CZ358396A3

CZ358396A3 - Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such taxoids

Info

Publication number: CZ358396A3
Application number: CZ963583A
Authority: CZ
Inventors: Herve Bouchard; Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon; Corinne Terrier; Martine Zucco
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-03-12
Also published as: HUT77224A; SK158096A3; AU2741795A; CN1150423A; WO1995033736A1; EP0764154A1; AU692269B2; CA2190651A1; HU9603388D0; FI964900A7; FR2721023A1; JPH10500979A; PL317467A1; FR2721023B1; ZA954655B; FI964900A0; TW318845B

Description

Nové taxoidy, způsob jejich zice tyto taxoidy obsahujíc přípravy a farmaceiTtícTí?¹ km/poOblast techniky

Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto taxoidy obsahují jako účinná Látky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové taxoidy obecného vzorC3

ve kterem R ^Rb

R- a R. 2 o znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyacetoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, znamená atom vodíku nebo tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, ketonovou funkci, znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce

II

R,NH O

R, (ID

OH ve kterém * R znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlisnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíková atomy nebo trifluormethylovou skupinu, thenoylovou nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

R -0-C0ve kterém R₂ znamená

- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomu, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substi« tuovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylovy zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující f až 6 uhlíkových atomu, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a aIkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo aikoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxv-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aIkoxy-skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, nebo 5-člennou heterocykiickou aromatickou skupinu zvolenou výhodně z množiny zahrnující furylovou a thienylovou skupinu,

- nebo nasycenou heterocykiickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou jednou nebo několika aikyiovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a

R^ znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, aikenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkyithio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, tn hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylami.oc-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu , amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupt.nu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kva.to-skupinu, r.itro-skopinu a trifluormethylovou skuoinu, nebo 5-čiennou heterocyklickou aromatickou skutinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu, arylovou skuoinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamint-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbo.oylovou skupinu, kvano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkvlkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu nebe alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny a heterocyklické aromatické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 3 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylová skupinu, a které jsou stejné nebo odlišné, znamenají - přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomu, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny .jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkově atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, mor£olino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- arylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylmino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxy-skupinu, nebo nasycenou nebo nenasycenou 4- až 6-člennou heterocyklickou skupinu, která je případně substituo vána jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, přičemž platí, že R^ nemůže znamenat methylovou skupinu a dále platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloaikylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.

Výhodně jsou arylovými skupinami ve významech obecných symbolů R^, R^ nebo/a R^ fenylová nebo alfa- nebo betanaftylová skupina, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aryiaikylovou skupinu, aikoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, sryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, diaikylaminc-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoyiovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina a že R^ nemůže znamenat methylovou skupinu.

Výhodně jsou heterocyklickými skupinami ve významech obecných symbolů R^, R^ nebo/a R_ 5-členné heterocyklické aromatické skupiny, které obsahují jeden nebo několik stejných nebo odlišných atomu z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a které jsou případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituentv zvolenými z množiny,zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Specifičtěji vymezeno, týká se vynález sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, R^ znamená atom vodíku, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R₂~O-CO-, ve kterém R₂znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu (methylovou skupinu), alkoxy skupinu (methoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimethylamino-skupinu ) , acylamino-skupinu (acetylamino-skupinu), alkoxykarbonylamino-skupinu.(tsrc.butoxykarbonylamino-skupinu) nebo trifLuormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a R₄ znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odiišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, azido-skupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, nebo 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu a R_ znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkově atomy, přičemž platí, že FL· nemůže znamenat methylovou skupinu.

Ještě specifičtěji vymezeno, týká se vynález sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku cl nebo hydroxy-skupinu nebo acetyloxy-skupinu nebo methoxyacetoxy-skupinu, R. znamená atom vodíku, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce í^-O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a R₄ znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována atomem halogenu, a R,_ znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.

\i rámci vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, aIkoxy-skupinu, acyloxyskuoinu nebo alkoxvacetoxv-skuoinu, R. znamená atom vodíku a *· - x . _D

R₄, Rg a Z mají výše uvedené významy, mohou být získány reakcí halogenidu alkalického kovu (chlorid sodný, jodid sodný, fluorid draselný) nebo azidu alkalického kovu (azid sodný) nebo kvartérní amoniové solí nebo fosforečnanu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém Z, R, a R_ mají výše uvedené významy, R znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxyskupinu nebo chráněnou hydroxy-skupinu a R,_q znamená atom vodíku, a případným následným nahrazením ochranné skupiny nesené obecným symbolem R atomem vodíku.

Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether) a nitrily (acetonitril), samotné nebo ve vzájemné směsi, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, múze být získána esterifikací sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém R^ a Rg mají výše uvedené významy a R^ znamená atom vodíku, alkoxy-skuoinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxy-skupinu nebo chráněnou hydroxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku, za použití kyseliny obecného vzorce V

O-FL ve kterém Rj a R^ mají výše uvedené významy, a buá Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce nebo R, a R₇ tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasyo / cenou heterocyklickou skupinu, nebo za použití derivátu této kyseliny, přičemž se získá ester obecného vzorce VI

1 ve kterém

0*R^Ra'

R.

0C0R₄

R_

Rg a R? mají výše uvedené významy, a následným nahrazením ochranných skupin repre tovaných obecnými symboly R? nebo/a Rg a R-, atomy vodík a 3 , v případě, že znamená acyloxy-skupinu, alkoxyacec skupinu nebo chráněnou hydroxy-skupinu, skupinou hydrox xvUvedená esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce V může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní karbonát) a aktivačního činidla (aminopyridiny) v organickém rozpouštědle (ether, esoer, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) a při teplotě mezi -1$ a 90 °C.

Uvedená esterifikace muže být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce V ve formě anhydridu, přičem se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridiny) ¹v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) a při teplotě mezi 0 a 90 °C.

Uvedená esterifikace může být také provedena za použiti kyseliny obecného vzorce V ve formě halogenidu nebo ve formě anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou,

2 případně připravenou in sítu, v přítomnosti báze (terciární alifaticky amin), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky) a při teplotě mezi 0 a 80 °C.

V ořípadě, že R znamená ochrannou skupinu hydroci xy-funkce, potom R výhodně znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy-skupi.nu.

Výhodně Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochran nou skupinu hydroxy-funkce nebo také Rg a R? tvoří společně

5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu.

V případě, že Rg znamená atom vodíku, potom R? výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyLoxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranvlovou skupinu.

V případě, že Rg a R? tvoří společně hsterocyklickou skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gem-disubstituován v poloze 2.

Nahrazení ochranných skupin R? nebo/a Rg a R? atomy vodíku a případně R .hydroxy-skupinou může být provedeno “cl podle charakteru nahrazovaných skupin následujícím způsobem:

1) V případě, že Rg znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a R znamená alkoxy-skupinu acyloxy-skupinu nebo alkoxyacetoxy-skupinu, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí za použití minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) nebo organické kyseliny (kyselina

3 octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová), samostatné nebo ve vzájemné směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnu jící alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily, přičemž se pracuje při teplo tě mezi -10 a 60 °C,

2) v případě, že Rg znamená atom vodíku a R? znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, R znamená 2,2,2-tricnlorethoxykarbonyloxy-skupinu, potom se nahrazení ochranné skupiny R_? provádí za výše popsaných podmínek v odstavci 1) a nahrazení R se provádí působením zinku, případně v kombina3 cí s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) nebo v alifatickém esteru (ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát) v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí,

3) v případě, že R_g a R_? tvoří společně 5- nebo 6-člen· nou nasycenou heterocyklickou skupinu a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VII

Rg K, (VII) ve kterém Rj má výše uvedený význam, Rg a Rg, které jsou stej né nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu, ve kte

4 ré alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a azylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika a Ikoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu výhodně znamenající fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika aikoxy-skupínamí obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rg znamená aIkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a Rg znamená atom vodíku, nebo Rg a R_ tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,

4- až 7-člennv kruh a R znamená acyloxy-skupinu nebo alkoxyacetoxv-skupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonyioxy-skupinu, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly R_r a R-. atomy vodíku a nahrazení R hvdroxy-skuolnou může orovést v závislosoi na vvznameoh R , R_o a R_o následujícím zoů* a i o y sobem:

a) v případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovcu skupinu, Rg a R,, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo také Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a Rg znamená atom vodíku nebo také Rg a Rg tvoří společně 4- až 7-členný kruh, potom reakce esteru obecného vzorce VI s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, vede ke sloučenině obecného vzorce VIII

ocor₄ (VIII)

5 ve kterém R , R, , R,, R. a R- mají výše uvedené významy,

Ή O J 4 0 která se potom acyluje za použití benzoylchioridu, ve kterém je fenvicvé jádro případně substituováno, thenoylchloridu, řurovlchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce IX

R₂-O-CO-X (IX) ve kterém má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R₂ nebo -0-C0-0R₂, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X

R_t-NH 0

KO ^aV ? O-SO.-CF.

V ί ί ýyhO>

OCOR_S (X)

OCOR, ve kterém R.

R_fa, R,, R-j,

R^ a R₅ mají výše uvedené významy, přičemž v této sloučenině se ochranná skupina R^ v případě, že znamená chráněnou hydroxy-skupinu, případně nahradí hydroxy skupinou.

Výhodně se sloučenina obecného vzorce VI uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C.

Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce VIII za použití benzoylchioridu, ve kterém je fenylový zbytek případně substituován, thenoylchloridu nebo furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce IX provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující estery, jakými jsou ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1 ,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethyiamin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

Výhodně se nahrazení ochranné skupiny obecného symbolu R v případě, že znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl3.

oxy-skupinu, provádí za výše popsaných podmínek v odscavci 2) .

b) V případě, že znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoyiovcu skupinu nebo skupinu R₂O-CO-, ve které R₂ má výše uvedený význam, R_o znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíO kové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy a Rg znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly Rg a R_? atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansuifonová, kyselina p-toluensulfonová), samotné nebo ve vzájemné směsi a použité ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C, zatímco nahrazení ochranné skupiny obecné skupiny R v přípact dě, že znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy-skupinu, atomem vodíku se provádí za výše popsaných podmínek v odstavci 2),

4) v případě, že R znamená alkoxyacetylovou skupinu <3.

a R, a R., mají stejné významy jako v odstavci 1) , potom se o Z provede nejdříve nahrazení ochranné skupiny R? atomem vodíku za podmínek popsaných v odstavci 1), načež se případně nahradí R hydroxy-skupinou zpracováním v alkalickém prostředí nebo působením halogenidu zinečnatého za podmínek, které neatakují zbytek molekuly. Obecně se alkalické zpracování provádí působením amoniaku ve vodně-alkoholickém prostředí při teplotě blízké 20 °C. Reakce s haiogenidem zinečnatým se výhodně obecně provádí za použití jodidu zinečnatého v methanolu při teplotě blízké 20 °C,

5) v případě, že R znamená alkoxyacetoxy-skupinu a

Rg a Rý mají významy uvedené v odstavci 2), potom se nahrazení skupiny R hydroxy-skupinou provede v alkalickém prostředí nebo reakcí s haiogenidem zinečnatým za podmínek popsaných v odstavci 3), načež se získaná sloučenina obecného vzorce VI zpracuje za deprotekčních a acylačních podmínek popsaných ve výše uvedeném odstavci 2a),

6) v případě, že R znamená alkoxyacetoxy-skupinu a

Rg a R^ mají významy uvedené v odstavci 2b), potom se provede nahrazení skupiny R hydroxy-skupinou zpracováním v alkalic“3.

kém prostředí nebo reakcí s haiogenidem zinečnatým za podmínek popsaných v odstavci 3), načež se získaná sloučenina zpracuje za podmínek popsaných v odstavci 2b).

Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce. III, ve kterém R₄ a R^ mají výše uvedené významy, R^ znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo alkoxyacetoxy-skupinu a Rfc znamená atom vodíku nebo také R^ a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, ketonovou funkci a Z znamená atom vodíku, připraveny reakcí derivátu kyseliny triflucrmethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, se sloučeninou obecného vzorce XI

ve kterém R , R. , R. a R_ mají výše uvedené významy.

Obecně se uvedená reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) v přítomnosti organické báze, jakou je alifatický terciární amin (triethylamin) nebo pyridin, při teplotě mezi -50 a 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém R, a R_ mají výše uvedené významy, R znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu, acyloxy-skupinu, alkoxyacetoxy-skupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu aRfc znamená atom vodíku, mohou být připraveny reakcí kyseliny fluorovodíkové nebo kyseliny trifluoroctové v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin případně substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo triethylamin případně v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem, jakým je methylenchlorid nebo acetonitril nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi 20 a 80 °C se sloučeninou obecného vzorce XII

ve kterém R₄ a mají výše uvedené významy, znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu, aoyloxy-skupinu, alkoxyacetoxy-skupi nu nebo chráněnou hydroxy-skupinu, R. znamená atom vodrxu a symboly G₁, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají trialkylsilylovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce XII může být získána re akcí sloučenin-/ obecného vzorce XIII (XIII) ve kterém R znamená alkylovou alkoxyacetylovou skupinu nebo ce a Y znamená atom halogenu, XIV skupinu, alkanoylovou skupinuochrannou skupinu hydroxy-řunk se sloučeninou obecného vzorce

ve kterém , R. a Gj mají výše uvedené významy.

V případě, že R znamená alkylovou skupinu nebo alkoxyacetylovcu skupinu, potom je obzvláště výhodné pracovat v bázickám organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, nebo v inertním organickém rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, chloroform nebo I , 2-dlchlorethan, v přítomnosti terciárního aminu, jakým je triethylamin nebo pyridin, při teplotě blízké 3 °C.

V případě, že R znamená alkylovou skupinu, potom je obzvláště výhodné předběžně metalovat hydroxy-funkci v po loze 10 za použití hydridu alkalického kovu (hydrid sodný) nebo alkydu kovu (butyllithium).

Sloučenina obecného vzorce XIV a případně sloučenina obecného vzorce XII mohou být získány reakcí organokovového derivátu obecného vzorce XV

-M (XV) ve kterém R^ má výše uvedený význam a M znamená atom kovu, výhodně atom lithia nebo atom hořčíku, se sloučeninou obecné ho vzorce XVI

o

1 ve kterém R , R_fe, R₅ a G₁ mají výše uvedené významy.

Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle, jakým je ether (tetrahydrofuran), při teplotě niž ší než -50 °C, výhodně při teplotě blízké -73 °C.

Sloučenina obecného vzorce XVI muže být získána esterifikací sloučeniny obecného vzorce XVII

ve kterém R , R, a G. mají výše uvedené významy, za použití 3 O I kyseliny obecného vzorce XVIII r₅-cooh (XVIII) ve kterém R^ má výše uvedený význam, nebo derivátu této kyseliny, jakým je halogenid nebo anhydrid, v přítomnosti kondenzačního činidla nebo minerální nebo organické báze.

Sloučenina obecného vzorce XVII může být získána reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIX

O ve kterém Gj má výše uvedený význam, za podmínek popsaných výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce XIII se sloučeni nou obecného vzorce XIV.

Sloučenina obecného vzorce XIX muže být připravena reakcí fosgenu nebo některého z jeho derivátů, jakým je trifosgen, se sloučeninou obecného vzorce XX

ve kterém G^ má výše uvedený význam, přičemž se pracuje v bázickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, při teplotě nižší než -50 °C, výhodně při teplotě blízké -78 °C.

Sloučenina obecného vzorce XX může být připravena reakcí halogenotrialkylsilanu se sloučeninou obecného vzorce

XXI

ve kterém Gj má výše uvedený význam, přičemž se pracuje v bazickém organickém rozpouštědle.

Sloučenina obecného vzorce XXI může být připravena za podmínek popsaných D.G.I.Kingstonem a kol. v Journal of Nat.Prod.,56,334 (1993).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a R^ každý znamená atom vodíku, mohou být získány elektrolytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo alkoxyacetoxy-skupinu, nebo za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 93/06093.

Sloučenina obecného vzorce I, ve které R_a a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, ketonovou funkci, může být získána oxidací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_& znamená hydroxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku, například za použití pyridiniumchlorchromátu, pyridiniumdichromátu, dvojchromanu draselného, dvojchromanu amonného nebo oxidu manganičitého.

Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být přečištěny známými postupy, mezi které patří krystalizace a chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazuji pozoruhodné biologické vlastnosti.

Měření biologické účinnosti in vitro se provádí na tubulinu extrahovaného z prasečího mozku metodou podle M.L.Shelanskiho a kol. popsanou v Proc.Mat1.Acad.Sci.USA,70, 765-768 (1973). Studie depolymerace mikrotubulí v tubulinu se provádí metodou G.Chauviěra a koL. popsanou v C.R.Acad.Sci., 293,sér.II,501-503 (1981). Při této studii se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, ukázaly být alespoň tak účinné jako taxol a Taxotere.

In vivo jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, účinné u myší, kterým byl naroubován melanom 316, v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním podání, přičemž uvedené sloučeniny jsou stejně účinné i v případě ostatních kapalných nebo pevných nádorů.

Uvedené nové sloučeniny mají protinádorové vlastnosti a zejména účinnost i vůči náborům, které jscu rezistentní k Taxolu nebo Taxotereu . Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence). Globální rezistence je výraz, který se obvykle vztahuje k odolnosti nádorů vůči různým účinným látkám s odlišnou chemickou strukturou a s odlišným mechanismem účinku. O taxoidech je obecně známo, že mají silnou odezvu u experimentálních nádorů, jakými jsou nádory P388/DOX, což je buněčná řada vyznačující se rezistencí k doxorubicinu (DOX), který exprimuje gen globální rezistence mdr 1.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynáLezu

Příklad 1

K roztoku 0,193 g (2R,43)-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyioxy-7beca-trif LuormethansulfonyLoxy-11-taxen-13alfa-yl3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxv-4-fenylpropionátu ve 2,5 cnr acetonitrilu a 0,250 cm^ tetrahydrofuranu se postupně přidá 0,096 g molekulárního síta 4.5 v práškové formě, 0,290 g chloridu sodného. Reakční směs se potom udržuje za míchání při teplotě blízké 75 °C po dobu 5 hodin, načež se při teplotě blízké 20 °C přidá 75 cn? dichlormethanu a 50 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,150 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 30 g silikagelu (0,053-0,2 mm) obsaženého vkoloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,080 g (2R,4S)-2alfa-benzoyl-5beta,20epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta,8-methylen19-nor-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, která má následující charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz,CDC1^,delta v ppm)

1,24 (t, J = 7.5 Hz. 3H : CH, ethyl ) ; 1,24 (s, 6H : CH₃) : 1,27 (s, 9H : C(CHý₃) ; 1,42 (mt, 1H : H 7) ; 1,68 a

2,24 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 19) ; 1,86 (s, 1H OH v 1) ; 1,86 (s, 3H . CH.) ,

2,12 et 2,86 (d resp. dt , J = 16 a J = 16 5 Hz, 1H každý .: CH. v 6) ;

cd 2,15*2,30 et 2,41 ( mt resp. cd , J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH. v

14) ; 2,64 (mt, 2H : CH₂ ethyl ) ; 3,26 (mt, IH : OH v 2’) ; 3,52 (s, 3H : OCHý ; 4,07 (d, J = 7 Hz, 1K : H v 3) ; 4,04 a 4,33 (2d, J = 9 Hz, 1H každý ·' CH. v 20) ;

4,22 (AB limit··, J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) ; 4,62 (mt, 1H : H v 2') ; 4,/0 (d, J = 4

Hz, 1H : H v. 5) ; 5,28 (md, 2H : H v 3' a CONH) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2); 6,26 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,42 (s, 1H : H v 10) ;od 7,25*7,45 (mt. 5H: H arnnatický 3') ; 7,52 (t, J = /,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃ H vutLa ) , /,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H v para ) ; 8,16 (d, J = 7.5 Hz. 2H : OCOC_SH₅ H v ortho).

(2R,43)-2alfa-Benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy- 1Qbeta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanovloxy-7beta-trifluormethansulfonyloxy-1 1 -taxen-13a1fa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenylpropionát může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 0,760 g (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1 beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4aifa-propanoyloxy-7beta-trifluormethansulfonát-11-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidinu v 6,6 cn? 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se udržuje za míchání při teplotě blízké 0 °C po dobu 22 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Surový reakční produkt se rozpustí v 80 cn? dichlormethanu a 80 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantaoí a potom dvakrát extrahuje 50 cn? dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cn? destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa při teplotě 20 °C.

Získá se 0,9 g bílého produktu ve formě tuhé křehké pěny, který se přečistí chromatograficky na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a'methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 15 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku ' 2,7 kPa) při teplotě 20 °C

Získá se 0,456 g (2R,4S)-2aLřa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 beta-hydroxy-10beta-methoxyacecoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-fenyIpropionátu, který má následující fyzikální charakteristiky:

¹H-nukieární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz,CDCl.j, delta v ppm)

1.24 (s, 9H,: CH. a CH.

ethyl ) ; 1,34 (_s, 9H : C(CH.).) ; 1,74 (s. 1H : OH v 1) ; 1,88 (s, 3H : CHý .; 2,05 (s šiř., 3H : CH₃) ; 2,24 a 2,36 (2 mts, 1H každý: CH- 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : CH- v 14) ; 2,68 (mt. 2H : CH- ethyl ) ; 3.30 (mt. 1H : OH v 2'); 3,52 (s, 3H : OCHý : 3,93 (mt, 1H : H v 3) ; 4,19 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH-O) ; 4,20 a 4,36 (2d, J = 9 Hz. 1H loždý : CH. en 20) ; 4,6u (d sir., J = 5,5 Hz, 1H : H v 2') ; 4,S6 (d šit. , J = 10 Hz, LK ; H v 5) ; 5,22 (mt, IH : H v 3') ; 5,30 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,51 (dd, J = 10 a 7,5 Hz, 1H : H v. 7) ; 5,75 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,20 (mt, 1H : H v 13) : 6,71 (s, 1H : H v 10) ; cd 7.30dz,45 (mt, 5H : H aroratický v 3') ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v meta ) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H v para) ; 8,13 (d. J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_SH, H v orxho).

(2R,4S,5R)-2alfa-Benzoyloxv-5beta,20-epoxy-1 betahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4aifa-propanoyloxv-7betatrifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyřenyl)-4-fenvl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,590 g 2a1fa-benzovloxy-1 beta,13alfa-di23 hydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-pro

bezvodého ethylacetátu se postupně přidá 0,463 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbony1-2 -(4-methoxyfenyl)-4-fenyl1,3-oxazolidin-5-karboxylové, 0,319 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,023 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin pod argonovou atmosférou a při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 75 cm³ dichlormethanu a 50 cc? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 crn nasyceného vodného rozto ku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,930 g produktu, který se přečistí ohroma tograficky na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční činidlo' použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a j£-

Získá se 0,740 g (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-5beta epoxy-1 beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl3-terč.butoxykarbony1-3-(4-methoxyfenyl)-4-feny1-1,3-oxazolidin-5-.karboxylátu ve formě bílého produktu majícího formu pevné křehké pěny a následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz,CDClj, delta v ppm)

1.06 (s. 12H : CH. a

J

limitJ = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,51 (d, J = 5 Hz, 1H ; H v 2') ; 4,S0 (d šir. . J = 10 Hz, 1H : H 5) ;cd 5,35da5,45 (mt, 1H : H v 3') ; 5,43 (dd, J = 10,5 a 7,5 Hz, 1H : H v 7) ; 5,68 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,01 (mt, 1H : H v 13) : 6,38 (mc, 1H; H v 5') ; 6,60 (s, 1H : H v 10) ; 6,92 (d, J = 8.5 Hz, 2H : H aznraticxé v ortho k OCHp ; 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H ; H arcratické v msta k OCHý ; od 7,30cb7,45 (mt, 5H : H arorstické v 3') ; 7,50 (:, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC„H_S H v rreta.) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz. 1H : OCOC,H, H v para) ; 8,03 (d. J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v ortho).

2alfa-3enzoyloxy-lbeta,13 a1fa-dihydroxy-5beta,20epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-7betatrifluormethansulfonyloxy-11-taxen muže být přípravě následujícím způsobem.

K roztoku 0,660 g 2al fa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy10beta-methoxyaceto;<y-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-1beta,7beta,13alfa-trihydroxy-11-taxenu v 6,6 cm^ bezvodého dichlormethanu a 0,338 cm^ pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C po kapkách přidá 0,354 cm³ anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Získaný oranžový roztok se míchá po dobu 10 minut při teplotě blízké 0 °C a potem ještě 30 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidají 3 cm vody a 50 cm dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,800 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 15 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,591 g 2alfa-benzoyloxy-lbeta,13alfa-5beta,20 epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-7betatrifiuormethansulfonyloxy-11-taxenu ve formé bílého produktu majícího formu tuhé křehké pěny a následující fyzikální charakteristiky :

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCi^, delta v ppm)

1,05 (s, 3H : CH₃) ; 1,19 (s,

3K : CH.) ; 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ ethyl ) ; 1,62 (s, 1H : OH v 1) ; 1,89 (s,

3H: CH,) ; 2,12 (d, J = 5 Hz, 1H : OH v 13) ; 2,24 a 2,90 (2 mts, 1H každý: CH, v 6) ; 2,25 (s, 3H : CH.) ; 2,30 (AB limit·, 2H : CH, v 14) ; 2,64 (mc, 2H : CH, ethyl ) ; 3,52 (s. 3H : OCHý ; 4,02 (d, J,= 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,15 a 4,35 (2d, J = 9 Hz, 1H težý : CH, v 20) ; 4,20 (AS limit·, J = 16 Hz, 2H : OCOCH,O) ; 4,S5 (mt. 1H : H '/ 13) ; -.91 íd šir. J = 10 Hz, IH : H ’/ 5) : 5,57 (dd, J = 10 a 7 Hz,

1H : H v 7) ; 5,69 (d. J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,73 (s, 1H : H v 10) ; 7,50 (t, J =

7.5 Hz, 2H : OCOC_ÓH_; H každý ) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC₆H₅ H v para) ; 8,11 íd, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₅ H v ormo).

2alfa-3enzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-1 beta,7beta,13alfa-trihydroxy-11 taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 1,21 g 2alfa-benzoyloxy-7beta,13alfa-ditriethylsiLyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Qbeta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-11-taxenu v 15 crtP dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C 23 cm^ komplexu triethylamin-kyselina fluorovodíková. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 50 cm3 dichlormethanu a 100 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 50 crn nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 1,04 g 2a1fa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy3 1

10beta-methoxyacetyl-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-lbeta,7beta,13alfa-trihydroxy-11-taxenu majícího formu bílé tuhé křehké pěny a následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg, delta v ppm)

1,1 L (s, 6H : CH.) : 1.25 it,

J = 7,5 Hz, 3H : CH. ethyl ; 1,65 (s, 1H : OH v 1) ; 1,70 (s, 3H : CHý : 1,33 a 2,60 (2 mts, 1H težy : CH. v, 6) ; 2,08 (s. 3H : CHý ; 2,30 ÍAB Limit., 2H : CH.

V 14) ; 2,39 (d, J = 4 Hz, 1H : OH v 7) ; 2,63 (mt, 2H : CH. ethyl ) ; 3,55 's, 3H : OCHj) ; 3,90 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,17 a 4,32 (2d, J = 9 Hz, 1H teád/ : CH. v 20) ; 4,25 (AB Limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) ; 4,51 (mt, 1H : H v 7): 4,39 (mt, 1H : H v 13) ; 4,95 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5.6-4 (d, J = 7 Hz, IK : H v 2) ; 6,43 (s, 1H : H v 10) ; 7,43 (t, J = 3 Hz. 2H : OCOC_ÓH_; H -/.-rea ! : 7,61 J = 8 Hz, 1H : OCOCJÍj H v para) ; 3,13 (d, J = 5 Hz, 2H : OCOC₅H₅ H vctthc).

2alfa-3enzoyloxv-7beta,13alfa-ditriethylsiiyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-cxo4alfa-propanoyloxy-11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,900 g· 2alfa-benzoyloxy-1 beta,1Obetadihydroxy-7beta,13alfa-bis(triethy!silyloxy)-5beta,20-epoxy9-oxo-4alfa-propanoyloxy-11-taxenu v 15 cnP pyridinu se přidá o

0,520 cm methoxyacetylchloridu při teplotě blízké 0 C. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 100 cm^ dichlormethanu a 50 cnP nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vysuší nad síranem hořečnátým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 1,3 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v kolo ně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexenu v objemovém poměru 25:75 a jímají se frakce o objemu 10 cítí . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při replotě 40 °C.

Získá se 0,730 g 2aLřa-benzoyloxy-7beta,13alfa-bis(triethyIsilyloxy ) -7'oeta , 1 3a L fa-5beta, 20-epoxy- 1 beta-hydroxy10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4aLfa-propanoyloxy-11-taxenu ve formě bílé pevné křehké pěny, přičemž tento produkt má následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClj, delta v ppm)

0,50až0,70 (mt, 12 H :

CH- ethyl ) ; 0,92 (c, J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl 1 ; 1,00 (t, J = 7.5 Hz, 9H : CH. ethyl ) ; 1,10 (s, 3H ; CH₃) ; 1,17 (s, 3H : CHý ; 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CK₃ ethyl v 4) _; 1,61 (s, 1H : OH 1) ; 1,63 (s, 3H ; CH₃) ; l,34až 2,51 (2 mts, 1H ’<aždý :

CH- v 6) ; 2,09 a 2,21 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH každý : CH₂ v 14) ; 2,10 (s, 3H :

CH.) ; 2,60 (mt, 2H : CH-ethyl v 4) ; 3,50 (s, 3H : OCH₃) ; 3,78 (d, J = 7 Hz, 1H :

H 3) ; 4,12 a 4,30 (2d, J = 9 Hz, 1H každý : CH- v 20) ; 4,15 (AB limit., J = 16 Hz, 2H ; OCOCH-O) ; 4,49 (dd. J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7) ; 4,90 (mt, 2H : H v 5 a H v 13) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,52 (s, 1H : H v 10) ; 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₃H₃ H težy ) ; 7,53 (t, J = 7.5 Hz, 1H : OCOC_ÓH₃H v para) ; S,09 (d, J = 7,5 Hz. 2H : OCOC_ÓH_S H v ortho).

2alfa-3enzoyloxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7beta,T3alfabis(ditriethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-9-oxo-4alfa-propanoyl-11 taxen může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 1,105 g 1 beta,2alfa-karbonát-7beta,13alfabis(triethylsilvloxy)-5beta,20 epoxy-1Obeta-meťnoxyacetoxy4alfa-propanoyloxy-11-taxenu v 50 cn? bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1,8 cm³ 1M roztoku fenyllithia v tetrahydrofuranu při teplotě blízké —78 C. Reakční. směs se mícna po dobu

3 minut při teplotě -78 °C, načež se přidá 10 cnr nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Při teplotě blízké 20 ° se přidá 20 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 50 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 1,3 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 150 cm? silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 5 cm, přičemž se jako eluční soustava použij směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90 a jí mají se frakce o objemu 18 cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Získá se 0,840 g 2aifa-benzoylox 1 beta,10beta-dihydroxy-7beta,13a1fa-bis(triethyisiiyloxy)5beta,20-epoxv-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-11-taxenu ve formě bílého tuhého produktu s konzistencí křehké pěny, který má následující fyzikální charakteristiky:

^?H-nukieární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MKz, CDCl^, delta v ppm)

0,53 (mt, ό H : CH, ethyl ) ; 0,65 (mt, 6 H : CH₂ ethyl. ) ; 0,92 (t. J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl ) ; 1,00 (t, J = 7,5 Hz. 9H : CHjethyl ; 1,07 (s, 3H : CH₃) ; 1.14 (s, 3H : CH^ ; 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CK₅ ethyl v 4) ; 1,40 (s, 1H : OH v 1) ; 1,71 (s, 3H : CH^ ; 1,88 a 2,45 (2 mts, 1H tešůý ; CH, v 6) 2,00 (s, 3H : CH^) ; 2,06 a 2,18 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H loždý : CH, v 14) ; 2,60 (q, J = 7.5 Hz. 2H : CH, ethyl v 4) ; 3,84 (d, J = 7 Hz. 1H : H v 3) _; 4,14a 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H každý _: CH, v 20) ; 4,26 (d, J = 0,5 Hz, LH : OH v ío) ; 4.40 (dd.J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7) ; 4,90 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : H en 5) ; 4,94 (t sir·, J = 9 Hz. 1H : H v 13) ; 5,12 (d, J = 0,5 Hz, 1H : H v 10) ; 5,58 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 7,45 (t. J = 7,5 Hz. 2H : OCOC_SH_S H en rreta ) _; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₃ H v para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₀H_S H v ortho).

K roztoku 2,0 g lbeta,2alfa-karbonát-7beta,l3alřabis(triethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-4aL fa-hydroxy-1 Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxenu v 90 cm^ dichlormethanu se přidá 3,37 g 4-dimethylaminopyr id inu a 3,64 cm³ anhydridů kyseliny propionové. Reakční směs se zahřívá na teplotu blízkou 42 °C po dobu 8 hodin. Přidá se 50 cm nasyceného vodného roz7 toku chloridu sodného a 50 cm^J dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 2,6 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 5:95 a'jímají se frakce o objemu 12 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 1,97 g 1 beta,2alfa-karbonát-7beta,13aifabis(triethylsilyloxy)-Sbeta,20-epoxy-’Obeta-methoxyacetoxy9-oxo-4alfa-propanoyloxy-11-taxenu ve formě bílé křeké pěny. Tento produkt má následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCl^, delta v ppm) cd 0,50<i>0,75 (mt, 12H :

CH^ethyl) ; 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl) ; 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl);

1,21 (mt, 6H : CH₃ a CH₃ ethyl) ; 1,28 (s, 3H : CH₃) ;1,75 (s, 3H : CH₃) ; 1,90 a 2,60 (2 mts, 1H každý CH, v 6) ; 2,13 (s, 3H : CH.) ; 2,15 a 2.3S (2 dd, J = 16 a 9 Hz. 1H každý ; CH₂ ^v 14) ; 2,43 (mt, 2H : CH, edy!) ; 3.43 (d, J = 5,5 Hz, 1H :

H v 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH₃) ; 4,18 (s, 2H : OCOCH.O) ; 4,46 (dd. J =11 a 7 Hz,

1H : H ⁷ 7) ; 4,48 a. 4,65 (2d, J = 9Hz, 2H : CH,'/ 20) ; 4,51 (d, J = 5,5 Hz. 1H :

H ^v 2) ; 4,93 (d sir- , J = 10Hz, 1H : H v 5) _; 5,02 (t, J = 9 Hz, 1H : H v 13) ;

6,51 (s, 1H : H v 10).

beta , 2a 1 f a-Karbonát-7'oeta , 1 3alfa-bis(triethylsilyloxy)-óbeta,20-epoxy-4a1fa-hydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy9-oxc-11-taxa- může být připraven následujícím způsobem.

olote olizks

K roztoku 4,12 g I beta,2a1fa-karbonát-4-alfa,1Obeta dihydroxy-7beta,i 3aifa-bis(tr iethylsilyloxy)-5beta,20-epoxyj.nu v 30 cm^ pyridinu se za míchání přidá při te0 ’2 práškové molekulární síto 4$ (2 gramy) a

9-cxo-1I -taxž

2,86 on methcxyacetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě blízké 0 °C, načež se teplota ponechá pozvolna vystoupit na teplotu blízkou 20 °C. Po 4 hodinách míchání při této teplotě se přidá 50 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100 cn? dichlormethanu. Organická promyje 40 cn? nasyceného vodného dvakrát promvje 25 cn? nasyceného 3 fáze se dekantuje, dvakrát roztoku chloridu amonného, vodného roztoku síranu mědnatého a dvakrát promyje 25 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Získá se 5,3 g produktu, který se přečistí chromatografíčky na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 4 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75 a jímají se frakce o objemu 12 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 4,21 g lbeta,2alfa-karbonát-7beta,13alfabis(triethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-4alfa-hydroxy-1Obetamethcxyacetoxy-9-oxo-1I-taxenu ve formě bílé tuhé křehké pěny, která má následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDC1,, delta v ppm)

0,59 (mt, 6H ; CH,ethyl) ;

0,73 (mt. 6H : CH_: ethyl); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ethyl) _: 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl); 1,15 ís, 3H : CH₃) ; 1,18 (s, 3H ; CH₃) ; 1.65 (s, 3H : CH₃) ; 1,98 a 2,51 (2 mts. lHíežčý : CH₂ v 6) ; 2,15 (s, 3H : CH₃) ; 2.54 a 2,72 (2 dd, resp. J = 16 et 9 Hz a J = 16 a 3 Hz. IHkaáfý : CH₂ v 14) ; 2.93 (s,

IH: OH v 4) ; 3.03 (d, J = 5 Hz, IH : H '/ 3) : 3,51 (s, 3H : OCH₃) ; 4,16 (mt, IH :

H v 7) ; 4,17 (AB, J = 18 Hz. 2H : OCOCH,O) ; 4,37 (d, J = 5 Hz, IH : H v 2) ; 4,54 (AB, J = 9 Hz, 2H : CH, v 20) : 4,76 (d sir., J = 10 Hz, IH : H v 5) : 4,81 (dd. J = 9 ^a3 Hz, IH : H v 13) _; 6,51 (5. IH : H v 10).

beta,2alfa-Karbonát-4alfa,10beta-dihydroxy-7beta,13alfa-bis(triethylsilyloxy)-5beta, 20-epoxy-9-oxo- 11 -taxe.n může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,400 g 7beta,13alfa-bis(triethylsilyloxy)5beta,20-epoxy-9-oxo-lbeta,2alfa,4alfa,10beta-tetrahydroxy-11 taxenu v 10 cn? dichlormethanu se za míchání a při teplotě blízké -78 °C přidá 1 cnl· pyridinu a 0,560 g trifosgenu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké -78 °C, načež se teplota reakční směsi ponechá pozvolna vystoupitna teplotu blízkou 20 °C. Přidá se 30 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 20 co? dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Získá se 0,400 g produktu ve formě žluté tuhé křehké pěny, která se přečistí chromatograficky na 25 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80 a jímají se frakce o objemu 10 cnr . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 4q °c.

Získá se 0,330 g lbeta,2alfa-karbonát-4álfa,10betadihydroxy-7beta,13alfa-bis(triethylsilyloxy)-Sbeta,20-epoxy-9oxo-11-taxenu ve formě bílé tuhé křehké pěny. Tento produkt má následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

0,54 (mt, 6H ; CH, ethyl);

0,63 (mt. 6H : CH,et±yl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH. smyl) ; 1,03 (c, J = 7,5 Hz,

9H ; CH₃ethyl) ; 1,11 (_s, 3H : CHý ; 1,19 ís, 3H : CH-) ; 1.72 (s, 3H : CH.) ; 1,98 a

2,46 (2 mts, 1H každý : CH, v 6) ; 2,06 <s. 3H : CHý ; 2,55 a 2,66 (2 dd, resp. J = 16 a 9 Hza J = 16 a 3 Hz, 1H každý ; CH, v 14) ; 3,00 (s,

1H; OH V 4) ; 3,13 (d, J = 5 Hz. IH : H v 3) ; 4,06 (dd, J = 11 a 7 Hz, 1H : H v

7) ; 4,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H : OK v 10) ; 4,33 (d. J = 5 Hz, 1H : H v 2) ; 4,55 (AB,

J = 9 Hz, 2H : CH. 20) : 4.76 id sir. , J = 10Hz, 1H : H v 5) ; 4,82 (dd, J = 9 a

Hz, 1H;H v 13) ; 5,19 (d, J = 2.5 Hz, 1Η : H v 10).

7beta,13a1fa-Sis(tr iethyls ilyloxy)-5beta,20-epoxy9-oxo-lbeta,2alfa,4alfa,1 Obeta-tetrahydro-11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

ké 0 °C

K roztoku 3,80 g 5beta,20-epoxy-9-oxc-1 beta,2alfa,4alfa,1Obeta,13alfa-pentahydroxy-7beta-triethylsilyloxy-11 taxenu ve 100 cm dichlormethanu se za míchání a při teplotě blízké 0 °C přidá 1,20 cm^ pyridinu a 2,43 cn? ohlortriethy1silanu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blíž Přidá se 100 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 100 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 5,34 g oranžového oleje, který se přečistí chromatograficky na 300 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75 a jímají se frakce o objemu 40 cm . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C

Získá se 4,18 g 7beta, 1 3alfa-bis(triethylsilyloxy)5beta,20-epoxy-9-oxo-lbeta,2alfa,4alfa,10beta-tetrahydroxy-11 taxenu ve formě bílé křehké pevné pěny. Tento produkt má následující fyzikální charakteristiky:

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDC1,, delta v ppm)

0,53 (mc, 6H : CH, ethyl) ;

0.75 (mc, 6H : CH, ethyl) _: 0,91 (c, J = 7.5 Hz, 9H : CH₃ethyl) ; 1,01 (s, 3H ; CH₃) ; 1,03 (c.J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl); 1,09 (s. 3H : CH₃) ; 1,63 (s, 3H : CH₃) ; 1,97 (s. 3H : CH₃) : od l,95do2,10 2,40 (2 mcs, 2H každý ; CH, en 14 v CH, v 6) ; 3,17 (s, 1H : OH) ; 3,1S (č. J = 5,5 Hz, IH : Hv 3) ; 3,43 (d, J = 10 Hz, 1H : OH v . 2) ; 3,76 (dd. J = 10 a 5,5 Hz, 1H : H v 2); 3,96 (dd, J = 11a 6 Hz, 1H : H v 7) ; 4,10 (s, 1H : OH); 4,13 íd. J = 3 Hz, 1H : OH v 10) ; 4,44 a 4,73 (2d, J = 9 Hz, 1H težáf _; CH, v 20) ; 4,64 (d šir.. J = 10Hz, 1H : H v 5) ; 4,74 (mc, 1H : H v 13); 5,14 íd, J = 3 Hz, 1H:H v IQ).

Příklad 2

K roztoku 20,5 mg (2R,3S)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy- 1 Qbeta-methoxyaceto:<y-9-oxo-4alf a-propanoyloxv-2alf a(2-thenoyloxy)-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 0,2 cm^ acetonitrilu a 0,025 cm^ tetrahydrofuranu se přidá 45 mg chloridu sodného a špachtle aktivovaného molekulárního síta 4S. Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C, načež se zbytek vyjme 5 cm^ dichlormethanu, zfiltruje přes bavlnu a propláchne 5 cm^ směsi ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50. Organické fáze se zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 17,1 mg produktu ve formě žluté pevné křehké pěny. Tento produkt se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (2 preparativní desky Merck, Kieselgel 60F254, tlouštka 0,25 mm, nanesení v roztoku v dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v obje39 movém poměru 6:94. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se zís ká 10,0 mg (2R,3S)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-7,8beza-methylen-9-oxo-4a1fa-propanoyloxy-2aifa(2thenoyloxy)- 19-nor-11-tažen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého laku, který má následující charakteristiky:

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ethyl) ; 1,22 (s, 6H : CH₃) ; 1,32 (s, 9H : C(CHj)j) ; 1,41 (mt, 1H : H en 7); 1,69 _a

2.23 (2 mts, 1H kažř' : CH? v 19) ; 1,31 (s, 1H : OH v 1) ; 1,85 (s, 3H ; CK₃) ; 2,12 e^r. 2,50 (d resp . dt , J = 16 a J = 16 a 4,5 Hz, IHkaádý : CH? v 6) ; 2,25 a2,39 (2 dc, J = 16 a 9 Hz, 1H každý .: CH? v 14) ; 2,63 (mt, 2H : CH? etíyl) ; 3,23 (mt, 1H : OH v 2’) ; 3,52 (s, 3H : OCH₃) ; 4,03 (d, J = 7 Hz, 1H : H V 3) ; 4,12 a 4,44 (2d, J = 9 Hz, 1H každ/ . : CH? v 20) ; 4,20 (AB limit·., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,62 (mt, 1H : H v 2') ; 4,70 (d, J= 4 Hz, 1H : H v 5) ; 5,22 (mt, 1H : H v 3’) ; 5,23 íd, J =10 Hz. 1H : CONH) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, 1H : K v 2) ;

6.23 (t sir., J = 9 Hz. 1H : H v 13) ; 6,41 (s. 1H ; H v 10) ; 7,13 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, 1H : Η V: 4 2-theoylu ) ; od 7,30 <±>7,50 (mt, 5H ; H aromatické v 3’) ; 7,6 (d šir.. J = 5 Hz, 1H : H v 5 2-ttaylu ) ; 7,96 (d šir. , J = 3,5 Hz, 1H : H v 5 2-tharylu).

(2R,3S)-5beta, 20-Epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxy acetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-(2-thenoyloxy)-7betatrifluormethansuifonyloxy-11-taxen-13a1fa-yl-3-terc.butoxykarbonvlamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 75 mg (2R, 4S,5R)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-(240 thenoyloxy)-7beta-trifLuormethansuLfonyloxy-11-taxen-1 3alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1, 3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,77 cm³ 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se míchá při teplotě blízké 5 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom zředí 10 cn? dichlormethanu, dvakrát promyje 1 cm^ destilované vody. Po extrakci vodné fáze 1 cn? dichlormethanu se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiLtrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 k?a) při tepLotě blízké 40 °C. Získá se 74,4 mg žlutého laku, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 3 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1,5 cm, přičemž se při eluci použije gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od objemového poměru 5:95 do objemového poměru 20:30 uvedených složek a jímají se frakce o bjemu 8 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.

Takto se získá 56,3 mg (2R,3S-5beta,20-epoxy-1betahydroxy- 10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa(2-thenoyloxy)-7beta-tri fluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě světležluté pevné křehké pěny. Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDC1₃, delta v ppm) 1,20 (s, 6H : CH₃) ; 1,22 (t,

J = 7.5 Hz, 3H : CH₃ecyl) ; 1.36 (s. 9H : C(CH₃)3) ; 1,71 (s, 1H.: OH v 1) ; 1,89 (s, 3H ; CH₃) ; 2,05 (s. 3H ; CH₃) ; 2,25 a 2,86 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H ; CH? v U) _; 2,66 (mt, 2H : CH2ethyl ) ; 3,28 (d, J = 5 Hz, 1H : OH v 2j ; 3.52 f's. 3H : OCH₃) ; 3,90 (d, J = 7 Hz. 1H : H v 3) ; 4,20 (AB limit·, J = 16 Hz, 2H : OCOCH?O) ; 4,27 a 4,50 (2d, J= 9 Hz, 1H kaž# : CH? v 20) ; 4,61 (mt. 1H : H 20 ; 4.33 (dšir. . J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,20 (d šir.

J =10 Hz, 1H : H v ₃') _; 5.₃0 (d. J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,50 (dd, J = 10 v 7 Hz,

1H : H v. 7) ; 5,65 (d. J = 7 Hz. IH : H v 2) ; 6,13 (tšir. , J = 9 Hz, 1H : H v 13) ;

6,70 (s, 1H : H v LQ) ; 7,18 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, 1H : H en 4 2-ttecylu ) ; cd

7,30^7,50 (mt, 5H : H aroratioe v 30 ; 7,69 (dd, J= 5 et 1,5 Hz, 1H : H v 5 2thencylu ); 7.92 (dd. J = 3,5 a 1,5 Hz, l Η : H v. 5 2-tha-cvlu ).

(2R,4S,5R)-5beta,2O-Epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-(2-thenoyloxy)7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.bu toxykarbony1-2-(4-methoxyfeny1)-4-fenyl-1, 3-oxazolidin-5-kar boxylát může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 55,2 mg 5beta,20-epoxy-1 beta,13alfa-dihydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alřa· (2-thenoyloxy)-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxenu v 0,1 ctn^ bezvodého toluenu se postupné přidá 4 1 mg kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenvl1,3-oxazolidin-5-karboxylové, 26 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 3 mg N,N-dimethylamino-4-pyridinu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin pod argonovou atmosférou při teplotě 20 °C načež se nanese na 15 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1,5 cm za účelem chromatografie, přičemž se při eluci použije eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od objemového poměru 5:95 do objemového poměru 10:90 uvedených složek a jímají se frakce o objemu 10 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahust k suchu za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotě 40 °C v prů běhu dvou hodin.

Takto se získá 75,3 mg (2R,4S,5R)-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy2alfa-(2-thenoyloxy-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxy-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého pevného křehkého produktu. Tento produkt má následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCK, delta v ppm)

1.04 (s, 9H : C(CH₃)₃) ;

1,04 (t, J = 7.5 Hz, 3H : CH₃ethyl) ; 1,14 (s, 3H : CH₃) ; 1,16 (s, 3H : CH₃) ; 1,61 (s, 1H : OH v 1) ; 1,68 (s, 3H : CH₃) ; 1.S1 (s, 3H : CH₃) ; cc 2,00db2,30 (mc. 4H :

CH₂edyl v CH>v 14) ; 2,03 a 2,80 (2 mis, 1H každý : CHj v 6) ; 3,50 is, 3H:

OCH₃) ; 3.77 (d. J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 3,81 (s, 3H : ArOCH₃) : 4,13 (AS Limic·..

J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O) : 4,18 a 4.39 Í2d. J = 9 Hz, LHkaád/ : CH2 v 20) : 4,48 (d, J = 4 Hz, IH : H v 2') ; 4,73 (d sir. , J = 10 Hz, LH : H v 5) ; cd 5,35* 5,50 (mt, 2H : H v 3' H v 7) ; 5,55 ^řd. J = 7 Hz, LH : H v 2) ; 5,96 (t šir... J = 9

Hz, IH : H v 13) ; 6,34 (mt, IH : H v 57 ; 6,56 fs, LH : H v LO) ; 6,88 (d, J = 8

Hz, 2H : Hararatické v orthc k OCHj? ; 7, L3 Idd, J = 5 a 3,5 Hz, LH : H v 2-thancylu j ; cd 7,30 cxJ.45 (mt, 5H : H arcratické v 3') ; 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H:

H aromatické v msta k OCH3) ; 7,62 (d sir. , J = 5 Hz, LH : H v 5 2-thsrylu ; 7,80 (d šir., J = 3,5 Hz, LH: H v 5 2-theTcyI.u).

Sbeta,20-Epoxy-lbeta,13a 1 fa-dihydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-(2-thenoyloxy)-7betatrifluormethansulfonyloxy-11-taxen může.být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 50 mg 5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-( 2-thenoyloxy)- lbeta, 7 beta,

13alfa-zrihydrcxy-11-taxenu v 0,5 cm^ bezvodého dichlormethanu a 0,0255 cm^ pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplozě 0 °C, se po kapkách přidá 0,0265 cn? anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Získaný oranžový roztok se míchá pc dobu 10 minut při teplotě blízké 0 °C a potom ještě 45 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 0,1 crt? směsi methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95.

Roztok se potom chromatografuje za atmosférického tlaku na 10 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1,5 cm, přičemž se při eluci použije eluční gradient směsi methanolu a dichlormethanu od objemového poměru 2:98 do objemového poměru 5:95 uvedených složek a jímají se frakce o objemu 8 cr? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.

Takto se získá 55 , 2 5beta,20-epoxy-1 beta,13alfa-dihydroxy- 10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-21afa(2-thenovioxy)-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxenu ve formě bílé pevné křehké pěny.

5beta,20-Epoxy-1beta,7beta,13alfa-trihydroxy-10betamethoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-(2-thenoyloxy)11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,302 g 5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyl-2alfa-(2-thenoyloxy) 7beta,13alřa-bis (triethylsiIyloxy)-11-taxenu v 5 cn? dichlormethanu se při teplotě blízké 20 °C přidá 6 cm³ komplexu triethylamin-kyselina fluorovodíková (Et-jN.3HF). Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 50 cm^ dichlormethanu a 100 cn? nasyceného vodného rozto ku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 0,24 g 5beta,20-epoxy-1 beta,7beta,1 3aifa-trihydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-(2-thenoyloxy)-11-taxenu ve formě bílé pevné křehké pěny. Získaný produkt má následující fyzikální charakteristiky ¹H-nukleárn£ magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

1,07 (s, 3H : CH₃) ; 1,10 (s,

3H : CH₃) ; 1,22 (t, J = 7,5 Hz. 3H : CH₃ ethyl) ; 1,62 (s, 1H : OH v 1) ; 1.69 (s,

3H : CH₃) ; 1,39 a 2,63 (2 mts, lH^ždý _: CH₂ v 6) ; 2,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H :

OH v 13) ; 2,07 (s, 3H : CH₃) ; 2,27 (d, J = 9 Hz, 2H : CH₂ v 14) ; 2,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H : OH v 7) ; 2,59 (mt, 2H : CH₂ ethyl) ; 3.52 (s. 3H : OCH₃) ; 3,84 (d, J = 7 Hz, 1H : H v ₃) _; 4,23 a 4,43 (2d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,25 (AB limit·, J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,49 (mt, 1H : H v 7) ; 4,87 (mt, 1H : H v 13) ; 4,95 (d šir· , J = 10Hz, 1H : H v 5) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, 1H : H v. 2) ; 6.42 (s,

1H : H v IQ) ; 7,14 (dd, J = 4,5 a ₃,5 Hz, 1H : H v, 4 2-thencylu ) ; 7,61 (dd, J =

4,5 a 1,5 Hz, 1H : H v 5 2-thencylu .) ; 7,83 (dd, J = 3,5 a 1,5 Hz, 1H : H v 3 2thexylu).

5beta,20-Epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy44

9-oxo-4al£a-propanoyloxy-2alfa- ( 2-thenoyLoxy) -7beta,13alfč;bis(triethylsilyloxy)-11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,5 g 5-beta , 20-epoxy- I beta, 1 Obeta-dz-r hydroxy-9-oxo-4al£a-propanoyloxy-2alfa-(2-tnencyloxy)-7beta , 1 3alfa-bis(triethyLsilyloxy)-1 1-taxenu v 10 cm^ pyridinu přidá 0,286 cm methoxyacetylchLoridu pri tepiote bltzke Q ( Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě blízké !

°C, načež se přidá 100 cn? dichlormethanu a 50 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se kantuje, dvakrát promyje 40 cm^ nasyceného vodného roztoků chloridu amonného, vysuší nad síranem hořečnátým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získaný zbytek (0,6 g) se přečistí chromatograficky na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cykio hexanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemul 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se siojučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotjě 40 °C.

beta y) ho

5 —

Získá se 0 , 320 g 5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1 0 methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-propanoyloxy-2alfa-(2-thenoy lox 7beta,13alfa-bis(triethylsilyloxy)-11-taxenu ve formě bílé křehkého produktu majícího následující fyzikální charakter tiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCl., delta v ppm) cd 0,50db 0,70 (mt, 12 H.:

CH. ethyl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH. ethyl) ; 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 9K : CHi ethyl) ; 1,09 (s, 3H : CH₅) ; 1,15 (s, 3H : CH.) ; 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH. ethyl j v 4) ; 1,59 (s, 1H: OH v 1) ; 1,65 (s, 3H : CH.) ; 1,85 a 2,52 (2 mts, 1H : CH. v. 6) ; 2,07 a 2,18 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, IH kazy .: CH. v 14) ; 2,08 (s, 3H : CH.) ; 2,58 (mt, 2H : CH. ethyl v 4) ; 3.50 (s. 3H : OCH.) : 3,73 (d. J = 7 Hz. 1H :j H v 3) ; 4,13 (AB limit., J = 16 Hz. 2H : OCOCH.O) ; 4,20 a 4,41 (2d, J = 9 Hz,

- 45 IH každý : CH, v 20) ; 4,49 (dd, J = IL v 7 Hz, LK : H v 7) ; 4,89 (t šir. , J = 9 Hz, IH : H v. 13) ; 4,91 (d šir., J = 10 Hz, LH :Hv 5) ; 5,53 (d, J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,51 (s, IH : H '/ 10) ; 7.12 (dd. J=4,5 s 3 Hz, IH : H v 4 2-ťhenzylu) ; 7,61 (d. J = 4,5 Hz. IH: H v 5 2-zrercyln) ; 7,33 (d, J = 3 Hz, IH : H v 3 2-ďexylu).

5bera,2O-Epoxy-1 beta,)0beta-aihydroxy-9-oxo-4alfapropanoyloxy-2al fa - ( 2 -thenoy loxy ) -7 bet a , 1 3alf a-bis (triethylsilyloxy)-11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 0,5 g I beta,2alfa-karbonyldioxy-5beta,20epoxy- 10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4aifa-propanoyloxy-7beta,13aifa-bis(triethylsílyloxy)-11-taxenu ve 20 cm^ tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou a při teplotě blízké -78 °C přidá 1,5 cm³ 1M rozteku 2-ťnienyllithia v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 35 minut při teplotě blízké -78 °C, načež se k ní přidá i cm/ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Při teplotě blízké 20 °C se potom přidá 10 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 50 cm^ dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,65 g pevného podílu, který se přečistí chromatograficky na 90 g silikage lu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije ethylacetát ve směsi s cyklohexanem v objemovém poměru 10:90 a jímají se frakce o objemu 10 crrP . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,511 5beta,20-epoxy-1 beta,1Obeta-dihydroxy-9-oxo-4a1fa-propanoyloxy-2a1 fa-(2-thenoyloxy)-7beta,Í3alfabis (triethylsiiyloxy)- 1.1 -taxenu ve formě bílého křehkého produktu majícího následující fyzikální charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCI3, delta v ppm)

0,57 (mt, 6 H ; CK-ethyl)

0,63 (mt, 6 H : CH_; ethyl) ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl) I 1.01 lt. J = 7.5 Hz, 9H : CH₃ ethyl) _; 1,07 (5, 3H : CH.) ; 1,17 (s, 3H : CH₃) ; 1,27 (:, j = 7,5 Hz. 3H : CH₃ ethyl v 4) ; 1,73 (s, 3H : CH,) ; 1,90 a 2,47 (2 mts, 1H }<ažáš : CH, -7 6) ; 2,02 (s, 3H : CH,) ; 2,09 a 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1H joždý : CH. 7 L- ; 2,60 (mt, 2H : CH, ethyl v 4) ; 3,32 (d, J = 7 Hz, 1H ; H _v 3) ; 4,24 a 4,4u Cd. J = 9 Hz, 1H fcáčý : CH, v 20) ; 4,26 (d, J = 0,5 Hz, 1H : OH v 10) ; -i 42 ídd.

J = 11 a 7 Hz, 1H : H v 7) ; 4,93 (d sír, . J = 10Hz, 1H : H _v 5) ; 4,97 (t šir. . í =

Hz, 1H : H v 13) _; 5,13 (d, J = 0,5 Hz, 1H : H v 10) ; 5,53 (d, J = 7 Hz. 1H :· H ^v 2) ; 7,15 (dd, J = 4,5 a 3 Hz, 1H : H v 4 2-thiercylu ) ; 7,63 (d, J = 4,5 Hz,

1H: H v 5 2-thaxylu) ; 7,85 (d, J = 3 Hz, 1H : H v 3 2-thiercylu).

Příklad 3

K roztoku 154 mg (2R,3S)-2aifa-benzoyloxy-4aifabutanoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methcxyacetoxy-9-oxo-7beta trifluormethansulfony!oxy-11-taxen-13alfa-yl3-tero.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionázu ve 2 cn? acetonitrilu a 200/Ul tetrahydrofuranu se postupně přidá 96 mg molekulárního síta 48 v práškové formě, 225 mg chloridu sodného. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě blízké 75 °C po dobu 5 hodin a potom se při okolní teplotě přidá 15 cm^ dichlormethanu a 10 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 20 crn nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 133 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 80 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1 cm, přičemž se použije eiuční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) pří teplotě 40 °C.

Získá se 63 g (2R,35)-2alřa-benzoyloxy-4alřa-butanoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-1Qbeta-methoxyacetoxy7beta,8-methylen-19-nor-9-oxo-’I-taxeη-13aifa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyipropionátu ve formě bílého křehkého produktu majícího následující fyzikální charakteristiky :

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCL^, delta v ppm)

0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH. pxxylu ; 1,26 ‘5. 6H ; CH.) ; 1.31 <s. 9H : C(CHJ.) ; 1.42 (mt, 1H ; H v 7) ; 1,71 a 2.25 (2 ms. 1H každý : CH. v 19) ; cd 1,00 do 1.85 (mt, 2K : CH. pcqylu ; 1,86 (s. 3H : CHý ; 1.8S (s. 1H ; OH v 1? ; 2,12 et 2,50 ( d sir. resp.

mt, J = 16 Hz. IH každý . ; CH. v 6) ; 2,23 et 2.39 ( mt resp . mt J = 16 a 9 Hz, 2H : CH, v 14) ; 2,49 a 2,65 (2 mts, 1H každý : OCOCH, pccrylu ; 3,25 (mt. 1H : OH v 2j ; 3,51 (s, 3H : OCHý ; 4,05 a 4,32 (2 d. J = 9 Hz,

1H každý : CH. v 20) ; 4,10 (d, J = 7 Hz, 1H : H v. 3) ; 4,16 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, ÍH každý ; OCOCH.O) ; 4,62 (mt, 1H : H v 2') ; 4,63 (d šir. J = 4,5 Hz, 1H ;

H v 5) ; 5,25 (d šir. . J = 10 Hz, 1H : H v 3') ; 5,30 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,23 (t šir. , J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,42 (s, 1H ;

H v 10) ;od 7,25cc 7,45 (mt, 5H : Hararsticxs v 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₄H_S H vmetá) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₄H₅ H v para) ; 8,16 (d, J =

7,5 Hz, 2H : OCOC₅H₃ H v ortho).

(2R,3S)-2-alfa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-5beta,20 epoxv-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansuifonyloxy-I!-taxen-!3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 400 mg (2R,45,5R)-2aifa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-5beta,20-epoxy-!beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy48

9-οχο-7beta-tri fluormethansulfonyloxy-11 - taxen-13alfa-yl3-tero.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1, 3-oxaz1lidin-5-karboxylátu v 6,4 en? 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se udržuje za míchání při teplotě blízké O °C po dobu 6 hodin a potom ještě při teplotě blízké 20 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Surový reakční produkte se rozpustí ve 20 cn? dichlormethanu a 10 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantaoí a potom dvakrát extrahuje 20 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 30 cn? destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se 410 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1 cm, přičemž se použije eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98,5:1,5 a jímají se frakce o objemu 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C.

Získá se 307 mg (2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-4alfabutanoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-tri fluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu majícího následující fyzikální charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDClj, delta v ppm)

0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH_S

Exqylu ; 1,22 (s. 3H : CHý ; 1,24 (s, 3H : CHý ; 1,35 (s, 9H : C(CH.).) : cd 1,65 *1,35 (mt, 2H : CH. pxcylu _: 1,74 (_Sl 1H : OH v 1) ; 1,88 (s, 3H : CHý ; 2,04 (s, 3H : CHj) ; 2,25 et 2,86 (2 mts, 1H každý : CH, v 6) ; 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H :

CH. v 14) ; 2.52 a 2.66 (2 mts, J =14,5 a 6.5 Hz, 1H každý : OCOCH. . ccccyiu ; 3,33 (d, J = 4 Hz, 1H : OH v 2j ; 3,52 (s, 3H : OCH₃) ; 3,94 (d. J = 7 Hz.

1H : H v 3) ; 4,16 a 4,21 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý· : OCOCH.O) ; 4,19 a 4,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,62 (mt, 1H : H v 2j ; 4,36 (d sir.. J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,22 (dšir. , J = 10 Hz, 1H : H v 3') ; 5,33 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,50 (dd, J = 11a 8 Hz, LH : H v 7) ; 5.73 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ;

6,16 (t šir. , J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,7L (s, 1H : H v 10) ; cd 7,25ac7,45 (mt, 5H:

H acoratické v 3') ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v rreta) ; 7,63 J = 7.5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H v para) ; 3,12 (d. J = 7,5 Hz, 2H : OCOC.,H_; H v ord-,;).

(2R, 43,5R)-2alfa-3enzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 beta-hydroxy- 1 0beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7betatri fluormethansulfonyloxy-1I-taxen-3-terč.butoxykarbonvl-2(4-methoxyfenyI)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 400 mg 2a1fa-benzoyloxy-4alfa-butanovloxy-1 beta,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxenu v 10 cn? bezvodého ethylacetátu se postupně přidá 247 mg kyseiiny (2R,4S,5R)-3-terc. but oxy kar bony 1-2- ('4-methoxy fenyl) -4-fenyl™

1,3-oxazolidinkarboxylové, 136 mg dicyklohexylkarbcdiimidu a

12,5 mg 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C. Získá se 1 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 12 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 410 mg (2R,4S,5R)-2-alfa-benzovloxy-4alfabutanoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-7-beta-tri fluormethansulfonyloxy-11-taxen-1 3alfay1-3-terč.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-feny1-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu ma50 jícího následující fyzikální charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCi^, delta v ppm)

0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ prcryru) ; 1,07 (s. 9H : C(CH.)ý ; 1.17 (s,.6H : CH·,) ; cd l,55dol,70 (mt, 3H ;

CH- pccrylu a OH v I) ; 1,64 (j, 3H : CH,) ; 1,84 (s, 3H : CH₃) ; 2,08 a cd 2,15 dO2.3C (dd resp. mt, ., J = 16 ^a 9 Hz, IH teždý : CH2 v 34) ; cd 2,15* 2,30 ^a 2,82 (2 mts, 1H : CH- v 6) cd 2,15* 2,30 (mt. 2H : OCOCH2 •FcqyLi ; 3,51 (s, 3H : OCH.) ; 3,32 (s, 3H : ArOCH.) ; 3,83 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,12 a 4,23 (2 d, J = 9 Hz, 1H kaž# : CH₂ v. 20) ; 4,14 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH težáý : OCOCH-O) ; 4,52 (d šir. . J = 4,5 Hz. 1H : H v 2') ; 4,79 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ;* 5,35*5,50 (mt, 1H : H v 3') ; 5,44 (dd, J = 9 a 7 Hz, 1H : K v 7) ; 5,67 (d, J = 7 Hz, 1H : H 2) ; 5,99 (t šir. , J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,40 (mí, IH : H v 5j ,· 6,59 (_s, IH : H v 10) ; 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 2H : H arocstid<é v crthc k OCHý ; * 7,25do7,45 (mt. 5H : H artistické v 3’) ; 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H artistické v msta k OCHý ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_áH₃ H v treča ) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC₃H₃ H v para) ; 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₃H₃H v. orthc).

2alfa-3enzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-1 beta, 1 3alfadihydroxy-Sbeta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7betatrifluormethansulfonyloxy-11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 389 mg 2alfa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxyl-9-oxo-1 beta,7beta, 13alfa-trihydroxy-11-taxenu v 6 cm³ bezvodého dichlormethanu a 390_zul pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 0 °C se po kapkách přidá 410/Ul anhydridu kyseliny trifluormethansulčonové. Získaný oranžový roztok se míchá po dobu 15 minut při teplotě blízké 0 °C, načež se k němu přidají 3 cm vody a 50 cm dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cm³ vodného nasyceného

1 roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 510 mg produktu, který se.přečistí chromatografíčky na 70 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 410 mg 2alfa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-lbeta,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, majícího následující fyzikální charakteristik'/:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCi^, delta v ppm)

1,06 (c. J = 7,5 Hz, 3H : CH.

pccpylu ; 1,06 (s. 3H : CHý ; 1,20 (s, 3H : CHý : 1,63 (s. 1H ; OH v 1) ; 1,77 (mc, 2H : CH, prcpylu _: 1,37 (s, 3H : CH.) ; 2,13 (d, J = 5 Hz, 1H : OH v 13) ;

od. 2,15*2,40 (AB limit., 2H : CH, 14) ; cd 2,15*2,-10 2,39 (2 mcs, IHl^ždž : CH, 6) ; 2,25(s, 3K : CH.) ; 2,59 (AB limitu. J = 16 a 7,5 Hz, 2H : OCOCH, pccpylu ; 3,51 (s. 3K ; OCH.) ; 4,03 (d, J = 7 Hz, 1H ; H 3) ; 4,16 a 4,24 (2 d, J = 16 Hz, 1H teščý : OCOCH,O) ; 4,13 a 4,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H Íežy .: CH, 20) ; 4,35 (mc, 1H : H 13) ; 4,92 (d šir. J = 10 Hz, 1H ; H 5) ; 5,57 (dd, J = 10,5 a 7 Hz, 1H ; H 7) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H 2) ; 6,73 (s, 1H : H 10) ; 7,51 (t. J = 7,5 Hz, 2H ; OCOC₆Hj H rreta ; 7,63 (t. J = 7,5 Hz, IH : OCOC_ÓH₃ H para) ; 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₃ H ortho).

2aIfa-Benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-5beta,20-epoxy1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-lbe ta,7beta,13alfa-trihydroxy11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 580 mg 2alfa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy5 2

7beta,13alfa-bi3(triethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-

triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se

načež se vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekan-

ridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 520 mg produktu, který se přečistí chromatograf icky na 70 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v kolo ně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemu 10 cín . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a.' při teplotě 40 °C.

Získá se 389 mg 2alfa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-1 beta,7beta, 13 alfa-trihydroxy-11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, majícího následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCig, delta v ppm)

1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH.

ptqylu ; 1,11 (s, 6H : CH₃) ; 1,67 (s, 3H : CHý ; 1,71 (s, 1H : OH v 1) ; 1,75 (mt, 2H : CH, pcqyiu _:) _; 1,85 a od 2,45do2,65 (2 mts, 1H kažy- . : CH, v 6) ; 2,05 (s, 3H : CH; ; 2,24 (d, J = 5 Hz, 1H : OH) ; 2,28 (AB limit., J = 16 a 9 Hz, 2H: CH, v 14) ; 2,40 (d, J = 4 Hz. 1H : OH) ; 2,56 (.AB limit., 2H : OCOCH.

Ρπγ1'4)_; 3,51 (_S, 3H ; OCH; ; 3.SS (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,15 a 4,32 (2 d, J = 9 Hz, 1H : CH_; v 20) ; 4,23 (AB limit,, J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) : 4,4S (mt, 1H: H v 7) ; 4,86 (mt, IH ; H v 13) ; 4,94 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) : 5,62 (d. J = 7 Hz, IH: H v 2) ; 6,43 (s, 1H : H v 10) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H ; OCOC_áH₅ H vmete . _; 7,62 (t. J = 7,5 Hz, IH : OCOC₆H_S H v. para) ; 8,12 (d, J =

7,5 Hz. 2H : OCOC_SH, H v ortho).

2alfa-Benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-7beta,13alfabis(triethylsi lyloxy)-5beta,2 0-epoxy-1beta-hydroxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen může být připraven másledujícícím způsobem.

K roztoku 906 mg 2 aLfa-benzoyloxy-4aifa-butanoyloxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7beta,13alfa-bls{triethylsilyioxy)-5beta,20epoxy-9-oxo-11-taxenu v 18 cn? pyridinu se přidá 1,03 cm^ methoxyacetylchloridu při teplotě blízké 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 14 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 20 rn? dichlormethanu a 20 cm^ nasyceného vodného rozto ku chloridu amonného. Organická fáze se dekantuje, čtyřikrát promyje 20 cm^ nasyceného vodného roztoku síranu mědnatého, dvakrát 40 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a pocom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahusti k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 800 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 100 g siiikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v ko loně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:93 a jímají se frakce o objemu 15 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 580 mg 2alfa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy7beta,13alfa-bis(ditriethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, majícího fyzikální charakteristiky, které jsou uvedeny dále:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDClj, delta v ppm)

0,60 _a 0,68 (2 mts, 6H každý : CH₂ ethylu ; 0,95 1,04 12 t, J = 7,5 Hz, 9H :<_aždý^: CH_j ethy Lu ) :

1,09 (t.J = 7.5 Hz, 3H : CH₃ procylu ; 1,13 ís, 3H : CH.) : 1,18 (s, 3H : CH₂) ;

1,64 (s, 1H : OH v 1) ; 1,68 (s, 3H : CH.) : 1,34 (mt. 2H : CH- propyl”) 1.89 a

2,50 (2 mts, lHkaždý : CH- v 6) ; 2,11 a 2,23 <2 dd, J = 16 et 9 Hz, lH;_<aždý :

CH. v 14) ; 2,13 (s, 3H : CH.) ; 2,55 ímt. 2H : OCOCH. propylJ : 3,53 (s, 3H :

O CH.) ; 3,82 (d, J = 7 Hz, LH : H v 3> ; -i, 13 a 4,31 (2 d. J = 9 Hz, 1H každý,

CH- v 20) ; 4,16 (A3 Limit., J = L6 Hz, 2H : OCOCH-O) ; 4,52 (dd, J = 11 a 7 Hz,

1H : H v 7) ; 4,91 imt, LK : K v 13) ; 4.93 his lr ., J = 10 Hz, 1H : H _v.5) ; 5,64 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,54 (_s, LH : H v 10) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H :

OCOCjHj Hv meta) ; 7,61 (t, J - 7,5 Hz, IH : ~ ~OC,H₃ H _v para) ; 8,11 (d, J =

7.5 Hz, 2H : OCOC₅H₃ H v orxho).

2-3enzoyl-4a L fa-butanoyioxy-1 beta,1 0 beta-d i hydroxy7beta,13a lřa-bis(triethyLs ily Loxy)-5beta,20-epoxy-9-oxo-11 taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 907 mg 4aLfa-butanoyioxy-1 beta,2aLfa-karbonát-7beta,13aLfa-bis(triethyLsiLyloxy)-Sbeta,20-epoxy-1Obeta methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxenu v 50 cm^J bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 2,34 crrr 1M roztoku fenyllithia v tetrahydrofuranu při teplotě blízké -78 °C. Reakční směs se m áchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké -78 °C, načež se přidá 10 cn? nasyceného vodného roztoku chLoridu amonného. Při teplotě blízké 20 °C se přidá 20 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 50 crn dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 10 cm nasyceného vodného roztoku chLoridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C

Získá se 1,3 g produktu, který se přečistí chromatograficky na 150 g siLíkagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cykLohexanu v objemovém poměru 10:90 a jímají se frakce o objemu 10 cn? . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sLoučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C.

Získá se 906 mg 2a1fa-benzoyloxy-4alfa-butanoyloxy-lbeta,10beza-dihydroxy-7beta,13alfa-ditriethylsilyloxy5'oeta, 20-epoxy-9-oxo-1 1 -taxenu ve formě bílého křehkého produktu majícího následující fyzikální charakteristiky:

E-nuklsární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl-j, delta v ppm)

0,56 a 0,67 (2 mts, 6H každý; CH₂ethylu ) ; 0,95 a 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9Hkaždý :CH₃ ethylu) ; 1,08 (s, 3H : CH.) ; 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H : CH₃ propy Lu ) ; 1,18 (s, 3H : CH.) ; 1,60 (s, 1H : OH v 1) ; 1,73 (s, 3H : CH₃) ; 1,84 (mt, 2H : CH. propylu ; 1,91 a 2,48 (2 mts, 1Hkaždý CH.v 6) ; 2,03 (s. 3H : CHý ; 2,11 a 2,22 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý; CH. v 14) ; 2,58 (mt, 2H : OCOCH.propylu ) ; 3,87 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,’3 a 4,32 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: CH. v 20) ; 4,28 (d, J = 2 Hz, 1H : OH V 10) ; 4,42 (dd, J = 10,5 a 6,5 Hz, 1H : Hv 7) ; 4,93 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 4,33 (t, J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 5,17 (d, J = 2 Hz, 1H : H v 10) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 7,49 (c, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₅ H_{v met}a·); 61 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H v para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H_{3 y}ortho).

4alfa-Butanoyloxy-lbeta,2a1fa-karbonát-7beta,13alfa bis(triethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9oxo-11-taxen muže být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 870 mg 1 beta,2alfa-karbonát-7beta,13alfabis(triethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-4aLfa-hydroxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxenu v 15 cm^J dichlormethanu se při dá 1,46 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,90 cm anhydridů kyseliny máselné. Reakční směs se zahřívá na teplotu blízkou 42°C po dobu 45 hodin. Přidá se 50 ctn nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 50 cn? dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cm^J nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40. C.

Získá se 2,0 g produktu, který se přečistí chromátegraficky na 170 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eLuční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemu 15 cm^ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 1,00 g 4aLfa-butanoyloxy-1beca,2alfa-karbonát-7beta,13alfa-ditriethylsi Lyloxy-5beta,20-epoxy-1Obetamethoxyacetoxy-9-oxo-11-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCly delta v ppm)

0,50až 0,70 (mt, 12H ;

CH, ethylu) ; de 0,90ažl,10 (mt, 21H : CH^ethylu a CH, propy Lu); 1.18 (s, 3H : CH; ; 1,28 (s, 3H : CH; ; 1,73 (mt, 2H : CH, propylu) ; 1 ,75 (s, 3H : ch; ; 1,92 et 2,59 (2 mts. 1Hkaždý CH, v 6) ; 2,13 (s. 3H : CH.) ; 2,14 _a2,35až2,45 (dd resp mz J = 16 et 9 Hz, 1H každý: CH, v 14) ;od

2,35do2,45 (mt, 2H : OCOCH, propylu ; 3,42 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H v 3) ; 3,51 (s, 3H : OCH; ; 4,18 (s, 2H : OCOCH,O) ; 4,46 (dd, J = 10 _a. 6,5 Hz, 1H : H v 7) ;

4.50 a 4,63 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: CH, v 20) ; 4,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H

2) ; 4,93 (d šir,J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,02 (tšir-J = 9 Hz, 1H : H _v 13) ;

6.51 (s, 1H : H v 10).

Příklad 4

Postupuje se stejně jako v příkladu 3, přičemž sa z (2R,3S)-2a1fa-benzoyloxy-4aLfa-fenylácetoxy-5beta,20-epoxy- 1beta-hydroxy-10beta-merhoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluor methansu ifonyloxy-1 3a 1 fa-yL-3-terč . butoxykarbonylamino-2-hydroxy- 3-fenyIprooionátu zLská:

(2R,33)-2a1fa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-10beta methoxyaoetoxy-7beta,3-me-hylen-19-nor-9-oxo-4alfa-fenylacetoxy-11-taxen-i3aifa-yl-3-tero.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionác.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl₃, delta v ppm)

1,24 (s, 15H : CH₃ - CH_{3 a}

Cf.CK,).); 1,40 (mt, 1H : H v 7) ; 1,66 a 2,24 (2 dd, J = 6 a 5 Hza J = 10 a 6 Hz,

IH každý; CH, d šir. resp. 2,32 et 2,54 (dd

19) 'eso,

1,92 ís, 1H : OH v 1) ; 1,96 (s, 3H : Chl) ; 2,07 a 2,46 J = 16 Hz a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý: CH, v 6) ; dd šir. , J = 16 a 9 Hz, IHkaždý : CH. v 14) ;

3,24 (mt, 1H : OH v 2j ; 3.53 (s, 3H : OCHý ; 3,90 a 4,14 (2 d, J = 15 Hz, 1H každý; OCOCH..A.- : 4,00 a 4,16 (2 d. J = 9 Hz, 1H každý : CH, v 20) ; 4,20 a 4,26 (2 d, J = 16 Hz, IH každý _: OCOCH.O) ; 4,23 (d, J = 7 Hz, 1H:H v 3) ; 4,55 (d šir, J = 4,5 Hz, IH : H v 5) ; 4,63 (mt, IH : H v 2j ; 5,31 ( AB limit. , 2H : H v 3’ a CONH) ; 5,71 (d, J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,34 (t širJ = 9 Hz, IH : H v 13) ; 6,44 (s, IH : H v 10) ; od 7,10do 7,45 (mt, 10H : H aromatické a H aromatické vy) _; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃ H v metá ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz. IH : OCOC₅H₃ K v pan) ; 8,16 (d. J = 7,5 Hz. 2H : OCOC₄H₃ H v ortho).

V případě, že se postupuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se připraví:

(2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta53 methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-fenylacetoxy-7beta-trifluormethansul f ony loxy- 1 1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^z delta v ppm)

1,24 (s, 6H : CHý ; 1,36 (s,

9H : CÍCHý; ; 1,74 (s, 1H : OH v 1) ; 1,87 (s, 3H : CHý ; 2,14 (s, 3H : CHý ; 2,19 a 2,83 (2 mts, lHkaždý : CH₂ v 6) ; 2,39 a 2,48 (2 dd šir., J = 16 a 9 Hz, 1H každý _: CH. v 14) _; 3,33 (d, J = 4,5 Hz, IH : OH v 2j ; 3,53 (s, 3H : OCHý ; 3,90 ^a 4,14 (2 d, J = 15 Hz, 1H každý; OCOCH.Ar) ; 4,01 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ;

4,11 a 4,20 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý CH. . 20) ; 4,17 a 4,25 (2 d, J = 16 Hz, 1K každý _; OCOCH.O) ; 4,65 (mt, 1H : H en 2’) ; 4,63 (d sir.. J = 10 Hz, 1H : H _v5) ; 5,28 (d šir. j = 10 Hz, 1H : H v 3j ; 5,35 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,50 (dd, J = 10 a 7 Hz, 1H : H v 7) ; 5,77 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,28 (t šim, J = 9 Hz, 1H : H ^v 13) ; 6,74 (s, 1H : H v 10) ;od 7,15do7,45 (mt, 10H : H aromatické a h aromat. v 3j ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC.H_s Hv meta).' 7,66 (t, J =

7,5 Hz, 1H : OCOC.H, H v para) ; 8,08 (d, J = 7,5 Hz. 2H : OCOC₅H₅ H v ortho).

V Případě, že se postupuje za podmínek které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se připraví:

(2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-fenylacetoxy-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, teplota 333°_K)

1,06 (s, 9H : CíCHýý : 1,12 (s, 3H : CHý ; L,24 (s, 3H : CHý ; 1,66 (s, 1H : OH _v1) ; 1,83 (s, 3H : CHý ; 1,86 (s, 3H : CH.) ; 2.U a 2,79 (2 mts, lHkaždý : CH. _v6) ; 2,24 a 2,30 (2 dd, J = 16 a 9 Hz. 1H každý: CH. v U) ; 3,45 a 3,58 (2 d. J =

Hz, 1H každý OCOCH_zAr) ; 3,54 (_s, 3H : OCH.} ; 3,35 (s, 3H : <COCH} ; 3,94 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,08 a 4,17 Í2 d, J = 9 Hz, lHkaždý : CH. v 20) ; 4,14 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý: OCOCH.O) ; 4,59 (d šir.,J = 10 Hz, 1H :

H v 5) _; 4,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H : H '/ 2j ; 5,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H : H v 3’) ; 5,47 (mt, 1H: H v 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, 1K : H v 2) ; 6,14 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H _v13) ; 6,34 (s, 1H : H v 5') ; 6,65 (s, 1H : H v 10) : 6,94 (d, J = 8,5 Hz. 2H : H aromat. :v ortho k OCHý ; 7,20 7,45 (mt, 12H : Haromattické a H aromat. v meta k OCH, Haromat. k . 3') ; 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC_áH₅ H v para) ; 7,9S (d, J =

7,5 Hz, 2H : OCOC_áH₃ H v ortho)

V případě, že se pracuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se připraví :

2alfa-benzoyloxy-lbeta,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-lObeta methoxyacet.oxy-9-oxo-4al.fa-f eny láce toxy-7beta-trif luormethansulfonyioxy-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

1,07 (s, 3H : CH,) ; 1,21 (s ,

3H : CH^) ; 1,64 (s, 1H : OH v 1) ; 1.87 (s, 3H ; CHý ; 2,18 (d, J = 4,5 Hz, 1H : OH v 13) ; 2,20 a 2,8S (2 mts, lHkaždý : CH. v 6) ; 2.30 (s, 3H : CHý ; od2,25do 2,35 (mt, 2H: CH, v 14) ; 3,52 (s. 3H : OCHý ; 3,90 a 3,97 (2 d, J = 15 Hz, 1H každý : OCOCH.Ar) ; 4,08 (d, J = 7 Hz. IH : H v 3) ; 4,12 a 4,27 (2 d, J = 9 Hz,

1H každý: CH₂ 20) ; 4,16 a 4,24 (2 d, J = 16 Hz, lHkaždý : OCOCH-O) ; 4,80 (d šir, J = 10 Hz, 1H : Hv 5) ; 4,92 (mt, 1H : H v 13) : 5,55 (dd, J = 10 a 6,5

Hz, 1H ; H v 7) ; 5,71 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,74 (s, 1H : H v 10) : /.25 az

7,45 (mt, 5H : H aromat. ) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC₆H₅ H v para) ; 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_áH₅ H _vortho).

V případě, že se pracuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se při praví:

2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo4alfa-fenylácetoxy-1 beta,7beta-trihydroxy-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

1,12 (s, 3H : CHJ ; 1,14 (s,

3H : CH.) ; 1,66 (s, IH : OH v 1) ; 1,67 (s, 3H : CHý ; 1,84 _a 2,56 (2 mcs, IH každý : CH₂ v 6) ; 2,11 (s, 3H : CH₃) ;od 2,20do2,45 (2 mts, lHkaždy : OH) ; 2,35 a 2,42 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, IH každý: CH₂ v 14) ; 3,54 (s, 3H : OCHý ; 3,94 (A3 limit., J = 15 Hz, 2H : OCOCHjAr) ; 3,94 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 4,12 a 4,25 (2 d, J = 9 Hz, lHkaždy : CH₂ v 20) ; 4,26 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) ; 4,50 (mt, IH : H 7) ; 4,87 (d šir., J = 10 Hz, IH : H v 5) ; 4,96 (mt, IH : H v 13) ; 5.66 (d, J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,44 (s, IH : H en 10) ;od 7,25 <607,45 (_mt, 5H : H aromat. ) ; 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃ Hv meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC_eH₅ H v . para) ; 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₅ H v ortho).

V případě, že se pracuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se.při praví:

2alfa-benzoyloxy-7beta,13alfa-bis(triethylsiiyloxy)-5beta,20

1 epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-fenylacetoxy-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

0,60 a 0,72 (2 mts, 6H každý; CH.ethylu _; 0,94 a 1,05 (2 t. J = 7,5 Hz, 9H každý_; CH₃ethylu ); 1,15 (s, 3H : CH; ; 1,22 (s, 3H : CH,) ; L ,66 (s, 3H : CHý ; 1,69 (s šir., 1H : OHv 1) ; 1,84 a 2,51 (2 mts, 1H každý; CH. v 6) ; 2,20 (s, 3H ; CH.) ; 2,24 a 2,36 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý _: CH. v 14) ; 3,54 (s, 3H : OCH.) ; 3,82 a 3,96 (2 d, J = 15 Hz. 1H každý; OCOCH.Ar) ; 3.S9 (d. J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,06 a 4,16 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý _: CH. v 20) ; 4,20 (AB limit·., J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) ; 4,52 (dd, J = 10 a 6 Hz, 1H : H v 7) ; 4,79 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 4,96 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 5,66 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,58 (s, 1K : H v 10) ;od 7,25go7,45 <'mt, 7H ; H aromat. a OCOC_ÓH₃ Hv meta) ; 7,61 (:, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₅ H v para) ; 3,00 íd, J = 7.5 Hz, 2H : OCOC_áH₅ H v orthc).

V případě, že se pracuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se př praví:

2alfa-benzoyloxy-1beta, 1 0beta-dihydroxy-;7beta, 1 3alfa-bis(triethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-9-oxo-4alfa-fenylacetoxy11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

0,53 a 0,72 (2 mts, 6H každý CH,ethylu ); 0,94 a 1,05 (2 c, J = 7,5 Hz, 9H každý : CH.ethylu) ; 1,10 (s. 3H : CH₃) : 1,20 (s, 3H : CH.) ; 1,64 (s, 1H : OH vl) ; 1,70 (s, 3H : CH₃) ; 1,86a 2,45 (2 mts. IHkaždý : CH, v 6) ; 2,10 (s. 3H : CH.) ; 2,20a 2.32 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IHkaždý ; CH. v 14) ; 3,30 a 3,96 (2 d. J = 16 Hz, ÍK každý; OCOCH.Ar) ; 3,95 íd, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,07 a 4,17 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: CH. 20) ; 4,29 (s šir.. IH : OH v 10) ; 4,43 (dd, J = 11 v 7 Hz, 1H : H v 7) ; 4,79 (d šir.. J = 10 Hz. 1H ; H v 5) : 5.03 (tšIr.. J = 9 Hz, 1H : H v 13) ;

5,19 (s šir., 1H : Η νι 10) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; od 7,25do7,45 (mt, 7H :

H aromat. a OCOC₆H₃ Hv meta) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC₆H₃ H v para; ; 3,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃ H v ortho).

lbeta,2alfa-karbonát-7beta,13a1fa-bis(triethylsiIyloxy-5beta,20epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-4alfa-fenylacetoxy-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 400 MHz, CDCl-j, delta v ppm)

0,61 a 0,74 (2 mts, 6H každý : CH, ethylu) ; 0,92 1,05 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý; CH₃ ethylu) _;

1,20 (s, 3H : CHý ; 1,30 (s. 3H : CH.) ; 1,73 (s, 3H : CH₃) ; 1,83 a 2,54 (2 mts, 1H každý: CH, v 6) ; 2,13 (s. 3H : CH.) ; 2,27 a 2,48 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý: CH, v l-p : 3,50 (d, J = 6.5 Hz, 1H : H '/ 3) ; 3,53 (s, 3H : OCH₃) ; 3,65 (AB limit., J = 14 Hz, 2H : OCOCH.Ar) ; 4,18 (AB limit·, 2H : OCOCH.O) ; 4,45 a

4,53 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: CH, v20) ; 4,46 (mt, 1H : H_v 7) ; 4,53 (d, J = 6,5 Hz, 1H : H v 2) ; 4,68 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,06 (t šir .^ = 9 Hz, 1H:

H ^v 13) ; 6,53 (s, 1H : H ^v 10) ;od 7,25do7,45 (mt, 5H : H aromatické) .

Příklad 5

V případě, že se pracuje za podmínek popsaných v příkladu 3, potom se z (2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-4alf1Obeta-bis(methoxyacetoxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7betatrifluormethoxysulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbor.yl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu připraví:

(2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-4alfa, 1Obeta-bis(methoxyacetoxy)5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta,8-methylen-19-nor-9-oxo11-taxen-13alfa-y1-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg, delta v ppm, teplota 333°K)

1,26 (s, 3H : CHý ; 1,29 (s, 3H : CH.) ; 1,35 (s, 9H : C(CH;.) ; 1,42 (mt, 1K : H _v 7) ;

1,71 et 2,29 (dd resp. mt , J = 6,5 a 5 Hz, IHkaždý : CH. y 19) ; 1,31 (s. IH : OH vl) ; 1,91 (s, 3H : CH) ; 2,15 a 2,54 i d resp. dt sir. dt, J =

Hz a J = 16 a 4,5 Hz, 1K každý; CH. v 6) ; 2,32 (AB Limit., 2K : CHv 14) ;

3.50 a 3,53 (2 s, 3H každý: OCH; ; 3,60 (mř, LH : OH v 2j ; 4,11 a A56 (2 d.

J = 16 Hz, IH každý: OCOCH.O) ; 4,12 a 4,31 (2 d, J = 9 Hz, IH každý: CH. _v20) ; 4,17 (d, J = 7 Hz, IH ; H v 3) ; 4,19 a 4,24 (2 d. J = 16 Hz, IH každý: OCOCH₂O) ; 4,67 (mt, IH : K v 2j ; 4,73 (d, J = 4,5 Hz, LH : H _v 5) ; 5.29 (d šir., J = 10 Hz, IH ; H v 3j ; 5,47 id, J = 10 Hz, IH : CONH) ; 5,70 (d. J = 7 Hz.

IH : H v2) ; 6,21 (c šir., J = 9 Hz, IH : H v 13) ; 6,44 (_s, IH : H v 10) ; 7,30 (:,

J = 7,5 Hz, IH : H v para aromatika v 3j ; 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H -/ meta aromatika v· 3’) ; 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H : H v ortho aromatika v 3') :

7.51 (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC..H₃ H každý ) ; 7,61 (t. J = 7,5 Hz, IH ; OCOC₃H₃ H v. para) ; 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₃ H v ortho).

(2R,3S)-2aIfa-benzoylooxy-4aLfa,1Obeta-bis(methoxyacetoxy)5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MKz, CDCÍ}, delta v ppm, teplota 333°K)

1,22 (s, 3H : CHý ; 1,27 (s. 3H : CHý ; 1,33 ís. 9H : CÍCH/) : 1.64 (s, 1H : OH v i) ;

1,92 íá. 3H ; CHý : 2.11 (s, 3H : CH,) ; 2.25 a 2,92 (2 mts, 1H každý; CH₂v 6) ; 2,26 ^a 2,36 (2 dd.J = 16 ^a 9 Hz, 1H každý : CH2 v 14) ; 3,47 a 3,52 (2 s, 3H každý ; OOHj) ; 3,66 (s šir., 1H ; OH v 2') ; 3,99 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,15 a 4,57 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý: OCOCH.O) ; 4.19 (AB limit·., J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) ; 4,24 a4,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: CH2 20) ; 4,70 (mt, 1H : H 2') ; 4,95 (d šir., J = 10 Hz, 1H ; H v 5) ; 5,29 (d šir. > 3 ⁼ 1θ Hz, 1H : H v 3') ; 5,49 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,53 (dd, J = 11 e 8 Hz, 1H : H _v 7) ; 5,76 (d, J =

Hz, IH : H v 2) ; 6,13 (t šir., J = 9 Hz, IH : H v 13) ; 6, /4 (s, 1H ; H _v 10) ; 7,30 i:, j = 7,5 Hz. 1H : H v para aromatika v 3j ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H : H v méta aromatika v 3') ; 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H ; H v ortho aromatika v 3') ; 7H9 (t, J= 7,5 Hz, 2K : OCOC_áH₃ H v meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOCJH, H ⁷ para) : 3,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃ H v ortho).

(2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-4alfa,1Obeta-bis(methoxyacetoxy)5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-1 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát. ♦

Získaný produkt má následující charakteristiky:

³K-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDCl^, delta v ppm, teplota 333°K)

1,10 (s, 9H : C(CH.)₃) ; 1,18 (s, 3H : CH,) ; 1,20 (s, 3H : CH₃) ; 1,64 (s, IH ; OH v 1) ;

1,75 (s, 3H : CH.) ; 1,86 (s, 3H : CH₃) ; 2,12 a 2,26 (2 dd, J = 16a 9 Hz, IH každý _; CH, ^v 14) ; 2,24 a 2,86 (2 mts, IH každý: CH, 6) ; 3,33 a 3,53 (2 s,

3H : OCHý ; 3,65 a 4,10 (2 d, J = 16 Hz, IH každý : OCOCH,O) ; 3,33 (s, 3H : ArOCHý ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 4,14 _a 4,20 (2 d. J = 16 Hz, IHkaždý : OCOCH,O) ; 4,19 ad,32 (2 d, J = 9 Hz, IH každý CH, en 20) ; 4,72 (d šir. ý =

4,5 Hz, IH : Η v 2') ; 4,89 (d sir., J = 10 Hz, IH : H v 5) ; 5,46 (mt, IH : H v 3') ; 5,45 (dd, J = 11 a 8 Hz, IH : H v 7) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H:H v 2) ; 5,94 (t šir. , J = 9 Hz, IH : H v 13) ; 6,40 (s šir „ IH : H v 5') ; 6,63 (s, IH : K _v 10) ;

6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromafc.v ortho kOCHý ; od”.30óo7,45 (mt, 5H :

H aromat. v 3') ; 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromat. v meta k OCH₃) ;

7,4S (t, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH_S H v. meta) : 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC₅H₅ H v para) ; 8.08 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₅ H ·./ ortho).

V případě, že se pracuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se připraví:

2alfa-benzoyloxy-4alfa,10beta-bis(methoxyacetoxy)-Ibeta,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy- 11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

1.06 (s, 3H : CH₃) ; 1,20 (5.

3H : CHý ; 1,61 (s, IH : OH _v 1) ; 1,89 (s, 3H : CH,) ; 2,23 (d. J = 5 Hz, IH : OH v 13) ; od2,20 čfc>2,35 2,92 (2 mts. IHkaždý : CH, v 6) : 2,26 (s, 3K : CH..) ;

2,32 (d, J = 9 Hz, 2H : CH, v 14) ; 3,52 a 3,53 (2 s, 3H každý: OCHý ; 4,04 (d,

J = 7 Hz, IH : H ^v 3) ; 4,19 a 4,32 (2 .AB limit., J = 16 Hz, 2H každý ·’

OCOCH,O) ; 4,20 a 4,38 (2 d. J = 9 Hz, IH každý: CH, v20) ; 4,82 (mt. IH : H ^v 13) ; 4,99 (d širj = 10 Hz, IH : H v 5) ; 5,55 (dd. J = 10 v 7 Hz. IH : H _v

7) ; 5,69 íd.J = 7 Hz, LH ; H v 2) ; 6,73 (3. LH : H v 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H :

OCOC_oH. H ^v meta) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz. IH : OCOC_ÓH₅ Hv para) ; 8,13 (d, J =

7,5 Hz, 2H : OCOC₃H₃ H v ortho).

2alfa-benzoyloxy-4alfa,10beta-bis(methoxyacetoxy)-5beta,20epoxy-9-oxo-1 beta,7beta,13a1fa-trihydroxy-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCÍ3, delta v ppm)

1,11 (s, ÓH : CHý ; 1,63 (s,

IH ; OH v 1) ; 1,70 (s, 3K : CH.) ; 1,92 a2,63 (2 mcs, iHkaždý ·' CH_; 6) ; 2,08 (s, 3H : CHý ;od 2,20ao2,30 (mt, 3H : CH- en 14 _y OH) ; 2,40 (d, J = 4 Hz, IH : OH) ; 3,54 a 3,59 (2 s, 3H každý OCH.) ; 3,92 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 4,20a 4,35 (2 d. J = 9 Hz, IH každý CH- v 20) ; 4,24 a 4,2S (2 AB limit.. J = 16 Hz, 2H každý: OCOCH-O) ; 4,50 (mt, IH: H v 7) ; 4,36 (mt, IH : H v 13) ; 5,03 (d šir ,

J = 10 Hz, IH : H ^v 5) ; 5,65 (d, J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,44 (s, IH : H v 10) ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H ; OCOC6H3 H v meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH ; OCOCÓH3 H ^v para) ; 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H₃ H vortho).

2alfa-benzoyloxy-4alfa,10beta-bis(methoxyacetoxy)-7beta,13alfa-bis(triethylsi Lyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9oxo-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

0,60 ec 0,70 (2 mts. 6H každý CH. ethylu ) ; 0,94 1,02 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý: CH₃ ethylu),.

1,12 (s, 3H : CHý ; 1,20 (s, 3H : CHý ; 1,64 (5, IH : OH vl) ; 1,70 (s, 3H : CH.) ;

1,91 et 2,57 (2 mts, lHkaždý : CH. v 6) ; 2,12 (s, 3H : CHý ; 2,13 a 2,23 (2 dd,

J = 16 et 9 Hz, IH každý: CH. v 14) ; 3,53 et 3,57 (2 s, 3Hkaždý : OCH.) ; 3,83 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 4,15 a 4,40 (2 d, J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) ; 4,19 (AB limit ,J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,21 a 4.37 (2 d, J = 9 Hz, lHkaždý : CH- _v20) ; 4,51 (dd, J = 11 v 7 Hz, IH : H v 7) ; 4,93 (t, J = 9 Hz, IH : H _v 13) ; 5,02 (d šir, J = 10 Hz, IH : H v 5) ; 5,64 (d. J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,56 (s, IH : H _v10) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC_ÓH₅H v para) ; 8,19 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_áH_sH v ortho).

V případě, že se pracuje za podmínek, které jsou ana logické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se připraví:

2alfa-benzoyloxv-1beta,1Obeta-dihydroxy-7beta,13alfa-bis (triethylsilyloxy ) -5beta, 20-epoxy-4alfa-methoxyacetoxy-9-oxo-1 1 taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

0,57 et 0,69 (2 mts, 6H každý : CH₂ ethylu ) ; 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý CH₃ ethylu ) ;

1,09 (s, 3H : CHý ; 1,17 (s, 3H : CH₃) ; 1.58 (s, IH : OH vl) ; 1,75 (s, 3H : CH0 ;

1,93 et 2,49 (2 mts, IH každý; CH.v 6) ; 2,03 (s, 3H : CH₃) ; 2,09 a 2,1S (2 dd.

J = 16 ^a 9 Hz, IH každý _; CH₂ v 14) ; 3,57 (s, 3H : OCH₃) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, IH :

H ^v3) ; 4,16 ^a 4,40 (2 d, J = 16 Hz, IH každý : OCOCH.O) ; 4,20 a 4,36 (2 d.

J = 9 Hz, 1H každý; CH, v 20) ; 4,23 ís šir. , 1H : OH v 10) ; 4,42 (mt, 1H : H ^v 7) ; 4,97 (t, J = 9 Hz, IH : H v 13); 5,01 (d šir, J = L0 Hz, IH : H v 5):5,17 (3 šir. 1H : H ^v 10) ; 5,62 (d. J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 7,47 i;. J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H₃ H v meta) _; 7,61 (t, J = 7,5 Hz. 1H : OCOC₃H₃ H v para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃ H v ortho).

V případě, že se pracuje ze podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se při praví:

4alfa,1Obeta-bis(methoxyacetoxy)-1 beta,2alfa-karbonát-7beta, 13alEa-bis(triethyls ilyloxy)-5beta,20-epoxy-9-oxo-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 4 00 MHz, CDCl-j, delta v ppm)

0,60 a 0,68 (2 mts. 6H každý CH, ethylu ) ; 0,92 a 1,01 Í2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý: CH. ethylu .) ; 1,19 (s, 3H : CH.) ; 1,27 (s, 3H : CH.) : 1,75 (s, 3H : CHý ; 1,91 a 2,63 (2 mts, 1K každý: CH, v 6) ; 2,08 a. 2,41 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, lHkaždý : CH, v 14):2,12 (s, 3H : CHý ; 3,44 (d, J = 6.5 Hz. 1H : H v 3) : 3,46 a 3,50 (2 s, 3Hkaždý : OCH; ; 4,06 a 4,14 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH,O> ; 4,16 (s. 2H : OCOCH₂O) : 4,46 (dd, J = 10 a 7 Hz, IH : H v 7) ; 4,50 a 4,66 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: CH, v 20) ; 4.51 (d, J = 6.5 Hz, IH : H v 2) : 4,99 (mt. IH : H v 13) : 5,00 (d šir, J = 10 Hz, IH : H v 5) ; 6,51 (s, IH : H v 10).

Příklad 6

V případě, že se pracuje za podmínek popsaných v příkladu 3, potom se z (2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-4alfa-cyklopropanoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-1Obeta-metho xyacetoxy-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfay1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu připraví:

(2R,3S)-2ai fa-benzoyloxy-4alfa-cyklopropanoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta,8-methylen19-nor-9-oxo-1 i-taxen-13alfa-yi-3-terc.butoxykarbonylamino2-hydroxy-3 - f er.ylpropioná t.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₇, delta v ppm,teplota blízká 333°K) . cd0,80dol,40 (mt, 4H : CH,CH_: cyklopropylui ; 1,30 (s, 6H : CHý ; 1,35 (s, 9H : C(CH.),) : od 1,30 do 1,40 (mt, 1H : H v 7) ; 1,70 _a 2,23 (2 dd, respec . J = 6 et 5,5 Hza J =10 a 5,5 Hz, 1H každý·' CH₂ v 19) ; 1,80 (mt,

1H : CHcykloprcpyli) ; 1,85 (s, 1H : OH _v 1) ; 1,86 (s. 3H : CH₃) ; 2,11 _a 2,44 ( d šir. resp. dt J = 16 Hz a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý·' CH_; v 6) ; 2,34 a 2,50 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý: CH₂v 14) ; 3,22 (d, J = 4 Hz, 1H : OK v . 2') ; 3,52 (s. 3H : OCH.) ; 4,08 a 4,23 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: CH_;V20) ; 4,13 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,16 a 4,24 (2 d, J = 16 Hz, 1H každý : OCOCH.O) ; 4,62 (d. J = 4,5 Hz, 1H : H v 5) ; 4,70 (d šir., J = 4 Hz, 1K : H _v2') ; 5,28 (AB Limir., 2H : H3' aCONH) ; 5,70 (d, J = 7 Hz, 1H : H _v2) : 6,23 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,42 (s, 1H : H v 10) ; 7,20 _a 7,45 (mt, 5H : H aromat.. v 3') ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v meta) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H:OCOC₆H₅H v para) ; 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H _vortho).

(2R,3S)-2alfa-benzoyloxy-4alfa-cyklopropanoyloxy-5beta,20epoxy -1 beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-tri70 fluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg, delta v ppm) odO.Sódol,40 (mt, 4H :

CH.CH.cyklopropylu); 1,22 (s, 3H : CHý ; l,24(s, 3H : CHý ; 1,39 (s, 9H : C(CH.).) ; 1,70 (s, 1H : OH v l) _; 1,83 (mt, 1H : CHcyklopropylu); 1,83 (s, 3H : CH₃) ; 2,05 (s, 3H : CHý ; 2,23 a2,84 (2 mts, lH'<aždý _: CH. v 6) ; 2,34 a?,42 (2 dd. J = 16 a 9 Hz, 1H každý; CH. v 14) ; 3,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H : OH v 2j ; 3,52 (s, 3H : OCH₃) ; 3,96 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 4,16 a 4,25 (2 d, J = 16 Hz,

1H každý: OCOCH.O) ; 4,17 a 4,28 (2 d, J = 9 Hz, IH každý; CH. . 20) ; 4,72 (mt, IH : H v 2') : 4,S1 (d šir.. J = 10 Hz, IH : H v 5) ; 5,28 (d šir. ,3 = 10 Hz,

IH : H v 3j ; 5,36 (d, J = 10 Hz, IH : CONH) : 5,48 (dd. J = 10,5 _a 7 Hz, IH : H _v7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,11 (mt, 1H:H v 13) ; 6,71 (s, IH : H_v 10) ; de 7,25 á 7,45 (mt, 5H : H aromat. v ) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₃ H v meta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC_ÓH₅ H v para) ; 8,08 (d, J= 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅H v ortho).

(2R,4S,5R)-2alfa-benzoy1-4aLfa-cyklopropanoyloxy-obeta,20epoxy -1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony 1-2 -4 -met 'noxy fenyl )-4-fenyL-1,3-oxazoLidin-5-karboxylát.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

od0,50dol,50 (mt, 5H : CH a CH.cyklopropy Lu) ; 1,04 (s, 9H : C(CHj)j) ; 1,17 (s, 3H : CHý ; 1,19 (s, 3H : CH₃) ; 1,65 (s, IH : OH v 1) ; 1.72 (s, 3H : CHý ; 1,84 (s, 3H : CH.) ; 2.14 _a2,32

1 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, IH každý: CH₂ 14) ; 2,16 _a2,79 (2 mts, lHkaždý : CH. a. 6) ; 3,52 (s, 3H : OCH₃) ; 3,82 (s, 3H : ArOCHý ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ;

4,11 a 4,24 (2 d, J = 9 Hz, lHkaždý : CH. 20) ; 4,15 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, IH každý : OCOCH.O) ; 4,60 (d, J = 4,5 Hz, IH : H v. 2') ; 4,74 (d šir., J = 10 Hz,

1K : H v 5) ; 5,44 (dd, J = 10,5 a 8 Hz, IH : H v 7) ; 5,50 (mt, IH : H v 3') ; 5,67 (d,J = 7 Hz, IH : H v2) ; 5,88 (mt, IH : H v 13) : 6,41 (mt, IH : H v5') ; 6,61 (s,

IH : H v 10) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromat. v -ortho kOCH₃) ; 7,38 (d,

J = 8,5 Hz, 2H : H aromat. v msta k OCH.) ;od 7,25do7,45 (mt, 5H : H aromat. v 3') ; 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃ H v meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz. IH : OCOC₆H₃ H v para) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v ortho).

2a1fa-benzoyloxy-4alfa-cyklopropanoyloxy-1 beta,13aifa-dihydroxy-1beta, 1 3alfa-di’nydroxy-5beta, 20-epoxy-lObeta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-tri fLuormethansulfonyloxy-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCi^r delta v ppm, teplota 333°K)

0,90ažl,40 (mt, 4H : CH₂CH.cyklopropylu) ,1,10 (s. 3H : CH^) ; 1,22 (s, 3H : CHý ; 1,61 (s, IH : OH v 1) ; 1,70 al,85 (mt, 2H : CHcyklopropylu aOH v 13) ; 1,90 (s, 3H : CHj) ; 2,22 a 2,86 (2 mts. lHkaždý : CH₂ v 6); 2,26 (s, 3H : CH₃) ; 2,36 (d, J = 9 Hz. 2H : CH, v 14) ; 3,52 (s, 3H : OCH₃) ; 4,05 (d, J = 7 Hz, 1H:H v 3); 4,14 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, lHkaždý : OCOCH.O) ; 4,20a 4,36(2 d, J = 9 Hz. lHkaždý : CH. 20) ; 4.84 (mt. IH : H _v 13) ; 4,85 (d šir. · 3 = 1θ

Hz, IH : H v 5) ; 5.54 (dd, J = 11 a 8 Hz, IH : H v 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,73 (s, IH : H v 10) ; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₃ H _vmeta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC₆H₃ H v para) ; 3,12 (d. J = 7.5 Hz, 2H : OCOC₃H₃ H ,_z ortho)

2alfa-benzoyloxy-4alfa-cykLoproúanoyloxy-1 beta,13alfa-dihvdroxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm, teplota 333°K)

0,90ažl,40 (mt, 4H : CHjCH.cyklopropy Lu); 1,10 (s, 3H : CH₃) ; 1,22 (s, 3H :

CH₃) ; 1,61 (s, IH : OH v 1) ;od 1,70 dal,35 (mt, 2H : CH cyklopropylu. aOH v 13); 1,90 (s, 3H : CH₃) ; 2,22 a 2,36 (2 mts, IH každý: CH, v 6) : 2,26 (s, 3H :

CHý ; 2,36 (d, J = 9 Hz, 2H : CH, v 14) ; 3,52 (s. 3H : OCH₃) ; 4,05 (d, J = 7 Hz.

IH : H v 3) ; 4,14 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, LH každý OCOCH,O) : 4,20 a 4,36 (2 d, J = 9 Hz, IHkaždý.: CH, v 20) ; 4,34 (mt, LH : H v 13) ; 4,S5 (d sir., J = 10 Hz, IH : H v 5) ; 5,54 (dd, J = 11 a 3 Hz, LH: H v 7) ; 5,72 (d, J = 7 Hz, IH : H en 2), 5,73(s, IH : H v. 10) ; 7,51 (t, 1 = 7.5 Hz, 2H : OCOC_ÓH₅ H v meta) ; 7,63 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC_áH₅ H v para) ; 8,12 (d. J = 7,5 Hz, 2H : OCOC.H, H v ortho)

2alfa-benzoyloxy-4alfa-cykLopropanoyioxy-7beta,13alfa-bis(triethylsiiyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxen.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

'K-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

0,60 a 0,68 (2 mts, 6H kažoý ; CH. ethyLu ) ;od 0,90dol,35 (mt, 4H : CH.CH. cykloprcpylu) ; 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz, 9H každý: CH.ethy Lu ) ; 1,14 (s, 3H : CH,) ; 1,20 (s, 3H : CH.) ; 1,64 (s. IH : OH v 1) ; 1,71 (s, 3H : CH.) ; 1,73 (mt, 1H : CH _Cy kiooropylu); 1,87 a 2,50 (dd šir. resp. mt ,J = 14 vil Hz, IH každý: CH. c) ; 2,11 a 2,29 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH každý: CH, 14) ; 2,15 (s. 3H : CH,) ; 3,55 (s, 3H : OCH,) ; 3,86 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 4,14a 4,26 (2 d, J = 9 Hz, IH každý: CH. v 20) ; 4,19 (AB limit·.. J = 16 Hz, 2H : OCOCH.O) ;

4,52 (dd, J = 11 a 7 Hz, IH : H v. 7) ; 4,84 (d šir., J= 10 Hz, IH : H v 5) ; 4,95 (t šir.,J = 9 Hz, IH : H v 13) ; 5.65 (d, J = 7 Hz, IH : H v 2) ; 6,56 (s, IH : H _v

10) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H v meta) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, IH : OCOC_óH₅H v para) ; 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₃H v ortho).

V případe, že se pracuje za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými v příkladu 3, potom se při praví:

2al5a-oenzoylcxy-4alfa-cyklopropanoyloxy-1 beta,1Obeta-dihydroxy-7beta, 1 3alfa-bis (tri.ethylsi lyloxy) -5beta, 20-epoxy-9oxo-11-taxen .

Získaný produkt má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

0,58 a 0,68 (2 mts, 6H kazcy : CH₂ etnylu ϊ ; od0,90dol,35 (mt, 4H : CH,CH. cykloprcpylu) : 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5 Hz. 9Hkaždý : CH, ethylu ) ; 1.12 (s. 3H : CH,) ; 1,22 (s, 3H : CH,) ; 1,59 (s, IH : OH v 1) ; 1,6/ (mt, IH : CHcyklopropylu) ; l,/3 (s, 3H : CH,) ; 1,90 a 2,44 (2 mts, lHkaždý : CH. v 6) ; 2,06 (s, 3H : CH,) ; 2,10 _a 2,25 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, IH každý: CH. v 14) ; 3,91 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) : 4,16 a 4,26 (2 d, J = 9 Hz, IH každý CH. 20) ; 4,28 (d, J = 1.5 Hz. IH : OH v

10) ; 4,42 (dd, J = 11 a 6 Hz, 1H : H v 7) ; 4,34 (d šir. . i = 10 Hz, IK : H _v 5) : 5,00 (t, J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 5,16 (d, J = 1.5 Hz, LH : H _v10) ; 5,62 'd. J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 7.50 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC₆H₅ H _v meta) ; 7,62 (i, J = 7,5 Hz. 1H : OCOC₆H₃ H v para) ; 8,09 (d. J = 7.5 Hz. 2H : OCOC₆H₃ H _voráo).

lbeta,2alfa-Karbonát-4a1fa-cykLopropanovloxy-7beta, 13alfa-bis(triethylsilyloxy)-5beta,20-epoxy-1Obeta-mathoxy9-oxo-11-taxen může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 100 mg 1 beta,2alfa-karbonát-7beta,13aLfabis(triethylsilyloxy-5beta,20-epoxy-4aLfa-hydroxy -1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11-taxenu v 7 cn? tetrahydrofuranu se po kapkách přidá 345 ,ul 1M roztoku hexamethyldisilazanu iithneho ' zz O wzw Z z v hexanu pri teplote blízké -30 C. Reakcm směs se mícha po dobu 15 minut při uvedené tepLotě, načež se přidá po kapkách 39/Ul cyklopropanoylchloridu. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při tepLotě blízké 0 C, načež se směs hydrolyzuje přidáním 1 cm^ nasyceného roztoku chloridu amonného a 50 cm^ dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 120 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 70 g (0,063-0,2 mm) silikagelu obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80 a jímají se frakce o objemu 10 cnr . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 31 mg 1 beta,2alfa-karbonát-4aLfa-cyklopropanoyloxy-7beta,13alfa-bis(triethylsiLyloxy)-5beta,20-epoxy1Obeta-9-oxo-11-taxenu ve formě bíLého křehkého produktu, který má následující fyzikální charakteristiky:

H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDCl^, delta v ppm)

0,60 a 0,66 (2 mts, 6H každý, CH, ethylu) ; od0,90dol,35 (mt, 4H : CH₂CH,cyklopropylu); 0,92 1,02 (2 t, J = 7,5 Hz, 9Hkaždý : CH₃ ethylu ) ; 1,19 (s, 3H : CH₃) ; 1,29 (s, 3H : CHý ; 1,60 (s, IH : OH v 1) ; 1,62 (mt, IH : CHcyklopropylu) ; 1,73 (s, 3H : CH₃) ; 1,88 a 2,57 ( dd šir. resp. mt , J = 15 10 Hz, IH každý: CH, v 6) ; 2,15 (s, 3H : CH₃) ; 2,19 a 2,37 (2 dd, J = 16 _a 9 Hz, IHkaždý : CH_;V14) ; 3,48 (d, J = 7 Hz, IH : H v 3) ; 3,51 (s, 3H : OCHý ; 4,16 (s, 2H : OCOCH,O) ; 4,44 (mt, IH: H v 7) ; 4,45 a 4,54 (2 d, J = 9 Hz, IH každý: CH, _v20) ; 4,49 (d, J = 7 Hz, lH:Hv 2) ; 4,35 (dšir. , J = 10 Hz, IH : H _v 5) ; 5,02 (t šir., J = 9 Hz, IH : H v 13) ; 6,52 (s, IH : H _v 10).

Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazují významno inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti, které umožňují léčit nemocné u kterých byly indikovány patologické stavy spojené s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsoben zahrnují svalové, kostní nebo pojivové tkáně, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, krevní buňky nebo buňky prsních žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivku, štítnou žlázu nebo adrenální žlázu. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin nebo rakovinu varlat, Karposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsúv nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, akutní nebo chronické granulocytové lymgomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníkú. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro předcházení nebo oddálení výskytu nebo recidivy patologických stavu nebo pro léčení patologických stavů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých galenických formách uzpůsobených zvolenému způsobu podání, kterým je.výhodně parenterální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní podání, intraperitoneální podání, intramuskulární podání nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální podání nebo intravenózní podání.

Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství vyhovujícím použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad nebo pomocných látek nebo jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičů. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná média a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají tyto kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barvivá, konzervační činidla nebo stabilizátory.

Volba přísad nebo pomocných látek může být určena rozpustností a chemickými vlastnostmi konkrétní použité sloučeniny, zvoleným způsobem podání a obvyklými farmaceutickými zvyklostmi.

Pro parenterální podání se používají sterilní vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jako nepříklad ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že se vhodně nastaví jejich hodnota pří a že se realizuje isotonicita, například přidáním dostatečného množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libo„ volným jiným způsobem, který neovlivní kvalitu kompozice.

.j Je samozřejmé, že produkty zaváděné do kompozice podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.

Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné sloučeniny v kompozici bude takové, aby umožňovalo předepsání vhodného dávkování. Výhodně se kompozice podle vynálezu připraví takovým způsobem, aby jednotková dávka obsahovala 0,01 až 1000 mg účinné látky v případě parenterálního podání.

Terapeutické léčení může být provedeno souběžně s dalšími terapeutickými léčeními, která zahrnují podávání antineoolastických léčev nebo monoklonálních protilátek, imunologické terapie nebo radioterapie nebo podávání modifikátorů bilogické odezvy. Tyto modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými « jsou interleuki.ny, interferony (alfa, beta nebo delta) a TNF.

Další chemoterapeutická činidla užitečná při léčení poruch ' způsobených abnormální buněčnou proliferací zahrnují neomezujícím způsobem alkylační Činidla, jakými jsou dusíkaté yperi ty jako mechloretamin, cyclophosphamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitromočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triaziny jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinú, jako merkaptopurin a thiguanin, přírodní produkty, jakými jsou alkaloidy izolované z rodu Vinca, jako vinblastin,vincristin a vendesin, epipofyllotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoidní supresory, jako mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogeste\ ronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, ostrogeny, jako diethylstilberol a ethinylestradiol, angiostrogenv, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fiuoxymesteron.

Dávkami použitelnými pro provedení způsocu podle vynálezu jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání a v závislosti na konkrétní použité sloučenině podle vynálezu a na charakteristikách léčeného subjektu. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné při léčení poruch spojených s abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to zapotřebí pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocných se může dostavit odezva na relativně silné nebo nízké dávky rychle a těmto nemocným se potom podávají nízké udřžovací dávky nebo se jim nepodávají žádné udržovací dávky. Obecně se na počátku léčení budou podávat nízké dávky a v případě, že to bude zapotřebí, budou se tyto dávky zvyšovat až do okamžiku, kdy se dosáhne optimálního účinku. U jiných nemocných muže být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát, výhodně jednou až čtyřikrát, denně a to podle fyziologické potřeby konkrétního pacienta. Rovněž je možné, že u některých nemocných budou nezbytná pouze dvě denní podání.

U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,0 1 a 200 mg/kg. Při intrape r i to.neálním podání se budou dávky pohybovat mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 a 50 mg/kg, zejména mezi 1 a 10 mg/kg. Při intravenózním podání se tyto dávky pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg, zejména mezi 1 a 2 mg/kg. Je samozřejmé, že při volbě nejvhodnějšího dávkování bude třeba vzít v úvahu způsob podání účinné látky, tělesnou hmotnost pacienta, jeho obecný zdravotní stav, jeho věk a všechny další faktory, které mohou ovlivnit účinnost léčení.

Následující příklad ilustruje kompozici podle vynálezu .

Příklad kompozice podle vynálezu mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cn? produktu Emulpnor EL 620 a 1 cn? ethanolu, načež se

pozice se podává po zavedení do fyziologického roztoku infuzí trvající jednu hodinu.

λ Λ

ING. EDUARD HAKR patentový zástupce

Claims

PATENTOVÉ

N Á E OKY ’ y,₃,\C, SVÁ-Já·- _t avu

Nové taxoidy obecného vzorce I

9 6 nx sc ) (I) ve kterém

R znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupicl nu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxv-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyacetoxy-skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

R, znamená atom vodíku nebo b , . . , r^ a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kteremu jsou vázány, ketonovou funkci,

Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce

II

OH (II) ve kterém znamená benzoylovou skupinu, která je případně sub stituována jedním nebo několika stejnými nebo odli nými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, thenoyiovou nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

R₂-O-COve kterém R-, znamená

- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenvlovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylo) vý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alky82 lovy zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkově atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až

4 uhlíkové atomy, nebo 5-olennou heterocyklickou aromatickou skupinu zvolenou výhodně z množiny zahrnující furylovou a thienylovou skupinu,

- nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a

znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomu, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, arvloxy-skupinu, arylthio-skupinu,

8 3 hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminc-skupinu, aroyiamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, diaikylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbc.nylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyanc-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skuoinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomú zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, aryikarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamovlovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny a heterocyklické aromatické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkanylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylová skupinu, a a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkínylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cyklo84 alkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující I až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- arylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylmino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxy-skupinu, nebo nasycenou nebo nenasycenou 4- až 6-člennou heterocyklickou skupinu, která je případně substituo85 vána jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, přičemž platí, že nemůže znamenat methylovou skupinu a dále platí, že cykloalkylové, cykloalkenylová nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.
2. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém ?. znamená hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyacetoxy-skupinu, ve které aikylový zbytek obsahuje ’ až 4 uhlíkové atomv, R. znamená atom vodíku, * o

Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R_T znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R_?-O-CO-, ve kterém R£ znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující ’ až o uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až o uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující
3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu alkoxy-skupinu, dialkvlamino-skupinu, acyiamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu,
4thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu a R^ znamená fenylovou skupinu, která je případné substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acyiamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, azido-skupinu, trifluormethylovou skupinu a trifluormethoxyskupinu, nebo 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, ve kterém Z, R₄ a R,_ mají významy uvedené v některém z nároků

1 až 3, R znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu, acyloxy-sku<3.

pinu, aLkoxyacetoxy-skupinu nebo obráněnou hydroxy-skupinu a R, znamená atom vodíku, načež se ořípadně nahradí ochranb ná skupina reprezentovaná R atomem vodíku.
5. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R₄ a R₅ mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 3 a R_a a R^ každý znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, ve které R_a znamená hydroxyskupinu, acyloxy-skupinu nebo alkoxyacetoxy-skupinu, elektrolyticky redukuje.
6. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků

1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R₄ a R₅ mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 3, R.

a R, tvoří společně s atob mem uhlíku, ka kterému jsou vázány, ketonovou funkci, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina podle některého z nároků í až 3, ve které R znamená hydroxy-skupinu a a

R, znamená atom vodíku, b
7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II v kombinaci s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými látkami, které jsou inertní nebo farmakologicky účinné.