CZ287430B6 - Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised - Google Patents
Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287430B6 CZ287430B6 CZ19973109A CZ310997A CZ287430B6 CZ 287430 B6 CZ287430 B6 CZ 287430B6 CZ 19973109 A CZ19973109 A CZ 19973109A CZ 310997 A CZ310997 A CZ 310997A CZ 287430 B6 CZ287430 B6 CZ 287430B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- aliphatic hydrocarbons
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 18
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000006565 (C4-C7) cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 17
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 17
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C1OC(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- OZQBDSLJTSETCK-UHFFFAOYSA-N but-3-enoyl but-3-enoate Chemical compound C=CCC(=O)OC(=O)CC=C OZQBDSLJTSETCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1 NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)OC(C)(C)C)OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1 VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 BZFGKBQHQJVAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BQGQGFJBNHUYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C=C ARJOQCYCJMAIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N trifluoromethane acid Natural products FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice.tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které jsou svou chemickou strukturou nejbližší taxoidům podle vynálezu, jsou popsané v patentových dokumentech FR-A-2 698 871 a US-A-5 254 580.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I
ve kterém
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů a substituovanou atomem chloru, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo 5nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jako heteroatom atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, a
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
R.NH O
0»
OH ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO_, ve kterém
R2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
-1 CZ 287430 B6
R3 znamená fenylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rr-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III
(ΙΠ) ve kterém R| a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a buď Ré znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo Rů a R7 společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, esterifikuje kyselinou obecného vzorce IV
R-CO-OH (IV) ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, nebo derivátem této kyseliny, kterým je halogeníd, symetrický anhydrid nebo směsný anhydrid s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo sCó-Ckjaromatickou kyselinou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a Ró a R- mají výše uvedené významy, načež se ochranné skupiny R7 nebo Ré a R7 nahradí atomy vodíku.
Esterifikace kyselinou obecného vzorce IV se provede v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C.
Esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridů se provede v přítomnosti aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C.
Esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridu s CpC4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Cio~aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, se provede v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C.
Nahrazení ochranných skupin R7 nebo/a R6 a R7 atomy vodíku se provede podle jejich povahy tak, že
1) když Ré znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahradí se ochranné skupiny atomy vodíku působením minerální nebo organické kyseliny, použité samostatně nebo ve vzájemných směsích, v rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C,
2) když R« a R7 tvoří společně oxazolidinový kruh obecného vzorce VI
R.-N
(VI) ve kterém R] má výše uvedený význam a Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu tvořenou fenylovou skupinou případně substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku nebo také R8 a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, nahradí se ochranná skupina tvořená R$ a R7 atomy vodíku v závislosti na významech Rb Rg a R9 tak, že
a) když R| znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu tvořenou fenylovou skupinou případně substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také R znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 společně tvoří 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, působí se na ester obecného vzorce V minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, kterým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
-3 CZ 287430 B6
(VII) ve kterém R3 má výše uvedený význam, která se acyluje benzoylchloridem, ve kterém je fenylové jádro případně substituované, thenoylchloridem, furoylchloridem nebo sloučeninou obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo —O—CO—R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když Ri znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina tvořená R$ a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, kterou je kyselina octová, přičemž tyto kyseliny jsou použity ve stechiometrickém nebo katalytickém množství samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se esterifíkuje derivát baccatinu III obecného vzorce XI
(XI) ve kterém R má výše uvedený význam, kyselinou obecného vzorce X
(X)
-4CZ 287430 B6 ve kterém Rb R3, R a R7 mají výše uvedené významy, nebo derivátem této kyseliny, kterým je halogenid, symetrický anhydrid nebo směsný anhydrid s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6Cio-aromatickou kyselinou, načež se nahradí ochranné skupiny R7 nebo R« a R7 atomy vodíku.
Při tomto způsobu se esterifikace kyselinou obecného vzorce IV provede v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C; esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu se provede v přítomnosti aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C; esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridu s C!-C4alifatickou kyselinou nebo s C6-Ci0-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, se provede v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C. Nahrazení ochranných skupin R7 nebo R a R7 atomy vodíku se provede výše uvedeným způsobem.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se esterifíkuje sloučenina obecného vzorce XII
(XII) ve kterém Z\ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kyselinou obecného vzorce IV
R-CO-OH ve kterém R má výše uvedený význam, nebo derivátem této kyseliny, kterým je halogenid nebo symetrický anhydrid nebo směsný anhydrid s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Cioaromatickou kyselinou, přičemž esterifikace kyselinou obecného vzorce IV se provede v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C; esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu se provede v přítomnosti aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C; a esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridu s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s Có-Cio-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, se provede v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C, načež se ochranná skupina Z| nahradí atomem vodíku.
-5CZ 287430 B6
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden taxoid obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s alespoň jednou inertní farmaceutickou pomocnou látkou.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být získány za reakčních podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO94/13654.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být také získány esterifíkací derivátu baccatinu III obecného vzorce IX
(IX) za použití kyseliny obecného vzorce X, ve kterém Rb R3, R/> a R7 mají výše uvedené významy nebo derivátu této kyseliny a následným nahrazením acetoxy-skupiny v poloze 10 hydroxyskupinou. Tato esterifikace se provádí za podmínek, které jsou analogické s podmínkami, které byly popsané výše pro esterifikaci sloučeniny obecného vzorce III za použití kyseliny obecného vzorce IV. Nahrazení acetoxy-skupiny v poloze 10 hydroxy-skupinou se obecně provádí za použití jodidu zinečnatého.
Sloučenina obecného vzorce IX může být získána za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO94/13654 působením halogenidu alkalického kovu (jodid sodný, fluorid draselný) nebo azidu alkalického kovu (azid sodný) nebo kvartémí amohiové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu na 2alfa-benzoyloxy-4alfa,10beta-diacetoxy-lbeta,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-trifluormethylsuífonyloxy-9-oxo-ll-taxen.
Sloučenina obecného vzorce XII může být získána za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO94/13654.
Nové taxoidy obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu mohou být čištěny o sobě známými postupy, jakými jsou zejména krystalizace nebo chromatografie.
Taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření biologické aktivity in vitro se provádí na tabulinu extrahovaném z mozku prasete metodou podle M. L. Shelanski-ho a kol., Proc.Natl.Acad.Sci., 293, série II, 501-503 (1981).
V rámci této studie bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň stejně tak aktivní jako TaxolR nebo TaxoterR.
V následující tabulce jsou uvedeny biologické aktivity některých konkrétních sloučenin podle vynálezu, připravených v dále zařazených příkladech.
-6CZ 287430 B6
| R-CO-O. Q | R.-NH O ? II |
| z-o ·< y., k z = | |
| '—C/r | OH |
| HO* z' ÓCOCH3 | |
| ócoc6h5 |
| Příklad č. | R | Ri | r3 | Biologická aktivita |
| 1 | a | t-BuO-CO | c6h5 | 0,028 |
| 2 | Q- | t-BuO-CO | c6h5 | 0,056 |
| 3 | cr | t-BuO-CO | c6h5 | 0,033 |
| 4 | Δ | t-BuO-CO | c6h5 | 0,022 |
| 5 | t-BuO-CO | c6h5 | 0,015 | |
| 6 | σ | t-BuO-CO | c6h5 | 0,038 |
| 7 | t-BuO-CO | c6h5 | ||
| 8 | t-BuO-CO | c6h5 | 0,096 | |
| 9 | t-BuO-CO | c6h5 | 0,018 | |
| 10 | t-BuO-CO | c6h5 | 0,031 | |
| 11 | a | t-BuO-CO | c6h5 | 0,03 |
| 12 | ςί | t-BuO-CO | c6h5 | 0,02 |
| 13 | t-BuO-CO | c6h5 | 0,105 | |
| 14 | t-BuO-CO | c6h5 | 0,015 | |
| 15 | ό | t-BuO-CO | c6h5 | 0,015 |
V rámci testu in vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená 5 skupinu obecného vzorce II, jsou účinné u myší s naroubovaným melanomem B16 při intraperitoneálních dávkách mezi 1 a 10 mg/kg, přičemž jsou účinné i v případě dalších kapalných nebo pevných nádorů.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou účinné zejména vůči ío nádorům, které jsou rezistentní vůči TaxoluR nebo TaxoteruR. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám).
Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se vztahuje k rezistenci nádoru vůči různým účinným látkám majícím různou strukturu a různý mechanismus účinku. O taxoidech je známo, že jsou dobře rozpoznávány experimentální nádory, jakými jsou P388/DOX, což je buněčná řada selektovaná pro její rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje uvedený gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynálezu blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 62 mg kyseliny 2-pyridinkarboxylové v 25 cm3 bezvodého anhydridu kyseliny octové, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání a při teplotě blízké 20 °C 380 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu, 25 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,5 g molekulárního síta 400 nm a 151 Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 20 mg kyseliny 2pyridinkarboxylové, 8 mg 4-dimethylaminopyridinu, 100 mg molekulárního síta 400 nm a 50 mg Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se znovu míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje 100 cm3 ethylacetátu, filtráty se sloučí, postupně promyjí 14 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pětkrát vždy 10 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 175 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 40 g silikagelu (0,04-0,063 mm obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 297 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-10beta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-19-nor-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
290 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy7beta,8beta-methylen-l 0beta-(2-pyridylkarbonyl)-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu se rozpustí v 5,7 cm3 0,lN ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Pevný zbytek se rozpustí v 50 cm3 dichlormethanu a získaný roztok se postupně promyje dvakrát vždy 3 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom třikrát vždy 5 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 270 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 30 g silikagelu (0,04-0,063 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce
-8CZ 287430 B6 o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 20 °C.
Takto se získá 189 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 0beta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-l 9-nor-3-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -24 (c=0,52, methanol), 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,28 (s, 9H: -C(CH3)3); 1,41 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo 17); 1,44 (mt, 1H: -H v 7); 1,57 (s, 3H: -Cli v 16 nebo 17); 1,69 a 2,25 (respektive dd a mt, J = 6 et 5,5, 1H každý: -CH2- v 19); 1,89 (s, 1H: -OH v 1); 1,92 (s, 3H: -CHj); 2,11 a 2,50 (respektive d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4,5 Hz, 1H každý: -CH2-v 6); 2,25 a 2,39 (2 mt, 1H, každý: -CH,- ve 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 3,29 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,04 a 4,32 (2 d, J = 9,1H každý: -CHr- ve 20); 4,15 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,62 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,74 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10,1H: -H v 3'); 5,35 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,61 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2); 6,28 (t šir., J = 9,1H: -H v 13); 6,64 (s, 1H: -H v 10); 7,25 a 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,51 [(mt, 3H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5) -C5H4N (-H v 5)]; 7,60 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5(-H ve 4)]; 7,85 [(dt, J = 8 v 1,5, 1H: -C5H4N (-H ve 4)]; 8,11 [(d, J = 8,1H: -C5H4N (-H ve 3)]; 8,15 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a-H v 6)]; 8,80 [(d šir., J = 4,5, 1H: -C5H4N (-H v 6)].
(2R,4S,5R)—4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyIoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 5,5 g (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy—4alfa-10beta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbonyI-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 200 cm3 bezvodého methanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 20 g molekulárního síta 400 nm v práškové formě a 9,3 g jodidu zinečnatého. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 3 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 3,72 g jodidu zinečnatého a 4 g molekulárního síta a v míchání se pokračuje ještě po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom promyje 100 cm3 dichlormethanu a filtráty se sloučí a nalijí do 200 cm3 destilované vody. Dvojfázová směs se míchá po dobu 30 minut, načež se vodná fáze oddělí dekantací a reextrahuje třikrát vždy 200 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 5,3 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 160 g silikagelu (0,04-0,063 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,8 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 100 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 3,7 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 175 g silikagelu (0,04-0,063 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,8 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,6:0,4 a jímají se frakce o objemu 50 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
-9CZ 287430 B6
Takto se získá 1,78 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzqyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-2alfa-Benzoyloxy-4beta, 10beta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4— methoxyfenyl)-4—fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 4,01 g kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyll,3-oxazolidin-5-karboxylové ve 190 cm3 bezvodého ethylacetátu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 4,75 g 2alfa-benzoyloxy-4alfa,10betadiacetoxy-lbeta,13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-lltaxenu, 05 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,01 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom promyje dvakrát vždy 50 cm3 ethylacetátu a filtráty se sloučí, promyjí pětkrát vždy 50 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 9,67 g žlutého křehkého produktu, který se vyjme 70 cm3 diisopropyletheru. Získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 cm3, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se potom promyje dvakrát vždy 20 cm3 diisopropyletheru a filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 8,09 g žlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 250 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,8 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 100 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 7,23 g (2R,4S,5R)-2alfa-benzoyloxy-4alfa,10beta-diacetoxy-5beta,20-epoxy1 beta-hydroxy-7beta, 8beta-methy len-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13alfa-y 1-3-terc .butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,4-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Kyselina (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5karboxylová může být připravena následujícím způsobem:
Roztok (2R,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 0,25 g pyridinium-p-toluensulfonátu ve 200 cm3 toluenu se zbaví vlhkosti oddestilováním 20 cm3 rozpouštědla. Přidá se 6,34 cm3 dimethylacetalu p-methoxybenzaldehydu, přičemž tento přídavek se provede v průběhu 5 minut a do reakční směsi zahřívané na teplotu varu. V průběhu uvedeného přídavku se oddestiluje 50 cm3 rozpouštědla a potom se oddestiluje ještě 100 cm3 rozpouštědla. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se v průběhu 10 minut přidá 80 cm3 cyklohexanu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Získaná suspenze se zfiltruje přes skleněnou fritu a získaný filtrační koláč se promyje 40 cm3 cyklohexanu a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě blízké 20 °C.
Takto se ve výtěžku 74% získá 10,39 g (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu, který má následující charakteristiky:
infračervené spektrum (v tabletě s KBr): charakteristické absorpční pásy při: 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 a 700 cm’1
-10CZ 287430 B6 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, teplota: 323°K, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,11 (s, 9H); 3,60 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,58 (d, J = 5,1H); 5,42 (d šir., J = 5,1H); 6,38 (s šir., 1H); 6,92 (d, J = 7,5, 2H); 7,30 a 7,45 (mt, 7H).
K roztoku 3,0 produktu získaného v předcházejícím stupni ve 27 cm3 methanolu se přidá 14 cm3 vodného roztoku obsahujícího 0,31 g monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C. Methanol se odstraní destilací za sníženého tlaku, načež se ke směsi přidá 40 cm3 dichlormethanu. Za intenzivního míchání se směs okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH 1. Po dekantací se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 40 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se ve výtěžku 94,5 % získá 2,88 g kyseliny (2R,4S,5R)-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové, která má následující charakteristiky:
infračervené spektrum (v tabletě s KBr): charakteristické absorpční pásy při: 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175,1030, 835,765 a 705 cm’1 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,08 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 4,61 (d, J = 5,1H); 5,42 (d šir., J = 5, 1H); 6,38 (s šir., 1H); 6,92 (d, J = 7,5, 2H); 7,30 a 7,45 (mt, 7H).
2alfa-Benzoyloxy-4alfa, 1 Obeta-diacetoxy-l beta, 13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 3,85 g 2alfa-benzoyloxy-4alfa,l Obeta-diacetoxy-l beta, 13alfa-dihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxy-7beta-trifluormethylsulfonyloxy-l 1-taxenu ve směsi 75 cm3 acetonitrilu a 7,5 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 1,9 g molekulárního síta 400 nm v práškové formě a 5,8 g chloridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se zahřeje až na teplotu varu pod zpětným chladičem (75 °C) a udržuje při této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení až na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se potom promyje třikrát vždy 80 cm3 dichlormethanu, načež se filtráty sloučí, postupně promyjí 25 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 25 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 3,5 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 140 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 50 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 2,7 g 2alfa-benzoyloxy-4alfa,l Obeta-diacetoxy-l beta, 13alfa-dihydroxy5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu.
2alfa-Benzoyloxy-4alfa, 1 Obeta-diacetoxy-l beta, 13alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-9-oxo7beta-trifluormethylsulfonyl-oxy-l 1-taxen může být připraven následujícím způsobem:
K. roztoku 0,59 g 2alfa-benzoyloxy-4alfa,10beta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-9-oxolbeta,7beta,13alfa-trihydroxy-l 1-taxenu (baccatin III) v 50 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 0,32 cm3 bezvodého pyridinu a potom ještě po kapkách a při teplotě blízké 20 °C 0,25 cm3 anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem (40 °C) po dobu tří hodin, načež se k ní přidá 0,08 cm3 anhydridu kyseliny trifluormethan
-11 CZ 287430 B6 sulfonové a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije do směsi 50 cm3 dichlormethanu a 20 cm3 destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, postupně promyje 10 cm3 IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát 10 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje, zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 0,75 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98,5:1,5 a jímají se frakce o objemu 20 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 0,675 g 2alfa-benzoyloxy-4alfa,10beta-diacetoxy-lbeta,13alfa-dihydroxy-5beta,20epoxy-9-oxo-7beta-trifluormethylsulfonyloxy-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu.
2alfa-Benzoyloxy-4alfa,10beta-diacetoxy-5beta,2()-epoxy-9-oxo-lbeta,7beta,13alfatrihydroxy-11-taxen (baccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 293,9 g 10-desacetylbaccatinu III v 2,7 1 pyridinu se v průběhu jedné hodiny a dvaceti minut přidá 182 g triethylsilylchloridu. Získaný roztok se míchá po dobu 40 hodin při teplotě 5 °C. Potom se přidá 360 g anhydridu kyseliny octové, přičemž se udržuje teplota reakční směsi 5 °C. Získaná suspenze se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C, načež se nalije do 40 litrů ledové vody. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a potom promyje osmkrát vždy 2 litry vody a nakonec se rozpustí ve 3 litrech ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu se získaný produkt ponechá vykrystalizovat z diisopropyletheru.
Takto se získá ve výtěžku 77 % 7-triethylsilylbaccatin II, který má následující charakteristiky: teplota tání: 254 °C, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm) 0,58 (mt, 6H: CH2 ethylu); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 ethylu); 1,02 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,75 (s šir., 1H: OH v 1); 1,87 a 2,53 (2 mt, 1H každý: CH2 v 6); 2,18 (s, 6H: CH3 a COCH3); 2,27 (mt, 2H: CH2 ve 14); 2,28 (s, 3H: COCH3); 2,47 (s šir., 1H: OH ve 13); 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H: H 3); 4,13 a 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H každý: CH2 ve 20); 4,50 (dd, J = 11 a 7 Hz, 1H: H v 7); 4,81 (mt, 1H: H ve 13); 4,95 (d šir., J = 10 Hz, 1H: H v 5); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H: H 2); 6,46 (s, 1H: H v 10); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H: -OCOC6H5 H v meta); 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H: -OCOC6H5 H v para); 8,10 (d, J - 8,5 Hz, 2H: -OCOC6H5 H v ortho).
K roztoku 350 mg 7-triethylsilylbaccatinu III ve 3 cm3 acetonitrilu a 2,4 cm3 pyridinu se přidá 2,3 g kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 50 °C. Po ochlazení se reakční směs vyjme 50 cm3 methylenchloridu, dvakrát promyje vždy 5 cm3 destilované vody, 10 cm3 IN kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 5 cm3 destilované vody a vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 330 mg produktu, kteiý se přečistí chromatografícky na 30 g silikagelu obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Prvních 300 cm3 eluátu se odstraní. Následujících 275 cm3 poskytne po zahuštění k suchu 235 mg baccatinu III ve formě bílého křehkého produktu. Výtěžek tohoto produktu činí 83 %.
-12CZ 287430 B6
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 270 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-11-taxen-13 alfa-yl-3-terc ,butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu a 46 mg kyseliny 2-thiofenkarboxylové a získá se 230 mg (2R4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-10beta-(2-thienylkarbonyl)oxy-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 225 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(2-thienylkarbonyl)oxy-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 151 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(2-thienylkarbonyl)oxy-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D2o = -23 (c=0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,27 (s, 9H: -C(CH3)3); 1,32 (s, 3H: -CPk v 16 nebo v 17); 1,39 (s, 3H: -CH, v 16 nebo 17); 1,43 (mt, 1H: -H v 7); 1,70 a 2,27 (respektive dd a mt, J = 6,5 a 5, 1H každý: -CH>- v 19); 1,89 (s, 1H: -OH v 1); 1,91 (s, 3H: CH3); 2,13 a 2,48 (respektive d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4,5, 1H každý: -CHr- v 6); 2,25 a 2,39 (respektive dd a nt, J = 15,5 a 9, 1H každý: -CH2- v 14); 2,39 (s, 3H: -COCH3); 3,28 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,05 a 4,33 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,14 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,62 (mt, 1H: -H v 2'); 4,75 (d, J = 4,5,1H: -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,37 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,30 (t šir., J = 9, 1H: -H ve 13); 6,52 (s, 1H: -H v 10); 7,15 [(dd, J = 5 a 3,5, 1H: -C4H3S (-H ve 4)]; od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H: -OC06H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,61 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 7,62 [(dd, J = 5 a 1,5, 1H: -C4H3S (-H v 5)]; 7,88 [(dd, J = 3,5 a 1,5, 1H: -C4H3S (-H ve 3)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 aHv6).
Příklad 3
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 270 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátu a 0,038 cm3 kyseliny cyklopentankarboxylové a získá se 187 mg (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta, 8beta-methy len-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc .butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 182 mg (2R4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 100 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methy len-9-oxo-19-nor-11-taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony lamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
-13CZ 287430 B6 optická otáčivost: /alfa/D 2o = -40 (c=0,5, methanol), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,26 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,29 (s, 3H: -Cli v 16 nebo v 17);
1.29 (s, 9H: -QCHJs); 1,40 (mt, 1H: -H v 7); od 1,50 do 1,80 [mt, 4H: -C5H9 (-Cli ve 3 a -CHí ve 4); a 1H -CH^ v 19)]; 1,86 (s, 4H: -CHj a -OH v 1); od 1,85 do 2,05 [(mt, 4H: -C5H9 (-Cli v 2 a -CH? v 5)]; 2,11 a 2,47 (respektive d šiř. adt, J=16aJ=16a 4,5, 1H každý: -CH2v 6); 2,22 a 2,38 (respektive dd a mt, J = 15,5 a 9, 1H každý: -CH2- ve 14); 2,25 (mt, 1H: -CHrv 19); 2,39 (s, 3H: -COCH3); 2,90 (mt, 1H: -C5H9 (-CH< v 1)]; 3,26 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,03 a 4,31 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,11 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,62 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,74 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,28 (d šiř., J= 10, 1H: -H ve 3'); 5,35 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,27 (t šir., J = 9,1H: -H ve 13); 6,32 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6íi ve 3'); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,60 [(t, J = 7,5,1H: -OCOC6H5 (H ve 4)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a H v 6)].
Příklad 4
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 270 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátu a 0,028 cm3 kyseliny cyklopropankarboxylové a získá se 110 mg (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 110 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-10-beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 62 g (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 - -35 (c=0,5, methanol), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) -C3H5 (-CH?- ve 2 a -CHr- ve 3); 1,27 (s, 3H: -Cli v 16 nebo 17);
1.30 (s, 12H: -Cli v 16 nebo v 17 a-C(Cli)3); 1,38 (mt, 1H: -H v 7); 1,67 a 2,26 (respektive dd a nt, J = 6,5 a 5, 1H každý: -CH2- v 19); 1,74 (mt, 1H: -C3H5 (-OH< v 1); 1,86 (s, 4H: -OH v 1 a -CJi); 2,12 a 2,44 (respektive d šir. a dt, J = 16 v J = 16v 4,5, 1H každý: -CHr- v 6); 2,25 a 2,38 (respektive dd a mt, J = 16 v 9, 1H každý: -CH2- ve 14); 2,38 (s, 3H: -COCH3); 3,27 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,03 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHr- ve 20); 4,10 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,62 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,72 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,36 (d, J = 10, 1H: -CONHH-); 5,67 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,28 (t šir., J = 9,1H: -H ve 13); 6,34 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,61 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a H v 6)].
- 14CZ 287430 B6
Příklad 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 280 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-l 1-taxen-l 3 alfa-yl-3-terc .butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3oxazolidin-5-karboxylátu a 415 mg kyseliny 2-furankarboxylové a získá se 201 mg (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(2-furylkarbonyl)oxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 197 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(2-furylkarbonyl)oxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 137 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(2-furylkarbonyl)oxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -19 (c=0,5, methanol) 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,28 (s, 9H: -C(CH3)3); 1,32 (s, 3H: -CP^ v 16 nebo v 17); 1,38 (s, 3H: -CHj v 16 nebo v 17); 1,43 (mt, 1H: -H v 7); 1,70 a 2,28 (respektive dd a mt, J = 7 a 5, 1H každý: -CH2- v 19); 1,89 (s, 1H: -OH v 1); 1,91 (s, 3H: -CH3); 2,12 a 2,49 (respektive d šir. a d, J=16aJ=16a 4,5, 1H každý: -CH?- v 6); 2,27 a 2,40 (respektive dd a mt, J = 16 9, 1H každý: -Cli- ve 14); 2,40 (s, 3H: -COCH^; 3,26 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,05 a 4,33 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,10 (d, J = 7,5, 1H: -H 3); 4,63 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,72 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10,1H: -H ve 3'); 5,36 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,71 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,29 (t šir. J 9, 1H: -H ve 13); 6,53 (s, 1H: -H v 10); 6,56 [(dd, J = 5a 1,5, 1H: -C4H3O (-H ve 4)]; 7,26 [(d, J = 4, 1H: -C4H3O (-H ve 3)]; od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,51 (t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,61 (t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 7,64 (s šiř., 1H: -C4H3O (-H v 5)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a H v 6)].
Příklad 6
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 280 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylátu a 45 mg kyseliny benzoové a získá se 190 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa, 10beta-dibenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 190 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2a, 10beta-dibenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 120 mg (2R,3S-4alfa-acetoxy-2alfa,10beta-dibenzoyloxy5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta, 8beta-methy len-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13 alfa-y 1-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -28 (c=0,5, methanol),
-15CZ 287430 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC|3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,29 (s, 9H: -C(CH3)3); 1,34 (s, 3H: -Cli v 16 nebo v 7); 1,42 (s, 3H: -CIL v 16 nebo v 17); 1,42 (mt, 1H: -H v 7); 1,69 a 2,27 (respektive dd a mt, J = 7 a 5, 1H každý: -CHr- v 19); 1,91 (s, 1H: -OH v 1); 1,92 (s, 3H: -CIL); 2,13 a 2,50 (respektive d šir. a dt, 5 J=16aJ=16a 4,5,1H každý: -CH?- v 6); 2,26 a 2,41 (respektive dd a mt, J = 16 a 9,1H každý:
-CH2- ve 14); 2,41 (s, 3H: -COCH,); 3,26 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,07 a 4,34 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHr- ve 20); 4,18 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,63 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,75 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,37 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,73 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,29 (t šir., J = 9,1H: -H ve 13); 6,60 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: 10 -C6H5 ve 3'); 7,49 a 7,51 [(21, J = 7,5,2H každý: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; od 7,55 do 7,65 [(mt, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,09 a 8,17 [(2 d, J = 7,5, 2H každý -OCOC6H5 (-H ve 2 H v 6)].
Příklad 7
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc.butoxykarbony l-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,320 oxazolidin-5-karboxylátu a 0,686 cm3 anhydridů kyseliny 3-methyl-2-propenové a získá se 237 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta(3-methyl-2-propenoyl)-oxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-11-taxen-l 3 alfa-y 1-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 270 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyl-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-(3-methyl-2-propenoyl)oxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-1 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4— methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 192 mg (2R,3S)-4alfa30 acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-10beta-(3-methyl-2-propenoyl)oxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 2o = -34 (c=0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,27 (s, 12H: -C(CH3)3 a -CIL v 16 nebo a 17); 1,30 (s, 3H: -CIL v 16 nebo v 17); 1,39 (mt, 1H: -H v 7); 1,67 a 2,26 (respektive dd a mt, J = 6,5 a 5,5, 1H každý: 40 -CIL v 19); 1,86 (s, 4H: -OH v 1 a -CIL); 1,93 (dd, J = 7,5 a 1,5, 3H: -CIL); 2,11 a 2,47 (respektive d šir. adt, J=16vJ=16v 4,5, 1H každý: -CHr- v 6); 2,23 a 2,39 (respektive dd a mt, J = 16 a 9, 1H každý: -CHr- ve 14); 2,38 (s, 3H: -COCHj); 3,25 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,04 a 4,30 (2 d, J = 9, 1H každý: -CHr- ve 20); 4,12 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,62 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,73 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,36 (d, J = 10, 1H: 45 -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 5,98 [(dd, J = 16 a 1,5, 1H: -OCOCH=CH-CH3)];
6,27 (t šir., J = 9, 1H: -H ve 13); 6,40 (s, 1H: -H v 10); 7,07 [(dt, J= 16 v 7,5, 1H: -OCOCH=CH-CH3)]; od 7,25 do 7,50 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,61 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,15 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a H v 6)].
-16CZ 287430 B6
Příklad 8
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 220 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátu a 28 mg kyseliny chloroctové a získá se 100 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-10beta-chloracetoxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 155 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-l 0beta-chloracetoxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-9-oxo-l 9nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátu a získá se 64 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-chloracetoxy5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 8beta-methylen-9-oxo-19-nor-l 1 -taxen-13 alfa-y 1-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -39 (c=0,5, methanol), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,27 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,29 (s, 12H: -Cli v 16 nebo v 17 v -C(CIi)3); 1,39 (mt, 1H: -H v 7); 1,71 a 2,26 (respektive dd a mt, J = 7 et 5,5, 1H každý: -CH?- v 19); 1,87 (s, 4H: -OH v 1 v -Cli); 2,12 a 2,47 (respektive d šir. v dt, J= 16 v J = 16 a 4,5, 1H každý: -CH? v 6); 2,27 a 2,38 (respektive dd a mt, J = 16 a 9, 1H každý -CH?- ve 14); 2,40 (s, 3H: -COCH,); 3,27 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,03 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH,- ve 20); 4,07 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,26 (AB limit., J = 16, 2H: -OCOCIiCl); 4,62 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,74 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H ve 3'); 5,35 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, 1H: -H 2); 6,28 (t šir., J = 9 Hz, 1H: -H ve 13); 6,38 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,61 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,16 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a H v 6)].
Příklad 9
Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu a 52,4 mg kyseliny ethoxykarbonyloctové a získá se 180 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxykarbonylacetoxylbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se však vychází ze 190 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxykarbonylacetoxy-l-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13aIfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 73 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxykarbonylacetoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -28 (c=0,5, methanol),
-17CZ 287430 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,24 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,28 (s, 12H: -C(CH3)3 a -OH3 v 16 nebo v 17); 1,32 (t, J = 7,5, 3H: -OCOCH2COOCH2CH3); 1,41 (mt, 1H: -H v 7); 1,72 a 2,22 (respektive dd a mt, J = 6,5 a 5, !H každý: -CH?- v 19); 1,89 (s, 4H: -OH v 1 a -CHj); 2,15 a 2,50 (respektive d šir. vdt, J = 16aJ=16a 4,5, 1H každý: -CHr- v 6); 2,28 a 2,40 (respektive dd a mt, J = 16 a 9, 1H každý: -CHr- ve 14); 2,42 (s, 3H: -COCH3); 3,32 (mt, 1H: -OH ve 2'); 3,58 (AB limit., 2H: -OCOCHzCOOCHzCHj); 4,08 a 4,35 (2 d, J = 9 Hz, 1H každý: -CHr- ve 20); 4,10 (d, J = 7,5,1H: -H ve 3); 4,28 (q, J = 7,5, 2H: -OCOCHjCOOCHjCHj); 4,63 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,75 (d, J = 4,5, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,39 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,69 (d, J = 7,5, 1H: -H v 2); 6,30 (t šir., J = 9, 1H: -H ve 13); 6,38 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,50 (mt, 5H: -CeHj ve 3'); 7,53 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,62 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,18 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 aHv6)].
Příklad 10
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-l beta, 10beta-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9nor-11 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátu a 584 mg anhydridu kyseliny akrylové a získá se 160 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-10beta-akryloyloxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 196 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-10beta-akryloyloxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 113 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-10betaakryloyloxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo19-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 2o - -39 (c=0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,27 [s, 12H: -C(CH3) 3 a CH3 v 16 nebo v 17]; 1,30 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,39 (mt, 1H: -H v 7); 1,68 a 2,26 (respektive dd a mt, J = 6,5 et 5, 1H každý: -CHr- v 19); 1,86 (s, 1H: -OH 1); 1,88 (s, 3H: -CH3); 2,13 a 2,49 (respektive d nebo v dt, J - 15 v J = 15 a 4, 1H každý: -CH2- v 6); 2,25 a 2,39 (2 mts, 1H každý: -CHr- v 14); 2,38 (s, 3H: -COCH3); 3,27 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,06 a 4,34 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,13 (d, J = 7, 1H: -H ve 3); 4,63 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,75 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,35 (d, J= 10, 1H: -CONH-); 5,69 (d, J = 7, 1H: -H ve 2); 5,95 a 6,53 (2 dd, respektive J = 10 a 1,5 a J = 16 a 1,5, 1H každý: -OCOCH=CH2); 6,27 (dd, J= 16 a 10, 1H: -OCOCH=CH2); 6,29 (mt, 1H: -H v 13); 6,42 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H, -C6H5 ve 3'); 7,53 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5(-H ve 3 a H v 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5(-H ve 4)]; 8,17 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5(-H ve 2 a H- v 6)].
Příklad 11
Postupuje se jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 250 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-lbeta,10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin
-18CZ 287430 B6
5-karboxylátu a 41 mg kyseliny 3-pyridinkarboxylové a získá se 269 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 9-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 264 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 169 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -25 (c=0,5, methanol), *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz) 1,29 [(s, 9H: -C(CH3)3]; 1,34 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,41 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,45 (mt, 1H: -H v 7); 1,74 a 2,29 (respektive dd a mt, J = 6,5 a 5,5, 1H každý: -CH2- v 19); 1,94 (s, 3H: -CH3); 2,14 a 2,52 (respektive d šir. a dt, J = 16 v J = 16 a 4, 1H každý: -CH2- v 6); 2,29 a 2,52 (respektive d šir. a dt, J = 16 v J = 16 a 4, 1H každý: -CH2- v 6); 2,29 a 2,43 (2 mts, 1H každý: -CH2- v 14); 2,43 (s, 3H: -COCH3); 3,31 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,07 a 4,35 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,17 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,64 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,77 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,30 (d šir., J =10, 1H: -H ve 3'); 5,37 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,74 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,32 (t šiř., J = 8,5, 1H: -H ve 13); 6,63 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,45 [(dd, J = 8 a 5,5, 1H: -OCOC5H4N (-H v 5)]; 7,53 [(t, J = 7,5,2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,18 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a -H v 6)]; 8,36 [(dt, J = 8 a 1,5, 1H: -OCOC5H4N (-H ve 4)]; 8,84 (dd, J = 5,5 a 1,5 1H: -OCOC5H4N (-H v 6)]; 9,29 (d, J = 1,5, 1H: -OCOC5H4N (-Hve 2)].
Příklad 12
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 250 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-11-taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfeny l)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu a 42 mg kyseliny 3-thiofenkarboxylové a získá se 180 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 0beta-(3thenoyl)-oxy-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž však vychází ze 175 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(3-thenoyl)oxy-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl}-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 102 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-10beta-(3thenoyl)oxy-l 9-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -16 (c=0,5, methanol)
-19CZ 287430 B6 ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) 1,30 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,33 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,40 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,44 (mt, 1H: -H v 7); 1,72 a 2,29 (2 dd, respektive J = 6,5 a 5,5 a J = 10 a 6,5, 1H každý: -ΟΗχ- 19); 1,92 (s, 4H: -CH3 a -OH v 1); 2,14 a 2,51 (respektive d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4, 1H každý: -CH2- v 6); 2,26 a 2,42 (2 mts, 1H, každý: -CH2- ve 14); 2,42 (s, 3H: -COCH3); 3,27 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,06 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -€H2- ve 20); 4,17 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,63 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,76 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,35 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,30 (t šir., J = 8,5, 1H: -H ve 13); 6,53 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 [mt, 6H: -C6H5 ve 3' -OCOC4H3S (-H v 5)]; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,75 [d šir., J = 5,5, 1H: -OCOC4H3S (-H ve 4)]; 7,62 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,17 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H v 2 a H- v 6)]; 8,19 [mt, 1H: -OCOC4H3S (-H ve 2)].
Příklad 13
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-5 beta,20-epoxy-7beta, 8beta-methylen-9oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylátu a 713 mg anhydridů kyseliny vinyloctové a získá se 114 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-10beta-allylkarbonyloxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Anhydrid kyseliny vinyloctové může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 3,42 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu ve 20 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání a při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá 2,8 cm3 kyseliny vinyloctové. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě blízké 20 °C po dobu 3 dnů a potom zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom promyje dvakrát vždy 10 cm3 dichlormethanu, filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,96 g anhydridů kyseliny octové ve formě žlutého oleje.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 140 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-10beta-allyl-karbonyloxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 80 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy10beta-allylkarbonyloxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -34 (c=0,5, methanol) *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) 1,25 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,29 [s, 12H: -C(CH3)3 a-CH3 v 16 nebo v 17]; 1,38 (mt, 1H: -H v 7); 1,69 a 2,26 (2 dd, respektive J = 6,5 a 5,5 a J = 10 a 6,5, 1H každý: -CH2- v 19); 1,84 (s, 1H: -OH v 1); 1,85 (s, 3H: -CH3); 2,12 a 2,46 (respektive d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4, 1H každý: -CH2- v 6); 2,24 a 2,40 (2 mts, 1H každý: -CH2- ve 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 3,27 (mt, 3H: -OH ve 2' a OCOCH2-CH=CH2); 4,05 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,11 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3); 4,63 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,73 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,24 a 5,26 (2dd, respektive J = 8a2aJ=18a2, 1H každý: OCOCHr-CH=CH2); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,34 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,69 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,00 (mt, 1H: OCOCH2-CH=CH2); 6,28 (t šir., J = 8,5, 1H: -H ve 13); 6,34 (s, 1H: -H v 10); od 7,25
-20CZ 287430 B6 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,53 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,62 [(t, J = 7,5,1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,15 (d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a H- v 6)].
Příklad 14
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu a 45 mg kyseliny 3-furankarboxylové a získá se 282 mg (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(3-furoyl)oxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 282 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(3-furoyl)oxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 143 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(3-furoyl)oxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 2o = -26 (c=0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) 1,29 [mt, 12H: -C(CH3)3 a -CH3 v 16 nebo v 17]; 1,35 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,43 (mt, 1H: -H v 7); 1,70 a 2,27 (2 dd, respektive J = 6,5 a 5,5 J = 10 a 5,5, 1H každý: -CH2- 19); 1,87 (s, 1H: -OH v 1); 1,92 (s, 3H: -CH3); 2,13 a 2,50 (respektive d šir. a dt, J = 16 a J = 16 a 4,1H každý: -CH2- v 6); 2,27 a 2,40 (2 mts, 1H každý: -CH2- ve 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); š,27 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,05 a 4,33 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,15 (d, J = 7,5, 1H: -H v 3); 4,63 (mt, 1H: -H v 2'); 4,76 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,29 (d šir., J = 10, 1H: -H ve 3'); 5,36 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,30 (t šir., J = 8,5, 1H: -H ve 13); 6,52 (s, 1H: -H v 10); 6,79 (d, J = 1,5, 1H: -OCOC4H3O (-H ve 4)]; od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,48 (t, šir., J = 1,5, 1H: -OCOC4H3O (-H v 5)]; 7,53 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,09 [s šir., 1H: -OCOC4H3O (-H ve 2)]; 8,17 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2 a H- v 6)].
Příklad 15
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-l beta, 10beta-dihydroxy-5beta,20-epoxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-11-taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony 1-2-(4-methoxyfeny l)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxyIátu a 50 mg kyseliny 4-pyridinkarboxylové a získá se 296 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 0beta-(4-pyridyl-karbonyl)oxy-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butylkarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 296 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(4-pyridyIkarbony l)oxy-19-nor-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony 1-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 159 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo10beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2
-21 CZ 287430 B6 hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -23 (c=0,5, methanol), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz) 1,27 [(s, 9H: -C(CH3)3]; 1,32 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,39 (s, 3H: -CH3 v 16 nebo v 17); 1,42 (mt, 1H: -H v 7); 1,70 a 2,27 (respektive dd a mt, J = 6 a 5,5, 1H každý: -CH2- v 19); 1,90 (s, 3H: -CH3); 1,91 (s, 1H: -OH v 1); 2,13 a 2,50 (respektive d šir. v dt, J = 16 a J = 16 a 4,1H každý: -CH2- v 6); 2,27 a 2,40 (2 mts, 1H každý: -CH2- ve 14); 2,40 (s, 3H: -COCH3); 3,27 (mt, 1H: -OH ve 2'); 4,04 a 4,32 (2 d, J = 9, 1H každý: -CH2- ve 20); 4,13 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 3); 4,63 (mt, 1H: -H ve 2'); 4,76 (d, J = 4, 1H: -H v 5); 5,27 (d šir., J = ΙΟζ, 1H: -H ve 3'); 5,33 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5,72 (d, J = 7,5, 1H: -H ve 2); 6,29 (t šir., J = 8,5, 1H: -H ve 13); 6,58 (s, 1H: -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H: -C6H5 ve 3'); 7,53 [(t, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H: -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 7,88 [(dd, J = 6 a 1,5,2H: -OCOC5H4N (-H ve 3 a -H v 5)]; 8,17 [(d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H ve 2a -H v 6)]; 8,82 [(dd, J = 6 a 1,5, 2H: -OCOC5H4N (-H v 2 a -H v 6)].
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, které mají patologické stavy související s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Takové patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafínový olej, nebo injikovatelné organické
-22CZ 287430 B6 estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifíkátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo THF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melfalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako karmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dakarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinka-alkaloidy, jako vinblastin, vinkristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako daktinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plikamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako prokarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, estrogeny, jako diethylstilbestrol, antiestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buď slabé udržovací dávky, anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dál tím vyšší dávky, a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 1 až 10 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nejvhodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
-23CZ 287430 B6
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.
Claims (12)
1) když Ré znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahradí se ochranné skupiny atomy vodíku působením minerální nebo organické kyseliny, použité samostatně nebo ve vzájemných směsích, v rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C,
1. Taxoidy obecného vzorce I (I), ve kterém
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů a substituovanou atomem chloru, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu nebo 5nebo 6-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jako heteroatom atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, a
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
R NM Ci
OH (II), ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Rr-O-CO-, ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
Rj znamená fenylovou skupinu.
-24CZ 287430 B6
2) když Rů a R7 tvoří společně oxazolidinový kruh obecného vzorce VI
R, (VI), ve kterém Ri má význam uvedený v nároku 1 a Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu tvořenou fenylovou skupinou případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rg znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku nebo také Rg a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, nahradí se ochranná skupina tvořená Re a R7 atomy vodíku v závislosti na významech Ri, Rg a R9 tak, že
a) když R] znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu tvořenou fenylovou skupinou případně substituovanou alespoň jednou alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 společně tvoří 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, působí se na ester obecného vzorce V minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, kteiým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
-26CZ 287430 B6 (VII), ve kterém R3 má význam uvedený v nároku 1, která se acyluje benzoylchloridem, ve kterém je fenylové jádro případně substituované, thenoylchloridem, furoylchloridem nebo sloučeninou obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII), ve kterém R2 má význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo —O—CO—O—R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když Rt znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-0-C0-, ve kterém R2 má význam uvedený v nároku 1, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina tvořená R^ a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, kterou je kyselina octová, přičemž tyto kyseliny jsou použity ve stechiometrickém nebo katalytickém množství samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C.
2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce II, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve kterém R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu.
3. Způsob přípravy taxoidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém R] a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a buď R znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo Rs a R7 společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, esterifikuje kyselinou obecného vzorce IV
R-CO-OH (IV), ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, nebo derivátem této kyseliny, kterým je halogenid, symetrický anhydrid nebo směsný anhydrid s C]-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Cioaromatickou kyselinou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V), ve kterém R] a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a R a R7 mají výše uvedené významy, načež se ochranné skupiny R7 nebo Ró a R7 nahradí atomy vodíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se esterifikace kyselinou obecného vzorce IV provede v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu provede v přítomnosti aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C.
-25CZ 287430 B6
6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridu s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C5-Ci0-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, provede v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C.
7. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se nahrazení ochranných skupin R7 nebo/a R« a R7 atomy vodíku provede podle jejich povahy tak, že
8. Způsob přípravy taxoidu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vyznačený tím, že se esterifikuje derivát baccatinu III obecného vzorce XI (xi), ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, kyselinou obecného vzorce X
-27CZ 287430 B6 (X), ve kterém Rj a R3 mají významy uvedené v nároku 1, R$ a R7 mají významy uvedené v nároku 3, nebo derivátem této kyseliny, kterým je halogenid, symetrický anhydrid nebo směsný anhydrid s C]-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Ci(r-aromatickou kyselinou, načež se nahradí ochranné skupiny R7 nebo Ró a R7 atomy vodíku.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se esterifikace kyselinou obecného vzorce IV provede v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C; že se esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu provede v přítomnosti aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující etheiy, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C; a že se esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidů nebo směsného anhydridu s C]-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Cio-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, provede v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se ochranné skupiny R7 nebo R$ a R7 nahradí atomy vodíku za podmínek uvedených v nároku 7.
11. Způsob přípravy taxoidu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce XII (XII), ve kterém Z| znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kyselinou obecného vzorce IV
R-CO-OH (IV), ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, nebo derivátem této kyseliny, kterým je halogenid nebo symetrický anhydrid nebo směsný anhydrid s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-C10aromatickou kyselinou, přičemž esterifikace kyselinou obecného vzorce IV se provede v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C; esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu se provede v přítomnosti aktivačního činidla, kterým jsou amino
-28CZ 287430 B6 pyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C; a esterifikace kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridu s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Cio-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, se provede v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C, načež se ochranná skupina Zi nahradí atomem vodíku.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden taxoid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s alespoň jednou inertní farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503868A FR2732342B1 (fr) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ310997A3 CZ310997A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ287430B6 true CZ287430B6 (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=9477663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973109A CZ287430B6 (en) | 1995-04-03 | 1996-04-01 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5959125A (cs) |
| EP (1) | EP0821680B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11504004A (cs) |
| KR (1) | KR19980703520A (cs) |
| CN (1) | CN1073106C (cs) |
| AP (1) | AP784A (cs) |
| AR (1) | AR002730A1 (cs) |
| AT (1) | ATE195940T1 (cs) |
| AU (1) | AU703918B2 (cs) |
| BG (1) | BG62964B1 (cs) |
| BR (1) | BR9604799A (cs) |
| CA (1) | CA2214322C (cs) |
| CZ (1) | CZ287430B6 (cs) |
| DE (1) | DE69610085T2 (cs) |
| DK (1) | DK0821680T3 (cs) |
| EA (1) | EA000726B1 (cs) |
| ES (1) | ES2151155T3 (cs) |
| FR (1) | FR2732342B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19991872B (cs) |
| GR (1) | GR3034203T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802042A3 (cs) |
| IL (1) | IL117760A (cs) |
| MX (1) | MX9707427A (cs) |
| NO (1) | NO974563L (cs) |
| NZ (1) | NZ305898A (cs) |
| PL (1) | PL322581A1 (cs) |
| PT (1) | PT821680E (cs) |
| RO (1) | RO115879B1 (cs) |
| SK (1) | SK282047B6 (cs) |
| TW (1) | TW347389B (cs) |
| WO (1) | WO1996031493A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962633B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| FR2764118B1 (fr) * | 1997-05-30 | 2000-08-04 | Thomson Csf | Transistor bipolaire stabilise avec elements isolants electriques |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| EP1176957A1 (en) * | 1999-05-03 | 2002-02-06 | Aventis Pharma S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| HUP0200759A3 (en) | 2000-02-02 | 2002-10-28 | Univ Florida State Res Found | C10 carbonate substituted taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US6649632B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| PL350331A1 (en) * | 2000-02-02 | 2002-12-02 | Univ Florida State Res Found | C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents |
| JP2004339475A (ja) * | 2003-02-03 | 2004-12-02 | Merck Patent Gmbh | フッ化物、オキシフッ化物、フルオロ硫化物および／またはオキシフルオロ硫化物に基づく真珠光沢顔料 |
| CA2526278A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| HN2005000054A (es) * | 2004-02-13 | 2009-02-18 | Florida State University Foundation Inc | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| CA2597682A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions |
| WO2009145981A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO302520B1 (no) * | 1992-07-01 | 1998-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Fluortaxoler, mellomprodukt til fremstilling derav, samt farmasöytisk preparat inneholdende dem |
| US5254580A (en) * | 1993-01-19 | 1993-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-cyclopropataxanes |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) * | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
-
1995
- 1995-04-03 FR FR9503868A patent/FR2732342B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-01 CN CN96192946A patent/CN1073106C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-01 MX MX9707427A patent/MX9707427A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 EA EA199700288A patent/EA000726B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 KR KR1019970706924A patent/KR19980703520A/ko not_active Ceased
- 1996-04-01 AP APAP/P/1997/001094A patent/AP784A/en active
- 1996-04-01 NZ NZ305898A patent/NZ305898A/xx unknown
- 1996-04-01 DE DE69610085T patent/DE69610085T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-01 PT PT96911009T patent/PT821680E/pt unknown
- 1996-04-01 AT AT96911009T patent/ATE195940T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 JP JP8530026A patent/JPH11504004A/ja not_active Ceased
- 1996-04-01 ES ES96911009T patent/ES2151155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 EP EP96911009A patent/EP0821680B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-01 CA CA002214322A patent/CA2214322C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-01 BR BR9604799A patent/BR9604799A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-01 HU HU9802042A patent/HUP9802042A3/hu unknown
- 1996-04-01 CZ CZ19973109A patent/CZ287430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 SK SK1333-97A patent/SK282047B6/sk unknown
- 1996-04-01 RO RO97-01817A patent/RO115879B1/ro unknown
- 1996-04-01 AU AU54028/96A patent/AU703918B2/en not_active Ceased
- 1996-04-01 DK DK96911009T patent/DK0821680T3/da active
- 1996-04-01 TW TW085103805A patent/TW347389B/zh active
- 1996-04-01 WO PCT/FR1996/000487 patent/WO1996031493A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-01 IL IL11776096A patent/IL117760A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-01 GE GEAP19963965A patent/GEP19991872B/en unknown
- 1996-04-01 US US08/930,561 patent/US5959125A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-01 PL PL96322581A patent/PL322581A1/xx unknown
- 1996-04-02 ZA ZA962633A patent/ZA962633B/xx unknown
- 1996-04-03 AR ARP960102049A patent/AR002730A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-02 NO NO974563A patent/NO974563L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 BG BG101940A patent/BG62964B1/bg unknown
-
2000
- 2000-08-31 GR GR20000400100T patent/GR3034203T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2785248B2 (ja) | 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 | |
| KR100485309B1 (ko) | 신규택소이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 | |
| KR100500351B1 (ko) | 택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
| CZ287430B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised | |
| US20010021783A1 (en) | New taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AP1023A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| AU704719B2 (en) | Novel taxoids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5777139A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ358396A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such taxoids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020401 |