SK158096A3 - New taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú taxoidy všeobecného vzorca I

-v ktorom

R^a znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

R^fa znamená atóm vodíka alebo

R² a R^to tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, ketónovú frakciu,

Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II

(II) v ktorom

R¹ znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trifluórmetylovú skupinu, tenoylovú alebo furoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca

R2-O-COv ktorom

R² znamená

- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylová skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom sú tieto skupiny prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroχγ-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, l-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylová skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvysok obsahuje 1 až uhlíkové atómy,

- fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu zvolenú výhodne z množiny zahŕňajúcej furylovú a tienylovú skupinu,

- alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, a

R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylová skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú alebo aalebo β-naftylovú .skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylová skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atómy dusíka, kyslíka a síry a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom platí, že v substituentoch fenylovej alebo aalebo B-naftylovej skupiny a heterocyklickej aromatickej skupiny alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a že arylovými skupinami sú fenylová alebo aalebo β-naftylová skupina, a

R⁴ a R^s, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

- arylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkýlovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxy-skupinu, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú 4- až 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, pričom platí, že R^s nemôže znamenať metylovú skupinu a ďalej platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.

Výhodne sú arylovými skupinami vo významoch všeobecných symbolov R³, R⁴ alebo/a R^s fenylová alebo a- alebo B- naftylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkýlovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxy-skupinu, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, že alkenylové skupiny a alkinylové sku6 piny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a že arylovými skupinami sú fenylová alebo a- alebo B-naftylová skupina a že R^s nemôže znamenať metylovú skupinu.

Výhodne sú heterocyklickými skupinami vo významoch všeobecných symbolov R³, R⁴ alebo/a R⁵ 5-členné heterocyklické aromatické skupiny, ktoré obsahujú jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných atómov z množiny, zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry a ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxy-skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, acylamino-skupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, arylkarbonylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.

Špecifickejšie vymedzené, vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^a znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, R^to znamená atóm vodíka, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená terc.butylovú skupinu a R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až

Ί uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu (metylovú skupinu), alkoxy-skupinu (metoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu. (dimetylamino-skupinu), acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terc.butoxykarbonylaminoskupinu) alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5tiazolylovú skupinu a R'¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, azido-skupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxy-skupinu, alebo 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu a R³ znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že R^s nemôže znamenať metylovú skupinu.

Ešte špecifickejšie vymedzené, vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^a znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu alebo acetyloxy-skupinu alebo metoxyacetoxyskupinu, R^to znamená atóm vodíka, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená terc.butylovú skupinu a R³ znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, butenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, a R^s znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená sku8 pinu všeobecného vzorca II, majú pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.

V rámci vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^a znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo alkoxyacetoxy-skupinu, R^to znamená atóm vodíka a R⁴, R^s a Z majú vyššie uvedené významy, sa môžu získať reakciou halogenidu alkalického kovu (chlorid sodný, jodid sodný, fluorid draselný) alebo azidu alkalického kovu (azid sodný) alebo kvartérnej amóniovej soli alebo fosforečnanu alkalického kovu so zlúčeninou všeobecného vzorca III

v ktorom Z, R⁴ a R^s majú vyššie uvedené významy, R^a znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxyskupinu alebo chránenú hydroxy-skupinu a R^to znamená atóm vodíka, a prípadným následným nahradením ochrannej skupiny nesenej všeobecným symbolom R^a atómom vodíka.

Všeobecne sa uvedená reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej étery (tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc.butyléter) a nitrily (acetonitril), samotné alebo vo vzájomnej zmesi, pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.

Zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II, sa môže získať esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV

ÔCOR⁴ v ktorom R⁴ a R^s majú vyššie uvedené významy a R^a znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxy-skupinu alebo chránenú hydroxy-skupinu a R^to znamená atóm vodíka, s použitím kyseliny všeobecného vzorca V

OH (V) v ktorom R¹ a R³ majú vyššie uvedené významy, a buď R^e znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo R^ä a R⁷ tvoria spoločne 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu, alebo s použitím derivátu tejto kyseliny, pričom sa získa ester všeobecného vzorca VI

v ktorom R^a, R^to, R¹, R³, R⁴, R^s, R® a R⁷ majú vyššie uvedené významy, a následným nahradením ochranných skupín reprezentovaných všeobecnými symbolmi R⁷ alebo/a R® a R⁷ atómami vodíka a R“, v prípade, že znamená acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxyskupinu alebo chránenú hydroxy-skupinu, skupinou hydroxy.

Uvedená esterifikácia s použitím kyseliny všeobecného vzorca V sa môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla (karbodiimid, reaktívny karbonát) a aktivačného činidla (aminopyridíny) v organickom rozpúšťadle (éter, ester, ketóny, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) a pri teplote medzi -10 a 90 °C.

Uvedená esterifikácia sa môže tiež uskutočniť s použitím kyseliny všeobecného vzorca V vo forme anhydridu, pričom sa pracuje v prítomnosti aktivačného činidla (aminopyridíny) v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhľovodíky) a pri teplote medzi 0 a 90 °C.

Uvedená esterifikácia sa môže tiež uskutočniť s použitím kyseliny všeobecného vzorca V vo forme halogenidu alebo vo forme anhydridu s alifatickou alebo aromatickou kyselinou, prípadne pripravenou in situ, v prítomnosti zásady (terciárny alifatický amín), pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky) a pri teplote medzi 0 a 80 °C.

V prípade, že R^a znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, potom R^a výhodne znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxyskupinu.

Výhodne R® znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie alebo tiež R® a R⁷ tvoria spoločne 5alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu.

V prípade, že R⁶ znamená atóm vodíka, potom R⁷ výhodne znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, ben11 zyloxymetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, β-trimetylsilyletoxymetylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo tetrahydropyranylovú skupinu.

V prípade, že R® a R⁷ tvoria spoločne heterocyklickú skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodne oxazolidínový kruh, ktorý je prípadne mono-substituovaný alebo gem-disubstituovaný v polohe 2.

Nahradenie ochranných skupín R⁷ alebo/a R® a R⁷ atómami vodíka a prípadne R^a hydroxy-skupinou sa môže uskutočniť podľa charakteru nahrádzaných skupín nasledujúcim spôsobom:

1) V prípade, že R® znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a R^a znamená alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo alkoxyacetoxy-skupinu, potom sa nahradenie ochranných skupín atómami vodíka uskutočňuje s použitím minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) alebo organickej kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová), samostatné alebo vo vzájomnej zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky alebo nitrily, pričom sa pracuje pri teplote medzi -10 a 60 °C,

2) v prípade, že R® znamená atóm vodíka a R⁷ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, R^a znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy-skupinu, potom sa nahradenie ochrannej skupiny R⁷ uskutočňuje pri vyššie opísaných podmienkach v odstavci 1) a nahradenie R“ sa uskutočňuje pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote medzi 30 a 60 °C alebo s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 uhlíkové atómy (metanol, etanol, propanol, izopropanol) alebo v alifatickom estere (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát) v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou,

3) v prípade, že R® a R⁷ tvoria spoločne 5- alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu a najmä oxazolidínový kruh všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom R¹ má vyššie uvedený význam, R^s a R⁹, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo arylovú skupinu výhodne znamenajúcu fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo tiež R® znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R⁹ znamená atóm vodíka, alebo R^a a R⁹ tvoria dovedna s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, 4- až 7-členný kruh a R^a znamená acyloxy-skupinu alebo alkoxyacetoxy-skupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy-skupinu, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej všeobecnými symbolmi R⁶ a R⁷ atómami vodíka a nahradenie R® hydroxy-skupinou môže urobiť v závislosti ha významoch R®, R¹, R® a R⁹ nasledujúcim spôsobom:

a) v prípade, že R^x znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, R® a R⁹, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu (benzylovú skupinu) alebo arylovú skupinu (fenylovú skupinu) alebo tiež R® znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁹ znamená atóm vodíka alebo tiež R^s a R⁹ tvorí spoločne 4- až 7-členný kruh, potom reakcia esteru všeobecného vzorca VI s minerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, vedie k zlúčenine všeobecného vzorca VIII

OH

(VIII) v ktorom R*

R⁴ a R^s majú vyššie uvedené významy, ktorá sa potom acyluje s použitím benzoylchloridu, v ktorom je fenylové jadro prípadne substituované, tenoylchloridu, furoylchloridu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca IX

R -O-CO-X (IX) v ktorom R² má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -O-R² alebo -O-CO-O-R² pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X

R¹-N H 0

I!

ÔH

(X) v ktorom R“, R^to, R¹, R³, R* a R^s majú vyššie uvedené významy, pričom v tejto zlúčenine sa ochranná skupina R^a v prípade, že znamená chránenú hydroxy-skupinu, prípadne nahradí hydroxyskupinou.

Výhodne sa zlúčenina všeobecného vzorca VI uvedie do reakcie s kyselinou mravčou pri teplote blízkej 20 °C.

Výhodne sa acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII s použitím benzoylchloridu, v ktorom je fenylový zvyšok prípadne substituovaný, tenoylchloridu alebo furoylchloridu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca IX uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahŕňajúcej estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogénuhličitan sodný, alebo organickej zásady, akou je trietylamín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.

Výhodne sa nahradenie ochrannej skupiny všeobecného symbolu R^a v prípade, že znamená 2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy-skupinu, uskutočňuje pri vyššie opísaných podmienkach v odstavci 2).

b) V prípade, že R¹ znamená prípadne substituovanú benzoylovú skupinu, tenoylovú skupinu alebo furoylovú skupinu alebo skupinu R²0-C0-, v ktorej R² má vyššie uvedený význam, R⁸ znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy a R⁹ znamená atóm vodíka, potom sa nahradenie ochrannej skupiny tvorenej všeobecnými symbolmi R⁶ a R⁷ atómami vodíka uskutočňuje v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) alebo organickej kyseliny (kyselina octová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová), samotnej alebo vo vzájomnej zmesi a použitej v stechiometrickom alebo katalytickom množstve, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky a aromatické uhľovodíky, pri teplote medzi -10 a 60 °C, výhodne pri teplote medzi 15 a 30 °C, zatial čo nahradenie ochrannej skupiny všeobecnej skupiny R“ v prípade, že znamená 2,2,2-trichlóretoxy15 karbonyloxy-skupinu, atómom vodíka sa uskutočňuje v podmienkach už vyššie opísaných v odstavci 2),

4) v prípade, že R^Ä znamená alkoxyacetylovú skupinu a R® a R⁷ majú rovnaké významy ako v odstavci 1), potom sa najskôr nahradí ochranná skupina R⁷ atómom vodíka v podmienkach opísaných v odstavci 1), a potom sa prípadne nahradí R~ hydroxy-skupinou spracovaním v alkalickom prostredí alebo pôsobením halogenidu zinočnatého v podmienkach, ktoré neatakujú zvyšok molekuly. Všeobecne sa alkalické spracovanie uskutočňuje pôsobením amoniaku vo vodno-alkoholickom prostredí pri teplote blízkej 20 °C. Reakcia s halogenidom zinočnatým sa výhodne všeobecne uskutočňuje s použitím jodidu zinočnatého v metanole pri teplote blízkej 20 °C,

5) v prípade, že R^a znamená alkoxyacetoxy-skupinu a R® a R⁷ majú významy uvedené v odstavci 2), potom sa nahradenie skupiny R^a hydroxy-skupinou urobí v alkalickom prostredí alebo reakciou s halogenidom zinočnatým v podmienkach opísaných v odstavci 3), načo sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca VI spracuje v deprotekčných a acylačných podmienkach opísaných vo vyššie uvedenom odstavci 2a),

6) v prípade, že R^a znamená alkoxyacetoxy-skupinu a R® a R⁷ majú významy uvedené v odstavci 2b), potom sa uskutoční nahradenie skupiny R^Ä hydroxy-skupinou spracovaním v alkalickom prostredí alebo reakciou s halogenidom zinočnatým v podmienkach opísaných v odstavci 3), načo sa získaná zlúčenina spracuje v podmienkach opísaných v odstavci 2b).

Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R⁴ a R^s majú vyššie uvedené významy, R^a znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo alkoxyacetoxy-skupinu a R^to znamená atóm vodíka alebo tiež R^a a R^to tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, ketónovú funkciu a Z znamená atóm vodíka, pripraviť reakciou derivátu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, akým je anhydrid alebo N-fenyltrifluórmetánsulfonimid, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI

v ktorom R^a, R^to, R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedené významy.

Všeobecne sa uvedená reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle (prípadne halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhlovodíky) v prítomnosti organickej zásady, akou je alifatický terciárny amín (trietylamín) alebo pyridín, pri teplote medzi -50 a 20 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI, v ktorom R⁴ a R^s majú vyššie uvedené významy, R^a znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxy-skupinu alebo chránenú hydroxy-skupinu a R^b znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou kyseliny fluorovodíkovej alebo kyseliny trifluóroctovéj v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je pyridín prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trietylamín prípadne v kombinácii s inertným organickým rozpúšťadlom, akým je metylénchlorid alebo acetonitril alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi 20 a 80 °C so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

v ktorom R⁴ a R^s majú vyššie uvedené významy, R“ znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxy-skupinu alebo chránenú hydroxy-skupinu, R^to znamená atóm vodíka a symboly G¹, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú trialkylsilylovú skupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca XII sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

R-Y (XIII) v ktorom R znamená alkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkoxyacetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a Y znamená atóm halogénu, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV

v ktorom R⁴, R^s a G¹ majú vyššie uvedené významy.

V prípade, že R znamená alkylovú skupinu alebo alkoxyacetylovú skupinu, potom je obzvlášť výhodné pracovať v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je pyridin, alebo v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid, chloroform alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti terciárneho amínu, akým je trietylamín alebo pyridin, pri teplote blízkej 0 °C.

V prípade, že R znamená alkylovú skupinu, potom je obzvlášť výhodné predbežne metalovať hydroxy-funkciu v polohe 10 s použitím hydridu alkalického kovu (hydrid sodný) alebo alkydu kovu (butyllítium).

Zlúčenina všeobecného vzorca XIV a prípadne zlúčenina všeobecného vzorca XII sa môžu získať reakciou organokovového derivátu všeobecného vzorca XV

R⁴-M (XV) v ktorom R⁴ má vyššie uvedený význam a M znamená atóm kovu, výhodne atóm lítia alebo atóm horčíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

(XVI) v ktorom R“, R^to, R a G^x majú vyššie uvedené významy.

Všeobecne sa uvedená reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je éter (tetrahydrofurán), pri teplote nižšej ako -50 °C, výhodne pri teplote blízkej -78 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca XVI sa môže získať esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII

o v ktorom R“, R^b a G^x majú vyššie uvedené významy, s použitím kyseliny všeobecného vzorca XVIII

R^S-COOH (XVIII) v ktorom R^s má vyššie uvedený význam, alebo derivátu tejto kyseliny, akým je halogenid alebo anhydrid, v prítomnosti kondenzačného činidla alebo minerálnej alebo organickej zásady.

Zlúčenina všeobecného vzorca XVII sa môže získat reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX

v ktorom G¹ má vyššie uvedený význam, v podmienkach opísaných vyššie pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV.

Zlúčenina všeobecného vzorca XIX sa môže pripraviť reakciou fosgénu alebo niektorého z jeho derivátov, akým je trifosgén, so zlúčeninou všeobecného vzorca XX

v ktorom G¹ má vyššie uvedený význam, pričom sa pracuje v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je pyridín, pri teplote nižšej ako -50 °C, výhodne pri teplote blízkej -78 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca XX sa môže pripraviť reakciou halogénotrialkylsilanu so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI

v ktorom G¹ má vyššie uvedený význam, pričom sa pracuje v zásaditom organickom rozpúšťadle.

Zlúčenina všeobecného vzorca XXI sa môže pripraviť v podmienkach opísaných D. G. I. Kingstonom a kol. v Journal of Nat. Prod., 56, 884 (1993).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^a a R^to každý znamená atóm vodíka, sa môžu získať elektrolytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^a znamená hydroxyskupinu, acyloxy-skupinu alebo alkoxyacetoxy-skupinu, alebo v podmienkach opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 93/06093.

Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R^a a R^to tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, ketónovú funkciu, sa môže získať oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^a znamená hydroxy-skupinu a R^to znamená atóm vodíka, napríklad s použitím pyridíniumchlórchromátu, pyridíniumdichromátu, dvojchromanu draselného, dvojchromanu amónneho alebo oxidu manganičitého.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I získané realizáciou spôsobu podlá vynálezu sa môžu prečistiť známymi postupmi, medzi ktoré patrí kryštalizácia a chromatografia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II, vykazujú pozoruhodné biologické vlastnosti.

Meranie biologickej účinnosti in vitro sa robí na tubulíne extrahovaného z prasacieho mozgu metódou podľa M. L. Shelanskiho a kol. opísanou v Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Štúdia depolymerácie mikrotubúl v tubulíne sa uskutočňuje metódou G. Chauviéra a kol. opísanou v C. R. Acad. Sci., 293, .sér. II, 501-503 (1981). Pri tejto štúdii sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II, ukázali byť aspoň tak účinné ako taxol a Taxotére.

In vivo sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II, účinné u myší, ktorým sa navrúbloval melanom B16, v dávkach medzi 1 a 10 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní, pričom uvedené zlúčeniny sú rovnako účinné i v prípade ostatných kvapalných alebo pevných nádorov.

Uvedené nové zlúčeniny majú protinádorové vlastnosti a najmä účinnosť aj voči nádorom, ktoré sú rezistentné na Taxol¹¹ alebo Taxotér¹¹. Také nádory zahŕňajú nádory hrubého čreva, ktoré majú zvýšenú expresiu génu mdr 1 (gén globálnej rezistencie). Globálna rezistencia je výraz, ktorý sa obvykle vzťahuje na odolnosť nádorov voči rôznym účinným látkam s odlišnou chemickou štruktúrou a s odlišným mechanizmom účinku. O taxoidoch je všeobecne známe, že majú silný ohlas u experimentálnych nádorov, akými sú nádory P388/DOX, čo je bunkový rad vyznačujúci sa rezistenciou na doxorubicín (DOX), ktorý exprimuje gén globálnej rezistencie mdr 1.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý jednoznačne vymedzujú formulácie patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K roztoku 0,193 g (2R,4S)-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lBhydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trif luórmetánsulf onyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-4-fenylpropionátu v 2,5 cm³ acetonitrilu a 0,250 cm³ tetrahydrofuránu sa postupne pridá 0,096 g molekulárneho sita 4Á v práškovej forme, 0,290 g chloridu sodného. Reakčná zmes sa potom udržiava pri miešaní pri teplote blízkej 75 °C počas 5 hodín, potom sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 75 cm³ dichlórmetánu a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,150 g produktu, ktorý sa chromatograficky prečistí na 80 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý je v kolóne s priemerom 1 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,080 g (2R,4S)-2a-benzoyl-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-7B,8-metylén-19-nor-9-oxo-4a-propanoylo xy-ll-taxén-13a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

¹H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

1,24 (t,J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ etyl); 1,24 (s, 6H : CH₃); 1,27 (s,9H : C(CH₃)₃); 1,42 (mt, 1H:H 7); 1,68 a 2,24 (2 mts, 1H každý:CH₃ v 19); 1,86 (s, 1H OH v 1); 1,86 (s, 3H : CH₃);

2,12 a 2,86 (príp. d a dt, J = 16 a J = 16 a 5 Hz, 1H každý : CH_a v 6); od 2,15 do 2,30 a 2,41 (príp. mt a dd, J = 16 a

Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,64 (mt, 2H : CH₂ etyl); 3,26 (mt, 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 4,07 (d,J = 7 Hz,

1H : H v 3); 4,04 a 4,33 (2d,J = 9 Hz, 1H každý : CH^ v 20);

4,22 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH_zO); 4,62 (mt, 1H : H v 2'); 4,70 (d,J = 4 Hz, 1H : H v 5); 5,28 (md, 2H : H v 3' a CONH) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,26 (t šir., J =

Hz, 1H : H v 13); 6,42 (s, 1H : H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatický v 3'); 7,52 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v metá); 7,62 (t,J = 7,5 Hz, 1H : 0C0C_eH_sH v para); 8,16 (d J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H V orto).

(2R,4S)-2a-Benzoyloxy-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trifluórmetánsulfonyloxyll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 0,760 g (2R,4S,5R)-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lBhydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trifluórmetánsulf onát-ll-taxén-13a-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidínu v 6,6 cm³ 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa udržiava pri miešaní pri teplote blízkej 0 °C počas 22 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 20 °C. Surový reakčný produkt sa rozpustí v 80 cm³ dichlórmetánu a 80 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou a potom dvakrát extrahuje 50 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 50 cm³ destilovanej vody a potom vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 20 °C.

Získa sa 0,9 g bieleho produktu vo forme tuhej krehkej peny, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 150 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý je v kolóne s priemerom 3 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a odoberajú sa frakcie s objemom 15 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 20 °C.

Získa sa 0,456 g (2R,4S)-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lBhydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trifluórme— tánsulf onyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-2hydroxy-4-fenylpropionátu, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

¹H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, «5 v ppm)

1.24 (s, 9H : CH_a a CH₃ etyl); 1,34 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,74 (s, 1H : OH v 1); 1,88 (s, 3H : CH₃); 2,05 (s šir., 3H : CH₃) ;

2.24 a 2,86 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,33 (d,J = 9 Hz,

2H: CH₂ v 14); 2,68 (int, 2H : CH₂ etyl); 3,30 (mt, 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 3,93 (mt, 1H : H v 3); 4,19 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH,O); 4,20 a 4,36 (2 d,J = 9 Hz,

1H každý : CH₂ v 20); 4,64 (d šir., J = 5,5 Hz, 1H : H v 2');

4,86 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,22 (mt, 1H : H v 3');

5,30 (d,J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,51 (dd, J = 10 a 7,5 Hz,

1H : H v 7); 5,75 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,20 (mt, 1H : H v 13); 6,71 (s, 1H : H v 10); od 7,30 do 7,45 (mt, 5H : H aromatický v 3'); 7,52 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v metá);

7,64 (t, J = 7,5 HZ, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,13 (d,J = 7,5

Hz, 2H : OCOC H H v orto).

' es ¹ (2R, 4S, 5R) -2a-Benzoyloxy-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trif luórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-3-terc. butoxykarbonyl-2- (4-metoxyf enyl) -4-fenyl-l, 3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,590 g 2a-benzoyloxy-lB,13a-dihydroxy-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxénu v 10 cm³ bezvodného etylacetátu sa postupne pridá 0,463 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2- (4-metoxyf enyl) -4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, 0,319 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,028 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín v atmosfére argónu a pri teplote blízkej 20 °C, potom sa k nej pridá 75 cm³ dichlórmetánu a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,980 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 150 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 3 cm, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a odoberajú sa frakcie s objemom 15 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,740 g (2R,4S,5R)-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxylB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trifluór metánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-3-(4metoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bielej pevnej krehkej peny s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami :

^•H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 6 v ppm)

1,06 (s, 12H : CH₃ a C(CH₃)₃); 1,20 (s, 3H : CH₃); 1,27 (t,J = = 7,5 Hz, 3H : CH₃ etyl); 1,67 (s, 1H : OH v 1); 1,71 (s, 3H : CH₃); 1,83 (s, 3H : CH₃); od 2,00 do 2,30 a 2,83 (2 mt, 1H každý : CH₂ v 6); od 2,00 do 2,30 (mt, 2H : CH₂ etyl); 2,08 a 2,22 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 3,82 (s, 3H : ArOCH₃); 3,82 (mt, 1H : H v 3); 4,12 a 4,29 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,18 (AB limit.,

J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,51 (d,J = 5 Hz, 1H : H v 2'); 4,80 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 5); od 5,35 do 5,45 (mt, 1H : H v 3'); 5,43 (dd,J = 10,5 a 7,5 Hz, 1H : H v 7); 5,68 (d,

J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,01 (mt, 1H : H v 13); 6,38 (mt, 1H : H v 5'); 6,60 (s, 1H : H v 10); 6,92 (d,J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v orto k OCH₃); 7,39 (d,J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v metá k OCH_a); od 7,30 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,50 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v metá); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_s H v para); 8,03 (d, J = 7,5 Hz,

2Η : OCOC H H v orto).

5

2a-Benzoyloxy-lB,13a-dihydroxy-5B,20-epoxy-lOB-metoxy— acetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-11taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,660 g 2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-lB,7B,13a-trihydroxy-ll-taxénu v 6,6 cm³ bezvodného dichlórmetánu a 0,338 cm³ pyridínu, udržiavanému v atmosfére argónu, sa pri teplote blízkej 0 °C, po kvapkách pridá 0,354 cm³ anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Získaný oranžový roztok sa mieša počas 10 minút pri teplote blízkej 0 °C a potom ešte 30 minút pri teplote blízkej 20 °C, potom sa k nemu pridajú 3 cm³ vody a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,800 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a odoberajú sa frakcie s objemom 15 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,591 g 2a-benzoyloxy-lB,13a-5B,20-epoxy-10Bmetoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxénu vo forme bielej tuhej krehkej peny s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, S v ppm)

1,05 (s, 3H : CH₃); 1,19 (s, 3H : CH₃); 1,23 (t,J = 7,5 Hz,

3H : CH₃ etyl); 1,62 (s, 1H : OH v 1); 1,89 (s, 3H : CH₃);

2,12 (d,J = 5 Hz, 1H : OH v 13); 2,24 a 2,90 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,25 (s, 3H : CH₃); 2,30 (AB limit., 2H : CH₌ v

14); 2,64 (mt, 2H : CH₂ etyl); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 4,02 (d,

J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,15 a 4,35 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ V 20); 4,20 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH.,0); 4,85 (mt, 1H ; H v 13); 4,91 (d, šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5);

5,57 (dd,J = 10 a 7 Hz, 1H : H v 7); 5,69 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,73 (s, 1H : H v 10); 7,50 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para); 8,11 ô S (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H_s H v orto).

2a-Benzoyloxy-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4apropanoyloxy-lB,7B,13a-trihydroxy-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,21 g 2a-benzoyloxy-7B,13a-ditrietylsilylo— xy-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyl· oxy-ll-taxénu v 15 cm³ dichlórmetánu sa pridá pri teplote blízkej 20 °C 23 cm³ komplexu trietylamín-kyselina fluorovodíková. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C, potom sa k nej pridá 50 cm³ dichlórmetánu a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,04 g 2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-10B-metoxy— acetyl-9-oxo-4a-propanoyloxy-lB,7B,13a-trihydroxy-ll-taxénu vo forme bielej tuhej krehkej peny s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami;

^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm)

1,11 (s, 6H : CH₃); 1,25 (t,J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ etyl); 1,65 (s, 1H : OH v 1); 1,70 (s, 3H : CH₃); 1,88 a 2,60 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,08 (s, 3H : CH_a); 2,30 (AB limit., 2H :

CH₂ v 14); 2,39 (d,J = 4 Hz, 1H : OH v 7); 2,63 (mt, 2H : CH₂ etyl); 3,55 (s, 3H : OCHJ; 3,90 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,17 a 4,32 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH_z v 20); 4,25 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH..O); 4,51 (mt, 1H : H v 7);

4,89 (mt, 1H : H v 13); 4,95 (d, šir., J = 10 Hz, 1H : H v

5); 5,64 (d,J = 7 HZ, 1H : H v 2); 6,43 (s, 1H : H v 10);

7,48 (t, J = 8 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v metá); 7,61 (t,J = 8 Hz,

1H : OCOC_eH_s H v para); 8,13 (d,J = 8 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v orto).

2a-Benzoyloxy-7B,13a-ditrietylsilyloxy-5B,20-epoxy-lBhydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,900 g 2a-benzoyloxy-lB,10B-dihydroxy-7B,— 13a-bis(trietylsilyloxy)-5B,20-epoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-lltaxénu v 15 cm³ pyridínu sa pridá 0,520 cm³ metoxyacetylchloridu pri teplote blízkej 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote blízkej 20 °C, potom sa k nej pridá 100 cm³ dichlórmetánu a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,3 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 150 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexänu v objemovom pomere 25:75 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,780 g 2a-benzoyloxy-7B,13a-bis(trietylsily— loxy)-7B,I3a-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo4a-propanoyloxy-ll-taxénu vo forme bielej pevnej krehkej peny s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, í v ppm) od 0,50 do 0,70 (mt, 12 H : CH_z etyl); 0,92 (t,J = 7,5 Hz,

9Η : CH_a etyl); 1,00 (t,J = 7,5 Hz, 9H ; CH₃ etyl); 1,10 (s, 3H : CH₃); 1,17 (s, 3H : CH_a); 1,29 (t,J = 7,5 Hz,

3H : CH₃ etyl v 4); 1,61 (s, 1H : OH v 1); 1,68 (s, 3H : CH₃); 1,84 a 2,51 (2 mts, 1H každý : CH^ v 6); 2,09 a 2,21 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,10 (s, 3H : CH₃);

2,60 (mt, 2H : CH_a etyl v 4); 3,50 (s, 3H : OCH₃); 3,78 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,12 a 4,30 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,15 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH^O); 4,49 (dd,J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7); 4,90 (mt, 2H ; H v 5 a H v 13); 5,62 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,52 (s, 1H : H v 10); 7,45 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH₅ H v metá); 7,58 (t,J = 7,5 Hz, 1H ; OCOC_eH_s H v para); 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v orto).

2a-Benzoyloxy-lB,10B-dihydroxy-7B,13a-bis(ditrietylsilyloxy)-5B,20-epoxy-9-oxo-4a-propanoyl-ll-taxén sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,105 g 1B,2a-karbonát-7B,13a-bis(trietyl— silyloxy)-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-4a-propanoyloxy-ll-taxénu v 50 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pridá 1,8 cm³ IM roztoku fenyllítia v tetrahydrofuráne pri teplote blízkej -78 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote -78 °C, potom sa pridá 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Pri teplote blízkej 20 °C sa pridá 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,3 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 150 cm³ silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 10:90 a odoberajú sa frakcie s objemom 18 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,840 g 2a-benzoyloxy-ΙΒ,10B-dihydroxy-7B,13a-bis(trietylsilyloxy)-5B,20-epo— xy-9-oxo-4a-propanoyloxy-ll-taxénu vo forme bielej tuhej krehkej peny s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, <5 v ppm)

0,53 (mt, 6 H : CH_z etyl); 0,65 (mt, 6 H : CH₂ etyl); 0,92 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,00 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH_a etyl); 1,07 (s, 3H : CHJ; 1,14 (s, 3H : CH₃); 1,26 (t,J = 7,5

Hz, 3H : CH₃ etyl v 4); 1,40 (s, 1H : OH v 1); 1,71 (s, 3H :

: CH₃); 1,88 a 2,45 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,00 (s, 3H : CH₃); 2,06 a 2,18 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,60 (q,J = 7,5 Hz, 2H : CH₂ etyl v 4); 3,84 (d,J = 7 Hz, 1H :

: H v 3); 4,14 a 4,30 (2 d,J = 8,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,26 (d,J = 0,5 Hz, 1H : OH v 10); 4,40 (dd,J = 11 a 7 Hz,

1H : H v 7); 4,90 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 4,94 (t, šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 5,12 (d,J = 0,5 Hz, 1H : H v 10); 5,58 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 7,45 (t,J = 7,5 Hz,

2H : OCOC H H v metá); 7,60 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para); 8,09 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v orto).

K roztoku 2,0 g lB,2a-karbonát-7B,13a-bis(trietylsily— loxy)-5β,20-epoxy-4a-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxénu v 90 cm³ dichlórmetánu sa pridá 3,37 g 4-dimetylaminopyridínu a 3,64 cm³ anhydridu kyseliny propionovej. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu blízku 42 °C počas 8 hodín. Pridá sa 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 2,6 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografícky na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 3 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 5:95 a odoberajú sa frakcie s objemom 12 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,97 g 16,2a-karbonát-76,13a-bis(trietylsily— loxy) -56, 20-epoxy-106-metoxyacetoxy-9-oxo-4-a—propanoyloxy-11taxénu vo forme bielej krehkej peny. Tento produkt má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, δ v ppm) od 0,50 do 0,75 (mt, 12H : CH_z etyl); 0,94 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,03 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,21 (mt, 6H : CH₃ a CH₃ etyl); 1,28 (s, 3H : CH₃); 1,75 (s, 3H : CH₃);

1,90 a 2,60 (2 mts, 1H každý : CH₌ v 6); 2,13 (s, 3H : CHJ;

2,15 a 2,38 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,43 (mt, 2H : CH₂ etyl); 3,43 (d,J = 5,5 Hz, 1H : H v 3); 3,51 (s, 3H : OCH₃) 4,18 (s, 2H : OCOCH₂O); 4,46 (dd,J = 11 a 7 Hz,

1H : H v 7); 4,48 a 4,65 (2 d,J = 9 Hz, 2H : CH₂ v 20);

4,51 (d,J = 5,5 Hz, 1H : H v 2); 4,93 (d šir., J = 10 Hz, 1H : : H v 5); 5,02 (t,J =9 Hz, 1H : H v 13); 6,51 (s, 1H : H v 10) .

16,2a-Karbonát-76,13a-bis (trietylsilyloxy) -56,20-epoxy4a-hydroxy-106-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 4,12 g 16,2a-karbonát-4a,106-dihydroxy-76,13a-bis(trietylsilyloxy)-56,20-epoxy-9-oxo-ll-taxénu v 80 cm³ pyridínu sa pri miešaní pridá pri teplote blízkej 0 °C práškové molekulárne sito 4Á (2 gramy) a 2,86 cm³ metoxyacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote blízkej 0 C, potom sa teplota ponechá zvoľna vystúpiť na teplotu blízku 20 °c. Po 4 hodinách miešania pri tejto teplote sa pridá 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 100 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, dvakrát premyje 25 cm³ nasýteného vodného roztoku síranu meďnatého a dvakrát premyje 25 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 5,3 g produktu, ktorý sa prečistí chromátogra32 ficky na 200 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 4 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 25:75 a odoberajú sa frakcie s objemom 12 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 4,21 g IB,2a-karbonát-7B,13a-bis(trietylsily— loxy)—5B,20-epoxy-4a-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxénu vo forme bielej tuhej krehkej peny, ktorá má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

¹H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm)

0,59 (mt, 6H : CH_a etyl); 0,73 (mt, 6H : CH₂ etyl); 0,91 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,02 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,15 (s, 3H : CHJ; 1,18 (s, 3H : CHJ; 1,65 (s, 3H : CH₃); 1,98 a 2,51 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,15 (s, 3H : CH_a); 2,54 a 2,72 (2 dd, príp. J = 16 a 9 Hz a J = 16 a 3Hz,

1H každý : CH₂ v 14); 2,93 (s, 1H : OH v 4); 3,03 (d,J = 5 Hz, 1H : H v 3); 3,51 (s, 3H : OCH₃); 4,16 (mt, 1H : H v 7);

4,17 (AB, J = 18 Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,37 (d,J = 5 Hz, 1H : H v 2); 4,54 (AB, J = 9 Hz, 2H : CH^ v 20); 4,76 (d šir., J =

Hz, 1H : H v 5); 4,81 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H : H v 13);

6,51 (s, 1H : H v 10).

IB,2a-Karbonát-4a,10B-dihydroxy-7B,13a-bis(trietylsily— loxy)-5B,20-epoxy-9-oxo-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,400 g 7B,13a-bis-(trietylsilyloxy)-56,20epoxy-9-oxo-lB,2a,4a,10B-tetrahydroxy-ll-taxénu v 10 cm³ dichlórmetánu sa pri miešaní a pri teplote blízkej -78 °C pridá 1 cm³ pyridínu a 0,560 g trifosgénu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote blízkej -78 °C, potom sa teplota reakčnej zmesi nechá zvoľna vystúpiť na teplotu blízku 20 °C. Pridá sa 30 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 20 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,400 g produktu vo forme žltej tuhej krehkej peny, ktorá sa prečistí chromatograficky na 25 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia, zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,330 g IB,2a-karbonát-4a,10B-dihydroxy-7B,3a— bis(trietylsilyloxy)-5B,20-epoxy-9-oxo-ll-taxénu vo forme bielej tuhej krehkej peny. Tento produkt má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 6 v ppm)

0,54 (mt, 6H : CH₂ etyl); 0,63 (mt, 6H : CH₂ etyl); 0,92 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,03 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,11 (s, 3H : CH₃); 1,19 (s, 3H : CH₃); 1,72 (s, 3H : CH₃); 1,98 a 2,46 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,06 (s, 3H :

CH₃); 2,55 a 2,66 (2 dd, príp. J = 16 a 9 Hz a J = 16 a 3 Hz,

1H každý : CH₂ v 14); 3,00 (s, 1H : OH v 4); 3,13 (d,J = 5 Hz, 1H : H v 3); 4,06 (dd,J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7); 4,20 (d,J = 2,5 Hz, 1H : OH v 10); 4,33 (d,J = 5 Hz, 1H : v 2);

4,55 (AB, J = 9 Hz, 2H : CH₂ v 20); 4,76 (d šir., J = 10 Hz,

1H : H v 5); 4,82 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H : H v 13); 5,19 (d,J = 2,5 Hz, 1H : H v 10).

7B,13a-Bis(trietylsilyloxy)-5B,20-epoxy-9-oxo-lB,2α,4a,— 10B-tetrahydro-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,80 g 5B,20-epoxy-9-oxo-lB,2a,4a,10B,13apentahydroxy-7B-trietylsilyloxy-ll-taxénu v 100 cm³ dichlórmetánu sa pri miešaní a pri teplote blízkej 0 °C pridá 1,20 cm³ pyridínu a 2,48 cm³ chlórtrietylsilánu. Reakčná zmes sa mieša počas troch hodín pri teplote blízkej 0 °C. Pridá sa 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 5,34 g oranžového oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 300 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 3 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 25:75 a odoberajú sa frakcie s objemom 40 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 4,18 g 7B,13a-bis(trietylsilyloxy)-5B,20-epoxy9-oxo-lB,2a,4a,10B-tetrahydro-ll-taxénu vo forme bielej krehkej pevnej peny. Tento produkt má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400	MHZ, CDC1 , S	v ppm)
0,53	(mt, 6H : CH2	etyl); 0,75 (mt,	6H : CH 2	etyl); 0,91
(t,J	= 7,5 Hz, 9H :	CH3 etyl); 1,01	(s, 3H :	CH ); 1,03 3
(t,J	= 7,5 Hz, 9H :	CHa etyl); 1,09	(s, 3H :	CHa); 1,63
(S, 3	H : CH3); 1,97	(s, 3H : CH3); i	od 1,95 do	i 2,10 a 2,40
(2 mt	s, 2H každý :	CH v 14 a CH v 2 2	6); 3,17	(s, 1H : OH);
3,18	(d,J = 5,5 Hz,	1H : H v 3) ; 3,	43 (d,J =	10 Hz, 1H : OH
v 2);	3,76 (dd, J =	10 a 5,5 Hz, 1H	: H v 2);	3,96 (dd,J =
11 a	6 Hz, 1H : H v	7); 4,10 (s, 1H	: OH); 4,	18 (d,J = 3 Hz,
1H :	OH v 10); 4,44	a 4,73 (2 d,J =	9 Hz, 1H	každý : CH^
v 20)	; 4,64 (d šir.	, J = 10 Hz, 1H	: H v 5) ;	4,74 (mt,
1H :	H v 13); 5,14	(d,J = 3 Hz, 1H	: H v 10).

Príklad 2

K roztoku 20,5 mg (2R,3S)-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10Bmetoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a-(2-tenoyloxy)-7B-tri— f luórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylami no-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 0,2 cm³ acetonitrilu a 0,025 cm³ tetrahydrofuránu sa pridá 45 mg chloridu sodného a špachtľa aktivovaného molekulárneho sita 4Á. Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a v atmosfére dusíka počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C, potom sa zvyšok vyberie 5 cm³ dichlórmetánu, prefiltruje cez bavlnu a prepláchne 5 cm³ zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v objemovom pomere 50:50. Organické fázy sa zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 ^eC. Takto sa získa 17,1 mg produktu vo forme žltej pevnej krehkej peny. Tento produkt sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (2 preparatívne dosky Merck, Kieselgel 60F254, hrúbka 0,25 mm, nanesenie v roztoku v dichlórmetáne), pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 6:94. Po elúcii zóny zodpovedajúcej hlavnému produktu zmesí metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 10:90, filtrácii cez sklenú fritu a odparení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C sa získa 10,0 mg (2R,3S)-5B,20-epoxy-lB-hydroxy10B-metoxyacetoxy-7,8B-metylén-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a- (2-te— noyloxy) -19-nor-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho laku, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

¹H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

1,18 (t,J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ etyl); 1,22 (s, 6H : CH₃); 1,32 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,41 (mt, 1H : H v 7); 1,69 a 2,23 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 19); 1,81 (s, 1H : OH v 1); 1,85 (s, 3H :

CH₃); 2,12 a 2,50 (d, príp. dt, J = 16 a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 6); 2,25 a 2,39 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,63 (mt, 2H : CH_a etyl); 3,23 (mt, 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 4,03 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3);

4,12 a 4,44 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,20 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OC0CH₂O); 4,62 (mt, 1H : H v 2'); 4,70 (d,J = 4 Hz, 1H : H v 5); 5,22 (mt, 1H : H v 3'); 5,28 (d,J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,58 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,23 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,41 (s, 1H : H v 10); 7,18 (dd,J = 5 a 3,5 Hz, 1H : Hv4 2-tenoylu); od 7,30 do 7,50 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,67 (d šir., J =5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu),· 7,96 (d šir., J = 3,5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu) .

(2R,3S)-5B,20-Epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo4a-propanoyloxy-2a-(2-tenoyloxy )-7B-trif luórmetánsulfonyloxyll-taxén-13a-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 75 mg (2R,4S,5R)-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-me— toxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a- (2-tenoyloxy)-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4metoxyf enyl)-4-f enyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,77 cm³ 0, IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa mieša pri teplote blízkej 5 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi 10 cm³ dichlórmetánu, dvakrát premyje 1 cm³ destilovanej vody. Po extrakcii vodnej fázy 1 cm³ dichlórmetánu sa organické fázy zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú cez sklenú fritu a zahustia pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získa sa 74,4 mg žltého laku, ktorý sa prečistí chromatograf icky pri atmosférickom tlaku na 8 g silikagélu (0,063-0,2 mm) ktorý obsahuje kolóna s priemerom 1,5 cm, pričom sa pri elúcii použije gradient zmesi etylacetátu a dichlórmetánu od objemového pomeru 5:95 do objemového pomeru 20:80 uvedených zložiek a odoberajú sa frakcie s objemom 8 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu dvoch hodín.

Takto sa získa 56,3 mg (2R,3SB)-5,20-epoxy-lB-hydroxy10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a- (2-tenoyloxy) -7Btrif luórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bledožltej pevnej krehkej peny. Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

1.20 (s, 6H : CH₃); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ etyl)? 1,36 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,71 (s, 1H : OH v 1)? 1,89 (s, 3H : CH₃); 2,05 (s, 3H : CH₃); 2,25 a 2,86 (2 mts, 1H každý : CH^ v 6)? 2,33 (d,J = 9 Hz, 2H : CH_, v 14); 2,66 (mt, 2H : CH₂ etyl); 3,28 (d,J = 5 Hz, 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 3,90 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,20 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH^O); 4,27 a 4,50 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : ΟΗ₌ v 20);

4,61 (mt, 1H : H v 2'); 4,88 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5);

5.20 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H V 3'); 5,30 (d,J = 10 Hz, 1H ; CONH); 5,50 (dd,J = 10 a 7 Hz, 1H : H V 7); 5,65 (d,J =

Hz, 1H : H v 2); 6,18 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13);

6,70 (s, 1H ; H v 10); 7,18 (dd,J = 5 a 3,5 Hz, 1H : H v 4 2tenoylu); od 7,30 do 7,50 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,69 (dd,J = 5 a 1,5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu); 7,92 (dd,J =3,5 a 1,5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu).

(2R,4S,5R)-5B,20-Epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9oxo-4a-propanoyloxy-2a-(2-tenoyloxy)-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 55,2 mg 5B,20-epoxy-lB,13a-dihydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a-(2-tenoyloxy)-7B-trifluór— metánsulfonyloxy-ll-taxénu v 0,1 cm³ bezvodného toluénu sa postupne pridá 41 mg kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbo— nyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylovej, mg dicyklohexylkarbodiimidu a 3 mg N,N-dimetylamino-4-pyridínu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín v argónovej atmosfére pri teplote 20 °C, potom sa nanesie na 15 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 1,5 cm za účelom chromatografie, pričom sa pri elúcii použije elučný gradient zmesi etylacetátu a dichlórmetánu od objemového pomeru 5:95 do objemového pomeru 10:90 uvedených zložiek a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu dvoch hodín.

Takto sa získa 75,3 mg (2R,4S,5R)-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a-(2-tenoyloxy)-7Btrifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxy-2-(4metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho pevného krehkého produktu. Tento produkt má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm)

1,04	(s,	9H :	C(CH;	J3)'·	1,04 (t,J = 7,5 Hz,	3H	: CH3 etyl);
1,14	(s,	3H :	CH3);	1,16	(s, 3H : CH3); 1,61	(S	, 1H : OH v 1);
1,68	(s,	3H :	CH3) ;	1,81	(s, 3H : CH3); od 2,	00	do 2,30 (mt,
4H :	CH 2	etyl	v CH 2	V 14)	; 2,03 a 2,80 (2 mts	r	1H každý : CH2
V 6) ;	r 3,	50 (s,	, 3H :	OCH ) 3 Z	; 3,77 (d,J = 7 Hz,	1H	: H v 3); 3,81

(s, 3H : ArOCH₃); 4,13 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH^O);

4,18 a 4,39 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,48 (d,J = 4 Hz, 1H : H v 2'); 4,78 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); od 5,35 do 5,50 (mt, 2H : H v 3'a H v 7); 5,55 (d,J = 7 Hz, 1H :

H v 2); 5,96 (t sir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,34 (mt,lH : H v 5'); 6,56 (s, 1H : H v 10); 6,88 (d,J = 8 Hz, 2H : H aromatické v orto k OCH₃); 7,13 (dd,J = 5 a 3,5 Hz, 1H : H v 4 2-tenoylu); od 7,30 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,36 (d,J = 8 Hz, 2H : H aromatické v metá k OCH_a); 7,62 (d šir.,

J = 5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu); 7,80 (d šir., J = 3,5 Hz,

1H : H v 5 2-tenoylu).

5B,20-Epoxy-1B,13a-dihydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo4a-propanoyloxy-2a-(2-tenoyloxy)-7B-trifluórmetánsulfonyloxy11-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 50 mg 5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4apropanoyloxy-2a-(2-tenoyloxy)-1B,7β,13a-trihydroxy-ll-taxénu v 0,5 cm³ bezvodného dichlórmetánu a 0,0255 cm³ pyridínu, udržiavanom v atmosfére argónu pri teplote 0 °C, sa po kvapkách pridá 0,0265 cm³ anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Získaný oranžový roztok sa mieša počas 10 minút pri teplote blízkej 0 °C a potom ešte 45 minút pri teplote blízkej 20 °C, nato sa pridá 0,1 cm³ zmesi metanolu a dichlórmetánu v objemo39 vom pomere 5:95. Roztok sa potom chromatografuje pri atmosférickom tlaku na 10 g silikagélu (0,063-0,2 mm) nachádzajúceho sa v kolóne s priemerom 1,5 cm, pričom sa pri elúcii použije elučný gradient zmesi metanolu a dichlórmetánu od objemového pomeru 2:98 do objemového pomeru 5:95 uvedených zložiek a odoberajú sa frakcie s objemom 8 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 2 hodín.

Takto sa získa 55,2 mg 5B,20-epoxy-lB,13a-dihydroxy-10ametoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a-( 2-tenoyloxy)-7B-tri— fluórmetánsulfonyloxy-ll-taxénu vo forme bielej pevnej krehkej peny.

5β,20-Epoxy-1B,7B,13a-trihydroxy-10B-metoxyacetoxy-9oxo-4a-propanoyloxy-2a-( 2-tenoyloxy) -11-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,302 g 5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyace— toxy-9-oxo-4a-propanoyl-2a-(2-tenoyloxy)-7B,13a-bis(trietylsi— lyloxy)-ll-taxénu v 5 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote blízkej 20 °c pridá 6 cm³ komplexu trietylamín-kyselina fluorovodíková (Et₃N.3HF). Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote blízkej 20 °C, nato sa pridá 50 cm³ dichlórmetánu a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa)pri teplote 40 °C.

Takto sa získa 0,24 g 5B,20-epoxy-lB,7B,13a-trihydroxy10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a-( 2-tenoyloxy) -11taxénu vo forme bielej pevnej krehkej peny. Získaný produkt má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, S v ppm)

1,07 (s, 3H : CH₃); 1,10 (s, 3H : CHJ; 1,22 (t,J = 7,5 Hz,

3Η : CH_a etyl); 1,62 (s, 1H : OH v 1); 1,69 (s, 3H : CH₃);

1,89 a 2,63 (2 mts, 1H každý : CH^ v 6); 2,03 (d,J = 5,5 Hz,

1H ; OH v 13); 2,07 (s, 3H : CH₃); 2,27 (d,J = 9 Hz, 2H : CH₂ v 14); 2,35 (d,J = 4,5 Hz, 1H ; OH v 7); 2,59 (mt, 2H ; CH₂ etyl); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 3,84 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3);

4,23 a 4,43 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,25 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH.,0) ; 4,49 (mt, 1H : H v 7); 4,87 (mt, 1H : H v 13); 4,95 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5);

5,53 (d,J = 7 HZ, 1H ; H V 2); 6,42 (s, 1H : H V 10); 7,14 (dd,J = 4,5 a 3,5 Hz, 1H : H v 4 2-tenoylu); 7,61 (dd,J = 4,5 a 1,5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu); 7,83 (dd,J = 3,5 a 1,5 Hz,

1H : H v 3 2-tenoylu).

5B,20-Epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo- 4a-propanoyloxy-2a- ( 2-tenoyloxy) -7β, 13a-bis (trietylsilyloxy) -11-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,5 g 5B,20-epoxy-lB,10B-dihydroxy-9-oxo-4apropanoyloxy-2a- (2-tenoyloxy) -7B, 13a-bis (trietylsilyloxy) -11taxénu v 10 cm³ pyridínu sa pridá 0,286 cm³ metoxyacetylchloridu pri teplote blízkej 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 10 hodín pri teplote blízkej 20 °C, potom sa pridá 100 cm³ dichlormetánu a 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C. Získaný zvyšok (0,6 g) sa prečistí chromatograficky na 50 g silikagélu (0, 063-0, 2 mm) nachádzajúceho sa v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 5:95 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,320 g 5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a- (2-tenoyloxy) -7B, 13a-bis (trietylsilyloxy )-ll-taxénu vo forme bieleho krehkého produktu s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^•H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm) od 0,50 do 0,70 (mt, 12 H : CH₂ etyl); 0,92 (t,J = 7,5 Hz,

9H : CH₃ etyl); 0,98 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH_a etyl); 1,09 (s,

3H : CH₃); 1,15 (s, 3H : CH_a) ; 1,27 (t,J = 7,5 Hz, 3H : CH_a etyl v 4); 1,59 (s, 1H : OH v 1); 1,65 (s, 3H : CHJ; 1,85 a 2,52 (2 mts, 1H každý : CH^ v 6); 2,07 a 2,18 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,08 (s, 3H : CHJ; 2,58 (mt,

2H : CH₂ etyl v 4); 3,50 (s, 3H : 0CH₃); 3,73 (d,J = 7 Hz,

1H : H v 3); 4,13 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,20 a 4,41 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,49 (dd,J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7); 4,89 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13);

4,91 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,53 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,51 (s, 1H : H v 10); 7,12 (dd,J = 4,5 a 3 Hz, 1H : H v 4 2-tenoylu) ; 7,61 (d,J = 4,5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu) ;

7,83 (d, J = 3 Hz, 1H : H v 3 2-tenoylu).

5β, 20-Epoxy-1B,10B-dihydroxy-9-oxo-4a-propanoyloxy-2a(2-tenoyloxy)-7B, 13a-bis(trietylsilyloxy)-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,5 g lB,2a-karbonyldioxy-5B,20-epoxy-10B-me— toxyacetoxy-9-oxo-4o:-propanoyloxy-7B, 13a-bis (trietylsilyloxy)11-taxénu v 20 cm³ tetrahydrofuránu sa v atmosfére argónu a pri teplote blízkej -78 °C pridá 1,5 cm³ IN roztoku

2-tienyllítia v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša počas 35 minút pri teplote blízkej -78 °c, potom sa k nej pridá 1 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Pri teplote blízkej 20 °C sa potom pridá 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,65 g pevného podielu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 90 g silikagélu (0,063-0,2 mm) nachádzajúceho sa v kolóne s priemerom 1 cm, pričom sa ako elučná sústava použije etylacetát v zmesi s cyklohexánom v objemovom pomere 10:90 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,511 g 5β,20-epoxy-lB, 10B-dihydroxy-9-oxo-4apropanoyloxy-2a- (2-tenoyloxy) -7B, 13a-bis (trietylsilyloxy)-11taxénu vo forme bieleho krehkého produktu s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHZ, CDC1₃, δ v ppm)

0,57 (mt, 6 H : CH^ etyl); 0,68 (mt, 6 H : CH^ etyl); 0,95 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,01 (t,J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ etyl); 1,07 (s, 3H : CH₃); 1,17 (s, 3H : CHJ; 1,27 (t,J =

7,5 Hz, 3H : CH₃ etyl v 4); 1,73 (s, 3H : CH₃); 1,90 a 2,47 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,02 (s, 3H : CH₃); 2,09 a 2,18 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,60 (mt, 2H : CH₂ etyl v 4); 3,82 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,24 a 4,44 (2d,

J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,26 (d,J = 0,5 Hz, 1H : OH v 10); 4,42 (dd,J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7); 4,93 (d šir.,

J = 10 Hz, 1H : H v 5); 4,97 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 5,13 (d,J = 0,5 Hz, 1H : H v 10); 5,53 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 7,15 (dd,J = 4,5 a 3 Hz, 1H : H v 4 2-tieonylu); 7,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H : H v 5 2-tenoylu); 7,85 (d,J = 3 Hz,

1H : H v 3 2-tienoylu).

Príklad 3

K roztoku 154 mg (2R,3S)-2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulf onyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu v 2 cm³ acetonitrilu a 200 μΐ tetrahydrofuránu sa postupne pridá 96 mg molekulárneho sita 4Ä v práškovej forme, 225 mg chloridu sodného. Reakčná zmes sa udržiava pri miešaní pri teplote blízkej 75 °C počas 5 hodín a potom sa pri izbovej teplote pridá 15 cm³ dichlórmetánu a 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 13 3 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 80 g silikagélu (0,063-0,2 mm) nachádzajúceho sa v kolóne s priemerom 1 cm, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 63 g (2R, 3S)-2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-7B, 8-metylén-19-nor-9oxo-ll-taxén-13o:-ýl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 5 v ppm)

0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH_a propylu); 1,26 (s, 6H : CH₃) ; 1,31 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,42 (mt, 1H : H v 7); 1,71 a 2,26 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 19); od 1,60 do 1,85 (mt, 2H : CH₂ propylu); 1,86 (s, 3H : CH₃); 1,88 (s, 1H : OH v 1); 2,12 a 2,50 (príp. d šir. a mt,J = 16 Hz, 1H každý : CH₂ v 6); 2,23 a 2,39 (príp. mt a dd, J = 16 a 9 Hz, 2H : CH₂ v 14); 2,49 a 2,65 (2 mts, 1H každý : OCOCH₂ propylu); 3,25 (mt, 1H : OH v 2'); 3,51 (s, 3H : OCH₃); 4,05 a 4,32 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,10 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,16 a 4,22 (2d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH₂O); 4,62 (mt, 1H : H v 2'); 4,68 (d šir., J =

4,5 Hz, 1H : H v 5); 5,25 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 3');

5,30 (d,J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,65 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2);

6,23 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,42 (s, 1H : H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,51 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,62 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,16 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

ô S (2R, 3S)-2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trif luórmetánsulf onyloxy-11taxén-13 α -y 1 - 3 -terc. butoxykarbonylamino-2 -hydr oxy- 3 -f enylpr o— pionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 400 mg (2R,4S,5R)-2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórme— tánsul f onyloxy-11-taxén-13 α-y 1 - 3 -terc. but oxykarbonyl - 2 - (4 -me— toxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidín-5-karboxylátu v 6,4 cm³ O,1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa udržiava pri miešaní pri teplote blízkej 0 ^eC počas 6 hodín a potom ešte pri teplote blízkej 20 °C počas 15 hodín. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 20 °C. Surový reakčný produkt sa rozpustí v 20 cm³ dichlórmetánu a 10 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom dvakrát extrahuje 20 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, premyjú 30 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 20 °C. Získa sa 410 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 60 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý je v kolóne s priemerom 1 cm, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5:1,5 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 20 ^eC.

Získa sa 307 mg (2R, 3S)-2o:-benzoyloxy-4a-butanoyloxy5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórme— tánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

’-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl_a, S v ppm)

0,93 (t,J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ propylu); 1,22 (s, 3H : CH₃);

1,24 (s, 3H : CH₃); 1,35 (s, 9H : C(CH₃)₃); od 1,65 do 1,85 (mt, 2H : CH_a propylu); 1,74 (s, 1H : OH v 1); 1,88 (s, 3H : CH₃); 2,04 (s, 3H : CHJ; 2,25 a 2,86 (2 mts, 1H každý : CH_a

V 6); 2,33 (d,J = 9 Hz, 2H : CH_a v 14); 2,52 a 2,66 (2 mts,

J = 14,5 a 6,5 Hz, 1H každý : OCOCH^ propylu); 3,33 (d,J =

Hz, 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 3,94 (d,J = 7 Hz,

1H : H v 3); 4,16 a 4,21 (2 d,J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH₂O);

4,19 a 4,35 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₌ v 20)? 4,62 (mt,lH :

H v 2'); 4,86 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,22 (d šir.,

J = 10 Hz, 1H : H v 3'); 5,33 (d,J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,50 (dd,J = 11 a 8 Hz, 1H : H v 7)? 5,73 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,16 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,71 (s, 1H : H v 10); od

7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,51 (t,J = 7,5 Hz,

2H : OCOC₆H_sH v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para) 8,12 (d,J = 7,5 HZ, 2H : OCOC_eH_H V orto).

(2R, 4S, 5R) -2a-Benzoyloxy-4a-butanoyloxy-5B, 20-epoxy-lBhydroxy-10S-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trif luórmetánsulfonyloxy11-taxén-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-feny1-1,3oxazolidín-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 400 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-lB,13adihydroxy-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórmetán— sulfonyloxy-ll-taxénu v 10 cm³ bezvodého etylacetátu sa postupne pridá 247 mg kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidínkarboxylovej, 186 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 12,5 mg 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín v atmosfére argónu a pri teplote blízkej 20 °C, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 1 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm) nachádzajúceho sa v kolóne s priemerom 3 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes duchlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a odoberajú sa frakcie s objemom 12 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 410 mg (2R,4S,5R)-2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trif luórme— tánsulf onyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2- (4-me— toxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidín-5-karboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami :

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,92 (t,J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ propylu); 1,07 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,17 (s, 6H : CH₃): od 1,55 do 1,70 (mt, 3H : CH₂ propylu a OH

v. 1) ? 1,64 (s, 3H : CH₃); 1,84 (s, 3H : CH₃); 2,08 a od 2,15 do 2,30 (príp.dd a mt, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); od 2,15 do 2,30 a 2,82 (2 mts, 1H každý : 0Η₌ v 6); od 2,15 do 2,30 a 2,82 (2mts, 1H každý : 0Η₌ v 6); od 2,15 do 2,30 (mt,

2H : OCOCH₂ propylu); 3,51 (s, 3H : OCH₃); 3,82 (s, 3H :

ArOCH₃); 3,83 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,12 a 4,28 (2d, J =

Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,14 a 4,22 (2 d,J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH₂O); 4,52 (d šir., J = 4,5 Hz, 1H : H v 2'); 4,79 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 5); od 5,35 do 5,50 (mt, 1H : H v

3'); 5,44 (dd,J = 9 a 7 Hz, 1H : H v 7); 5,67 (d,J = 7 Hz,

1H : H v 2); 5,99 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,40 (mt,

1H : H v 5'); 6,59 (s, 1H : H v 10); 6,92 (d, J = 8,5 Hz,

2H : H aromatické v orto k 0CH₃); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické v 3'); 7,37 (d,J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v metá k OCH₃); 7,48 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,63 (t,J =

7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,11 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v orto).

2a-Benzoyloxy-4a-butanoyloxy-lB,13B-dihydroxy-5B, 20epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-11taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 389 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-5B,20epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-lB,7β,13a-trihydroxy-ll-taxénu v 6 cm³ bezvodného dichlórmetánu a 390 μΐ pyridínu, udržiavanému v atmosfére argónu, pri teplote blízkej 0 °C sa po kvapkách pridá 410 μΐ anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Získaný oranžový roztok sa mieša počas 15 minút pri teplote blízkej 0 °C, potom sa k nemu pridajú 3 cm³ vody a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 510 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 1 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 410 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-lB-13a-dihydroxy-5B, 20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B—trif luórmetánsulf onyloxy-ll-taxénu vo forme bieleho krehého produktu, s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm)

1,06 (t,J = 7,5 HZ, 3H : CH₃ propylu) 1,06 (s, 3H : CH₃); 1,20 (s, 3H : CH₃); 1,63 (s, 1H : OH v 1); 1,77 (mt, 2H : CH^ propylu); 1,87 (s, 3H : CH₃); 2,18 (d,J = 5 Hz, 1H : OH v 13); od 2,15 do 2,40 (AB limit., 2H : CH^ v 14); od 2,15 do 2,40 a 2,89 (2 mts, 1H každý : CH_a v 6); 2,25 (s, 3H : CH₃); 2,59 (AB limit, J = 16 a 7,5 Hz, 2H : OCOCH₂ propylu); 3,51 (s,

3H : OCH₃); 4,03 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,16 a 4,24 (2 d,J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH₂O); 4,18 a 4,35 (2 d,J = 9 Hz,

1H každý : CH_a v 20); 4,85 (mt, 1H : H v 13); 4,92 (d, šir.,

J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,57 (dd,J = 10,5 a 7 Hz, 1H : H v 7); 5,68 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,73 (s, 1H : H v 10); 7,51 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H v para); 8,10 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v orto).

2a-Benzoyloxy-4a-butanoyloxy-5B,20-epoxy-10B—metoxyacetoxy-9-oxo-lB,7B,13a-trihydroxy-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 580 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-7B,13a— -bis(trietylsilyloxy)-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-lOB-metoxyaceto— xy-9-oxo-ll-taxénu v 5 cm³ dichlórmetánu sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 5,5 cm³ komplexu trietylamínu a kyseliny fluorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas 23 hodín pri teplote blízkej 20 °C, potom sa pridá 50 cm³ dichlórmetánu a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 520 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5:95 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúči a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 389 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-lB, 7B, 13a-trihydroxy-ll-taxénu vo forme bieleho krehkého produktu s nasledujúcimi charakteristikami :

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

1,05 (t,J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ propylu); 1,11 (s, 6H : CH₃);

1,67 (s, 3H : CH_a) ; 1,71 (s, 1H : OH v 1); 1,75 (mt, 2H : CH₂ propylu); 1,85 a od 2,45 do 2,65 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,05 (s, 3H : CH₃); 2,24 (d,J = 5 Hz, 1H : OH); 2,28 (AB limit., J = 16 a 9 Hz, 2H : CH₂ v 14); 2,40 (d,J = 4 Hz,

1H : OH); OH); 2,56 (AB limit., 2H : OCOCH₂ propylu); 3,51 (s,

3H : OCH_a); 3,88 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,15 a 4,32 (2d,

J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,23 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,48 (mt, 1H : H v 7); 4,86 (mt, 1H : H v 13); 4,94 (d, šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,62 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,43 (s, 1H : H v 10); 7,49 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v metá); 7,62 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_s H v para); 8,12 (d,J =

7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

2a-Benzoyloxy-4a-butoynoyloxy-7B,13a-bis(trietylsilyloxy )-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 906 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-lB,10B-dihydroxy-7B, 13a-bis (trietylsilyloxy)-5B—20-epoxy-9-oxo49

11-taxénu v 18 cm³ pyridínu sa pridá 1,03 cm³ metoxyacetylchloridu pri teplote blízkej 0 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 14 hodín pri teplote blízkej 20 °C, nato sa pridá 20 cm³ dichlórmetánu a 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa dekantuje, štyrikrát premyje 20 cm³ nasýteného vodného roztoku síranu meďnatého, dvakrát 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a potom vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 800 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 100 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 2:98 a odoberajú sa frakcie s objemom 15 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 580 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-7B,13abis (ditrietylsilyloxy)-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyaceto— xy-9-oxo-ll-taxénu vo forme bieleho krehkého produktu, s fyzikálnymi charakteristikami, ktoré sú uvedené ďalej:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm)

0,60 a 0,68 (2 mts, 6H každý : CH₂ etylu); 0,95 a 1,04 (2t,

J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H :

CH₃ propylu); 1,13 (s, 3H : CHJ; 1,18 (s, 3H : CH₃); 1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,68 (s, 3H : CH_a); 1,84 (mt, 2H : CH₂ propylu); 1,89 a 2,50 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,11 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₌ v 14); 2,13 (s, 3H :

CH₃); 2,55 (mt, 2H : OCOCH₂ propylu); 3,53 (s, 3H : OCH_a);

3,82 (d,J = 7 HZ, 1H : H V 3); 4,13 a 4,31 (2 d,J = 9 Hz,

1H každý : CH₂ v 20); 4,16 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,52 (dd,J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7); 4,91 (mt, 1H :

H v 13); 4,93 (d, šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,64 (d,J =

Hz, 1H : H v 2); 6,54 (s, 1H : H v 10); 7,47 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,61 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,11 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v orto).

2-Benzoyl-4a-butanoyloxy-lB,10B-dihydroxy-7B,13a-bis(trietylsilyloxy)-5a,20-epoxy-9-oxo-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 907 mg 4a-butanoyloxy-lB,2a-karbonát-7B,13abis(trietylsilyloxy)-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-lltaxénu v 50 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu sa pridá 2,34 cm³ IM roztoku fenyllítia v tetrahydrofuráne pri teplote blízkej -78 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote blízkej -78 °C, potom sa pridá 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Pri teplote blízkej 20 °C sa pridá 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,3 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 150 cm³ silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 10:90 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 906 mg 2a-benzoyloxy-4a-butanoyloxy-lB,10Bdihydroxy-7B,13a-ditrietylsilyloxy-5B,20-epoxy-9-oxo-oxo-lltaxénu vo forme bieleho krehkého produktu s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristikami:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,56 a 0,67 (2 mts, 6H každý : CH₃ etylu); 0,95 a 1,03 (2t,

J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,08 (s, 3H : CH₃); 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ propylu); 1,18 (s, 3H : CH₃); 1,60 (s, 1H : OH v 1); 1,73 (s, 3H : CH₃); 1,84 (mt, 2H : CH_z pro51 pylu); 1,91 a 2,48 (2 mts, 1H každý : CH_a v 6); 2,03 (s, 3H : CH₃); 2,11 a 2,22 (2 dd,J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,58 (mt, 2H : OCOCH₂ propylu); 3,87 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,18 a 4,3 2 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,28 (d,J =

Hz, 1H : OH V 10); 4,42 (dd,J = 10,5 a 6,5 Hz, 1H : H v 7); 4,93 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 4,98 (t,J = 9 Hz, 1H : H v 13); 5,17 (d,J = 2 Hz, 1H : H v 10); 5,62 (d,J = 7 Hz, 1H :

H v 2); 7,49 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v metá); 7,61 (t,J =

7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,12 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s v orto).

4a-Butanoyloxy-lB,2a-karbonát-7B,l3a-bis(trietylsilyloxy)—5β, 20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 870 mg IB,2a-karbonát-7B,13a-bis(trietylsily— loxy)-5B,20-epoxy-4a-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxénu v 15 cm³ dichlórmetánu sa pridá 1,46 g 4-dimetylaminopyridínu a 3,90 cm³ anhydridu kyseliny maslovej. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu blízku 42 °C počas 45 hodín. Pridá sa 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 2,0 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 170 g silikagélu (0,063-0,2 mm), ktorý obsahuje kolóna s priemerom 3 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 5:95 a odoberajú sa frakcie s objemom 15 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,00 g 4a-butanoyloxy-lB,2a-karbonát-7B,13a-ditrietylsilyloxy-5B, 20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxénu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

¹H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,50 až 0,70 (mt, 12H : CH₂ etylu); od 0,90 do 1,10 (mt, 21H : CH₃ etyl a CH₃ propylu); 1,18 (s, 3H : CH₃); 1,28 (s, 3H :

CH₃); 1,73 (mt, 2H : CH₂ propylu); 1,75 (s, 3H : CHJ; 1,92 a 2,59 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,13 (s, 3H : CH₃); 2,14 a 2,35 až 2,45 (príp. dd a mt, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); od 2,35 do 2,45 (mt, 2H : 0C0CH₂ propylu); 3,42 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H V 3); 3,51 (s, 3H : OCH_a) 4,18 (s, 2H :

OCOCH₂O); 4,46 (dd, J = 10 a 6,5 Hz, 1H : H v 7); 4,50 a 4,63 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H v 2); 4,93 (d sir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,02 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,51 (s, 1H : H v 10).

Príklad 4

Postupuje sa rovnako ako v príklade 3, pričom sa z (2R, 3S) -2a-benzoyloxy-4a-f enylacetoxy-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-13a-yl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získa:

(2R, 3S) -2a-benzoyloxy-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-7B, 8-metylén-19-nor-9-oxo-4a-f enylacetoxy-ll-taxén-13a-yl3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

1,24 (s, 15H : CH₃ - CH₃ a C(CH₃)₃); 1,40 (mt, 1H : H v 7); 1,66 a 2,24 (2 dd, J = 6 a 5 Hz a J = 10 a 6 Hz, 1H každý :

CH₂ v 19); 1,92 (s, 1H : OH v 1); 1,96 (s, 3H : CH₃); 2,07 a 2,46 (príp. d šir. a dt, J = 16 Hz a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 6); 2,32 a 2,54 (príp. dd a dd šir., J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,24 (mt, 1H : OH v 2'); 3,53 (s, 3H : OCH₃); 3,90 a 4,14 (2 d,J = 15 Hz, 1H každý : OCOCH₂Ar); 4,00 a 4,16 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,20 a 4,26 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý ; OCOCH₂0) ; 4,23 (d, J = 7 Hz, 1H ; H v 3); 4,55 (d šir., J = 4,5 Hz, 1H : H v 5)? 4,63 (mt, 1H : H v 2'); 5,31 (AB limit., 2H : H v 3' a CONH); 5,71 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,34 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H V 13); 6,44 (S,

1H : H v 10); od 7,10 do 7,45 (mt, 10H : H aromatické a H aromatické v 3'); 7,51 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_sH_sH v metá);

7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_s H v para); 8,16 (d,J = 7,5 Hz, 2H ; OCOC H H v orto).

V prípade, že sa postupuje za podmienok analogických s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

(2R,3S) -2a-benzoyloxy-56,20-epoxy-lfi-hydroxy-10B-metoxyaceto— xy-9-oxo-4a-fenylacetoxy-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén13o:-yl-3 -terc. butoxykarbony lamino- 2 -hydroxy- 3 -f eny lpr opionát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

¹H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

1,24 (s, 6H : CH_a); 1,36 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,74 (s, 1H : OH v 1); 1,87 (s, 3H : CHJ; 2,14 (s, 3H : CH₃) ; 2,19 a 2,83 (2 mts, 1H každý : CH_a v 6); 2,39 a 2,48 (2 dd šir., J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH., v 14); 3,38 (d, J = 4,5 Hz, 1H : OH v 2'); 3,53 (s, 3H : OCH_a); 3,90 a 4,14 (2 d,J = 15 Hz, 1H každý :

OCOCH., Ar); 4,01 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,11 a 4,20 (2 d,J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,17 a 4,25 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH₂O); 4,65 (mt, 1H : H v 2'); 4,68 (d, šir., J =

Hz, 1H : H v 5)? 5,28 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 3') ; 5,35 (d,J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,50 (dd,J = 10 a 7 Hz, 1H : H v 7); 5,77 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,28 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,74 (s, 1H : H v 10); od 7,15 do 7,45 (mt, 10H : H aromatické a H aromat. v 3'); 7,51 (t, J = 7,5 Hz,

2H : OCOC_eH_s H v metá); 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_s H V para); 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v orto).

V prípade, že sa postupuje za podmienok analogických s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

(2R,4S,5R)-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyace— toxy-9-oxo-4a-fenylacetoxy-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-ta— xén-13a-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2- (4-metoxyf enyl) -4-fenyl-l, 3· oxazolidin-5-karboxylát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm, teplota 333°K)

1,06 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,12 (s, 3H : CH₃) ; 1,24 (s, 3H :

CH₃); 1,66 (s, 1H : OH v 1); 1,83 (s, 3H : CHJ; 1,86 (s, 3H : CH₃); 2,14 a 2,79 (2 mts, 1H každý : ΟΗ₌ v 6); 2,24 a 2,30 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,45 a 3,58 (2 d,

J = 15 Hz, 1H každý : 0C0CH₂Ar); 3,54 (s, 3H : OCH₃); 3,85 (s,

3H : ArOCH₃); 3,94 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,08 a 4,17 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,14 a 4,22 (2 d, J = 16

Hz, 1H každý : OCOCH.O); 4,59 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5);

4,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H : H v 2'); 5,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H : H v 3'); 5,47 (mt, 1H : H v 7); 5,72 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2);

6,14 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,34 (s, 1H : H v 5');

6,65 (s, 1H : H v 10); 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromat.

v orto k OCH₃); od 7,20 do 7,45 (mt, 12H : H aromatické a H aromat. v metá k OCH₃ a H aromat. v 3'); 7,48 (t,J = 7,5

Hz, 2H : OCOC H H v metá); 7,64 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H es es

H v para); 7,98 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v orto).

V prípade, že sa pracuje za podmienok analogických s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-lB, 13a-dihydroxy-5B, 20-epoxy-lOB-metoxyacetoxy9-oxo-4a-fenylacetoxy-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

’-H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 5 V ppm)

1,07 (s, 3H : CH_a); 1,21 (s, 3H : CH₃); 1,64 (s, 1H : OH v 1);

1.87 (s, 3H : CH₃); 2,18 (d, J = 4,5 Hz, 1H : OH v 13); 2,20 a

2.88 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,30 (s, 3H : CH₃); od 2,25 do 2,35 (mt 2H : CH₂ v 14); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 3,90 a 3,97 (2 d, J = 15 Hz, 1H každý : 0C0CH₂Ar) ; 4,08 (d, J = 7 Hz, 1H :

H v 3); 4,12 a 4,27 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,16 a 4,24 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH.,0); 4,80 (d šir., J =

Hz, 1H : H v 5); 4,92 (mt, 1H : H v 13); 5,55 (dd, J = 10 a

6.5 HZ, 1H : H v 7); 5,71 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,74 (s,

1H : H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromat. 7,48 (t, J =

7.5 Hz, 2H : OCOC₆H_s H v metá); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H :

OCOC_eH_s H v para); 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_s H v orto).

V prípade, že sa pracuje za podmienok analogických s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa priprav!:

2a-benzoyloxy-56, 20-epoxy-10fi-metoxyacetoxy-9-oxo-4a—f enylace— toxy-ΐβ,7B-trihydroxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky: ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm)

1,12 (s, 3H : CH₃) ; 1,14 (s, 3H : CH₃); 1,66 (s, 1H : OH v 1);

1,67 (s, 3H : CH₃); 1,84 a 2,56 (2 mts, 1H každý : CH₃ v 6);

2,11 (s, 3H : CH₃); od 2,20 do 2,45 (2 mts, 1H každý : OH);

2,35 a 2,42 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,54 (s, 3H : OCH₃); 3,94 (AB limit., J = 15 Hz, 2H : OCOCH., Ar) ;

3,94 (d, J =7 Hz, 1H : H v 3); 4,12 a 4,25 (2 d, J = 9 Hz,

1H každý : CH_a v 20);4,26 (AB limit., J = 16 Hz, 2H :

OCOCH₂0); 4,50 (mt, 1H : H v 7); 4,87 (d šir., J = 10 Hz, 1H :

H v 5); 4,96 (mt, 1H : H v 13); 5,66 (d, J = 7 Hz, 1H :

H v 2);6,44 (s, 1H : H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H :

H aromat.); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H_s H v metá); 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para); 8,04 (d, J = 7,5 Hz,

2H : OCOC H H v orto).

es '

V prípade, že sa pracuje za podmienok analogických s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-7B, 13a-bis( trietylsilyloxy )-5B, 20-epoxy-lB-hyd— roxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-fenylacetoxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

0,60 a 0,72 (2 mts, 6H každý : CH₂ etylu ); 0,94 a 1,05 (2 t,

J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,15 (s, 3H : CH₃); 1,22 (S, 3H : CH₃); 1,66 (s, 3H : CH₃); 1,69 (s šir., 1H : OH v 1);

1,84 a 2,51 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,20 (s, 3H : CHJ;

2.24 a 2,36 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,54 (s, 3H : OCH₃); 3,82 a 3,96 (2 d, J = 15 Hz, 1H každý :

OCOCH₂Ar); 3,89 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,06 a 4,16 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,20 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,52 (dd, J = 10 a 6 Hz, 1H : H v 7); 4,79 (d šir.,

J = 10 Hz, 1H : H v 5); 4,96 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13);

5,66 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,58 (s, 1H : H v 10); od

7.25 do 7,45 (mt, 7H : H aromat. a OCOC H H v metá); 7,61 (t,

J = 7,5 Hz, 1H : OCOC^H^H v para); 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto). es '

V prípade, že sa pracuje v analogických podmienkach s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-lB,10B-dihydroxy-7B,13a-bis(trietylsilyloxy)-5B, 20-epoxy-9-oxo-4a-fenylacetoxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

0,53 a 0,72 (2 mts, 6H každý : CH₂ etylu ); 0,94 a 1,05 (2 t,

J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,10 (s, 3H : CH₃); 1,20 (s, 3H : CH₃); 1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,70 (s, 3H : CH₃); 1,86 a 2,45 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,10 (s, 3H : CH₃); 2,20 a

2,32 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,80 a 3,96 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH_aAr); 3,95 (d, J = 7 Hz, 1H :

H v 3); 4,07 a 4,17 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,29 (s šir., 1H : OH v 10); 4,43 (dd, J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7);

4,79 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,03 (t šir., J = 9 Hz,

1H : H v 13); 5,19 (s šir., 1H : H v 10); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); od 7,25 do 7,45 (mt, 7H : H aromat. a OCOC_eH_sH v metá); 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,00 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

e s

V. prípade, že sa pracuje v analogických podmienkach s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

IB, 2a-karbonát-7B, 13a-bis (trietylsilyloxy)-5B, 20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-4a-fenylacetoxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,61 a 0,74	(2 mts, 6H každý : CH2 etylu ); 0,92 a	1,05 (2 t,
J = 7,5 Hz,	9H každý : CHa etylu); 1,20 (s, 3H :	CHJ; 1,30
(s, 3H : CH	); 1,73 (s, 3H : CHJ; 1,83 a 2,54 (2 mts, 1H kaž-
dý : CH2 v	6); 2,18 (s, 3H : CHJ; 2,27 a 2,48 (2	dd, J = 16
a 9 Hz, 1H	každý : CH^ v 14);3,50 (d J =6,5	Hz, 1H :
H v 3); 3,53	(s, 3H : OCH3); 3,65 (AB limit., J =	14 Hz, 2H
: OCOCH Ar); 2 '	4,18 (AB limit., 2H : OCOCH^O); 4,45 a	4,53 (2 d,
J = 9 Hz, 1H každý : CH2 v 20); 4,46 (mt, 1H : H	v 7); 4,53
(d,J =6,5	Hz, 1H : H v 2); 4,68 (d šir., J = 10	Hz, 1H : H
v 5); 5,06	(t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,53	(s, 1H : H

v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické).

Príklad 5

V prípade, že sa pracuje v podmienkach opísaných v príklade 3, potom sa z (2R,3S)-2a-benzoyloxy-4a,10B-bis(metoxy— acetoxy)-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-9-oxo-7B-trifluórmetoxysulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fe— nylpropionátu pripraví:

(2R,3S )-2a-benzoyloxy-4a,10B-bis(metoxyacetoxy)-5B,20-epoxylB-hydroxy-7B, 8-metylén-19-nor-9-oxo-ll-taxén-13a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm, teplota 333°K)

1,26 (s, 3H : CH₃); 1,29 (s, 3H : CH₃); 1,35 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,42 (mt, 1H : H v 7); 1,71 a 2,29 (príp. dd a mt,

J = 6,5 a 5 Hz, 1H každý : CH₂ v 19); 1,81 (s, 1H : OH v 1);

1,91 (s, 3H : CH₃); 2,15 a 2,54 (príp.d šir. a dt J = 16 Hz a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý : CH^ v 6); 2,32 (AB limit., 2H : CH₂ v 14); 3,50 a 3,53 (2 s, 3H každý : OCH₃); 3,60 (mt, 1H : OH v 2'); 4,11 a 4,56 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH.,0); 4,12 a 4,31 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,17 (d,

J = 7 Hz, 1H : H V 3); 4,19 a 4,24 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH₂O); 4,67 (mt, 1H : H v 2'); 4,78 (d, J = 4,5 Hz, 1H : H v 5); 5,29 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 3'); 5,47 (d,

J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,70 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,21 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,44 (s, 1H : H v 10); 7,30 (t,J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatické v 3'); 7,39 (t,J =

7,5 Hz, 2H : H v metá aromatické v 3'); 7,45 (d,J = 7,5 Hz, 2H : H v orto aromatické v 3'); 7,51 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH každý); 7,61 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,12 (d,J =

7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

(2R,3S) -2a-benzoyloxy-4a, 10B-bis (metoxyac etoxy) -5B, 20-epoxylB-hydroxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl3 -terc. butoxykarbony lamino-2-hydroxy- 3 -f enylpropionát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm, teplota 333°K)

1,22 (s, 3H : CH₃); 1,27 (S, 3H : CH₃); 1,38 (s, 9H : C(CH₃)₃);

1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,92 (s, 3H : CH₃); 2,11 (s, 3H : CH₃); 2,25 a 2,92 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,26 a 2,36 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH_a v 14); 3,47 a 3,52 (2 s, 3H každý : OCHJ; 3,66 (s sir., 1H : OH v 2'); 3,99 (d, J = 7 Hz,

1H : H v 3); 4,15 a 4,57 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH^O); 4,19 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,24 a 4,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,70 (mt, 1H ; H v 2'); 4,95 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,29 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 3'); 5,49 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,53 (dd, J = 11 a 8 Hz, 1H : H v 7); 5,76 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,18 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,74 (s, 1H : H v 10); 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v para aromatické v 3'); 7,38 (t, J =

7,5 Hz, 2H : H v metá aromatické v 3'); 7,45 (d, J = 7,5 Hz,

2H : H v orto aromatické v 3'); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H :

OCOC H H v metá); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para); 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

5

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

( 2R, 4S, 5R) -2o:-benzoyloxy-4a, 10B-bis (metoxyacetoxy) -5B, 20-epo— xy-lB-hydroxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén-13o:yl-3-terc. butoxykarbonyl-2- (4-metoxyf enyl) -4-f enyl-1,3-oxazo— lidín-5-karboxylát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

’-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, í v ppm, teplota 333^eK)

1,10 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,18 (s, 3H : CH_a) ; 1,20 (s, 3H :

CH_a); 1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,75 (s, 3H : CH₃); 1,86 (s, 3H : CH₃); 2,12 a 2,26 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,24 a 2,86 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 3,33 a 3,53 (2 s, 3H : OCH₃); 3,65 a 4,10 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH.O); 3,83 (s, 3H : ArOCH₃); 3,86 (d, J =7 Hz, 1H : H v 3); 4,14 a 4,20 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCHJ3); 4,19 a 4,32 (2 d,

J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,72 (d šir., J = 4,5 Hz, 1H : H v 2'); 4,89 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H V 5); 5,46 (mt, 1H : H v 3'); 5,45 (dd, J = 11 a 8 Hz, 1H : H v 7); 5,69 (d,

J = 7 Hz, 1H : H v 2); 5,94 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13);

6,40 (s, šir., 1H : H v 5'); 6,63 (s, 1H : H v 10; 6,93 (d,

J = 8,5 Hz, 2H : H aromat. v orto k OCH₃); od 7,30 do 7,45 (mt, 5H : H aromat. v 3'); 7,38 (d, J =8,5 Hz, 2H : H aromat. v metá k 0CH₃); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : 0C0C₆H_sH v metá); 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para); 8,08 (d, J = 7,5

5

Hz, 2H : OCOC H H v orto).

' es '

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-4a,ΙΟβ-bis(metoxyacetoxy)-1B,13a-dihydroxy-5B,20epoxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

¹H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHZ, CDC1₃, 5 V ppm)

1,06 (S,	3H : CH3); 1,20 (s,	3H : CH3); 1,61	(s, 1H :	OH
v 1); 1,89	(s, 3H : CH3); 2,23	(d, J = 5 Hz, 1H :	OH v 13) ;	od
2,20 do 2,	35 a 2,92 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6)	; 2,26 (s,	3H
: CH3); 2,	32 (d, J =9 Hz, 2H	: CH2 v 14); 3,52	a 3,58 (2	s,
3H každý :	OCH3); 4,04 (d, J =	7 Hz, 1H : H v 3);	4,19 a 4	,32

(2 AB limit., J = 16 Hz, 2H každý : OCOCHJO); 4,20 a 4,38 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,82 (mt, 1H : H v 13); 4,99 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,55 (dd, J = 10 a 7 Hz, 1H :

H v 7); 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,73 (s, 1H : H v 10);

7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v metá); 7,64 (t, J = 7,5

Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-4a,ΙΟβ-bis(metoxyacetoxy)-5B,20-epoxy-9-oxo-lB,7B,13a-trihydroxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm)

1,11 (s, 6H : CH₃); 1,63 (s, 1H : OH v 1); 1,70 (s, 3H : CH₃) ; 1,92 a 2,63 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,08 (s, 3H : CH₃); od 2,20 do 2,30 (mt, 3H : CH₂ v 14 v OH); 2,40 (d, J = 4 Hz,

1H : OH); 3,54 a 3,59 (2 s, 3H každý : OCHJ; 3,92 (d, J = 7

Hz, 1H : H v 3); 4,20 a 4,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v

20); 4,24 a 4,28 (2 AB limit., J = 16 Hz, 2H každý : OCOCH₂O);

4,50 (mt, 1H : H v 7); 4,86 (mt, 1H : H v 13); 5,03 (d šir.,

J = 10 HZ, 1H : H v 5); 5,65 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,44 (s, 1H : H v 10); 7,49 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H_H v para); 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H V orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-4a, ΙΟβ-bis (metoxyacetoxy) -7B, 13a-bis (trietylsi— lyloxy)-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-9-oxo-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 5 V ppm)

0,60 a 0,70 (2 mts, 6H každý : CH₂ etylu); 0,94 a 1,02 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,12 (s, 3H : CH_a); 1,20 (s, 3H : CH₃); 1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,70 (s, 3H : CH_a); 1,91 a 2,57 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,12 (s, 3H : CH₃); 2,13 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,53 a 3,57 (2 s, 3H každý : OCH₃); 3,83 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,15 a 4,40 (2 d, J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,19 (AB limit., J = 16

Hz, 2H : OCOCH₂O); 4,21 a 4,37 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,51 (dd, J = 11 v 7 Hz, 1H : H v 7); 4,93 (t, J = 9

Hz, 1H : H v 13); 5,02 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,64 (d, J = 7 Hz, 1H : H V 2); 6,56 (s, 1H : H V 10); 7,48 (t, J =

7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,19 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_aH v orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-lB, 10B-dihydroxy-7B, 13a-bis (trietylsilyloxy) 5B, 20-epoxy-4a-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,57 a 0,69	(2 mts,	6H každý	CH 2	etylu); 0,94 a	1,03	(2 t,
J = 7,5 Hz,	9H každý	: CH3 etylu)	; 1,09 (s, 3H :	CH )	; 1,17
(s, 3H : CH	,); 1,58	(s, 1H :	OH	v 1); 1,75 (s,	3H :	CH3) ;
1,93 a 2,49	(2 mts,	1H každý :	CH 2	v 6); 2,03 (s,	3H :	CH3);
2,09 a 2,18	(2 dd,	J = 16 a	9	Hz, 1H každý :	CH 2	v 14);
3,57 (s, 3H	: OCH3);	3,88 (d,	J	=7 Hz, 1H : H	V 3)	; 4,16
a 4,40 (2 d,	J = 16 Hz, 1H každý :	OCOCHaO); 4,20 a	4,36	(2 d,

J = 9 Hz, 1H každý : CH₌ v 20); 4,28 (s šir., 1H : OH v 10); 4,42 (mt, 1H : H v 7); 4,97 (t, J = 9 Hz, 1H : H v 13); 5,01 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,17 (s šir., 1H : H V 10);

5,62 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H :

OCOC H H v metá); 7,61 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para);

8,18 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

5

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

4α, 10B-bis (metoxyacetoxy) -IB, 2a-karbonát-7B, 13a-bis (trietylsilyloxy)-5B, 20-epoxy-9-oxo-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 6 v ppm)

0,60 a 0,68 (2 mts, 6H každý : CH^ etylu); 0,92 a 1,01 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,19 (s, 3H : CH₃);

1,27 (s, 3H : CH₃); 1,75 (s, 3H : CH₃); 1,91 a 2,63 (2 mts,

1Η každý : CH₂ v 6); 2,08 a 2,41 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,12 (s, 3H : CH₃); 3,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H v 3)7 3,46 a 3,50 (2 s, 3H každý : OCH₃); 4,06 a 4,14 (2 d, J = 16 HZ, 1H každý : OC0CH₂O); 4,16 (s, 2H : OCOCH.O) ;

4,46 (dd, J =10 a 7 Hz, 1H : H v 7); 4,50 a 4,66 (2 d,

J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20; 4,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H :

H v 2); 4,99 (mt, 1H : H v 13); 5,00 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 6,51 (s, 1H : H v 10).

Príklad 6

V prípade, že sa pracuje v podmienkach opísaných v príklade 3, potom sa z (2R, 3S)-2a-benzoyloxy-4a-cyklopropanoylo— xy-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-9-oxo-10B-metoxyacetoxy-7B-trif luór— metánsulfonyloxy-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu pripraví:

(2R, 3S) -2a-benzoyloxy-4a-cyklopropanoyloxy-5B, 20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-7B, 8-metylén-19-nor-9-oxo-ll-taxén-13ayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

l ^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, S v ppm, teplota blízka 333°K) od 0,80 do 1,40 (mt, 4H : CH₂CH₂ cyklopropylu); 1,30 (s, 6H : CH₃); 1,35 (s, 9H : C(CH₃)₃); od 1,30 do 1,40 (mt, 1H : H v

7); 1,70 a 2,23 (2 dd, príp. J = 6 a 5,5 Hz a J = 10 a 5,5 Hz, 1H každý : CH^ v 19); 1,80 (mt, 1H : CH cyklopropylu); 1,85 (s, 1H : OH v 1); 1,86 (s, 3H : CHJ; 2,11 a 2,44 (príp. d šir. s dt, J = 16 Hz a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 6); 2,34 a 2,50 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,22 (d, J =

Hz, 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCH₃); 4,08 a 4,28 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH_z v 20); 4,13 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3);

4,16 a 4,24 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH_aO); 4,62 (d, J =

4,5 Hz, 1H : H v 5); 4,70 (d, šir., J = 4 Hz, 1H : H v 2');

5,28 (AB limit., 2H : H 3' a CONH); 5,70 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,23 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 6,42 (s, 1H : H v

10); 7,20 a 7,45 (mt, 5H : H aromat. v 3'); 7,52 (t, J = 7,5

Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H ; OCOC₆H_sH v para); 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

(2R,3S) -2a-benzoyloxy-4a-cyklopropanoyloxy-5B, 20-epoxy-lB-hyd— roxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trif luórmetánsulf onyloxy-11taxén-13 α-y 1-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpro— pionát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

’-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, <5 v ppm) od 0,85 do 1,40 (mt, 4H : CH₂CH₂ cyklopropylu); 1,22 (s, 3H :

CH_a); 1,24 (s, 3H : CH₃); 1,39 (s, 9H : C(CH_a)₃); 1,70 (s, 1H : OH v 1); 1,83 (mt, 1H : CH cyklopropylu); 1,88 (s, 3H :

CH₃); 2,05 (s, 3H : CHJ; 2,23 a 2,84 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,34 a 2,42 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCH_a); 3,96 (d, J = 7 HZ, 1H : H v 3); 4,16 a 4,25 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH₂O); 4,17 a 4,28 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂

v 20) ;	4	,72 (mt, 1H	: H V 2'	); 4,81	(d,	šir.,	J =	10 HZ,	1H :
H v 5) ;		5,28 (d šir.	, J = 10	Hz, 1H	• •	H 3');	5,36	(d, J	= 10
Hz, 1H	• •	CONH) 5,48	(dd, J =	10,5 a	7	Hz, 1H	: H	v 7);	5,72
(d,J =	7	Hz, 1H : H v	2); 6,	11 (mt,	1H	: H v	13);	6,71	(s,

1H : H v 10); 7,25 a 7,45 (mt, 5H : H aromat. v ); 7,52 (t,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H_sH v metá); 7,65 (t,J =7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,08 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

(2R, 4S, 5R) -2a-benzoyl-4a-cyklopropanoyloxy-5B, 20-epoxy-lB-hyd— roxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trif luórmetánsulf onyloxy-11taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4 fenyl65

1,3-oxazolidín-5-karboxylát.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

od 0,50 do 1,50 (mt, 5H : CH a CH cyklopropylu); 1,04 (s, 9H : C(CH₃)₃); 1,17 (s, 1H : OH v 1); 1,72 a 2,32 (2 dd, J =

3H

CH ); 1,19 (S, 3H : CH )i 1,65 (s, (s, 3H : CH ); 1,84 (s, 3H : CH ); 2,14 a 9 Hz, 1H každý

CH v 14); 2,16 a 2,79 (2 mts, 1H každý

CH a 6); 3,52 (s, 3H : OCH ); 3,82 (s, 3H : ArOCH₃); 3,86 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,11 a 4,24 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,15 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH^O); 4,60 (d,J = 4,5 Hz, 1H : H v 2'); 4,74 (d, šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,44 (dd, J = 10,5 a 8 Hz, 1H : H v 7); 5,50 (mt, 1H : H v 3'); 5,67 (d,J = 7 Hz, 1H : H v 2); 5,88 (mt, 1H : H v 13); 6,41 (mf, 1H : H v 5');

6,61 (s, 1H : H v 10); 6,92 (d,J = 8,5 Hz, 2H : H aromat. v orto k OCH₃); 7,38 (d,J = 8,5 Hz, 2H : H aromat v metá k 0CH_a); od 7,25 a 7,45 (mt, 5H : H aromat. v 3'); 7,49 (t,J = 7,5 Hz,

2H : OCOC H H v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H

Ô 5

OCOC H H V

5 para); 8,02 (d,J = 7,5 Hz, 2H

OCOC H H v orto).

5 '

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-4a-cyklopropanoyloxy-lB,13a-dihydroxy-lB,13a-dihydroxy-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulf onyloxy-ll-taxén .

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, á v ppm, teplota 333°K) od 0,90 do 1,40 (mt, 4H : CH₂CH₂ cyklopropylu); 1,10 (s, 3H : CH₃); 1,22 (s, 3H : CH₃); 1,61 (s, 1H : OH V 1); 1,70 a 1,85 (mt, 2H : CH cyklopropylu a OH v 13); 1,90 (s, 3H : CH₃); 2,22 a 2,86 (2 mts, 1H každý : CH_a v 6); 2,26 (s, 3H : CH₃); 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H : CH₂ v 14); 3,52 (s, 3H : OCHJ; 4,05 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3)? 4,14 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý :

OCOCH₌O); 4,20 a 4,36 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20);

4,84 (mt, 1H : H v 13); 4,85 (d, šir., J = 10 Hz, 1H :

H v 5); 5,54 (dd, J = 11 a 8 Hz, 1H : H v 7); 5,72 (d, J = 7

Hz, 1H : H v 2); 6,73 (s, 1H : H v 10); 7,51 (t,J = 7,5 Hz,

2H : OCOC H H v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para); 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

e s

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-4a-cyklopropanoyloxy-lB,13a-dihydroxy-5B,20-epoxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-7B-trifluórmetánsulfonyloxy-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^•H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm, teplota 333°K) od 0,90 do 1,40 (mt, 4H : CH₂CH₂ cyklopropylu); 1,10 (s, 3H : CH₃); 1,22 (s, 3H : CHJ; 1,61 (s, 1H : OH v 1); od 1,70 do 1,85 (mt, 2H : CH cyklopropylu a OH v 13); 1,90 (s, 3H : CH₃); 2,22 a 2,86 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,26 (s, 3H : CH₃); 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H : CH^ v 14); 3,52 (s, 3H : OCH₃);

4,05 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,14 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz,

1H každý : OCOCH₂O); 4,20 a 4,36 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý :

CH₂ v 20); 4,84 (mt, 1H : H v 13); 4,85 (d, šir., J = 10 Hz,

1H : H v 5); 5,54 (dd, J = 11 a 8 Hz, 1H : H v 7); 5,72 (d,

J = 7 Hz, 1H : H v 2); 5,73 (s, 1H : H v 10); 7,51 (t, J =

7,5 Hz, 2H : OCOC H H v metá); 7,63 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví:

2a-benzoyloxy-4a-cyklopropanoyloxy-7B,13a-bis(trietylsilylo— xy)-5B,20-epoxy-lB-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, 5 v ppm)

0,60 a 0,68 (2 mts, 6H každý : CH₌ etylu); od 0,90 do 1,35 (mt, 4H : CH^CH^ cyklopropylu); 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý : CH_a etylu); 1,14 (s, 3H : CH₃); 1,20 (s, 3H : CH₃); 1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,71 (s, 3H : CH₃); 1,73 (mt, 1H : CH cyklopropylu); 1,87 a 2,50 (príp. dd šir. a mt, J = 14 v 11 Hz, 1H každý : CH₂ v 6); 2,11 a 2,29 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 2,15 (s, 3H : CH_a); 3,53 (s, 3H : OCH₃); 3,86 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,14 a 4,22 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,19 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O); 4,52 (dd, J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7); 4,84 (d, šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 4,95 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13); 5,65 (d, J =

Hz, 1H : H v 2); 6,56 (s, 1H : H v 10); 7,50 (t, J = 7,5 Hz,

2H : OCOC H H v metá); 7,62 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC H H v para); 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC H H v orto).

V prípade, že sa pracuje v podmienkach, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými v príklade 3, potom sa pripraví: 2a-benzoyloxy-4a-cyklopropanoyloxy-lB, 10B-dihydroxy-7B, 13abis(trietylsilyloxy)-5B,20-epoxy-9-oxo-ll-taxén.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,58 a 0,68 (2 mts, 6H každý : CH₂ etylu); od 0,90 do 1,35 (mt, 4H : CH₂CH₂ cyklopropylu); 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,12 (s, 3H : CH₃); 1,22 (s, 3H : CH_a); 1,59 (s, 1H : OH v 1); 1,67 (mt, 1H : CH cyklopropylu); 1,73 (s, 3H : CH_a); 1,90 a 2,44 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6); 2,06 (s, 3H CH₃); 2,10 a 2,25 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,91 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3); 4,16 a 4,26 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H : OH v 10); 4,42 (dd, J = 11 a 6 HZ, 1H : H v 7); 4,84 (d, šir., J = 10

Hz, 1H : H v 5); 5,00 (t, J = 9 Hz, 1H : H v 13); 5,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H : H v 10); 5,65 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v metá); 7,62 (t,J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_eH_sH v para); 8,09 (d,J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_eH_sH v orto).

1B, 2a-Karbonát-4a-cyklopropanoyloxy-7B, 13a-bis (trietylsilyloxy) -5B, 20-epoxy-10B-metoxy-9-oxo-ll-taxén sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 100 mg lB,2a-karbonát-7B,13a-bis(trietylsily— loxy) -5B, 20-epoxy-4a-hydroxy-10B-metoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxénu v 7 cm³ tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá 345 μΐ IM roztoku hexametyldisilazanu lítneho v hexáne pri teplote blízkej -30 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri uvedenej teplote, potom sa pridá po kvapkách 39 μΐ cyklopropanoylchloridu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote blízkej 0 °C, nato sa zmes hydrolýzu je pridaním 1 cm³ nasýteného roztoku chloridu amónneho a 50 cm³ dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 40 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 120 mg produktu, ktorý sa prečisti chromatograf icky na 70 g (0,063-0,2 mm) silikagélu nachádzajúceho sa v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80 a odoberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce iba požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 31 mg lB,2a-karbonát-4a-cyklopropanoyloxy-7B,13a-bis (trietylsilyloxy)-5B, 20-epoxy-10B-9-oxo-ll-taxénu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, δ v ppm)

0,60 a 0,66 (2 mts, 6H každý : CH₂ etylu); od 0,90 do 1,35 (mt, 4H : CH₂CH₂ cyklopropylu); 0,92 a 1,02 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý : CH₃ etylu); 1,19 (s, 3H : CH₃); 1,29 (s, 3H : CH₃); 1,60 (s, 1H : OH v 1); 1,62 (mt, 1H : CH cyklopropylu); 1,73 (s, 3H : CH₃); 1,88 a 2,57 (príp. dd šir. a mt, J = 15 a 10 Hz, 1H každý ; CH₂ v 6); 2,15 (s, 3H CH₃); 2,19 a 2,37 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14); 3,48 (d, J = 7 Hz, 1H : H v

3); 3,51 (s, 3H : 0CH₃); 4,16 (s, 2H : OCOCH₂O); 4,44 (mt, 1H : H v 7); 4,45 a 4,54 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20); 4,49 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 4,85 (d, šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5); 5,02 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H V 13)? 6,52 (s, 1H : H v 10) .

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II, vykazujú významnú inhibičnú účinnosť voči abnormálnej bunkovej proliferácii a majú terapeutické vlastnosti, ktoré umožňujú liečiť chorých u ktorých sú indikované patologické stavy spojené s uvedenou abnormálnou bunkovou proliferáciou. Tieto patologické stavy zahŕňajú abnormálnu bunkovú proliferáciu malígnych alebo nemalígnych buniek rôznych tkanív alebo/a orgánov, ktoré neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú svalové, kostné alebo spojivové tkanivá, pokožku, mozog, plúca, pohlavné orgány, lymfatické alebo renálne systémy, krvné bunky alebo bunky prsných žliaz, pečeň, tráviace ústrojenstvo, slinivku, štítnu žľazu alebo adrenálnu žľazu. Tieto patologické stavy môžu tiež zahŕňať lupienku, pevné nádory, rakovinu vaječníkov, rakovinu prsníka, rakovinu mozgu, rakovinu hrubého čreva, rakovinu žalúdka, rakovinu obličiek alebo rakovinu mužských pohlavných žliaz, Karposiho sarkóm, cholangiokarcinóm, choriokarcinóm, neuroblastom, Wilmsov nádor, Hodgkinovu chorobu, melanómy, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, akútne alebo chronické granulocytové lymgómy. Nové zlúčeniny podía vynálezu sú obzvlášť užitočné na liečenie rakoviny vaječníkov. Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu použiť na predchádzanie alebo oddialenie výskytu alebo recidívy patologických stavov alebo na liečenie patologických stavov.

Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu podávať chorému v rôznych galenických formách prispôsobených zvolenému spôsobu podania, ktorým je výhodne parenterálne podanie. Parenterálne podanie zahŕňa intravenózne podanie, intraperitoneálne podanie, intramuskulárne podanie alebo subkutánne podanie. Obzvlášť výhodným podaním je intraperitoneálne podanie alebo intravenózne podanie.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v dostatočnom množstve vyhovujúcom použitiu v humánnej alebo veterinárnej terapii. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť obvyklými postupmi s použitím jednej alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných prísad alebo pomocných látok alebo jedného alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných nosičov. Vhodné nosiče zahŕňajú riedidlá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické rozpúšťadlá. Výhodne majú tieto prostriedky formu vodných roztokov alebo suspenzií alebo injikovateľných roztokov, ktoré môžu obsahovať emulgačné činidlá, farbivá, konzervačné činidlá alebo stabilizátory.

Voľba prísad alebo pomocných látok sa môže určiť rozpustnosťou a chemickými vlastnosťami konkrétnej použitej zlúčeniny, zvoleným spôsobom podania a obvyklými farmaceutickými zvyklosťami.

Pre parenterálne podanie sa používajú sterilné vodné alebo nevodné roztoky alebo suspenzie. Na prípravu nevodných roztokov alebo suspenzií sa môžu použiť prírodné rastlinné oleje, akými sú olivový olej, sezamový olej alebo parafínový olej, alebo injikovateľné organické estery, ako napríklad etyloleát. Vodné sterilné roztoky sa môžu tvoriť roztokom farmaceutický prijateľnej soli vo vode. Vodné roztoky sú vhodné pre intravenózne podanie v prípade, že sa vhodne nastaví ich hodnota pH a že sa realizuje izotonicita, napríklad pridaním dostatočného množstva chloridu sodného alebo glukózy. Sterilizácia sa môže uskutočniť zahriatím alebo iným ľubovoľným spôsobom, ktorý neovplyvní kvalitu prostriedku.

Je samozrejmé, že produkty zavádzané do prostriedku podlá vynálezu musia byt čisté a netoxické v použitých množstvách.

Prostriedky podlá vynálezu môžu obsahovať aspoň 0,01 % terapeuticky účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny v prostriedku bude také, aby umožňovalo predpísanie vhodného dávkovania. Výhodne sa prostriedok podľa vynálezu pripraví takým spôsobom, aby jednotková dávka obsahovala 0,01 až 1000 mg účinnej látky v prípade parenterálneho podania.

Terapeutické liečenie sa môže realizovať súbežne s ďalšími terapeutickými liečeniami, ktoré zahŕňajú podávanie antineoplastických liečiv alebo monoklonálnych protilátok, imunologickej terapie alebo rádioterapie alebo podávanie modifikátorov biologického ohlasu. Tieto modifikátory biologického ohlasu zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom lymfokíny a cytokíny, akými sú interlukíny, interferóny (α, β alebo 6) a TNF. Ďalšie chemoterapeutické činidlá užitočné pri liečení porúch spôsobených abnormálnou bunkovou proliferáciou zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom alkylačné činidlá, akými sú dusíkaté yperity ako mechlóretamín, cyklofosfamid, melfalan a chlórambucil, alkylsulfonáty, ako busulfan, nitromočoviny, ako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazíny ako dacarbazín, antimetabolity, ako analogá kyseliny listovej, ako metotrexat, analogá pyrimidínu, ako fluorouracil a cytarabin, analogá purínov, ako merkaptopurín a tiguanin, prírodné produkty, akými sú alkaloidy izolované z rodu Vinea, ako vinblastin, vineristin a vendesin, epipofyllotoxíny, ako etoposid a teniposid, antibiotiká, ako dactinomycin, daunorubicín, doxorubicín, bleomycín, plicamycín a mitomycín, enzýmy ako L-asparagináza, rôzne činidlá, ako koordinačné komplexy platiny, ako cisplatina, substituované močoviny, ako hydroxymočovina, deriváty metylhydrazínu, ako procarbazín, adrenokortikoidné supresory, ako mitotan a aminoglutetymid, hormóny a antagonizujúce činidlá, ako adrenokortikosteroidy, ako prednizon, progestíny, ako hydroxyprogesterónkaproát, metoxyprogesterónacetát a megestrolacetát, ostrogény, ako dietylstilberol a etinylestradiol, angiostrogény, ako tamoxifén, androgény, ako testosterónpropio72 nát a fluoxymesterón.

Dávkami použiteľnými na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu sú dávky, ktoré umožňujú profylaktické liečenie alebo maximálny terapeutický ohlas. Tieto dávky sa menia podľa spôsobu podania a v závislosti na konkrétnej použitej zlúčenine podľa vynálezu a na charakteristikách liečeného subjektu. Všeobecne sú takýmito dávkami dávky, ktoré sú terapeuticky účinné pri liečení porúch spojených s abnormálnou bunkovou proliferáciou. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať tak často, ako je potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. U niektorých pacientov môže dôjsť k ohlasu na relatívne silné alebo nízke dávky rýchlo a týmto pacientom sa potom podávajú nízke udržiavacie dávky alebo sa im nepodávajú žiadne udržiavacie dávky. Všeobecne sa na začiatku liečenia budú podávať nízke dávky a v prípade, že to bude potrebné, budú sa tieto dávky zvyšovať až do okamžiku, kedy sa dosiahne optimálny účinok. U iných pacientov môže byť nevyhnutné podávať udržiavacie dávky jeden až osemkrát, výhodne jeden až štyrikrát, denne a to podľa fyziologickej potreby konkrétneho pacienta. Je tiež možné, že u niektorých pacientov budú nevyhnutné iba dve denné podania.

U človeka sa uvedené dávky všeobecne pohybujú medzi 0,01 a 200 mg/kg. Pri intraperitoneálnom podaní sa budú dávky pohybovať medzi 0,1 a 100 mg/kg, výhodne medzi 0,5 a 50 mg/kg, najmä medzi 1 a 10 mg/kg. Pri intravenóznom podaní sa tieto dávky pohybujú medzi 0,1 a 50 mg/kg, výhodne medzi 0,1 a 5 mg/kg, najmä medzi 1 a 2 mg/kg. Je samozrejmé, že pri voľbe najvhodnejšieho dávkovania bude potrebné zobrať do úvahy spôsob podávania účinnej látky, telesnú hmotnosť pacienta, jeho celkový zdravotný stav, jeho vek a všetky ďalšie faktory, ktoré môžu ovplyvniť účinnosť liečenia.

Nasledujúci príklad ilustruje prostriedok podľa vynálezu.

Príklad prostriedku podlá vynálezu mg zlúčeniny získanej v príklade 1 sa rozpustí v 1 cm³ produktu Emulphor EL 620 a 1 cm³ etanolu, potom sa roztok zriedi pridaním 18 cm³ fyziologického roztoku. Tento prostriedok sa podáva po zavedení do fyziologického roztoku infúziou trvajúcou jednu hodinu.

PATENTOVÉ

NÁROKY

Pif

1. Taxoidy všeobecného vzorca I

v ktorom

R^a znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

R^to znamená atóm vodíka alebo

R² a R^to tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, ketónovú frakciu,

Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II

(II) v ktorom

R¹ znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo trifluórmetylovú skupinu, tenoylovú alebo furoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca

R²-O-COv ktorom R² znamená

- alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov, pričom sú tieto skupiny prípadne substituované jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až uhlíkové atómy,

- fenylovú alebo a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu zvolenú výhodne z množiny zahŕňajúcej furylovú a tienylovú skupinu,

- alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, a

R³ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú alebo a— alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, .alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atómy dusíka, kyslíka a síry a prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom platí, že v substituentoch fenylovej alebo a— alebo B-naftylovej skupiny a heterocyklickej aromatickej skupiny alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 uhlíkových atómov a že arylovými skupinami sú fenylová alebo a— alebo B-naftylová skupina, a

R⁴ a R^s, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov alebo bicykloalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 11 uhlíkových atómov, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxy-zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,

- arylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, aryloxy-skupinu, aryltio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkapto-skupinu, formylovú sku78 pinu, acylovú skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxy-skupinu, alebo nasýtenú alebo nenasýtenú 4- až 6-člennú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, pričom platí, že R^s nemôže znamenať metylovú skupinu a ďalej platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.

Claims (6)

1. 2. Taxoidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R^a znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, acyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyacetoxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, R^to znamená atóm vodíka, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená terc.butylovú skupinu a R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru), alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a R⁴ znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny, zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, azido-skupinu, tri f luórmetylovú skupinu a trifluórmetoxy-skupinu, alebo 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo 3-furylovú skupinu a R^sznamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom platí, že R^s nemôže znamenať metylovú skupinu.
2. 3. Taxoidy podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R^a znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu alebo acetyloxy-skupinu alebo metoxyacetoxy-skupinu, R¹³ znamená atóm vodíka, Z znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R²-O-CO-, v ktorom R² znamená terc.butylovú skupinu a R³ znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, butenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu,

   2- furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu,

   3- tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu a R⁴ znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, a R⁵ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy.
3. 4. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 3,vyznačujúci sa tým, že sa halogenid alkalického kovu alebo azid alkalického kovu alebo kvartérna amóniová sol alebo fosforečnan alkalického kovu uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom Z, R⁴ a R^s majú významy uvedené v niektorom z nárokov

   1 až 3, R“ znamená atóm vodíka, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxy-skupinu alebo chránenú hydroxy-skupinu a R^to znamená atóm vodíka, potom sa prípadne nahradí ochranná skupina reprezentovaná R“ atómom vodíka.
4. 5. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ a R^s majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3 a R^a a R^to každý znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorej R^a znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo alkoxyacetoxy-skupinu, elektrolyticky redukuje.
5. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R⁴ a R^s majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3, R^a a R^b tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sa viažu, ketónovú funkciu, vyznačujúci sa tým, že sa oxiduje zlúčenina podľa niektorého z nárokov l až 3, v ktorej R^a znamená hydroxy-skupinu a R^to znamená atóm vodíka.
6. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II v kombinácii s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými látkami, ktoré sú inertné alebo farmakologicky účinné.