=5 és 3,5Hz, 1H: H-4-(2-tenoil) ; 7,30-7,50 (mt, 5H:H-aromás-3'); 7,67 (d széles, J=5Hz, 1H:H-5-(2-tenoil); 7,96 (d széles J=3,5 Hz, 1H:H-5-(2-tenoil).

A (2R, 3S)-{ 13α-[ 5β, 20-epoxi-ip-hidroxi-10p- (metoxi-acetoxi) -9-OXO-4CC- (propanoil-oxi) -2a- (2-tenoil-oxi) -7β- (trifluor-metánszulfonil-oxi) -11-taxen] -il} -[ 3- (terc-butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ot a következőképpen állíthatjuk elő:

mg (2R, 4S, 5R)-{ 13α-[ 5β, 20-θροχί-1β-ϊιίό^χϊ-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-2a- (2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il] -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot 0,77 ml O,1M etanolos sósav-oldatban 5°C körüli hőmérsékleten 2 óra hoszszat kevertetünk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, kétszer 1 ml desztillált vízzel mossuk. A vizes fázist 1 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40° körüli hőmérsékleten bepároljuk. Ezen a módon 74,4 mg sárga lakkszerű anyagot kapunk, amelyet 1,5 cm átmérőjű, 8 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó oszlopon atmoszférikus nyomáson végzett kromatográfiával tisztítunk (eluciós gradiens: etil-acetát/metilén-diklorid 5:95 térfogataránytól 20:80 térfogatarányig) 8 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40°C hőmérsékleten 2 óra alatt bepároljuk. Ezen a módon 56,3 mg (2R, 3S) -{ 13α-[ 5β, 20-epoxi-ip-hidroxi-10p- (metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-2a-(2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulf onil-oxi) -11-taxen] —11} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ot kapunk halványsárga habszerű alakban, amelynek jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃,5 ppm) :1,20 (s,6H:CH₃); 1,22 (t,

J=7,5Hz, 3H:CH₃-etil) ; 1,36 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,71 (s,

1H:OH-1); 1,89 (s, 3H:CH₃); 2,05 (s, 3H:CH₃); 2,25 és 2,86 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-6) ; 2,33 (d, J=9Hz, 2H:CH₂-14); 2,66 (mt, 2H : CH₂-etil) ; 3,28 (d, J=5Hz, lH:OH-2j; 3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,90 (d, J=7Hz, 1H:H- , 4,20 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O); 4,27 és

4,50 (2d,	J=9Hz, 1H mindegyik:CH2-20) ; 4,61 (mt, 1H:H	-2j; 4,88
(d széles,	J=10Hz, lH:H-5); 5,20 (d széles, J=10 Hz,	lH:H-3j;
5,30 (d, J	=10 Hz, 1H:CONH); 5,50 (dd, J=10 és 7Hz, 1H:	H - 7 ) ; 5,65
(d, J=7Hz,	lH:H-2); 6,18 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13);	6,70 (s,
1H:H-1O);	7,18 (dd, J=5 és 3,5 Hz, 1H: H-4-tenoil-2) ;	7,30-7,50

(mt, 5H:H-aromás-3j; 7,69 (dd, J=5 és 1,5 Hz, 1H:H-5-tenoil-2);

7,92 (dd, J=3,5 és 1,5 Hz, 1H:H-5-tenoil-2).

A (2R,4S,5R)-{ 13α-[ 5β, 20-epoxi-lp-hidroxi-10p- (metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-2a-(2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il) -[ 3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot a következőképpen állíthatjuk elő:

55,2 mg 5β,2O-epoxu-Ιβ,13a-dihidroxi-l0β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ΐα-(propanoil-oxi)-2a- (2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfoml-oxi> -il-oaxén 0,1 ml vízmentes toluollal készített oldatához egymás után 41 mg (2R,4S,5R)-3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karbonsavat, 26 mg diciklohexil-karbodiimidet és 3 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat argongázatmoszférában 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd egy atmoszférikus nyomású kromatográfiás oszlopra visszük fel [15 g szilikagél (0,063-0,2 mm), 1,5 cm átmérőjű oszlop (eluens gradiens: etil-acetát/metilén-diklorid 5:95 térfogataránytól 10:90 térfogatarányig) 10 ml frakciók] . Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40°C-on 2 óra alatt szárazra pároljuk. Ezen a módon 75,3 mg (2R,4S,5R)-{ 13α-[ 5β, 20-θροχί-1β-hidroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-2a- (2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-11-taxen] -il-[ 3-(terc-butoxi-karbonil) -2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karbcxilát] -ot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek a jellemzői a következők :

^XH NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) :1,04 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H :CH₃-etil) ; 1,14 (s, 3H:CH₃); 1,16 (s, 3H:CH₃);

1,61 (s, 1H:OH-1); 1,68 (s, 3H:CH₃); 1,81 (s, 3H:CH₃); 2,00-2,30 (mt, 4H: CH₂-etil és CH₂-14) ; 2,03 és 2,80 (2 mt, 1H mindegyik : CH₂-6) ; 3,50 (s, 3H:OCH₃); 3,77 (d, J=7Hz, lH:H-3); 3,81 (s, 3H:ArOCH₃); 4,13 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O); 4,18 és 4,39 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20) ; 4,48 (d, J=4Hz, lH:H-2'); 4,78 (d széles, J=10 Hz, lH:H-5); 5,35-5,50 (mt, 2H:H-3' és

H-7); 5,55 (d, J=7Hz, lH:H-2); 5,96 (t széles, J=9 Hz, 1H:H-13);

6,34 (mt, lH:H-5'); 6,56 (s, 1H:H-1O); 6,88 (d, J=8Hz, 2H:H-aromás-orto-OCH₃) ; 7,13 (dd, J=5 és 3,5Hz, 1H:H-4-tenoil-2) ;

7,30-7,45 (mt, 5H:H-aromás-3'); 7,36 (d, J=8Hz, 2H:H-aromás-meta-OCH₃) ; 7,62 (d széles, J=5Hz, 1H: H-5-tenoil-2) ; 7,80 (d széles, J=3,5Hz, 1H:H-5-tenoil-2).

Az 5β, 20-θροχί-Ιβ, 13α-dihidroxi-10β- (metoxi-acetoxi) -9-οχο-4α-(propanoil-oxi)-2a- (2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

mg 5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-2α-(2-tenoil-oxi)-1β,7β,13a-trihidroxi-ll-taxén 0,5 ml vízmentes metilén-diklorid és 0,0255 ml piridin elegyével készített, argongázatmoszférában 0°C körüli hőmérsékleten tartott oldatához cseppenként 0,0265 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. A kapott narancssárgás oldatot 10 percen keresztül 0°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,1 ml metanol/metiléndiklorid (5:95 térfogatarány) elegyet adjuk hozzá. Az oldatot egy atmoszférikus nyomású kromatografáló oszlopra visszük fel [ 10 g szilikagél (0, 063-0,2 mm), 1,5 cm átmérőjű oszlopban (eluens gradiens:metanol/metilén-diklorid 2:98 térfogataránytól

5:95 térfogatarányig) 8 ml-es frakciók] . Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 4(TC-on 2 óra alatt szárazra pároljuk. Ezen a módon 55,2 mg 5β,20-θροχί-1β,13α-dihidroxi-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-4α-(propanoil-oxi) -2α-(2-tenoil-oxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxénu kapunk fehér habszerű alakban.

Az 5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-4α-(propanoil-oxi)-2α-(2-tenoil-oxi)-1β,7β,13a-trihidroxi-ll-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

0,2C2 g 5β,20-epoxi-^-hidroxi-103-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a42

-(propanoil-oxi)-2α- (2-tenoil-oxi)-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-11-taxén 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 6 ml [ trietil-amin] -[ hidrogén-f luorid] komplexet (Et₃N.3HF) adunk. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 24 óra hosszat kevertetjük, majd 50 ml metilén-dikloridot és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. Ezen a módon 0,24 g 5β,20-εροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-4α-(propanoil-oxi)-2α-(2-tenoil-oxi)-1β,7β, 13a-trihidroxi-ll-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek a jellemzői a következők:

⁷Η NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) :1,07 (s, 3H:CH₃); 1,10 (s, 3H:CH₃); 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH₃-etil) ; 1,62 (s, 1H:OH-1); 1,69 (s, 3H:CH₃); 1,89 és 2,63 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,03 (d,

J=5,5 Hz, 1H:OH-13); 2,07 (s, 3H:CH₃); 2,27 (d, J=9Hz,

2H:CH₂-14); 2,35 (d, J=4,5Hz, lH:OH-7); 2,59 (mt, 2H:CH₂-etil);

3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,84 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,23 és 4,43 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,25 (AB limit, J=16Hz,

2H:OCOCH₂O); 4,49 (mt, lH:H-7); 4,87 (mt, 1H:H-13); 4,95 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,53 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,42 (s,

1H:H-1O); 7,14 (dd, J=4,5 és 3,5 Hz, 1H:H-4-tenoil-2) ; 7,61 (dd,

J=4,5 és 1,5 Hz, 1H: H-5-tenoil-2) ; 7,83 (dd, J=3,5 és 1,5Hz,

1H:H-3-tenoil-2).

Az 5β, 20-epoxi-lβ-hidroxi-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi) -2a-(2-tenoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)43

-11-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

0,5 g 5β, 20-θροχί-1β, 10p-dihidroxi-9-oxo-4cc-(propanoil-oxi)-2a-(2-tenoil-oxi)-7β,13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-11-taxén 10 ml piridinnel készített oldatához 0°C körüli hőmérsékleten 0,286 ml metoxi-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 10 óra hosszat kevertetjük, majd 100 ml metilén-dikloridot és 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot (0,6 g) 50 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 2 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: etil-acetát/ciklohexán 5:95 térfogatarány) 10 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0,320 g 5β, 20-epoxi-^-hidroxi-10β- (metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(propanoil-oxi)-2a-(2-tenoil-oxi)-7β,13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-11-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

⁴H NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, δ ppm) : 0,50-0,70 (mt,

12H:CH₂-etil):0,92 (t, J=7,5Hz, 9H:CH₃-etil); 0,98 (t, J=7,5 Hz,

9H:CH₃-etil) ; 1,09 (s, 3H:CH₃); 1,5 (s, 3H:CH₃); 1,27 (t,

J=7,5Hz, 3H:CH₃-etil-4) ; 1,59 (s, 1H:OH-1); 1,65 (s, 3H:CH₃);

1,85 és 2,52 (2 mt, 1H mindegyik CH₂-6); 2,07 és 2,18 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 2,08 (s, 3H:CH₃); 2,58 (mt, 2H : CH₂-etil-4 ) ; 3,50 (s, 3H:OCH₃); 3,73 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,13 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O); 4,20 és 4,41 (2d, J=9Hz, 1H mind44 egyik: CH₂-20) ; 4,49 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7); 4,89 (t széles,

J=9Hz, 1H:H-13); 4,91 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,53 (d,

J=7Hz, lH:H-2); 6,51 (s, 1H:H-1O); 7,12 (dd, J=4,5 és 3Hz, 1H:H4-tenoil-2); 7,61 (d, J=4,5Hz, 1H:H-5-tenoil-2) ; 7,83 (d, J=3Hz,

1H:H-3-tenoil-2) .

A 5β, 20-θροχί-1β, lC^-dihidroxi-9-oxo-4ct- (propanoil-oxi) -2a-(2-tenoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-11-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

0,5 g 1β, 2α-]<3η0οηϊ10ΐοχϊ-5β, 20-βροχί-10β- (metoxi-acetoxi)-9-οχο-4α-(propanoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi) -11-taxén 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argongázatmoszférában -78°C körüli hőmérsékleten 1,5 ml tetrahidrofuránnal készült 1M 2-tenil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet -78°C körüli hőmérsékleten 35 percen át kevertetjük, majd 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 20°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk még 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és ml metilén-dikloridot. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on bepároljuk. 0,65 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 90 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 1 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: etil-acetát/ciklohexán 10:90 térfogatarány) tisztítunk 10 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 0, 511 g 5β, 20-θροχί-1β, 10β-0ί1ιίάηοχί-9-οχο-4α- (propanoil-oxi) -2α-(2-tenoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-11-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek a fizikai jellemzői a következők :

¹H NMR spektrum (600 MHz, CDC1₂, δ ppm) : 0,57 (mt, 6H: CH₂-etil) ; 0,68 (mt, 6H: CH₂-etil) ; 0,95 (t., J=7,5 Hz, 9H: CH₃-etil) ; 1,01 (t,

J=7,5Hz, 9H:CH₃-etil) ; 1,07 (s, 3H:CH₃); 1,17 (s, 3H:CH₃); 1,27 (t, J=7,5Hz, 3H:CH₃-etil-4) ; 1,73 (s, 3H:CH₃); 1,90 és 2,47 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-6); 2,02 (s, 3H:CH₃); 2,09 és 2,18 (2dd,

J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14 ) ; 2,60 (mt, 2H : CH₂-etil-4) ; 3,82 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,24 és 4,44 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20);

4,26 (d, J=0,5Hz, 1H:OH-10); 4,42 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7);

4,93 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,97 (t széles, J=9Hz, 1H:H13); 5,13 (d, J=0,5Hz, 1H:H-1O); 5,53 (d, J=7Hz, lH:H-2); 7,15 (dd, J=4,5 és 3Hz, 1H:H-4-tenoil-2) ; 7,63 (d, J=4,5 Hz, lH:H-5tenoil-2); 7,85 (d, J=3Hz, 1H:H-3-tenoil-2).

3. példa

154 mg (2R, 2S)-{ 13α-[ 2a-(benzoii-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-5β, 20-epoxi-ip-nidroxi-lOp-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-f enil-propionát] 2 ml acetonitrillel és 200μ1 tetrahidrofuránnal készített oldatához egymás után 96 mg elporított 4Á pórusméretű molekulaszitát és 225 mg nátrium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 75°C körüli hőmérsékleten 5 óra hosszat kevertetjük, majd 20°C körüli hőmérsékleten 15 ml metilén-dikloridot és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 20 ml telített vizes nátriumklorid-oidattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk,

leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott 133 mg maradékot 80g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 1 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk (eluens: metilén-diklorid/metanol 98:2 térfogatarány); 10 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 63 mg (2R, 3S) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a- (butanoil-oxi) -5β, 20-βροχί-1β-1ι1όηοχ1-10β- (metoxi-acetoxi) -7β,8-metilén-19-nor-9-oxo-ll-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

^XH NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) : 0,92 (t, J=7,5Hz,

3H:CH₃-propil) ; 1,26 (s, 6H:CH₃); 1,31 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,42 (mt, lH:H-7); 1,71 és 2,26 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-19);

1, 60-1, 85 (mt, 2H: CH₂-propil) ; 1,86 (s, 3H:CH₃); 1,88 (s,

1H:OH-1) ; 2,12 és 2,50 (egyenként d széles és mt, J=16Hz, 1H mindegyik: CH₂-6); 2,23 és 2,39 (egyenként mt és dd, J=16 és 9Hz,

2H:CH₂-14); 2,49 és 2,65 (2 mt, 1H mindegyik:OCOCH₂-propil) ; 3,25 (mt, lH:OH-2'); 3,51 (s, 3H:OCH₃) ; 4,05 és 4,32 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20) ; 4,10 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,16 és 4,22 (2d,

J=16Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂O) ; 4,62 (mt, lH:H-2'); 4,68 (d széles, J=4,5 Hz, 1H-.H-5); 5,25 (d széles, J=10Hz, lH:H-3’); 5,30 (d, J=10Hz, 1H:CONH); 5,65 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,23 (t széles,

J=9Hz, 1H:H-13); 6,42 (s, 1H:H-1O); 7,25-7,45 (mt, 5H:H-aromás-3'); 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,62 (t,

J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,16 (d, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅-H-orto) .

A (2R,2S)—{ 13α-[ 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-5β,20-epo47

xi-ip-hidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] —il} -[ 3- (terc-butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát]-ot a következőképpen állíthatjuk elő:

400 mg (2R, 4S, 5R)-{ 13α-[ 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi) -5β, 20-θροχ1-1β-1ιΐ0ηοχ1-10β- (metoxi-acetoxi) -9-οχο-7β- (trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -11} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát] 6,4 ml

0,1 M etanolos sósavoldattal készített oldatát 0°C körüli hőmérsékleten 6 óra hosszat, majd 20°C körüli hőmérsékleten 15 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20°C hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A nyersterméket 20 ml metilén-dikloridban és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd kétszer 20 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20°C-on szárazra pároljuk. Ekkor 410 mg terméket kapunk, amelyet 60 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 1 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával tisztítunk (eluens:

metilén-diklorid/metanol 98,5:1,5 térfogatarány) 10 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20°C-on bepároljuk. 307 mg (2R, 3S) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi)-4a- (butanoil-oxi)-5β, 20-θροχΙ-Ιβ-ΰίόηοχί-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulf onil-oxi )-11-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát]-ot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :0,93 (t, J=7,5Hz, 3H:CH,48

-propil); 1,22 (s,	3H:CH3); 1,24 (s,	3H:CH3)	r	1,35 (s,
9H:C(CH3)3); 1,65-1,85	(mt, 2H:CH2-propil);	1,74	(S,	1H:OH-1) ;
1,88 (s, 3H:CH3); 2,04	(s, 3H:CH3) ; 2,25 és	2,86 (2	mt	, 1H mind-
egyik: CH2-6) ; 2,33 (d,	J=9Hz, 2H:CH2-14);	2,52 és	2,	6 6 (2 mt,

J=14,5 és 6,5Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂-propil); 3,33 (d, J=4Hz, lH:0H-2'); 3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,94 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,16 és

4,21 (2d, J=16Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂O) ; 4,19 és 4,35 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,62 (mt, lH:H-2'); 4,86 (d, széles,

J=10Hz,	1H	:H-5); 5,22	(d	széles,	J=10Hz,	lH:H-3');	5,33	(d,
J=10Hz,	1H	:CONH); 5,50	(dd, J=ll	és 8Hz,	lH:H-7);	5,73	(d,
J=7Hz,	1H:	H-2); 6,16	(t	széles,	J=9Hz,	1H:H-13);	6,71	(s,
1H:H-1O)	/	7,25-7,45 (mt,	5H:H aromás-3');	7,51 (t,	J=7,	5Hz,
2H:OCOC6	h5h-	-méta) ; 7,63	(t,	J=7,5 Hz	, lH:OCOC6H5H-para) ;	8,12	(d,

J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A (2R,4S,5R)-{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi)-4a- (butanoil-oxi)-5β, 20-epoxi-ip-hidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il] -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot a következőképpen állíthatjuk elő:

400 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-1β, 13a-dihidroxi-5β,20-βροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxén 10 ml vízmentes etil-acetáttal készített oldatához egymás után 247 mg (2R,4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karbonsavat, 186 mg diciklohexil-karbodiimidet és 12,5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet argongázatmoszférában 20°C körüli hőmérsékleten 15 órán keresztül kevertetjük, majd csökkentett nyomá»» »· » ·» • ««· »* 4 ·· * · · · · Λ · •·· ♦· ·» <· ·« són (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 1 g terméket kapunk, amelyet 100 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol 95:5 térfogatarány) tisztítjuk 12 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°-on szárazra pároljuk. 410 mg (2R, 4S, 5R) -{ 13cc-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a- (butanoil-oxi) -5β, 20-θροχί-Ιβ-Ηίό^χί-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

⁴Η NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) : 0,92 (t, J=7,5Hz,

3H:CH₃-propil); 1,07 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,17 (s, 6H:CH₃);

1,55-1,70 (mt 3H: CH₂-propil és OH-1); 1,64 (s, 3H:CH₃); 1,84 (s,

3H:CH₃); 2,08 és 2,15-2,30 (egyenként dd és mt, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14); 2,15-2,30 és 2,82 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-6);

2,15-2,30 (mt, 2H :OCOCH₂-propil) ; 3,51 (s, 3H:OCH₃); 3,82 (s,

3H:ArOCH₃); 3,83 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,12 és 4,28 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-2 0) ; 4,14 és 4,22 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik:

OCOCH.O); 4,52 (d széles, J=4,5Hz, lH:H-2'); 4,79 (d széles,

J=10Hz, lH:H-5); 5,35-5,50 (mt, lH:H-3'); 5,44 (dd, J=9 és 7Hz, lH:H-7); 5,67 (d, J=7Hz, lH:H-2); 5,99 (t széles, J=9Hz,

1H:H-13); 6,40 (mf, lH:H-5'); 6,59 (s, 1H:H-1O); 6,92 (d, J=8,5Hz, 2H:H-aromás-orto-OCH₃) ; 7,25-7,45 (mt, 5H:H-aromás-3') ;

7,37 (d, J=8,5 Hz, 2H : H-aromás-meta.-OCH₃) ; 7,48 (t, J=7,5 Hz, 2H:OCOC,H₃H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5Hz, 1H:OCOC₆H₅H-para) ; 8,11 (d,

J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2α-(benzoil-oxi)-4α-(butanoil-oxi)-1β,13a-dihidroxi-5p,20-epoxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

389 mg 2α-φβηζοί1-οχί)-4α-φυ1ηηοί1-οχί)-5β,20-βροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-1β,7β,13a-trihidroxi-ll-taxén 6 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 390μ1 piridinnel készített és argongázatmoszférában tartott oldatához 0°C körüli hőmérsékleten cseppenként 410 μΐ trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. A kapott narancssárgás oldatot 0°C körüli hőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük, majd 3 ml vizet és 50 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40°C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 510 mg terméket kapunk, amelyet 70 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 1 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: metilén-diklorid/metanol 95:5 térfogatarány) tisztítunk 10 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 410 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-1β,13a-dihidroxi-5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

⁴Η NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :1,06 (t, J=7,5Hz,

3H: CH₃-propil) ; 1,06 (s, 3H:CH₃); 1,20 (s, 3H:CH₃); 1,63 (s,

1H:OH-1); 1,77 (mt, 2H: CH₂-propil) ; 1,87 (s, 3H:CH₃); 2,18 (d,

J=5Hz, 1H:OH-13); 2,15-2,40 (AB limit, 2H:CH₂-14); 2,15-2,40 és • »· ·

2,89 (2 mt, 1H	mindegyik:CH2-6) ; 2,25	(s, 3H:CH3); 2,59	(AB li-
mit, J=16 és 7	, 5 Hz	, 2H:OCOCH2-propil]	1; 3,51 (s, 3H:OCH3	); 4,03
(d, J=7Hz, 1H	:H-3)	; 4,16	és 4,24	(2 d, J=16Hz, 1H	mind-
egyik :OCOCH2O) ;	4,18 és	4,35 (2	d, J=9Hz, 1H	mínd-
egyik:CH2-20);	4,85	(mt,	1H:H-13);	4,92 (d széles,	J=10Hz,
1H:H-5); 5,57	(dd,	J=10,5	és 7Hz,	lH:H-7); 5,68 (d,	J=7Hz,
lH:H-2); 6,73	(s,	lH:H-10); 7,51	(t, J=7,5Hz, 2H:OCOC6H5H-
-méta); 7,63 (	t, J=	= 7,5Hz,	1H:OCOC6H5H	-para) ; 8,10 (d, J	=7,5Hz,

2Η :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2α-(benzoil-oxi)-4α-(butanoil-oxi)-5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-1β,7β,13a-trihidroxi-ll-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

580 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi) -5β, 20-βροχί-1β-1ιί0τοχί-10β- (metoxi-acetoxi ) -9-oxo-ll-taxén 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 5,5 ml [ trietil-amin] -[ hidrogén-fluorid] komplexet [Et₃N-3HF] adunk. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 23 óra hosszat kevertetjük, majd 50 ml metilén-dikloridot és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40C-on szárazra bepároljuk. 520 mg terméket kapunk, amelyet 70 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 2 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: metanol/metilén-diklorio 5:95 térfogatarány) tisztítunk 10 ml-es frakciókat szedve. Csuk a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és • ·· ·* · ·· ·· · · « · ·· · « • ··· ·« fc ·· • · · · · <* * «·» »· 4· 4· ·« csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 389 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a- (butanoil-oxi)-5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi) -9-οχο-1β, 7β, 13a-trihidroxi-ll-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :1,05 (t, J=7,5Hz, 3H:CH₃-propil); 1,11 (s, 6H:CH₃); 1,67 (s, 3H:CH₃); 1,71 (s, 1H:OH-1); 1,75 (mt, 2H: CH₂-propil) ; 1,85 és 2,45-2, 65 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,05 (s, 3H:CH₃); 2,24 (d, J=5Hz, 1H:OH); 2,28 (AB limit, J=16 és 9Hz, 2H:CH₂-14); 2,40 (d, J=4Hz, 1H:OH); 2,56 (AB limit, 2H:OCOCH₂-propil); 3,51 (s, 3H:OCH₃); 3,88 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,15 és 4,32 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,23 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O); 4,48 (mt, lH:H-7); 4,86 (mt,

1H:H-13); 4,94 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,62 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,43 (s, lH:H-10); 7,49 (t, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta);

7,62 (t, J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para); 8,12 (d, J=7,5Hz,

2H:OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-lβ-hidroxi-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

906 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-1β,ΙΟβ-dihidroxi-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-ll-taxén 18 ml piridinnel készített oldatához 0°C körüli hőmérsékleten 1,03 ml metoxi-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 14 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml telített vizes réz-szulfát-oldattal, kétszer 40 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra ·· • · · · ··· ·· bepároljuk. 800 mg terméket kapunk, amelyet 100 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 2,5 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: metanol/metilén-diklorid 2:98 térfogatarány) tisztítunk 15 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra bepároljuk. 580 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a-(butanoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-ιβ -hidroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-l1-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

’ή NMR spektrum (400 MHz;	CDC13; δ	ppm)	: 0,60 és 0,68	(2 mt, 6H
mindegyik:CH2-etil); 0,95	és 1,04	(2	t, J=7,5 Hz,	9H mind-
egyik:CHa-etil); 1,09 (t,	J=7,5	Hz,	3H:CH3-propil) ;	1,13 (s,
3H:CH2) ; 1,18 (s, 3H:CH3) ;	1,64 (s	, 1H	:OH-1); 1,68 (s,	3H:CH3) ;
1,84 (mt, 2H: CH2-propil)	; 1,89	és	2,50 (2 mt,	1H mind-
egyik: CÍ-R-6) ; 2,11 és 2	,23 (2	dd,	J=16 és 9Hz,	1H mind-
egyik : CH2-14 ) ; 2,13 (s,	3H:CH3) ;	2,55	(mt, 2H:OCOCH·	2-propil);
3,53 (s, 3H:OCH3); 3,82 (d, J=7Hz,	1H:	H-3); 4,13 és 4	,31 (2 d,

J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-2 0) ; 4,16 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O);

4,52 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7); 4,91 (mt, 1H:H-13); 4,93 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,64 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,54 (s, lH:H-10); 7,47 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,61 (t, J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,11 (d, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a- (butanoil-oxi)-1β,10β-dihidroxi-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-l1-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

907 mg 4a-(butanoil-oxi)-1β,2α-(karbonil-dioxi)-7β, 13a-bisz(trietii-sziiil-oxi)-5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-l154

-taxén 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához

-78°C körüli hőmérsékleten 2,34 ml 1M tetrahidrofurános fenil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertetjük -78°C körüli hőmérsékleten, majd 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. 20°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk még 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot és 50 ml metilén-dikloridot. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 1,3 g terméket kapunk, amelyet 150 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 5 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: etil-acetát/ciklohexán 10:90 térfogatarány) tisztítunk 18 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa); 40°C-on szárazra pároljuk. 906 g 2a-(benzoil-oxi) -4a-(butanoil-oxi)-1β,10β-όίΰί0Γθχί-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-ll-taxént kapunk fehér habszerű alak-

bán, amelynek fizikai 3Η NMR spektrum (400	jellemzői a	következők:
MHz;	CDC13;	δ ppm):0,56 és	0,67 (2 mt, 6H
mindegyik:CH2-etil);	0, 95	és 1,03 (2 t, J=7,5	Hz, 9H mind-
egyik:CH3-etil); 1,08	(s,	3H:CH3	); 1,10 (t, J=	=7,5Hz, 3H:CH3-
-propil); 1,18 (s, 3H	:CH3)	; 1,60	(s, 1H:OH-1); 1,	7 3 (s, 3H:CH3);
1,84 (mt, 2H:CH2-propil)	; 1,91	és 2,48 (2	mt, IH mind-

egyik: CH₂-6) ; 2,03 (s, 3H:CH₃); 2,11 és 2,22 (2 dd, J=16 és 9Hz,

IH mindegyik: CH₂-14) ; 2,58 (mt, 2H :OCOCH₂-propil) ; 3,87 (d,

J=7Hz, lH:H-3); 4,18 és 4,32 (2d, J=9Hz, IH mindegyik: CH₂-20);

4,28 (d, J=2Hz, 1H:OH-10); 4,42 (dd, J=10,5 és 6,5 Hz, lH:H-7);

4,93 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,98 (t, J=9Hz, 1H:H-13); 5,17 (d, J=2Hz, 1H:H-1O); 5,62 (d, J=7Hz, lH:H-2); 7,49 (t, J=7,5Hz,

2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,61 (t, J=7,5Hz, 1H:OCOC₆H₅H-para) ; 8,12 (d,

J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅-orto).

A 4a-(butanoil-oxi)-1β,2α-(karbonil-dioxi)-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi) -5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxént a következőképpen állíthatjuk elő:

870 mg 1β,2a-(karbonil-dioxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β, 20-epoxi-4a-hidroxi-l(^-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxén 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 1,46 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 3,90 ml butíranhidridet adunk. A reakcióelegyet 42°C körüli hőmérsékleten 45 órán keresztül melegítjük. 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot és 50 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 2,0 g terméket kapunk, amelyet 170 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfiával (eluens: etil-acetát/ciklohexán

5:95 térfogatarány) tisztítunk 15 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 1,00 g 4a-(butanoil-oxi) -1β,2α-(karbonil-dioxi)-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-θροχί-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

³H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :0,50-0,70 (mt, 12H:CH₂-etil) ; 0,90-1,10 (mt, 21H:CH₃-etil és CH₃-propil); 1,18 (s,

3H:CH₃); 1,28 (s, 3H:CH₃); 1,73 (mt, 2H: CH₂-propil) ; 1,75 (s,

3H:CH₃); 1,92 és 2,59 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-6) ; 2,13 (s,

3H:CH₃); 2,14 és 2,35-2,45 (egyenként dd és mt, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik:CH₂-14); 2,35-2,45 (mt, 2H:OCOCH₂-propil); 3,42 (d,

J=6,5Hz, lH:H-3); 3,51 (s, 3H:OCH₃); 4,18 (s, 2H:OCOCH₂O); 4,46 (dd, J=10 és 6,5 Hz, lH:H-7); 4,50 és 4,63 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik : CH₂-20); 4,51 (d, J=6,5Hz, lH:H-2); 4,93 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,02 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,51 (s,

1H:H-1O).

4. példa (2R,3S)—{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi)-4a-(fenil-acetoxi)-5β, 20-epoxi-ip-hidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-terc-(butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ból kiindulva és a 3. példában megadott módon eljárva (2R, 3S)-{ 13α-[ 2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-βροχί-1β-ϊιίόroxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-7β,8-metilén-19-nor-9-oxo-4a-(fenil-acetoxi) -11-taxén] -il] -[ 3-terc- (butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát]-ot kapunk, amelynek fizikai jellemzői a következők :

⁴H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :1,24 (s, 15H:CH₃-CH₃ és

C(CH₃)₃); 1,40 (mt, lH:H-7); 1,66 és 2,24 (2 dd, J=6 és 5 Hz és

J=10 és 6 Hz, 1H mindegyik:CH₂-19) ; 1,92 (s, 1H:OH-1); 1,96 (s, 3H:CH₃); 2,07 és 2,46 (egyenként d széles és dt, J=16 Hz és J=16 és 4,5 Hz, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,32 és 2,54 (egyenként dd és dd széles, J=16 és 9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 3,24 (mt, lH:OH-2'); 3,53 (s, 3H:OCH₃); 3,90 és 4,14 (2 d, J=15 Hz, 1H mindegyik:

OCOCH₂Ar) ; 4,00 és 4,16 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20 ) ; 4,20 és 4,26 (2 d, J=16 Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂O) ; 4,23 (d, J=7 Hz, lH:H-3); 4,55 (d széles, J=4,5 Hz, lH:H-5); 4,63 (mt, lH:H-2');

5,31 (AB limit, 2H:H-3' és CONH); 5,71 (d, J=7 Hz, lH:H-2); 6,34 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,44 (s, 1H:H-1O); 7,10-7,45 (mt,

10H:H-aromás és H aromás-3'); 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5 Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,16 (d, J=7,5 Hz,

2H:OCOC₆H₅H-orto).

A (2R,3S)-{ 13α-[ 2a-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-lp-hidroxi-10p-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a- (fenil-acetoxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ot a 3. példában megadottakhoz hasonló módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :1,24 (s, 6H:CH₃); 1,36 (s,

9H:C (CH₃) ₃) ; 1,74 (s, 1H:OH-1); 1,87 (s, 3H:CH₃); 2,14 (s,

3H:CH₃); 2,19 és 2,83 (2mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,39 és 2,48 (2 dd széles, J=16 és 9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 3,38 (d, J=4,5

Hz, lH:OH-2'); 3,53 (s, 3H:OCH₃), 3,90 és 4,14 (2d, J=15 Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂Ar) ; 4,01 (d, J=7 Hz, lH:H-3); 4,11 és 4,20 (2 d,

J=9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,17 és 4,25 (2 d, J=16 Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂O); 4,65 (mt, lH:H-2'); 4,68 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,28 (d széles, J=10Hz, lH:H-3'); 5,35 (d, J=10Hz,

1H:CONH); 5,50 (dd, J=10 és 7Hz, lH:H-7); 5,77 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,28 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,74 (s, 1H:H-1O); 7,15-7,45 (mt, 10H:H-aromás és H-aromás-3'); 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H:OCOChH₅H-meta) ; 7,66 (t, J=7,5 Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,08 (d,

J=7,5 Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A (2R,4S,5R)-{ 13α-[ 2α- (benzoil-oxi) -5β, 2O-epoxi-ip-hidroxi— 10β—(metoxi-acetoxi)-9-οχο-4α-(fenil-acetoxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi) -11-taxén] -il} -[ 3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

^XH NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; hőmérséklet 333°K, δ ppm) : 1,06 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,12 (s, 3H:CH₃); 1,24 (s, 3H:CH₃); 1,66 (s,

1H:OH-1); 1,83 (s, 3H:CH₃); 1,86 (s, 3H:CH₃); 2,14 és 2,79 (2 mt,

1H mindegyik:CH₂-6) ; 2,24 és 2,30 (2 dd, J=16 és 9 Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 3,45 és 3,58 (2 d, J=15 Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂Ar) ; 3,54 (s, 3H:OCH₃); 3,85 (s, 3H:ArOCH₃); 3,94 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,08 és 4,17 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20);

4,14 és 4,22 (2d, J=16Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂O) ; 4,59 (d széles,

J=10Hz, lH:H-5); 4,63 (d, J=5,5Hz, lH:H-2'); 5,45 (d, J=5,5Hz, lH:H-3'); 5,47 (mt, lH:H-7); 5,72 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,14 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,34 (s, lH:H-5'); 6,65 (s, 1H:H-1O);

6,94 (d, J=8,5Hz, 2H:H-aromás-orto-OCH₃) ; 7,20-7,45 (mt, 12H:H-aromás és H-aromás-meta-OCH₃ és H-aromás-3'); 7,48 (t, J=7,5Hz,

2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,64 (t, J=7,5Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 7,98 (d,

J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto).

A 2a-(benzoil-oxi)-1β,13a-dihidroxi-5β,20-βροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a- (fenil-acetoxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

^XH NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :1,07 (s, 3H:CH₃); 1,21 (s, 3H:CH₃); 1,64 (s, 1H:OH 1); 1,87 (s, 3H:CH₃); 2,18 (d, J=4,5Hz,

1H:OH-13); 2,20 és 2,88 (2 mt, lH:CH₂-6); 2,30 (s, 3H:CH₃);

2,25-2,35 (mt, 2H:CH₃-14); 3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,90 és 3,97 (2 d,

J=15Hz, lH:OCOCH₂Ar) ; 4,08 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,12 és 4,27 (2d,

J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,16 és 4,24 (2 d, J=16Hz,

1H mindegyik:OCOCH₂O) ; 4,80 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,92 (mt,

1H:H-13); 5,55 (dd, J=10 és 6,5 Hz, lH:H-7), 5,71 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,74 (s, 1H:H-1O); 7,25-7,45 (mt, 5H:H-aromás); 7,48 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,64 (t, J=7,5Hz, 1H:OCOC₆H₅H-para); 8,03 (d, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto).

A 2a-(benzoil-oxi)-5β,20-βροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-4α-(fenil-acetoxi)-1β,7β,13a-trihidroxi-ll-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők :

¹H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :1,12 (s, 3H:CH₃); 1,14 (s,

3H:CH₃); 1,66 (s, 1H:OH-1); 1,67 (s, 3H:CH₃); 1,84 és 2,56 (2 mt,

1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,11 (s, 3H:CH₃); 2,20-2,45 (2 mt, 1H mindegyik:OH); 2,35 és 2,42 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂14); 3,54 (s, 3H:OCH₃); 3,94 (AB limit, J=15Hz, 2H :OCOCH₂Ar) ;

3,94 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,12 és 4,25 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik : CH₂-20) ; 4,26 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O); 4,50 (mt, lH:H-7); 4,87 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,96 (mt, 1H:H-13);

5,66 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,44 (s, 1H:H-1O); 7,25-7,45 (mt,

5H:H-aromás); 7,47 (t, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,62 (t, J=7,5

Hz, 1H:OCOC₆H₅H-para) ; 8,04 (d, J=7,5 Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β, 2 0-epoχί-Ιβ-Μάτοχί-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(fenil-acetoxi)-11-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, • ··· ·· és fizikai jellemzői a következők:

^rH NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :0,60 és 0,72 (2 mt, 6H mindegyik:CH₂-etil); 0,94 és 1,05 (2 t, J=7,5Hz, 9H mindegyik: CH₃-etil) ; 1,15 (s, 3H:CH₃); 1,22 (s, 3H:CH₃); 1,66 (s, 3H:CH₃); 1,69 (s széles, 1H:OH-1); 1,84 és 2,51 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,20 (s, 3H:CH₃); 2,24 és 2,36 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 3,54 (s, 3H:OCH₃); 3,82 és 3,96 (2 d,

J=15Hz, 1H mindegyik :OCOCH₂Ar) ; 3,89 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,06 és 4,16 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20) ; 4,20 (AB limit, J=16Hz, 2H:OC0CH₂O); 4,52 (dd, J=10 és 6Hz, lH:H-7); 4,79 (d széles,

J=10Hz, lH:H-5); 4,96 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 5,66 (d,

J=7Hz, lH:H-2); 6,58 (s, 1H:H-1O); 7,25-7,45 (mt, 7H:H-aromás és

OCOC₆H₅H-meta) ; 7,61 (t, J=7,5Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,00 (d,

J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-1β,10β-dihidroxi-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi) -5β,20-epoxi-9-oxo-4a-(fenil-acetoxi)-11-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, és fizikai jellemzői a következők:

⁴H NMR spektrum (600 MHz; CDC1₃; δ ppm) :0,53 és 0,72 (2mt, 6H mindegyik: CH₂-etil) ; 0,94 és 1,05 (2 t, J=7,5 Hz, 9H mindegyik: CH₃-etil); 1,10 (s, 3H:CH₃); 1,20 (s,3H:CH₃); 1,64 (s, 1H:OH-1);

1,70 (s, 3H:CH₃); 1,86 és 2,45 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-6) ; 2,10 (s, 3H:CH₃) ; 2,20 és 2,32 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik : CH₂-14) ; 3,80 és 3,96 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik OCOCH₂Ar) ;

3,95 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,07 és 4,17 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik : CH₂-20) ; 4,29 (s széles, 1H:OH-10); 4,43 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7); 4,79 (d széles, J=10Hz; lH:H-5); 5,03 (t széles, J=9Hz,

1H:H-13); 5,19 (s széles, 1H:H-1O), 5,63 (d, J=7Hz, lH:H-2) ; 7,25-7,45 (mt, 7H:H-aromás és OCOC₆H₅H-meta) ; 7,60 (t,

J=7,5Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,00 (d, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

Az 1β,2α-(karbonil-dioxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-4a-(fenil-acetoxi)-11-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő,

és fizikai jellemzői a következők:	(2 mt, 6H
1H NMR spektrum (400 MHz;	' CDC13; δ	ppm) :0,61 és 0,74
mindegyik:CH2-etil); 0,92	és 1,05	(2 t, J=7,5 Hz,	9H mind-
egyik:CH3-etil); 1,20 (s,	3H:CH3) ;	1,30 (s, 3H:CH3);	1,73 (s,
3H:CH3); 1,83 és 2,54	(2 mt, 1H	mindegyik:CH2-6) ;	2,18 (s,
3H:CH3); 2,27 és 2,4 8	(2 dd, J=	=16 és 9Hz, 1H	mindegyik:

CH₂-14); 3,50 (d, J=6,5Hz, lH:H-3); 3,53 (s, 3H:OCH₃); 3,65 (AB limit, J=14Hz, 2H:OCOCH₂Ar) ; 4,18 (AB limit, 2H:OCOCH₂O); 4,45 és

4,53 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,46 (mt, lH:H-7); 4,53 (d, J=6,5Hz, lH:H-2); 4,68 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,06 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,53 (s, 1H:H-1O); 7,25-7,45 (mt, 5H:H-aromás) .

5. példa (2R, 3S) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a, ΙΟβ-bisz (metoxi-acetoxi) -5β, 20-βροχί-1β-0ΐάηοχί-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát]-ból kiindulva és a 3. példában megadottak szerint eljárva (2R, 3S)-{ 13α-[ 2a-(benzoil-oxi)-4α, 1 Οβ-bisz (metoxi-acetoxi) -5β, 20-θροχί-1β-Μάηοχί-7β, 8-metilén-19-nor-9-oxo-ll-taxen] -il} -i 3- (terc-butoxi-karbonil) -amino-2-hidroxi-3-fenil-propio62 nát] -ot állítunk elő, amelynek fizikai jellemzői a következők:

⁴Η NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; hőmérséklet 333°K, δ ppm) :1,26

(s, 3H:CH3); 1,2 9	(s,	3H:CH3); 1,35	(s,	9H	:C(CH3)3); 1,	42	(mt,
lH:H-7) ; 1,71 és	2,29	(egyenként dd	és	mt	, J=6,5 és	5Hz,	1H
mindegyik:CH2-19) ;	1,81	(s, 1H:OH-1);	1,	91	(s, 3H:CH3);	2,15	» és
2,54 (egyenként d	széles és dt, J=16Hz	és	J=16 és 4,5	Hz,	1H

mindegyik:CH₂-6) ; 2,32 (AB limit, 2H:CH₂-14); 3,50 és 3,53 (2 s,

3H mindegyik :OCH₃) , 3,60 (mf, lH:OH-2'); 4,11 és 4,56 (2 d,

J=16Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂O); 4,12 és 4,31 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20) ; 4,17 (d, J=7Hz, lH:H-3) ; 4,19 és 4,24 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂O) ; 4,67 (mt, lH:H-2'); 4,78 (d,

J=4,5Hz, lH:H-5); 5,29 (d széles, J=10Hz, lH:H-3'); 5,47 (d,

J=10Hz, 1H:CONH); 5,70 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,21 (t széles,

J=9Hz, 1H:H-13); 6,44 (s, 1H:H-1O); 7,30 (t, J=7,5Hz, lH:H-para aromás-3'-tói); 7,39 (t, J=7,5Hz, 2H:H-meta aromás-3'-tói); 7,45 (d, J=7,5Hz, 2H:H-orto aromás-3'-tói), 7,51 (t, J=7,5Hz,

2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,61 (t, J=7,5Hz, 1H:OCOC₆H₅H-para) ; 8,12 (d,

J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto) .

(2R, 3S) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a, ΙΟβ-bisz (metoxi-acetoxi) -5β, 20-βροχί-1β-ϊιίά^χί-9-οχο-7β- (trifluor-metánszul-fonil-oxi) -11-taxen] —il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát-ot a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, és fizikai jellemzői a következők:

^αΗ NMR spektrum (400 MHz; CDC1₂; hőmérséklet 333°K, δ ppm) :1,22 (s, 3H:CH₃); 1,27 (s, 3H:CH₃); 1,38 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,64 (s,

1H:OH-1); 1,92 (s, 3H:CH₃); 2,11 (s, 3H:CH₃); 2,25 és 2,92 (2 mt,

1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,26 és 2,36 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mind63 egyik: CH₂-14) ; 3,47 és 3,52 (2 s, 3H mindegyik :OCH₃) ; 3,66 (s széles, lH:0H-2'); 3,99 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,15 és 4,57 (2 d,

J=16Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂O) ; 4,19 (AB limit, J=16 Hz,

2H:OCOCH₂O); 4,24 és 4,35 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,70 (mt, lH:H-2'); 4,95 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,29 (d széles,

J=10Hz, lH:H-3'); 5,49 (d, J=10Hz, 1H:CONH); 5,53 (dd, J=ll és

8Hz, lH:H-7); 5,76 (d, J=7Hz, lH:H-2), 6,18 (t széles, J=9Hz,

1H:H-13); 6,74 (s, 1H:H-1O); 7,30 (t, J=7,5Hz, lH:H-para aromás-3'-tól); 7,38 (t, J=7,5Hz, 2H:H-meta aromás-3'-tói); 7,45 (d,

J=7,5Hz, 2H:H-orto aromás-3'-tói) ; 7,49 (t, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,09 (d, J=7,5Hz,

2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A (2R, 4S, 5R) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a, ΙΟβ-bisz (metoxi-acetoxi) -5β, 20-θροχί-1β-)τίάηοχί-9-οχο-7β- (trifluor-metánszulfonil-oxi) -11-taxen] —il} -[ 3- (terc-butoxi-karbonil) -2- (4-metoxi-fenil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-5-karboxilát] -ot a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, és fizikai jellemzői a következők :

NMR spektrum (400 MHz; CDCl₃; hőmérséklet 333°K, δ ppm) :1,10 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,18 (s, 3H:CH₃); 1,20 (s, 3H:CH₃); 1,64 (s,

1H:OH-1); 1,75 (s, 3H:CH₃); 1,86 (s, 3H:CH₃); 2,12 és 2,26 (2 dd,

J=6 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 2,24 és 2,86 (2 mt, 1H mindegyik :OCOCH₂O) ; 3,33 és 3,53 (2S, 3H:OCH3); 3,65 és 4,10 (2d,

J=16 Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂O) ; 3,83 (s, 3H:ArOCH₃); 3,86 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,14 és 4,20 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂O) ;

4,19 és 4,32 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20) ; 4,72 (d széles,

J=4,5Hz, lH:H-2'); 4,89 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,46 (mt, lH:H-3j; 5,45 (dd, J=ll és 8Hz, lH:H-7); 5,69 (d, J=7Hz, lH:H-2); 5,94 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,40 (s széles, lH:H-5j; 6,63 (s, 1H:H-1O); 6,93 (d, J=8,5Hz, 2H:H-orto aromás-OCH₃-tól); 7,30-7,45 (mt, 5H:H aromás-3j; 7,38 (d, J=8,5Hz,

2H:H-meta aromás-OCH₃-tól) ; 7,48 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ;

7,63 (t, J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,08 (d, J=7,5Hz,

2H : OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a,ΙΟβ-bisz(metoxi-acetoxi)-1β, 13a-dihidΓοχί-5β,20-θροχί-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₂; δ ppm) :1,06 (s, 3H:CH₃); 1,20 (s, 3H:CH₃); 1,61 (s, 1H:OH-1); 1,89 (s, 3H:CH₃); 2,23 (d, J=5Hz,

1H:OH-13); 2,20-2,35 és 2,92 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-6); 2,26 (s,

3H:CH₃); 2,32 (d, J=9Hz, 2H:CH₂-14); 3,52 és 3,58 (2 s, 3H mindegyik: OCH₃) ; 4,04 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,19 és 4,32 (2 AB limit,

J=16Hz, 2H mindegyik:OCOCH₂O) ; 4,20 és 4,38 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,82 (mt, 1H:H-13); 4,99 (d széles, J=10Hz, 1H:H5); 5,55 (dd, J=10 és 7Hz, lH:H-7); 5,69 (d, J=7Hz, lH:H-2);

6,73 (s, 1H:H-1O); 7,51 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,64 (t,

J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para); 8,13 (d, J=7,5Hz, H:OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a,ΙΟβ-bisz(metoxi-acetoxi)-5β,20-epoxi-9-οχο-1β,7β, 13a-trihidroxi-ll-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

^:Η NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm): 1,11 (s, 6H:CH₃); 1,63 (s, 1H:OH-1); 1,70 (s, 3H:CH₃); 1,92 és 2,63 (2 mt, 1H mind65 egyik : CH₂-6) ; 2,08 (s, 3H:CH₃); 2,20-2,30 (mt, 3H:CH₂-14 és OH);

2,40 (d, J=4Hz, 1H:OH); 3,54 és 3,59 (2 s, 3H mindegyik: OCH₃) ;

3,92 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,20 és 4,35 (2 d, J=9Hz, IH mindegyik :CH₂-20) ; 4,24 és 4,28 (2 AB limit, J=16Hz, 2H mindegyik :OCOCH₂O) ; 4,50 (mt, lH:H-7); 4,86 (mt, 1H:H-13); 5,03 (d széles, J=10Hz, lH:H-5), 5,65 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,44 (s, 1H:H10); 7,49 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5Hz,

IH :OCOC₆H₅H-para) ; 8,14 (d, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a,ΙΟβ-bisz(metoxi-acetoxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-^-hidroxi-9-oxo-ll-taxént a 3 . példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

4Η NMR spektrum (400	MHz;	CDC13; δ	ppm):0,60	és 0,70	(2 mt, 6H
mindegyik:CH2-etil);	0,94	és 1,02	(2 t,	J=7,5Hz,	9H mind-
egyik:CH3-etil); 1,12	(s,	3H:CH3) ;	1,20 (s	3H:CH3) ;	1,64 (s,

1H:OH-1); 1,70 (s, 3H:CH₃); 1,91 és 2,57 (2 mt, IH mindegyik: CH₂-6); 2,12 (s, 3H:CH₃); 2,13 és 2,23 (2 dd, J=16 és 9Hz, IH mindegyik: CH₂-14) ; 3,53 és 3,57 (2 s, 3H mindegyik :OCH₃) ; 3,83 (d,

J=7Hz, lH:H-3); 4,15 és 4,40 (2 d, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O), 4,19 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O); 4,21 és 4,37 (2 d, J=9Hz, IH mindegyik : CH₂-2 0) ; 4,51 (dd, J=ll és 7Hz, lH:H-7); 4,93 (t, J=9Hz,

1H:H-13); 5,02 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,64 (d, J=7Hz, 1H:H2); 6,56 (s, 1H:H-1O); 7,48 (t, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5Hz, IH :OCOC₆H₅H-para) ; 8,19 (d, J=7,5Hz,

2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a- (benzoil-oxi) -1β, 10β^ϋ^Γθχί-7β, 13a-bisz (trietil-szilil-oxi)-5β, 20-epoxi-4a-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxént a 3.

példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) :0,57 és 0,69 (2 mt, 6H mindegyik:CH₂-etil) ; 0,94 és 1,03 (2 t, J=7,5Hz, 9H mindegyik: CH₃-etil) ; 1,09 (s, 3H:CH₃); 1,17 (s, 3H:CH₃); 1,58 (s,

1H:OH-1); 1,75 (s, 3H:CH₃); 1,93 és 2,49 (2 mt, 1H mindegyik:

CH₂-6); 2,03 (s, 3H:CH₃); 2,09 és 2,18 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 3,57 (s, 3H:OCH₃); 3,88 (d, J=7Hz, lH:H-3);

4,16 és 4,40 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂0) ; 4,20 és 4,36 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20); 4,28 (s széles, 1H:OH-10) ;

4,42 (mt, lH:H-7); 4,	97	(t, J=9Hz, 1H:H-13);	5,01 (d	széles,
J=10Hz, lH:H-5); 5,17	(s	széles, lH:H-10) ; 5,6	J=7Hz,	lH:H-2);
7,47 (t, J=7,5Hz,	2H	:OCOC6H5H-meta); 7,61	(t,	J=7,5Hz,

1H :OCOC₆H₅H-pa-ra) ; 8,18 (d, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto) .

A 4a,ΙΟβ-bisz(metoxi-acetoxi)-1β,2α-(karbonil-dioxi)-7β,13α-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-ll-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

4Η NMR spektrum (400	MHz;	CDC13; δ ppm) :0,60 és 0,68	(2 mt, 6H
mindegyik:CH2-etil);	0,92	és 1,01 (2 t, J=7,5Hz,	9H mind-
egyik : CH3-etil) ; 1,19	(s,	3H:CH3); 1,27 (s, 3H:CH3);	1,75 (s,
3H:CH3) ; 1, 91 és 2, 63	(2 mt	, 1H mindegyik:CH2-6) ; 2,08	és 2,41 (2

dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) , 2,12 (s, 3H:CH₃); 3,44 (d,

J=6,5Hz, lH:H-3); 3,46 és 3,50 (2 s, 3H mindegyik:OCH₃) ; 4,06 és

4,14 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂O) ; 4,16 (s, 2H:OCOCH₂O); 4,46 (dd, J=10 és 7Hz, lH:H-7); 4,50 és 4,66 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,51 (d, J=6,5Hz, lH:H-2); 4,99 (mt, 1H:H-13);

5,00 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 6,51 (s, 1H:H-1O).

6. példa (2R,3S)-{ 13a-[ 2a-(benzoil-oxi)-4a-(ciklopropanoil-oxi)-5β, 20-θροχί-1β-]πί0Γοχί-9-οχο-10β- (metoxi-acetoxi) -7β- (trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il] -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ból kiindulva és a 3. példában megadottak szerint eljárva a (2R, 3S) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a- (ciklopropanoil-oxi) -5β, 20-θροχί-1β-1ιίάηοχί-10β- (metoxi-acetoxi)-7β, 8-metilén-19-nor-9-oxo-ll-taxen] -il] -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ot állítjuk elő, amelynek fizikai jellemzői a következők:

^XH NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; hőmérséklet 333°K körül, δ ppm) : 0 , 80-1, 40 (mt, 4H : CH₂CH₂-ciklopropil) ; 1,30 (s, 6H:CH₃);

1,35 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,30-1, 40 (mt, lH:H-7); 1,70 és 2,23 (2 dd, egyenként u = 6 és 5,5 Hz és J=10 és 5,5 Hz, 1H mindegyik: CH₂-19) ;

1,80 (mt, 1H:CH-ciklopropil) ; 1,85 (s, 1H:OH-1); 1,86 (s,

3H:CH₃); 2,11 és 2,44 (egyenként d széles és dt, J=16Hz és J=16 és 4,5Hz, 1H mindegyik:CH₂-6) ; 2,34 és 2,50 (2 dd, J=16 és 9Hz,

1H mindegyik: CH₂-14) ; 3,22 (d, J=4Hz, lH:OH-2'); 3,52 (s,

3H:OCH₃); 4,08 és 4,28 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,13 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,16 és 4,24 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik :OCOCH₂O) ; 4,62 (d, J=4,5Hz, lH:H-5); 4,70 (d széles, J=4Hz, lH:H-2'), 5,28 (AB limit 2H:H3' és CONH); 5,70 (d, J=7Hz, 1H:H2); 6,23 (t, széles, J=9Hz, 1H:H-13); 6,42 (s, lH:H-10); 7,207,45 (mt, 5H: H-aromás-3' ) ; 7,52 (t, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,61 (t, J=7,5Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,14 (d, J=7,5Hz,

2Η :OCOC₆H₅H-orto) .

A (2R, 3S) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a- (ciklopropanoil-oxi) -5β,20-θροχί-1β-ΰίάΓθχί-9-οχο-10β-(metoxi-acetoxi)-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxen] -il} -[ 3-(terc-butoxi-karbonil)-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionát] -ot a 3. példában megadottakkal azonos módon állíthatjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

³Η NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) : 0,85-1,40 (mt, 4H:CH₂CH₂-ciklopropil) ; 1,22 (s, 3H:CH₃); 1,24 (s, 3H:CH₃); 1,39 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,70 (s, 1H:OH-1); 1,83 (mt, 1H:CH-ciklopropil);

1,88 (s, 3H:CH₃); 2,05 (s, 3H:CH₃); 2,23 és 2,84 (2 mt, 1H mindegyik : CH₂-6) ; 2,34 és 2,42 (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂14); 3,35 (d, J=5,5Hz, lH:OH-2'); 3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,96 (d,

J=7Hz, lH:H-3); 4,16 és 4,25 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik:OCOCH₂O) ;

4,17 és 4,28 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,72 (mt, 1H-.H-2’);

4,81 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,28 (d széles, J=10Hz, 1H:H3'); 5,36 (d, J=10Hz, 1H:CONH); 5,48 (dd, J=10,5 és 7Hz, 1H:H7); 5,72 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,11 (mt, 1H:H-13); 6,71 (s, 1H:H10); 7,25-7,45 (mt, 5H:H aromás-3'); 7,52 (t, J=7,5Hz,

2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,65 (t, J=7,5Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,08 (d,

J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-orto) .

A (2R, 4S, 5R) -{ 13α-[ 2a- (benzoil-oxi) -4a- (ciklopropanoil-oxi) -5β, 20-θροχί-1β-]ηίάηοχί-10β- (metoxi-acetoxi) -9-οχο-7β- (trifluor-metánszulfonil-oxi) -11-taxen] -il] -[ 3- (terc-butoxi-karbonil) -2-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-l,3-oxazolidin-5-karboxilát]-ot a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) : 0,50-1,50 (mt, 5H:CH és • ··

CH₂-ciklopropil); 1,04 (s, 9H:C(CH₃)₃); 1,17 (s, 3H:CH₃); 1,19 (s, 3H:CH₃); 1,65 (s, 1H:OH-1); 1,72 (s, 3H:CH₃); 1,84 (s, 3H:CH₃);

2,14 és 2,32 ( (2 dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 2,16 és

2,79 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 3,52 (s, 3H:OCH₃); 3,82 (s,

3H:ArOCH3); 3,86 (d,	J=7Hz, 1Η:Η-3), 4,11 és	4,24 (2 d, J=9Hz, 1H
mindegyik:CH2-20) ;	4,15 és 4,22 (2	d,	J=16Hz	, 1H mind-
egyik :OCOCH2O ) ; 4,60	(d, J=4,5Hz, lH:H-2	');	4,74 (d	széles, J=10
Hz, lH:H-5); 5,44	(dd, J=10,5 és 8	Hz,	lH:H-7)	; 5,50 (mt,

lH:H-3'); 5,67 (d, J=7Hz, lH:H-2); 5,88 (mt, 1H:H-13); 6,41 (mf, lH:H-5'); 6,61 (s, 1H:H-1O); 6,92 (d, J=8,5Hz, 2H:H-orto aromás-OCH₃-tól); 7,38 (d, J=8,5Hz, 2H:H-meta aromás-OCH₃-tól) ;

7,25-7,45 (mt, 5H:H-aromás-3' ) ; 7,49 (t, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5Hz, 1H :OCOC₆H₅H-para) ; 8,02 (d, J=7,5Hz,

2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a-(ciklopropanoil-oxi)-1β,13a-dihidroxi-5β,20-βροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

⁴H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; hőmérséklet 333°K, δ ppm) : 0,90-1,40 (mt, 4H: CH₂CH₂-ciklopropil) ; 1,10 (s, 3H:CH₃); 1,22 (s,

3H:CH₃); 1,61 (s, 1H:OH-1); 1,70-1,85 (mt, 2H:CH-ciklopropil és

OH-13); 1,90 (s, 3H:CH3); 2,22 és 2,86 (2 mt, 1H mindegyik: CH2-6); 2,26 (s, 3H:CH3); 2,36 (d, J=9Hz, 2H:CH₂-14); 3,52 (s, 3H:OCH₃); 4,05 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,14 és 4,22 (2 d, J=16Hz, 1H mindegyik :OCOCH₂O) ; 4,20 és 4,36 (2 d, .J=9Hz, 1H mindegyik: CH_:-20) ; 4,84 (mt, 1H:H-13); 4,85 (d széles, J=10Hz, 1H:H-5); 5,54 (dd, J=ll és 8Hz, lH:H-7); 5,72 (d, J=7Hz, lH:H-2);

6,73 (s, 1H:H-1O); 7,51 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t,

J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,12 (d, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2cc- (benzoil-oxi) -4a- (ciklopropanoil-oxi) -1β, 13a-dihidroxi-5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-οχο-7β-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-11-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃, hőmérséklet 333°K, δ ppm) : 0,90-1,40 (mt, 4H: CH₂CH₂-ciklopropil) ; 1,10 (s, 3H:CH₃); 1,22 (s,

3H:CH₃); 1,61 (s, 1H:OH-1); 1,70-1,85 (mt, 2H:CH-ciklopropil és

OH-13) ; 1,90 (s, 3H:CH₃); 2,22 és 2,86 (2 mt, 1H mindegyik:CH₂-6); 2,26 (s, 3H:CH₃); 2,36 (d, J=9Hz, 2H:CH₂-14), 3,52 (s,

3H:OCH₃); 4,05 (d széles, J=7Hz, lH:H-3); 4,14 és 4,22 (2d,

J=16Hz, 1H mindegyik: OCOCH₂0); 4,20 és 4,36 (2d, J=9Hz, 1H mindegyik: CH₂-20); 4,84 (mt, 1H:H-13); 4,85 (d széles, J=10Hz, 1H:H5); 5,54 (dd, J=ll és 8Hz, lH:H-7); 5,72 (d, J=7Hz, 1H:H-2); 6,73 (s, 1H:H-1O); 7,51 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,63 (t, J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,12 (d, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a- (ciklopropanoil-oxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-lβ-hidroxi-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-ll-taxént a 3. példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

¹H NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) : 0,60 és 0,68 (2 mt, 6H mindegyik:CH₂-etil); 0, 90-1,35 (mt, 4H: CH₂CH₂-ciklopropil) ; 0,94 és 1,03 (2 t, J=7,5 Hz, 9H mindegyik: CH₃-etil) ; 1,14 (s, 3H:CH₃);

1,20 (s, 3H:CH₃); 1,64 (s, 1H:OH-1); 1,71 (s, 3H:CH₃); 1,73 (mt,

1H:CH-ciklopropil); 1,87 és 2,50 (egyenként dd széles és mt, • «·· · · · · · b U · · · · · • · · ·« ·· ·· ·*

J=14 és 11Hz, 1H mindegyik: CH₂-6) ; 2,11 és 2,29 (2 dd, J=16 és

9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14) ; 2,15 (s, 3H:CH₃), 3,53 (s, 3H:OCH₃);

3,86 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,14 és 4,26 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik : CH₂-2 0) ; 4,19 (AB limit, J=16Hz, 2H:OCOCH₂O), 4,52 (dd,

J=ll és 7Hz, lH:H-7), 4,84 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 4,95 (t széles, J=9Hz, 1H:H-13); 5,65 (d, J=7Hz, lH:H-2); 6,56 (s, 1H:H-10); 7,50 (t, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-meta) ; 7,62 (t, J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para); 8,09 (d, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

A 2a-(benzoil-oxi)-4a- (ciklopropanoil-oxi)-1β,ΙΟβ-dihidroxi-7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,20-epoxi-9-oxo-ll-taxént a 3 . példában megadottakkal azonos módon állítjuk elő, fizikai jellemzői a következők:

⁴Η NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) : 0,58 és 0,68 (2 mt, 6H mindegyik: CH₂-etil); 0, 90-1,35 (mt, 4H: CH₂CH₂-ciklopropil); 0,94 és 1,03 (2t, J=7,5Hz, 9H mindegyik: CH₃-etil) ; 1,12 (s, 3H:CH₃);

1,22 (s, 3H:CH₃); 1,59 (s, 1H:OH-1); 1,67 (mt, lH:CH-ciklopropil); 1,73 (s, 3H:CH₃); 1,90 és 2,44 (2 mt, 1H mindegyik: CH₂-6); 2,06 (s, 3H:CH3); 2,10 és 2,25 (2dd, J=16 és 9Hz, 1H mindegyik: CH₂-14); 3,91 (d, J=7Hz, lH:H-3); 4,16 és 4,26 (2 d,

J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20) ; 4,28 (d, J=l,5Hz, 1H:OH-10); 4,42 (dd, J=ll és 6Hz, lH:H-7); 4,84 (d széles, J=10Hz, 1H:H-5); 5,00 (t, J=9Hz, 1H:H-13); 5,16 (d, J=l,5Hz, 1H:H-1O); 5,62 (d, J=7Hz, lH:H-2); 7,50 (t, J=7,5Hz, 2H:OCOC₆H₅H-meta) ; 7,62 (t,

J=7,5Hz, lH:OCOC₆H₅H-para) ; 8,09 (d, J=7,5Hz, 2H :OCOC₆H₅H-orto) .

Az 1β,2α- (karbonil-dioxi)-4α- (ciklopropanoil-oxi)-7β,13α-bisz(trietil-sziiii-oxi)-5β,20-θροχί-10β-(metoxi-acetoxi)-9-oxo-11-uaxenr, a következőképpen állíthatjuk elő:

100 mg 1β,2α-(karbonil-dioxi)-7β,13a-bisz(trietil-szilil-oxi) -5β, 20-epoxi-4α-hidroxi-10β- (metoxi-acetoxi) -9-oxo-ll-taxén 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként -30°C körüli hőmérsékleten 345 μΐ 1M hexános lítium-hexametil-diszilazán-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd cseppenként 39μ1 ciklopropanoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 0°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 50 ml metilén-diklorid adagolásával elhidrolizáljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson (2,7kPa), 40oC-on szárazra pároljuk. 120 mg terméket kapunk, amelyet 70 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó 2 cm átmérőjű oszlopon végzett kromatográfia segítségével [eluens: etil-acetát /ciklohexán (20:80 térfogatarány)] tisztítunk 10 ml-es frakciókat szedve. Csak a várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7kPa), 40°C-on szárazra pároljuk. 31 mg 1β,2α-(karbonil-dioxi)-4α-(ciklopropanoil-oxi) -7β, 13a-bisz(trietil-szilil-oxi)-5β,ΣΟ-εροχί-ΙΟβ-(metoxi-acetoxi )-9-oxo-ll-taxént kapunk fehér habszerű alakban, amelynek fizikai jellemzői a következők:

^XH NMR spektrum (400 MHz; CDC1₃; δ ppm) : 0,60 és 0,66 (2 mt, 6H mindegyik:CH₂-etil) ; 0,90-1,35 (mt, 4H : CH₂CH₂-ciklopropil) ; 0,92 és 1,02 (2 t, J=7,5Hz, 9H mindegyik: CH₂-etil) ; 1,19 (s, 3H:CH₃);

1,29 (s, 3H:CH₃); 1,60 (s, 1H:OH-1); 1,62 (mt, lH:CH-ciklopropil); 1,73 (s, 3H:CH₃); 1,88 és 2,57 (egyenként dd széles és

mt, J=15	és	10Hz,	1H	mindegyik: CH2-6) ; 2,15 (s,	3H:CH3	), 2,19 és
2,37 (2	dd,	J=16	és	9Hz, 1H mindegyik:CH2-14);	3, 48	(d, J=7Hz,
lH:H-3);	3,·	51 (s,	3H:	OCH3) , 4,16 (s, 2H:OCOCH2O);	4,44	(mt, 1H:H-

-7); 4,45 és 4,54 (2 d, J=9Hz, 1H mindegyik:CH₂-20); 4,49 (d,

J=7Hz, lH:H-2); 4,85 (d széles, J=10Hz, lH:H-5); 5,02 (t széles,

J=9Hz, 1H:H-13); 6,52 (s, 1H:H-1O).

Az (I) általános képletű új vegyületek — amelyek képletében

Z jelentése (II) általános képletű csoport — jelentős abnormális sejtnövekedésgátló hatásúak, és az abnormális sejtnövekedés okozta patológiás állapotokhoz kapcsolódó betegségek kezelését lehetővé tevő terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a patológiás állapotok magukban foglalják a különböző szövetek és/vagy szervek, mint nem korlátozó módon, az izom-, csont- vagy kötőszövetek, a bőr, az agy, a tüdő, a nemi szervek, a nyirok rendszer vagy vese, az emlő- vagy vérsejtek, a máj, az emésztőrendszer, a hasnyálmirigy és a pajzsmirigy vagy mellékvese sejtek rossz- vagy jóindulatú abnormális sejtnövekedését. Ezek a patológiás állapotok magukban foglalhatják a psoriasist, a szolid tumorokat, az ovárium-, mell-, agy-, prosztata-, bél-, gyomor-, vese- vagy mellékveserákot, a Kaposi-szarkómát, a cholangiocarcinomát, a choriocarcinomát, a neuroblastomát, a

Wilms-féle tumort, a Hodgkin-kórt, a melanómákat, a multiplikus mielomákat, a krónikus nyirok leukémiát, a heveny és krónikus granulocitás limfómákat. A találmány szerinti új vegyületek különösen hasznosak az ovárium-rák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a patológiás állapotok megelőzésére, megjelenésük vagy újbóli megjelenésük késleltetésére vagy az ,:

ilyen patológiás állapotok kezelésére.

A találmány szerinti vegyületeket egy betegnek a választott beadási módnak, amely előnyösen a parenterális mód, megfelelően kialakított különböző formákban adhatjuk be. A parenterális beadási módon értjük az intravénás, intraperitoneális, intramuszkuláris és szubkután beadási módokat. Legelőnyösebb az intraperitoneális vagy intravénás adagolás.

A találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyület humán- vagy állatgyógyászati felhasználásra kialakított elegendő mennyiségét tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segéd-, vivőanyag vagy hígítószer felhasználásával. A megfelelő vivőanyagok magukban foglalják a hígítószereket, a steril vizes közeget és a különböző nem-toxikus oldószereket. A gyógyszerkészítmények előnyösen oldat vagy vizes szuszpenzió, injektálható oldat formában készíthetők, amelyek tartalmazhatnak emulgálószereket, szinező anyagokat, tartósítószereket vagy stabilizátorokat.

A segédanyagok vagy hígítószerek kiválasztását a vegyület kémiai tulajdonságai és oldhatósága, valamint az alkalmazás választott módja és a jó gyógyszerészeti gyakorlat szerint határozzuk meg.

Parenterális alkalmazás esetén vizes vagy nem-vizes steril oldatokat vagy szuszpenziókat használunk. A nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók készítéséhez természetes növényi olajokat, mint olívaolaj, szézámolaj vagy paraffinolaj, vagy injektálható szerves észtereket, mint etil-oleát, használhatunk. A steril vi·· ·· · • « · «ί zes oldatok egy góygyászatilag elfogadható só vizes oldatából állhatnak. A vizes oldatok megfelelnek intravénás alkalmazás céljára abban az esetben, ha a pH értékük megfelelően beállított és az izotonicitásuk megoldott, például megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz adagolásával. A sterilizációt végezhetjük melegítéssel vagy bármely más módszerrel, amely nem változtatja meg az összetételt.

Természetesen a találmány szerinti gyógyszerkészítmények minden alkotóelemének a felhasznált mennyiségben tisztának és nemtoxikusnak kell lenniük.

A gyógyszerkészítmények legalább 0,01% terápiásán hatékony vegyületet tartalmazhatnak. Egy készítmény hatóanyag tartalma olyan, hogy egy megfelelő adagolás felírható legyen. A készítményeket előnyösen úgy állítjuk össze, hogy parenterális adagolási mód esetén egy dózis egység 0,01-1000 mg hatóanyagot tartalmazzon .

A terápiás kezelést végezhetjük együttesen másik terápiás kezelésekkel, mint a daganatellenes gyógyszerekkel, a monoklonális antitestekkel, az immun- vagy radioterápiákkal vagy az immunválasz módosítószerekkel. Az immunválasz módosítószerek magukban foglalják, nem korlátozó módon, a limfokineket és a citokineket, mint az interleukinok, az interferonok (α, β vagy δ) és a TNF. Az abnormális sejtnövekedés következtében fellépő rendellenességek kezelésében hasznos más kemoterápiás szerek magukban foglalják, nem korlátozó módon, az alkilező szereket, mint a nitrogénmustárok, például a meklóretamin, a ciklofoszfamid, a melphalan es a klórambucil, az alkilszulfonátokat, mint a busulfan, a *· ·· • · ··· ·· • · · ·· ·· nitrozo-karbamidokat, mint a carmustine, lomustine, semustine és a streptozocine, a triazinokat, mint a dacarbazine, az antimetabolitokat, mint a fólsav-analógokat, például a methotrexate, a pirimidin analógokat, mint a fluor-uracil és a cytarabine, a purin analógokat, mint a merkapto-purin és a tio-guamin, a természetes anyagokat, mint a vinka-alkaloidok, például a vinblasztin, vinkrisztin és a vendesine, az epipodophylotoxinokat, mint az etoposide és a teniposide, az antibiotikumokat, mint a dactinomicin, a daunorubicin, a doxorubicin, a bleomicin, a plicamicin és a mitomicin, az enzimeket, mint az L-aszpargináz, a különböző egyéb szereket, mint a koordinációs platinakomplexeket, mint a cisplatine, a szubsztituált karbamidokat, mint a hidroxi-karbamid, a metil-hidrazin-származékokat, mint a procarbazine, az adrenokortikoid szupresszorokat, mint a mitotane és az aminoglutethymide, a hormonokat és az antagonistákat, mint az adrenokortikoszteroidok, például a prednisolon, a progesztineket, mint a hidroxi-progeszteron-kaproát, metoxi-progeszteron-acetát és a megesztrol-acetát, az ösztrogéneket, mint a dietil-sztilbösztrol és az etinil-ösztradiol, az antiösztrogéneket, mint a tamoxifén, az androgéneket, mint a tesztoszteron-propionát és a fluoximesterone.

A találmány szerinti módszerek megvalósításához alkalmazott dózisok olyanok, amelyek egy profilaktikus kezelést vagy egy maximális terápiás választ tesznek lehetővé. A dózisok az alkalmazási mód, a kiválasztott vegyület és a kezelni kívánt egyén tulajdonságai szerint változnak. Általában a dózisok olyanok, amelyek az abnormális sejtnövekedés következtében fellépő rendelle77 » ·· «.

• · · ·· ·· ·· « • · · · » ·· ν· nességek kezelésére terápiásán hatékonyak. A találmány szerinti vegyületeket olyan gyakran alkalmazhatjuk, amennyire a kívánt terápiás hatás elérése szempontjából szükséges. Bizonyos betegek gyorsan reagálhatnak relatív nagy vagy kis dózisokra, majd kis fenntartó dózisra lehet szükségük vagy semmilyen kezelésre. Általában a kezelés elején kis dózisokat alkalmazunk és, amennyiben szükséges, egyre nagyobb dózisokat alkalmazunk, amíg az optimális hatást el nem érjük. Egyes betegeknél szükséges lehet napi 1-8, előnyösen 1-4, alkalommal fenntartó dózisokat alkalmazni, a szóbanforgó beteg fiziológiai szükségletei szerint. Más betegeknél az is lehet, hogy csak napi két alkalommal kell alkalmazni a kezelést.

Az embernél alkalmazott dózisok általában 0,01 és 200 mg/kg között vannak. Az intraperitoneális alkalmazásnál a dózisok általában 0,1 és 100 mg/kg között, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg között, még pontosabban 1 és 10 mg/kg között változnak. Az intravénás alkalmazásnál a dózisok általában 0,1 és 50 mg/kg, és előnyösen 0,1 és 5 mg/kg, és még pontosabban 1 és 2 mg/kg közé esnek. Természetesen a legmegfelelőbb dózis kiválasztásához az alkalmazási módot, a beteg testének tömegét, az általános egészségi állapotát, korát és a kezelés hatékonyságát befolyásoló öszszes tényezőt figyelembe kell venni.

A következő példa egy a találmány szerinti gyógyszerkészítményt mutat be.

7. példa mg 1. példa szerinti vegyületet 1 ml Emulphor EL 620 és • ·· ·· β · · · · · « · · · · « · ml etanol elegyében feloldunk, majd az oldatot 18 ml fiziológiás szérummal meghígítjuk.

A készítményt 1 órás infúzióban adjuk be egy fiziológiás oldathoz hozzáadva.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű új taxoidok — a képletben

   R_a jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-,

   1-4 szénatomos acil-oxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-acetoxi-csoport; és

   R_b jelentése hidrogénatom; vagy

   R_a és R_b a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak keton funkciós csoportot alkot;

   Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

   R_x jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport, tenoilvagy furoil-csoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben

   R₂ jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport — amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mindkét alkil egységben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-csoporttal (amely adott esetben 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált) , 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, (amely adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált) ciano-, karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak — ;vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy

   1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, öttagú aromás heterociklusos csoporttal, előnyösen furil- vagy tienil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoport; vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált telített 4-6 tagú heterociklusos csoport;

   R₃ jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-,
2. 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil·-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-csoporttal szubsz81 tituált fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoport, vagy egy vagy több azonos vagy különböző heteroatomot — amely lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom — tartalmazó öttagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal· és/vagy alkil-, aril-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkoxi-karbonil ) -amino-, acil-, aril-karbonil-, ciano-, karboxi-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy a fenil-, a- vagy β-naftil-csoport és az aromás heterociklusos csoport szubsztituenseiben az alkilcsoportok és a többi csoport alkil egységei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinil-csoportok 2-8 szénatomosak, és az árucsoportok fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoportok lehetnek; és

   R₄ és R₅ lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkenil-, 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 7-11 szénatomos bicikloalkil-csoport — amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, mindkét alkil egységében 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-csoporttal (amely adott esetben 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szenatomos alkil egységet tartalmazó fenil-alkil-cso82 porttal szubsztituált), 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, ciano-, karboxi- vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáltak — ;vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal és/vagy alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-οχί-, aril-tio, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált arilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált telített vagy telítetlen 4-6 tagú heterociklusos csoport;

   azzal a megkötéssel, hogy R₅ jelentése metilcsoporttól eltérő, és adott esetben a cikloalkil-, cikloalkenil- vagy bicikloalkil-csoportok egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek.

   2. Egy 1. igénypont szerinti új taxoid, amelynek képletében R_a jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil egységet tartalmazó alkoxi-acetoxi-csoport; és

   R_b jelentése hidrogénatom;

   Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelyben

   R_x jelentése benzoilcsoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben

   R₂ jelentése terc-butil-csoport; és

   R₃ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,
3. 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal (fluor-, klóratommal) és/vagy alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport;

   és

   R₄ jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal és/vagy alkil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furil-csoport; és

   R₅ jelentése adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

   azzal a megkötéssel, hogy R₅ jelentése metilcsoporttól eltérő.

   3. Egy 1. igénypont szerinti új taxoid, amelynek képletében R_a jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi- vagy metoxi-acetoxi-csoport; és

   R_b jelentése hidrogénatom;

   Z jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, amelvben

   R_x jelentése benzoilcsoport vagy R₂-O-CO- általános képletű csoport, amelyben

   R₂ jelentése terc-butil-csoport; és

   R₃ jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil- vagy 5-tiazolil-csoport; és

   R₄ jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; és

   R₅ jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport.
4. 4. Eljárás egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy alkálifém-halogeniddel vagy egy alkálifém-aziddal vagy egy kvaterner ammónium-sóval vagy egy alkálifém-foszfáttal reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   Z, R₄ és R₅ jelentése azonos az 1-3. igénypontokban megadottakkal ;

   R_a jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-, acil-oxi-, alkoxi-acetoxi-csoport vagy egy védett hidroxicsoport; és

   R_b jelentése hidrogénatom — majd adott esetben az R_a védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük.
5. 5. Eljárás egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület— amelynek képletében

   R₄ és R₅ jelentése azonos az 1-3. igénypontokban megadottakkal; és R_a és R_b jelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyületet — amelynek képletében R_a jelentése hidroxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-acetoxi-csoport — elektrolitikusan redukálunk.
6. 6. Eljárás egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti olyan vegyület — amelynek képletében

   R₄ és R₅ jelentése azonos az 1-3. igénypontokban megadottakkal;

   R_a és R_b a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak keton funkciós csoportot alkotnak — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-3. igénypontok szerinti olyan vegyületet — amelynek képletében R_a jelentése hidroxicsoport; és

   R_b jelentése hidrogénatom — oxidálunk.
7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy

   1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet — amelynek képletében

   Z jelentése (II) általános képletű csoport — egy vagy több gyógyászatilag elfogadható, farmakológiailag aktív vagy inaktív vegyülettel társítottan tartalmaz.