CZ287468B6 - Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised - Google Patents
Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287468B6 CZ287468B6 CZ19973032A CZ303297A CZ287468B6 CZ 287468 B6 CZ287468 B6 CZ 287468B6 CZ 19973032 A CZ19973032 A CZ 19973032A CZ 303297 A CZ303297 A CZ 303297A CZ 287468 B6 CZ287468 B6 CZ 287468B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 53
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 22
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims 1
- OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OZUCDJFMALKZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical class [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)OC(C)(C)C)OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1 VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C1OC(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound FN1C=CC(=O)NC1=O SNKDCTFPQUHAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C(=O)OCCCC)(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-anthracen-9-ylethynyl)anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C(C#CC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)=C21 WSEMPUNMUMBGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJJHADNRSZJHD-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2C(OC(N2)C3=CC=C(C=C3)OC=C=O)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2C(OC(N2)C3=CC=C(C=C3)OC=C=O)C(=O)O FEJJHADNRSZJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical group CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobů jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto taxoidy obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Z patentové přihlášky EP 639577 je známa řada protinádorových derivátů tvořených sloučeninami skupiny taxanů, které v poloze 7,10 nebo 2' nesou fosfonooxymethyl- nebo methythiomethyletherovou skupinu. Na rozdíl od těchto známých derivátů nesou taxoidy podle vynálezu v uvedených polohách alkoxy-skupiny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I
(I),
OCOC6H5 ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
(II), ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
R3 znamená fenylovou skupinu,
Ri znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
Rs znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
-1 CZ 287468 B6
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedených taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III
(ΙΠ), ve kterém R4 a R5 mají výše uvedené významy, esterifikuje kyselinou obecného vzorce IV
OH (IV), ve kterém Rj a R3 mají výše uvedené významy a buď R$ znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo R^ a R- společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo symetrickým anhydridem této kyseliny, halogenidem této kyseliny nebo směsným anhydridem této kyseliny s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s Cď-Cioaromatickou kyselinou za vzniku esteru obecného vzorce V
(V), ococ6h5 ve kterém Rb R3, R4, R5, Ré a R7 mají výše uvedené významy, načež se v tomto esteru ochranné skupiny R7 nebo/a R^ a R7 nahradí atomy vodíku.
Esterifikace se buď provádí kyselinou obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid, a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C, nebo se esterifikace provádí symetrickým anhydridem kyseliny obecného vzorce IV v přítomnosti aktivačního činidla, kterým je karbodiimid, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované
-2CZ 287468 B6 alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C, nebo se esterifikace provádí halogenidem kyseliny obecného vzorce IV nebo směsným anhydridem kyseliny obecného vzorce IV s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Cio-aromatickou kyselinou, případně připraveným in šitu, v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C.
V případě, že znamená atom vodíku, potom R7 výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.
V případě, že R6 a R7 tvoří společně heterocyklickou skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gemdisubstituován v poloze 2.
Ochranné skupiny R7 nebo/a R6 a R7 se podle jejich povahy nahradí atomy vodíku tak, že
1) když Ré znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku pomocí minerální kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková a která se používá samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnujícím alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C nebo pomocí zdroje fluoridových iontů, kterým je komplex kyseliny fluorovodíkové s triethylaminem, nebo pomocí katalytické hydrogenace,
2) když Ré a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce V (VI),
Rg Rg ve kterém R] má výše uvedený význam a R8 a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jednou alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také R8 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, kterou je výhodně trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, kterou je výhodně trihalogenmethylová skupina, a R9 znamená atom vodíku, nebo také R8 a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou kruhovou skupinu, nahradí se ochranná skupina Re a R7 atomy vodíků podle významů Rb R8 a R9 tak, že
a) když Ri znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, R8 a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou alespoň jednou alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rs znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rs a R9 tvoří společně 4- až 7-člennou kruhovou skupinu, působí se na ester obecného
-3CZ 287468 B6 vzorce V minerální kyselinou, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organickou kyselinou, kterou je kyselina octová, v rozpouštědle, kterým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII), ve kterém R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, která se acyluje za použití benzoylchloridu, jehož fenylové jádro je případně substituováno, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII), ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo O-CO-O-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 má výše uvedený význam, R8 znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina R« a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková a která se použije samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C, výhodně při teplotě 15 až 30 °C.
Výhodně se sloučenina obecného vzorce V uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě 20 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII.
Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce VII pomocí benzoylchloridu, nebo sloučeniny obecného vzorce VIII provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující estery, jakými jsou například ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan, 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Tato reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku a R4 a R5 mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se na 10desacetyl-baccatin III obecného vzorce IX
-4CZ 287468 B6 (ix),
působí silylhalogenidem obecného vzorce V (R)3-Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
(Xi), ve kterém R má výše uvedený význam, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (ΧΠ), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4-0 je stejná jako Ri, který má výše uvedený význam, a X·, znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII), ococ6h5 ve kterém R a R4 mají výše uvedené významy, ve které se silylové ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV
-5CZ 287468 B6 (xiv),
ve kterém R4 má výše uvedený význam, která se selektivně esterifikuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV r'5-x2 (xv), ve kterém R'5 má takový význam, že skupina R'5-0 je stejná jako R5, který má výše uvedený význam, a X2 znamená zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.
Obecně se reakce silylového derivátu obecného vzorce X s 1% desacetylbaccatinem III provádí v pyridinu nebo triethylaminu, případně v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xyleny, a při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI provádí po metalaci hydroxy-funkce v poloze 10 pomocí hydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je amid lithný, nebo alkyl-alkalickokovové sloučeniny, jakou je butyllithium, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, a při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Obecně se nahrazení ochranných silylových skupin sloučeniny obecného vzorce XIII atomy vodíku provádí za použití kyseliny, jakou je kyselina fluorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin nebo pyridin, případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a případně v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem, jakým je nitril, jako acetonitril, halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, při teplotě mezi 0 a 80 °C.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XIV provádí za podmínek, které jsou stejné jako výše popsané podmínky pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a R4 a R5 mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XVI
(XVI),
OCOC6H5
-6CZ 287468 B6 ve kterém Rb R3, R^ a R7 mají výše uvedené významy, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce X (R)3-Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
(xvii), ve kterém R, Rb R3, R^ a R7 mají výše uvedené významy, která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (XII), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4-O je stejná jako Rj, který má výše uvedený význam a Xi znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
(XVIII), ve kterém R, Rb R3, Rf, R^ a R7 mají výše uvedené významy, načež se v získané sloučenině nahradí ochranná silylová skupina atomem vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX
(XIX), ve kterém Rb R3, R4, R^ a R7 mají výše uvedené významy, která se převede působením sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu obecného vzorce V, ve které se ochranné skupiny
-ΊCZ 287468 B6 nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Silylační reakce, konverze v poloze 10 a nahrazení ochranných skupin atomy vodíku se provádějí za podmínek, které jsou analogické s výše popsanými podmínkami.
Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být získány za použití reakčních podmínek, které jsou popsány v evropském patentovém dokumentu EP 0 336 841 a v mezinárodních patentových přihláškách PCT WO92/09589 a WO94/07878, anebo ze sloučenin obecného vzorce XX
(XX), ve kterém Ri a R3 mají výše uvedené významy, o sobě známými způsoby pro ochranu hydroxyfunkce bočního řetězce bez chemických reakcí na zbylé části molekuly.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninou obecného vzorce XXI
(XXI), ve kterém Rj má výše uvedený význam, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a Z( znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII
(xxii),
-8CZ 287468 B6 ve kterém Rb R3, Ré a R7 mají výše uvedené významy, působí aktivovaným Raneyovým niklem v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etheru, kterým je tetrahydrofuran nebo dioxan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII), načež se v případě, že L\ znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny nebo/a Ré a R7 atomy vodíku výše uvedeným způsobem. Výhodně se pracuje při teplotě -10 až 60 °C.
Obecně se působení aktivovaného Raneyova nikle v přítomnosti alifatického alkoholu provádí při teplotě mezi -10 a 60 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém Zi a R4 mají výše uvedený význam, získána reakcí dialkylsulfoxidu obecného vzorce XXIV
R' R'
R--k J-R (XXIV),
SO ve kterém R' a R mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Obecně se reakce sulfoxidu obecného vzorce XXIV, výhodně dimethylsulfoxidu, se sloučeninou obecného vzorce XIX provádí v přítomnosti směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jakým je kyselina halogenoctová, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsoby podle vynálezu mohou být přečištěny známými způsoby, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.
Obzvláště výhodným taxoidem podle vynálezu je (2R,3 S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 1 Obeta-dimethoxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbony lam ino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy této sloučeniny, jehož podstata spočívá v tom, že se v prvním reakčním stupni uvede v reakci dimethylsulfoxid v přítomnosti acetanhydridu s (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylátem, načež se druhém reakčním stupni uvede v reakci sloučenina z prvního reakčního stupně, tvořená (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20~epoxy-lbetahydroxy-7beta,10beta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-l 1 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc. butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátem, s ethanolickou suspenzí Raneyova niklu a ve třetím stupni se uvede v reakci sloučenina z druhého stupně, tvořená
-9CZ 287468 B6 (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,10betadimethoxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-
I, 3-oxazolidin-5-karboxylátem, s ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Dalšími obzvláště výhodnými taxoidy podle vynálezu jsou (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-metoxy1 Obeta-ethoxy-9-oxo-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy1 Obeta-( 1 -propy l)oxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc .butoxykarbonylam ino-2-hydroxy-3fenylpropionát a (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 1 Obetabis(methylthiomethoxy)-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden taxoid obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce
II, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou. Výhodně tato farmaceutická kompozice obsahuje výše uvedené obzvláště výhodné taxoidy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření biologické aktivity in vitro se provádí na tabulinu z mozku prasete metodou podle M. L. Shelanskiho a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 70, 765-768(1973). Studium depolymerace mikrotubulí na tubulin se provádí metodou podle G. Chauvier-a a kol., C. R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). V rámci této studie bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň stejně tak aktivní jako taxol nebo Taxoter.
V následující tabulce jsou uvedeny biologické aktivity některých konkrétních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
R -MM n
OH
| Příklad č. | Ri | R3 | Rj | r5 | Aktivita |
| 1 a2 | t-BuO-CO | c6h5 | ch3o | ch3o | 0,0034 |
| 3 | t-BuO-CO | c6h5 | CH3CH2O | CH3O | 0,0060 |
| 4 | t-BuO-CO | c6h5 | CH3CH(CH3)O | CH3O | 0,0150 |
V rámci testu in vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou účinné u myší s naroubovaným melanomem B16 při
-10CZ 287468 B6 intraperitoneálních dávkách mezi 1 a 10 mg/kg, přičemž jsou účinné i v případě dalších kapalných nebo pevných nádorů.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou účinné zejména vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči taxolu nebo Taxoteru. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se vztahuje k rezistenci nádoru vůči různým účinným látkám majícím různou strukturu a různý mechanismus účinku. O taxoidech je známo, že jsou dobře rozpoznávány experimentálními nádory, jakými jsou P388/DOX, což je buněčná řada selekovaná pro její rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje uvedený gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynálezu blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K suspenzi obsahující 217,8 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-lbeta,13alfadihydroxy-7beta,10beta-dimethoxy-9-oxo-l 1-taxenu, 200 mg kyseliny (2R,4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové a 50 mg molekulárního síta 400 nm v práškové formě ve 2 cm3 ethylacetátu se postupně přidá při teplotě blízké 20 °C 126 mg dicyklohexylkarbodiimidu a potom 14 mg Ν,Ν'-dimethylaminopyridinu. Získaná suspenze se míchá při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou, načež se v průběhu 16 hodin zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm za použití elučního gradientu směsi ethylacetátu a dichlormethanu od objemového poměru 10:90 do objemového poměru 40:60), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 271,8 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta, 1 Obeta-dimethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyW-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě pevného bílého produktu, který má následující charakteristiky:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3 s několika kapkami CD3OD d4, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,02 (s, 9H : C(CH3)3); 1,10 (s, 3H : CH3); 1,17 (s, 3H : CH3); 1,63 (s, 3H : CH3); od 1,65 do 1,85 a 2,60 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 1,78 (mf, 3H : CH3); 2,02 a 2,15 (2 dd, J = 14 a 9, 1H každý: CH2 ve 14); 2,14 (s, 3H :CH3); 3,22 a 3,35 (2 s, 3H každý: OCH3); 3,64 (d, J = 7, 1H : H ve 3); 3,73 (mt, 1H : H v 7); 3,76 (s, 3H : ArOCH3); 4,06 a 4,16 (2 d, J = 8,5, 1H každý: CH2 ve 20); 4,53 (d, J = 5, 1H : H v 2'); 4,67 (s, 1H : H v 10); 4,85 (d šir., J = 10, 1H: H v 6); 5,36 (mt, 1H : H 3'); 5,52 (d, J = 7, 1H : H ve 2); 6,07 (mt, 1H : H ve 13); 6,33 (mf, 1H : H v 5'); 6,88 (d, J = 8, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od 7,25 do 7,40 (mt, 7H : H aromatické v 3' a H aromatické v meta k OCH3); 7,43 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,58 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 7,96 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
-11CZ 287468 B6
Roztok 446,3 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 1 Obeta-dimethoxy-9-oxo-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 11,6 cm3 O,1N roztoku chlorovodíku v ethanolu se udržuje za míchání při teplotě blízké 0 °C po dobu 16 hodin pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom zředí 40 cm3 dichlormethanu a 5 cm3 destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje 5 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 424,2 mg pevného světležlutého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (12 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254, tloušťka 1 mm, silikagel byl na desky nanesen v roztoku ve směsi methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci eluátu přes skleněnou fritu a potom odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 126 mg (2R,3 S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta,1 Obeta-dimethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu ve formě křehkého produktu majícího barvu slonoviny a následující charakteristiky:
optická otáčivost /alfa/D 20 = -32,9 (c=0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,23 (s, 3H : CH3); 1,25 (s, 3H : CH3); 1,39 (s, 9H : C(CH3)3); 1,70 (s, 1H : OH v 1); 1,75 (s, 3H : CH3); 1,82 a 2,72 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 1,91 (s, 3H : CH3); 2,31 (AB limit., 2H : CH2 ve 14); 2,39 (s, 3H : COCH3); 3,33 et 3,48 (2 s, 3H každý : OCH3); 3,48 (mt, 1H : OH ve 2'); 3,85 (d, J = 7, 1H : H 3); 3,88 (dd, J = 11 v 7, 1H : H 7); 4,20 a 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,65 (mt, 1H : H ve 2'); 4,83 (s, 1H : H v 10); 5,00 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,30 (d Sir., J = 10, 1H : H ve 3'); 5,47 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,66 (d, J = 7, 1H : H ve 2); 6,24 (t šir., J = 9, 1H : H ve 13); od 7,30 do 7,50 (mt, 5H : H aromatické ve 3'); 7,52 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H3 H v meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H : 00006Η5 H v para); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOCůHs H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 13alfa-dihydroxy-7beta, 1 Obeta-dimethoxy-9-oxo-l 1-taxen (nebo lbeta,-10beta-dimethoxy-10-desacetylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 500 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta,l 3alfa-trihydroxy-10beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu v 5 cm3 jodmethanu a 0,5 cm3 dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C přidá po částech 86 mg 50 % (hmotn.) hydridu sodného v parafinovém oleji. Po 45 minutách při teplotě blízké 0 °C se reakční směs zředí 50 cm3 ethylacetátu a 8 cm3 destilované vody. Po dekantaci se organická fáze promyje dvakrát 8 cm3 destilované vody a potom 8 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 570 mg světležlutého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Získá se 380 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta, 13alfa-dihydroxy-7beta,
-12CZ 287468 B6
10beta-dimethoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě světležlutého pevného produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13 s několika kapkami CD3OD d4, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,03 (s, 3H : CH3); 1,11 (s, 3H : CH3); 1,65 (s, 3H : CH3); 1,72 a 2,67 (2 mts, 1H každý : CH, v 6); 2,05 (s, 3H : CH3); 2,21 (AB limit., J = 14 a 9, 2H : CH2 ve 14); 2,25 (s, 3H : COCH3); 3,26 a 3,40 (2 s, 3H každý : OCH3); 3,85 (d, J = 7,1H : H ve 3); 3,89 (dd, J = 11 a 6,5, 1H : H v 7); 4,12 a 4,25 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,78 (t šir., J = 9, 1H : H ve 13); 4,83 (s, 1H : H v 10); 4,98 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,53 (d, J = 7, 1H : H v 2); 7,43 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,56 (t, J = 7,5, 1H : OCOCďHs H v para); 8,05 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,-7beta, 13alfa-trihydroxy-l Obetamethoxy-9-oxo-l 1-taxen (nebo 10beta-methoxy-10-desacetoxybaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 3,62 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10betamethoxy-9-oxo-7-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu ve 30 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá pozvolna 50 cm3 komplexu fluorovodík-triethylamin (3HF.Et3N). Po 48 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs nalije do 100 cm3 přesyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného udržovaného při teplotě blízké 0 °C. Po dekantací se vodná fáze reextrahuje třikrát 80 cm3 dichlormethanu a potom ještě dvakrát 80 cm2 ethylacetátu. Organická fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 3,45 g žlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky za atmosférického tlaku na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95 a jímají se frakce o objemu 35 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Získá se 1,97 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,13alfa-trihydroxy10beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě pevného bílého produktu, který má následující charakteristiky.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,10 (s, 3H : CH3); 1,19 (s, 3H : CH3); 1,48 (d, J = 8,5, 1H : OH ve 13); 1,70 (s, 3H : CH3); 1,81 a 2,61 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,09 (d, J = 5, 1H : OH v 7); 2,11 (s, 3H : CH3); 2,30 (s, 3H : COCH3); 2,32 (d, J = 9, 2H : CH2 ve 14); 3,48 (s, 3H : OCH3); 3,97 (d, J = 7, 1H : H ve 3); 4,18 v 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,31 (mt, 1H : H v 7); 4,93 (mt, 1H : H ve 13); 4,99 (s, 1H : H v 10); 5,01 (d, šiř. J = 10, 1H : H v 5); 5,66 (d, J = 7, 1H : H v 2); 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H každý); 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H každý); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H každý).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-methoxy-9-oxo7beta bistriethylsilyloxy-11-taxen (nebo 10beta-methoxy-10-desacetoxy-7,13-bistriethylsilylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 5 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy,lbeta,10beta-dihydroxy-9oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu ve 25 cm3 jodmethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C po částech přidá 375 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafínovém oleji. Roztok se udržuje za míchání po dobu 45 minut při teplotě blízké
-13CZ 287468 B6 °C, a potom ještě po dobu 5 hodin a 30 minut při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom znovu ochladí na teplotu blízkou 0 °C, načež se k ní přidá po částech 125 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafínovém oleji. Po jedné hodině při teplotě 20 °C a potom ještě 18 hodinách při teplotě 5 °C se reakční směs zředí přidáním 50 cm3 dichlormethanu a potom nalije do 50 cm3 vodného nasyceného roztoku chloridu amonného a dekantuje. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 cm3 dichlormethanu a získané organické fáze se sloučí, promyjí 10 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 5,15 g žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatografícky za atmosférického tlaku na 300 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 5 cm za použití elučního gradientu směsi ethylacetátu a dichlormethanu od výchozího objemového poměru uvedených složek 0:100 do konečného objemového poměru 10:90, přičemž se jímají frakce o objemu 30 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 3,62 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10betamethoxy-9-oxo-7beta,lalfa-bistriethylsilyloxy-ll-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(600 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
0,58 a 0,69 (2 mts, 6H každý CH2 ethylu); 0,97 a 1,04 (2 t, J = 7,5, 9H každý : CH3 ethylu); 1,15 (s, 3H : CH3); 1,18 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 1H : OH v 1); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,89 a 2,48 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,04 (s, 3H : CH3); 2,15 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9, 1H každý : CH2 ve 14); 2,29 (s, 3H : COCH3); 3,40 (s, 3H : OCH3); 3,83 (d, J = 7, 1H : H ve 3); 4,15 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,43 (dd, J = 11 a 7, 1H : H v 7); 4,91 (s, 1H : H v 10); 4,96 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,01 (t šir., J = 9, 1H : H ve 13); 5,62 (d, J = 7, 1H : H ve 2); 7,46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,-10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta, 13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxen (nebo 10-deacetyl-7,l-bistriethylsilylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 14 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta, 1 Obeta, 13alfatetrahydroxy-9-oxo-l 1-taxenu (10-desacetylbaccatin III) v 50 cm3 bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 10,8 cm3 triethylsilylchloridu. Po 17 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs přivede na teplotu blízkou 115 °C, načež se k ní přidá 10,8 cm3 triethylsilylchloridu. Po 3 hodinách a 15 minutách při teplotě 115 °C se reakční směs přivede na teplotu blízkou 20 °C, zředí 30 cm3 ethylacetátu a 100 cm3 destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát vždy 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a potom zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 63,1 g hnědého oleje, který se chromatografuje za atmosférického tlaku na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm za použití elučního gradientu eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru 0:100 do konečného objemového poměru 5:95, přičemž se jímají frakce o objemu 60 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
-14CZ 287468 B6
Takto se získá 9,77 g 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty v Hz)
0,55 a 0,68 (2 mts, 6H každý : CH2 ethylu); 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H každý : CH3 ethylu); 1,08 (s, 3H: CH3); 1,17 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 1H : OH v 1); 1,73 (s, 3H : CH3); 1,91 a 2,57 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,04 (s, 3H : CH3); 2,12 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9,1 každý : CH2 ve 14); 2,30 (s, 3H : COCH3); 3,88 (d, J = 7, 1H : H ve 3); 4,16 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,27 (d, J = 1, 1H : OH v 10); 4,40 (dd, J = 11 a 7, 1H : H v 7); 4,95 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 4,95 (mt, 1H : H ve 13); 5,16 (d, J = 1, 1H : H v 10); 5,60 (d, J = 7, 1H : H ve 2); 7,46 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,09 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
Příklad 2
340 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta,10beta-dimethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu se rozpustí v 8 cm3 0,lN ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové obsahujícím 1 % vody. Takto získaný roztok se potom míchá po dobu 13 hodin při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu 80 hodin při teplotě 4 °C, načež se ke směsi přidá 20 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací a postupně promyje třikrát vždy 5 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 300 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu naneseném na deskách (gel o tloušťce 1 mm, desky o rozměrech 20 x 20 cm, eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5). Po lokalizaci pomocí ultrafialového světla zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, se tato zóna s desky seškrábe, a získaný seškrábaný podíl silikagelu se promyje na skleněné fritě desetkrát vždy 5 cm3 ethylacetátu. Získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá bílý křehký produkt, který se opětovně přečistí stejným způsobem (3 desky o rozměrech 20 x 20 x 1 mm, eluční soustava: směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10).
Takto se získá 205 m (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzolyoxy-5beta, 20-epoxy-lbetahydroxy-7beta, 10beta-dimethoxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-3-terc .butoxykarbonylam ino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, kteiý má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -33 (c=0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty v Hz)
1,23 (s, 3H : -CH3); 1,25 (s, 3H : -CH3); 1,39 [s, 9H : -C(CH3)3); 1,70 (s, 1H : -OH v 1); 1,75 (s, 3H : -CH3); 1,82 a 2,72 (2 mts, 1H každý : -CH2 v 6); 1,91 (s, 3H : -CH3); 2,31 (AB limit., 2H : -CH2 ve 14); 2,39 (s, 3H : -COCH3); 3,33 a 3,48 (2 s, 3H každý : -OCH3); 3,48 (mt, 1H : OH 2'); 3,85 (d, J = 7, 1H : -H ve 3); 3,88 (dd, J = 11 a 7, 1H : -H v 7); 4,20 a 4,33 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CH2 ve 20); 4,65 (mt, 1H : -H ve 2'); 4,83 (s, 1H : -H v 10); 5,00 (d šir., J = 10, 1H : -H
-15CZ 287468 B6 v 5); 5,30 (d šir., J = 10, 1H : -H ve 3'); 5,47 (d, J = 10, 1H : -CONH-); 5,66 (d, J = 7, 1H : -H ve 2); 6,24 (t šir., J = 9, 1H : -H ve 13); od 7,30 do 7,50 (mt, 5H : -C6H5 ve 3'); 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6Hs (-H ve 3 a H v 5)]; 7,63 [t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H ve 2 a H v 6)].
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 1 Obetadimethoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyll,3-oxazolidin-5-karboxylát může být získán následujícím způsobem:
K roztoku (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy7beta, 10beta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 100 cm3 bezvodého ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 100 cm3 ethanolické suspenze Raneyova aktivovaného niklu (získané z 80 cm3 asi 50% komerční vodné suspenze postupným promýváním až k dosažení hodnoty pH blízké 7 za použití 15 100 cm3 podílů destilované vody a 5 100 cm3 podílů ethanolu). Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se promyje čtyřikrát vždy 80 cm3 ethanolu, získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 710 mg žlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm (eluční soustava: směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10), přičemž se jímají frakce o objemu 6 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 350 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta, 1 Obeta-dimethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 1 Obetabis(methylthiomethoxy)-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu ve 102 cm3 dimethylsulfoxidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 2,3 cm3 kyseliny octové a 7,55 cm3 anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 7 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do 500 cm3 destilované vody a 250 cm dichlormethanu. Potom se za intenzivního míchání přidá 30 cm3 nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného až k dosažení hodnoty pH blízké 7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a reextrahuje se vodná fáze dvakrát vždy 250 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 250 cm3 destilované vody, vysuší na síranu hořečnatém, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 5,2 g světležlutého oleje, který se přečistí chromatografícky na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm (eluční soustava: směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1), přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 1,25 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta, 10beta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxy
-16CZ 287468 B6 karbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 7beta, 1 Obeta-trihydroxy9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazoIidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
Roztok 5,1 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve směsi 100 cm3 methanolu a 100 cm3 kyseliny octové se zahřívá za míchání a pod argonovou atmosférou až k dosažení teploty blízké 60 °C, načež se k němu přidá 10 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom dvakrát promyje vždy 15 cm3 methanolu. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 50 cm3 ethylacetátu a 25 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací a postupně promyje 25 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 25 cm3 destilované vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 3,1 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta, 7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven za reakčních podmínek popsaných v patentovém dokumentu WO 94/07878.
Příklad 3
K suspenzi obsahující 135 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10betaethoxy-lbeta,13alfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu, 120 mg kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylovou v konfiguraci (2R,4S,5R) a 50 mg práškového molekulárního síta 400 nm v 1 cm bezvodého toluenu se postupně přidá při teplotě blízké 20 °C 76 mg dicyklohexylkarbodiimidu a potom 8,5 mg 4(N,N'-dimethylamino)pyridinu. Získaná suspenze se potom míchá při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny, načež se přečistí přímým zavedením na chromatografíckou kolonu s atmosférickým provozem obsahující 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) a mající průměr 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru uvedených složek 2:98 do konečného objemového poměru těchto složek 10:90), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 320,6 mg bílého pevného produktu, který se přečistí chromatografícky za použití preparativní chromatografie na tenké vrstvě (10 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254, tloušťka 0,5 mm, vrstva uložena z roztoku v dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97). Po eluci zón odpovídajících hlavním produktům směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu, odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 47,7 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxy-7betamethoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě krémově zbarveného pevného produktu a 37 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxy-lbeta-hydroxy
-17CZ 287468 B6
7beta-methoxy-9-oxo-l 1 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc .butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(600 MHz, CDC13, při teplotě 333 °K, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty v Hz)
1,09 (s, 9H : C(CH3)3); 1,19 (s, 3H : CH3); 1,21 (s, 3H : CH3); 1,27 (t, J = 7, 3H : CH3 od ethylu); 1,43 (s, 1H : OH v 1); 1,62 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,77 a 2,63 (2 mts, 1H každý CH2 v 6); 1,86 (s, 3H : COCH3); 2,13 a 2,22 (2 dd, J = 16 a 9, 1H každý : CH2 ve 14); 3,27 (s, 3H : OCH3); 3,45 a 3,68 (2 mts, 1H každý : CH2 ethylu); 3,76 (d, J = 7, 1H : H 3); 3,81 (s, 3H : ArOCH3); 3,85 (dd, J = 11 a 7, 1H : H v 7); 4,13 a 4,23 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,58 (d, J = 4,5, 1H : H ve 2'); 4,83 (s, 1H : H v 10); 4,90 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,46 (d, J = 4,5, 1H : H ve 3'); 5,60 (d, J = 7 Hz, 1H : H 2); 6,13 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H 13); 6,38 (s, 1H : H 5'); 6,92 (d, J = 8,5, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H v meta); 7,59 (t, J = 7,5, 1H : OCOCeHs H v para); 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
Roztok 48 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxy1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,5 cm3 ethylacetátu a 0,004 cm3 koncentrované (37%) kyseliny chlorovodíkové se udržuje za míchání při teplotě 20 °C po dobu
1,5 hodiny pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se surová reakční směs nanese na 5 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254 (tloušťka vrstvy 0,5 mm) a jako eluční soustava se použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu, odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 28,5 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxy-lbeta-hydroxy7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě křehkého produktu barvy slonové kosti, který má následující charakteristiky:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
1,22 (s, 3H : CH3); 1,25 (s, 3H : CH3); 1,32 (t, J = 7, 3H : CH3 ethylu); 1,38 (s, 9H : C(CH3)3); 1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,73 (s, 3H : CH3); 1,80 a 2,70 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 1,88 (s, 3H : CH3); 2,30 (mt, 2H : CH2 ve 14); 2,38 (s, 3H : COCH3); 3,31 (s, 3H : OCH3); 3,44 (mf, 1H : OH ve 2'); 3,50 a 3,70 (2 mts, 1H každý : OCH2 ethylu); 3,84 (d, J = 7,5, 1H : H ve 3); 3,87 (dd, J = 11 a 6,5, 1H : H v 7); 4,18 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,64 (mt, 1H : H ve 2'); 4,90 (s, 1H : H v 10); 4,98 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H : H ve 3'); 5,42 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,64 (d, J = 7,5, 1H : H ve 2); 6,22 (t šir., J = 9, 1H : H ve 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické ve 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H : 00006¾ H v meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOCóHs H v para); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : 00006¾ H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l 0beta-ethoxy-l beta, 13alfa-dihydroxy7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen (nebo 10beta-epoxy-7beta-methoxy-10-deacetoxybaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 235 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,13alfa-trihydroxy-10beta-ethoxy-9-oxo-ll-taxenu ve 2,5 cm3 jodmethanu a 1 cm3 dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě 0 °C po částech přidá 43 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafínovém oleji. Po 30 minutách při teplotě blízké 0 °C se reakční směs zředí 40 cm3 ethylacetátu, 6 cm3 destilované vody a 8 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu
-18CZ 287468 B6 amonného. Po dekantací se organická fáze promyje třikrát vždy 8 cm3 destilované vody a potom 8 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 268 mg žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru uvedených složek 0:100 do konečného objemového poměru 15:85), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu dvou hodin.
Takto se získá 380 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-ethoxy-lbeta, 13alfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě bílého prášku, který má následující charakteristiky:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13 s přídavkem několika kapek CDOD d4, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
0,99 (s, 3H : CH3); 1,09 (s, 3H : CH3); 1,22 (t, J = 7, 3H : CH3 ethylu); 1,62 (s, 3H : CH3); 1,68 a 2,66 (2 mts, 1H každý : CH2 6); 2,03 (s, 3H : CH3); 2,13 a 2,22 (2 dd, J = 16 a 9, 1H každý : CH2 ve 14); 2,23 (s, 3H: COCH3); 3,23 (s, 3H : OCH3); od 3,40 do 3,65 (mt, 2H : CH2 ethylu); 3,84 (d, J = 7,5, 1H : H v 3); 3,88 (dd, J = 10 a 6,5, 1H : H v 7); 4,10 a 4,23 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 20); 4,75 (t šir., J = 9, 1H : H ve 13); 4,90 (s, 1H : H v 10); 4,97 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,51 (d, J = 7,5, 1H : H ve 2); 7,42 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,53 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,-7beta, 13alfa-trihydroxy-l Obetaethoxy-9-oxo-l 1-taxen (nebo 10beta-ethoxy-10-desacetoxybaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 591 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10betaethoxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu v 6 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou se při teplotě blízké 20 °C přidá 9 cm3 komplexu fluorovodíktriethylamin (3HF.Et3N). Po 21 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 40 cm3 dichlormethanu a nalije do suspenze 40 cm3 přesyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, udržované při teplotě blízké 0 °C. Po zředění 10 cm3 destilované vody a dekantací se vodná fáze reextrahuje dvakrát vždy 20 cm3 diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 20 cm3 destilované vody, 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 370 mg světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky za atmosférického tlaku na 35 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 15 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 236,2 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,13alfatrihydroxy-10beta-ethoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě bílého pevného produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
-19CZ 287468 B6
1,08 (s, 3H : CH3); 1,19 (s, 3H : CH3); 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 ethylu); 1,38 (d, J = 9, 1H : OH v 7); 1,59 (s, 1H : OH v 1); 1,69 (s, 3H : CH3); 1,82 et 2,62 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,02 (d, J = 5, 1H : OH v 13); 2,08 (s, 3H : CH3); 2,30 (s, 3H : COCH3); 2,32 (d, J = 9, 2H : CH2 ve 14); 3,56 a 3,67 (2 mts, 1H každý : OCH2 ethylu); 3,98 (d, J =7, 1H : H ve 3); 4,18 a 4,33 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H každý : CH2 20); 4,30 (mt, 1H : H 7); 4,90 (mt, 1H : H ve 13); 4,99 (dd, J = 10 a 1,5, 1H : H v 5); 5,05 (s, 1H : H v 10); 5,66 (d, J = 7, 1H : H v 2); 7,49 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-ethoxy-9-oxo7beta, 13alfa-bistriethylsilyloxy-ll-taxen (nebo 10beta-10-desacetoxy-7,13-bistriethylsilylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku lg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-9oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu ve 3 cm3 jodethanu a 4 cm3 dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá po částech 93 cm3 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafinovém oleji. Získaný roztok se udržuje za míchání po dobu 17 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá 93 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafínovém oleji. Po 50 minutách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 100 cm3 ethylacetátu, 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se dekantuje a šestkrát promyje 10 cm3 destilované vody, a potom 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 1,2 g žlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru
3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru na počátku 2:98 a na konci 5:95 a jímají se frakce o objemu 15 cm3. Frakce obsahující pouze požadované produkty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 379,2 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10betadihydroxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu a 430 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10betaethoxy-9-oxo-7beta, 13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, které mají následující charakteristiky:
*H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
0,57 a 0,70 (2 mts, 6H každý : CH2 ethylu); 0,97 a 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H každý : CH3 ethylu); 1,13 (s, 3H : CH3); 1,20 (s, 3H : CH3); 1,29 (t, J = 7,5, 3H : CH3 od ethoxy v 10); 1,58 (s, 1H : OH v 1); 1,66 (s, 3H : CH3); 1,89 a 2,58 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,03 (s, 3H : CH3); 2,13 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9, 1H každý : CH2 ve 14); 2,30 (s, 3H: COCH3); 3,53 (mt, 2H : CH2 od ethoxy v 10); 3,84 (d, J = 7, 1H : H v 3); 4,15 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,43 (dd, J = 11 a 6,5, 1H : H v 7); od 4,90 do 5,00 (mt, 2H : H v 13 a H v 5); 5,01 (s, 1H : H v 10); 5,61 (d, J = 7, 1H : H ve 2); 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,61 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
Příklad 4
K suspenzi obsahující 115 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-10beta-(lpropyl)oxy-l beta, 13alfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu, 100 mg kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové v konfiguraci (2R,4S,5R) v 1 cm3 bezvodého toluenu se postupně přidá při teplotě blízké 20 °C 65 mg
-20CZ 287468 B6 dicyklohexylkarbodiimidu a potom 7 mg 4-(N,N'-dimethylamino)-pyridinu. Získaná suspenze se míchá při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny, načež se přečistí přímým zavedením na chromatografickou kolonu s provozem za atmosférického tlaku obsahující 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) a mající průměr 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu mající počáteční objemový poměr 2:98 a finální objemový poměr 1090), přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin. Získá se 276,2 mg pevného bílého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (10 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254, tloušťka 0,5 mm, vrstva nanesena z roztoku v dichlormethanu), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97. Po eluci zón odpovídajících hlavním produktům směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 84,8 mg (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(l-propyl)oxy-lbeta-hydroxy7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
0,97 (t, J = 7, 3H : CH3 propylu); 1,07 (s, 9H : QCHjh); 1,19 (s, 6H : CH3); od 1,50 do 1,80 (mt, 3H : OH v 1 a CH2 střední propylu); 1,60 (s, 3H : CH3); 1,70 (s, 3H : CH3); 1,78 a 2,63 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 1,82 (mf, 3H : COCH3); 2,07 a 2,19 (2 dd, J = 16 a 9, 1H každý : CH2 ve 14); 3,26 (s, 3H : OCH3); 3,30 a 3,58 (2 mts, 1H každý : OCH2 propylu); 3,73 (d, J = 7,5, 1H : H ve 3); 3,81 (s, 3H : ArOCH3); 3,81 (mt, 1H : H v 7); 4,09 a 4,23 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,57 (d, J = 4,5, 1H : H ve 2'); 4,79 (s, 1H : H v 10); 4,90 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,40 (mf, 1H : H ve 3'); 5,58 (d, J = 7,5, 1H : H ve 2); 6,13 (t šir., J = 9, 1H : H v 13); 6,40 (mf rozl. 1H : H v 5'); 6,92 (d, J = 8,5, 2H : H aromatické v ortho k OCH3); od 7,30 do 7,60 (mt, 9H : H aromatické v 3' - H aromatické v meta k OCH3 a OCOC6H5 H v meta); 7,63 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,03 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
(2R,3S)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(l-propyl)oxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-fenyl-propionát může být získán následujícím způsobem:
Roztok 84 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(l-propyl)oxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 0,84 cm3 ethylacetátu a 0,0071 cm3 koncentrované (37%) kyseliny chlorovodíkové se udržuje za míchání při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se surová reakční směs nanese na 6 preparativních desek Měrek, Kieselgel 60F254, tloušťka 0,5 mm a jako eluční soustava se použije směs methanolu, acetonitrilu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:7:90. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 15:85, filtraci přes bavlnu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 27 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l 0beta-( l-propyl)oxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
-21CZ 287468 B6
0,99 (t, J = 7, 3H : CH3 propylu); 1,22 (s, 3H : CH3); 1,25 (s, 3H : CH3); 1,38 (s, 9H : C(CH3)3); 1,64 (s, 1H : OH v 1); 1,69 (mt, 2H : CH2 střední propylu); 1,73 (s, 3H : CH3); 1,80 a 2,70 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 1,88 (s, 3H : CH3); 2,30 (mt, 2H : CH2 ve 14); 2,38 (s, 3H : COCH3); 3,31 (s, 3H: OCH3); 3,36 a 3,64 (2 mts, 1H každý : OCH2 propylu); 3,44 (mf, 1H : OH ve 2'); 3,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H ve 3); 3,87 (dd, J = 11 a 6,5, 1H : H v 7); 4,18 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,64 (mt, 1H : H ve 2'); 4,89 (s, 1H : H v 10); 4,98 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H : H ve 3'); 5,42 (d, J = 10, 1H : CONH); 5,64 (d, J = 7,5, 1H : H ve 2); 6,22 (t šir., J = 9, 1H : H ve 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : H aromatické ve 3'); 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,61 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,12 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
K roztoku 165 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,13alfa-trihydroxy-10beta-(l-propyl)oxy-9-oxo-l 1-taxenu v 1,7 cm3 jodmethanu a lem3 dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 0 °C po částech přidá 30 mg 50% hydrid sodný (hmotn.) v parafinovém oleji. Po 30 minutách při teplotě blízké 0 °C se reakční směs zředí 40 cm3 ethylacetátu, 5 cm3 destilované vody a 7 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po dekantací se organická fáze třikrát promyje 7 cm3 destilované vody a potom 7 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 224 mg žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 20 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm (eluční gradient směsi ethylacetátu a dichlormethanu od počátečního objemového poměru 0:100 do finálního objemového poměru 15:85 uvedených složek), přičemž se jímají frakce o objemu cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,063-0,2 mm) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 117,5 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-10beta-(l-propyl)oxy-lbeta,13alfa-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
0,98 (t, J = 7, 3H : CH3 propylu); 1,05 (s, 3H : CH3); 1,19 (s, 3H : CH3); od 1,60 do 1,80 (mt, 2H : CH2 střední propylu); od 1,65 do 1,85 2,66 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 1,72 (s, 3H : CH3); 2,10 (s, 3H : CH3); od 2,05 do 2,35 (mt, 2H : CH2 ve 14); 2,28 (s, 3H : COCH3); 3,32 (s, 3H : OCH3); 3,45 a 3,65 (2 mts, 1H každý : OCH2 propylu); 3,92 (d, J = 7,5, 1H : H 3); 3,93 (dd, J = a 6, 1H : H v 7); 4,16 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,90 (mt, 1H : H v 13); 4,94 (s, 1H : H v 10); 5,03 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,60 (d, J = 7,5, 1H : H ve 2); 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,62 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,11 (d, J = 7,5, 2H : OCOCeHs H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,-7beta, 13alfa-trihydroxy-l 0beta-( 1propyl)oxy-9-oxo-l 1-taxen (nebo 10beta-(l-propyl)oxy-10-desacetoxybaccatin III) může být získán následujícím způsobem:
K roztoku 585 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta(l-propyl)oxy-9-oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu v 6 cm3 dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá 8,75 cm3 komplexu fluorovodík-triethylamin (3HF.Et3N). Po 24 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 30 cm3 dichlormethanu a nalije do suspenze 30 cm3 přesyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, udržované při teplotě blízké 0 °C. Po zředění 10 cm3 destilované vody a dekantací se vodná fáze reextrahuje dvakrát vždy 20 cm3 diethyletheru. Organické fáze se
-22CZ 287468 B6 sloučí, promyjí 20 cm3 destilované vody, 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují přes síran hořečnatý a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 500 mg světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky za atmosférického tlaku na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 15 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 373,8 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,13alfatrihydroxy-10beta-(l-propyl)oxy-9-oxo-l 1-taxenu ve formě pevného produktu, který má následující charakteristiky:
0,95 (t, J = 7, 3H : CH3 propylu); 1,06 (s, 3H : CH3); 1,22 (s, 3H : CH3); 1,45 (d, J = 7,5, 1H : OH v 7); 1,60 a 1,80 (mt, 2H : CH2 střední propylu); 1,67 (s, 3H : CH3); 1,83 a 2,62 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,05 (s, 3H : CH3); 2,05 (mt, 1H : OH ve 13); 2,27 (AB limit., 2H : CH2 ve 14); 2,28 (s, 3H : COCH3); 3,40 a 3,57 (2 mts, 1H každý : OCH2 propylu); 3,97 (d, J = 7,5, 1H : H ve 3); 4,15 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,28 (mt, 1H : H v 7); 4,90 (mt, 1H : H v 13); 4,98 (d šir., J = 10, 1H : H v 5); 5,03 (s, 1H : H v 10); 5,65 (d, J = 7,5, 1H : H ve 2); 7,50 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,00 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-10beta-( 1-propy l)oxy-9oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxen (nebo 10beta-(l-propyl)oxy-10-desacetoxy7,13-bistriethylsilylbaccatin III) může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-9-oxo7beta,13alfa-bistriethylsilyl-oxy-l 1-taxenu ve 3 cm3 jodethanu a 4 cm3 dimethylformamidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se při teplotě blízké 20 °C přidá po částech 93 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafínovém oleji. Získaný roztok se potom udržuje za míchání po dobu 19 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se přidá po částech 93 mg 50% hydridu sodného (hmotn.) v parafínovém oleji. Po třech hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zředí 100 cm3 ethylacetátu a 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Dekantovaná organická fáze se šestkrát promyje vždy 10 cm3 destilované vody a potom 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 1,32 g světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky za atmosférického tlaku na 150 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru
3,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru na počátku 2:98 a na konci 5:95) a jímají se frakce o objemu 15 cm3. Frakce obsahující pouze požadované produkty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 376,3 mg 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta,13alfa-l 1-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu a 395,3 4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l beta-hydroxy-10beta-( 1-propy l)oxy-9oxo-7beta,13alfa-bistriethylsilyloxy-l 1-taxenu ve formě světležlutého křehkého produktu s následujícími charakteristikami:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDC13, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
-23CZ 287468 B6
0,57 a 0,70 (2 mts, 6H každý : CH2 ethylu); 0,94 a 1,03 (2 t, J = 7,5, 9H každý : CH3 ethylu); 0,94 (t, J = 7,5, 3H : CH3 propylu); 1,14 (s, 3H : CH3); 1,21 (s, 3H : CH3); 1,67 (s, 3H : CH3); 1,69 (mt, 2H : CH2 střední propylu); 1,88 a 2,48 (2 mts, 1H každý : CH2 v 6); 2,03 (s, 3H : CH3); 2,13 a 2,23 (2 dd, J = 16 a 9, 1H každý : CH2 ve 14); 2,30 (s, 3H : COCH3); 3,40 (mt, 2H : OCH2 propylu); 3,84 (d, J = 7,5, 1H : H ve 3); 4,16 a 4,30 (2 d, J = 8,5, 1H každý : CH2 ve 20); 4,44 (dd, J = 11 a 6,5, 1H : H v 7); 4,96 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H 5); 4,97 (s, 1H : H 10); 4,99 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H ve 13); 5,62 (d, J = 7,5, 1H : H 2); 7,48 (t, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v meta); 7,60 (t, J = 7,5, 1H : OCOC6H5 H v para); 8,10 (d, J = 7,5, 2H : OCOC6H5 H v ortho).
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, které mají patologické stavy související s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Takové patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatická nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafínový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
-24CZ 287468 B6
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka 5 obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifíkátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy io zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melfalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a 15 streptozocin, triazeny, jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluoruracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, 20 různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol, antioestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, 25 jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. 30 Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buď slabé udržovací dávky, anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na 35 začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dál tím vyšší dávky, a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 0,5 až 50 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nej vhodnější dávky bude mít vliv zvolený 45 způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
40 mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.
Claims (20)
1) když Rý znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, ochranné skupiny se nahradí atomy vodíku pomocí minerální kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková a která se používá samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnujícím alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C nebo pomocí zdroje fluoridových iontů, kterým je komplex kyseliny fluorovodíkové s triethylaminem, nebo pomocí katalytické hydrogenace,
1. Taxoidy obecného vzorce I (I), ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II p np n
OH (Π), ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, a
R3 znamená fenylovou skupinu,
R4 znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
R5 znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
2) když R« a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce VI
R.-N (VI),
Rg R^ ve kterém R] má význam uvedený v nároku 1 a R8 a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylov}*'bytek znamená fenylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, kterou je výhodně trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, kterou je výhodně trihalogenmethylová skupina, a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou kruhovou skupinu, nahradí se ochranná skupina R« a R7 atomy vodíků podle významů R|, Rg a R9 tak, že
a) když R] znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou alespoň jednou alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 tvoří společně 4- až 7-člennou kruhovou skupinu, působí se na ester obecného vzorce V minerální kyselinou, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organickou kyselinou, kterou je kyselina octová, v rozpouštědle, kterým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
-28CZ 287468 B6 (VII), ve kterém R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, která se acyluje za použití benzoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII), ve kterém R? má význam uvedený v nároku 1 a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo -O-CO-O-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 má význam uvedený v nároku 1, R8 znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina Ré a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková a která se použije samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C, výhodně při teplotě 15 až 30 °C.
2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terč.butylovou skupinu a R3 znamená fenylovou skupinu.
3, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce X (R)3-Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII), ococ6h5 ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a R« a R7 mají významy uvedené v nároku 3, která se uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (XII), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4-0 je stejná jako Ri, který má význam uvedený v nároku 1 a X] znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII (XVIII),
-31CZ 287468 B6 ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, Rb R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1 a Rý a R7 mají významy uvedené v nároku 3, načež se v získané sloučenině nahradí ochranná silylová skupina atomem vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX (XIX), ve kterém Rb R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1 a R^ a R7 mají významy uvedené v nároku 3, která se převede působením sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu obecného vzorce V, ve které se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného 10 vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
3. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v y z □ a č e n ý t í m , že se sloučenina obecného vzorce III
-26CZ 287468 B6 (III), ve kterém R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, esterifikuje kyselinou obecného vzorce IV r/M-oh <iv’>
O-Ry ve kterém Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a buď Re znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo R6 a R7 společně tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo symetrickým anhydridem této kyseliny, halogenidem této kyseliny nebo směsným anhydridem této kyseliny s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6Cio-aromatickou kyselinou za vzniku esteru obecného vzorce V (V),
OCOC6H5 ve kterém Rb R3, R4, R5 mají významy uvedené v nároku 1 a R« a R7 mají v tomto nároku uvedený význam, načež se v tomto esteru ochranné skupiny R7 nebo/a R6 a R7 nahradí atomy vodíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla, kterým je karbodiimid, a aktivačního činidla, kterým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se esterifikace provádí symetrickým anhydridem kyseliny obecného vzorce IV v přítomnosti aktivačního činidla, kterým je karbodiimid, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C.
-27CZ 287468 B6
6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se esterifíkace provádí halogenidem kyseliny obecného vzorce IV nebo směsným anhydridem kyseliny obecného vzorce IV s C1-C4alifatickou kyselinou nebo s Cí-Cio-aromatickou kyselinou, případně připraveným in šitu, v přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se ochranné skupiny R7 nebo/a R6 a R7 podle jejich povahy nahradí atomy vodíku tak, že
8. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku a R4 a R5 maj í významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se na 10desacetyl-baccatin III obecného vzorce IX (IX), působí silylhalogenidem obecného vzorce X (R)3-Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
-29CZ 287468 B6 (XI), ve kterém R má v tomto nároku uvedený význam, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (ΧΠ), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4-O je stejná jako Rt, který má význam uvedený v nároku 1, a X] znamená atom halogenu nebo zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII), ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku a R má význam uvedený v nároku 1, ve které se silylové ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (xiv), ve kterém R» má význam uvedený v nároku 1, která se selektivně esterifikuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV
R5-X2 (XV), ve kterém R'5 má takový význam, že skupina R'5-O je stejná jako R5, který má význam uvedený v nároku 1, a X2 znamená zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.
-30CZ 287468 B6
9. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce XVI (XVI), ve kterém R| a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a Rs a R7 mají významy uvedené v nároku
10. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XXI (XXI), ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu 20 obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a znamená atom vodíku nebo 25 skupinu obecného vzorce XXII (XXII),
-32CZ 287468 B6 ve kterém Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1 a Ró a R7 mají významy uvedené v nároku 3, působí aktivovaným Raneyovým niklem v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etheru, kterým je tetrahydrofuran nebo dioxan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII), načež se v případě, že Zi znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny R6 nebo/a Ré a R7 atomy vodíku způsobem uvedeným v nároku 7.
11. Způsob podle nároku 10, v y z n a č e n ý tím, že se pracuje při teplotě-10 až 60 °C.
12. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,10beta-dimethoxy-9-oxo-l l-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
13. (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7betamethoxy-1 Obeta-ethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy3-fenylpropionát.
14. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-1 beta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-l 0beta-( l-propyl)oxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden taxoid podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
16. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 12 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
17. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 13 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 14 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
19. Způsob přípravy taxoidu podle nároku 12, vyznačený tím, že se v prvním reakčním stupni uvede v reakci dimethylsulfoxid v přítomnosti acetanhydridu s (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátem, načež se ve druhém reakčním stupni uvede v reakci sloučenina z prvního reakčního stupně, tvořená (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,-33CZ 287468 B6
10beta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátem, s ethanolickou suspenzí Raneyova niklu a ve třetím stupni se uvede v reakci sloučenina z druhého stupně, tvořená (2R,4S,5R)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 1 Obeta-dimethoxy-95 oxo-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátem, s ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
20. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,4S,5R)—4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta, 10beta-bis(methylthiomethoxy)-9-oxo-l 110 taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5karboxylát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503545A FR2732340B1 (fr) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9515381A FR2742754B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Procede de preparation de taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303297A3 CZ303297A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ287468B6 true CZ287468B6 (en) | 2000-12-13 |
Family
ID=26231838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973032A CZ287468B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised |
| CZ19973030A CZ287326B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973030A CZ287326B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5889043A (cs) |
| EP (2) | EP0817780B1 (cs) |
| JP (2) | JP2941951B2 (cs) |
| KR (2) | KR100297196B1 (cs) |
| CN (2) | CN1213042C (cs) |
| AP (2) | AP753A (cs) |
| AR (1) | AR001440A1 (cs) |
| AT (2) | ATE188471T1 (cs) |
| AU (2) | AU711227B2 (cs) |
| BG (2) | BG63121B1 (cs) |
| BR (2) | BR9607929A (cs) |
| CA (2) | CA2214319C (cs) |
| CO (1) | CO4700576A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ287468B6 (cs) |
| DE (2) | DE69604653T2 (cs) |
| DK (2) | DK0817780T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2009A1 (cs) |
| EA (2) | EA000709B1 (cs) |
| EE (2) | EE03609B1 (cs) |
| ES (2) | ES2140075T3 (cs) |
| GE (2) | GEP20002188B (cs) |
| GR (2) | GR3031526T3 (cs) |
| HU (2) | HU223732B1 (cs) |
| IL (1) | IL117636A (cs) |
| IS (2) | IS2058B (cs) |
| MA (1) | MA23823A1 (cs) |
| MY (1) | MY121225A (cs) |
| NO (2) | NO316607B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ304901A (cs) |
| OA (2) | OA10514A (cs) |
| PE (1) | PE51097A1 (cs) |
| PL (2) | PL188284B1 (cs) |
| PT (1) | PT817779E (cs) |
| RO (2) | RO115878B1 (cs) |
| SK (2) | SK281928B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96043A1 (cs) |
| TR (2) | TR199701040T1 (cs) |
| TW (1) | TW394765B (cs) |
| UY (2) | UY24192A1 (cs) |
| WO (2) | WO1996030356A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962399B (cs) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| KR20010079665A (ko) * | 1998-08-20 | 2001-08-22 | 추후제출 | 탁소이드 유도체의 신규 용도 |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| CA2368502A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US8147816B2 (en) * | 2000-08-16 | 2012-04-03 | Encore Health, Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
| WO2002024178A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| KR102008768B1 (ko) | 2002-09-06 | 2019-08-08 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| WO2004043390A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| AU2003239511A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-13 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| PE20061090A1 (es) * | 2005-02-14 | 2006-10-12 | Univ Florida State Res Found | Preparaciones de taxanos sustituidos con esteres de ciclopropilo en c10 |
| WO2006102758A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Bioxel Pharma Inc. | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| CA2627943C (en) * | 2005-11-04 | 2013-12-31 | Bioxel Pharma Inc. | New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| FR2926551A1 (fr) | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| US8242166B2 (en) * | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| WO2010019233A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| SG10201810928SA (en) | 2009-10-29 | 2019-01-30 | Aventis Pharma Sa | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| CA2781669A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| CN102060815B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-09-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种紫杉烷类化合物的制备方法 |
| WO2012113897A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2491925A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2620148A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EA023950B1 (ru) | 2011-04-12 | 2016-07-29 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Твердофазные формы кабазитаксела и способы их получения |
| AU2012290979A1 (en) | 2011-08-02 | 2014-02-13 | Astellas Pharma Inc. | Method for treating cancer by combined use of medicinal agents |
| TWI526437B (zh) * | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| CN104039771B (zh) * | 2011-09-26 | 2017-10-27 | Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 | 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法 |
| CN102336726B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-11-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102603724B (zh) * | 2011-10-20 | 2014-02-26 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 |
| CN102424672A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-25 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| CN102417491B (zh) * | 2011-10-31 | 2013-11-06 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
| CN103906747A (zh) * | 2011-10-31 | 2014-07-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
| DE112012004569T5 (de) * | 2011-11-01 | 2014-08-14 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| JP6025861B2 (ja) | 2011-12-13 | 2016-11-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 |
| CN102532064B (zh) * | 2011-12-13 | 2015-06-17 | 重庆泰濠制药有限公司 | 二甲氧基多西他赛的合成方法 |
| CN104583189A (zh) * | 2012-07-31 | 2015-04-29 | 永信药品工业股份有限公司 | 非晶型的卡巴利他索 |
| CN102775434B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 |
| CN102775435B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法 |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CN103804323A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用 |
| KR101407353B1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| CN104086514A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-10-08 | 上海应用技术学院 | 紫杉醇衍生物及其制备方法 |
| PL3258931T3 (pl) | 2015-02-17 | 2020-12-28 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Zastosowanie kabazitakselu w leczeniu nowotworu złośliwego prostaty |
| EP3093014A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-16 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating cancer |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| TWI857119B (zh) | 2019-08-08 | 2024-10-01 | 香港商來凱有限公司 | 治療癌症之方法 |
| EP3808345A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
| EP3797834A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| NO310238B1 (no) | 1992-12-24 | 2001-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| CA2179490A1 (en) | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Trimurtulu Golakoti | New cryptophycins |
| EP0767786B1 (en) | 1994-06-28 | 1998-09-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1996
- 1996-03-08 MA MA24180A patent/MA23823A1/fr unknown
- 1996-03-19 PE PE1996000181A patent/PE51097A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-24 IL IL11763696A patent/IL117636A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 DE DE69604653T patent/DE69604653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 ES ES96909193T patent/ES2140075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909193T patent/DK0817780T3/da active
- 1996-03-25 DK DK96909192T patent/DK0817779T3/da active
- 1996-03-25 EP EP96909193A patent/EP0817780B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 NZ NZ304901A patent/NZ304901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 KR KR1019970706691A patent/KR100297196B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 NZ NZ304900A patent/NZ304900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 US US08/913,972 patent/US5889043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AT AT96909192T patent/ATE188471T1/de active
- 1996-03-25 CZ CZ19973032A patent/CZ287468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RO RO97-01794A patent/RO115878B1/ro unknown
- 1996-03-25 AU AU52780/96A patent/AU711227B2/en not_active Expired
- 1996-03-25 PL PL96322465A patent/PL188284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CN CNB961928867A patent/CN1213042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EE EE9700323A patent/EE03609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 BR BR9607929A patent/BR9607929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 JP JP8528995A patent/JP2941951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 JP JP52899696A patent/JP3790826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 CA CA002214319A patent/CA2214319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 HU HU9801204A patent/HU223732B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-25 CA CA002214321A patent/CA2214321C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 PT PT96909192T patent/PT817779E/pt unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001093A patent/AP753A/en active
- 1996-03-25 EA EA199700270A patent/EA000709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EE EE9700315A patent/EE03608B1/xx unknown
- 1996-03-25 TR TR97/01040T patent/TR199701040T1/xx unknown
- 1996-03-25 SK SK1302-97A patent/SK281928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 TR TR97/01042T patent/TR199701042T1/xx unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001090A patent/AP785A/en active
- 1996-03-25 AT AT96909193T patent/ATE185562T1/de active
- 1996-03-25 AU AU52781/96A patent/AU703278B2/en not_active Ceased
- 1996-03-25 DE DE69606028T patent/DE69606028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 SK SK1301-97A patent/SK281927B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700269A patent/EA000567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 HU HU9801201A patent/HU223666B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RO RO97-01793A patent/RO115877B1/ro unknown
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000441 patent/WO1996030356A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 ES ES96909192T patent/ES2143187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 GE GEAP19963956A patent/GEP20002188B/en unknown
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000440 patent/WO1996030355A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 CN CNB961928840A patent/CN1152870C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 CZ CZ19973030A patent/CZ287326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EP EP96909192A patent/EP0817779B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 GE GEAP19963957A patent/GEP20002211B/en unknown
- 1996-03-25 KR KR1019970706762A patent/KR100485309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 BR BR9607930A patent/BR9607930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 TN TNTNSN96043A patent/TNSN96043A1/fr unknown
- 1996-03-26 ZA ZA962399A patent/ZA962399B/xx unknown
- 1996-03-26 TW TW085103611A patent/TW394765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 MY MYPI96001132A patent/MY121225A/en unknown
- 1996-03-26 DZ DZ960050A patent/DZ2009A1/fr active
- 1996-03-27 AR AR33592996A patent/AR001440A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-27 UY UY24192A patent/UY24192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 CO CO96015209A patent/CO4700576A1/es unknown
- 1996-11-20 UY UY24370A patent/UY24370A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 IS IS4536A patent/IS2058B/is unknown
- 1997-08-26 NO NO973923A patent/NO316607B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO19973922A patent/NO316379B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 IS IS4567A patent/IS2056B/is unknown
- 1997-09-25 BG BG101918A patent/BG63121B1/bg unknown
- 1997-09-25 BG BG101917A patent/BG63009B1/bg unknown
- 1997-09-26 OA OA70087A patent/OA10514A/fr unknown
- 1997-09-26 OA OA70086A patent/OA10513A/fr unknown
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,929 patent/US6331635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 GR GR990402228T patent/GR3031526T3/el unknown
-
2000
- 2000-01-07 GR GR990402501T patent/GR3032316T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-25 US US09/985,956 patent/US6387946B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-11 PL PL96322499A patent/PL188987B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287468B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| SK121598A3 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2153496C2 (ru) | Таксоиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CZ287430B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised | |
| CZ284549B6 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| CA2214320C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| MXPA97006278A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160325 |