CZ287326B6 - Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised - Google Patents
Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287326B6 CZ287326B6 CZ19973030A CZ303097A CZ287326B6 CZ 287326 B6 CZ287326 B6 CZ 287326B6 CZ 19973030 A CZ19973030 A CZ 19973030A CZ 303097 A CZ303097 A CZ 303097A CZ 287326 B6 CZ287326 B6 CZ 287326B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 51
- -1 alkanoyl radical Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006565 (C4-C7) cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)C1OC(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 PMNUMSXRAKWSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(=O)OC(C)(C)C)OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1 VOLSPKYKZPZNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAGHHNKBMQPHH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)N1 SSAGHHNKBMQPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- ZGCPJABDYZOWKG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2NCC(O2)C(=O)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2NCC(O2)C(=O)O ZGCPJABDYZOWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical group CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobů jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto taxoidy obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Z patentové přihlášky EP 639 577 je známa skupina protinádorových derivátů zahrnujících deriváty taxanů, které nesou v polohách 7, 10 nebo 2' fosfonooxymethylovou nebo methylthiomethylovou etherovou skupinu. Na rozdíl od těchto derivátů mají sloučeniny podle vynálezu v poloze 7 alkoxy-skupinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I
O), ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-0-CO-, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
R3 znamená fenylovou skupinu,
R4 znamená alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci s výjimkou acetoxy-skupiny nebo alkenoyloxyskupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylo
-1CZ 287326 B6 vý zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo cykloalkenoyloxy-skupinu, ve které cykloalkenoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo benzyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxyskupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku,
R.5 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R9 znamená alkyloxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo pyridylkarbonyloxy-skupinu a R znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R4 znamená methoxyacetoxy-skupinu, cyklopropylkarbonyloxy-skupinu, cyklopentylkarbonyloxy-skupinu, 2-pyridylkarbonyloxy-skupinu nebo 3-pyridylkarbonyloxy-skupinu a R5 znamená methoxy-skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné a protinádorové vlastnosti.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce III
απ)» ve kterém R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, kyselinou obecného vzorce IV
(IV), ve které Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a buď R^ znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo R« a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem uvedené kyseliny nebo symetrickým
-2CZ 287326 B6 anhydridem uvedené kyseliny nebo směsným anhydridem uvedené kyseliny s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s Ce-Cio-aromatickou kyselinou, za vzniku esteru obecného vzorce V
OCOC6H5 (V), ve kterém Rb R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a Rý a R7 mají významy uvedené v tomto nároku, načež se ve sloučenině obecného vzorce V ochranné skupiny R7 nebo/a Ré a R7 nahradí atomy vodíku.
Esterifikace může být provedena kyselinou obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, a aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C.
Esterifikace může být také provedena kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridů v přítomnosti aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C.
Esterifikace může být konečně provedena kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridů s Cj-Cg-alifatickou kyselinou nebo s Ce-Cjo-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu v přítomnosti báze, jakou je terciární alifatický amin, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C.
V případě, že R^ znamená atom vodíku, potom R7 výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.
V případě, že R« a R7 tvoří společně heterocyklickou skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gem-disubstituován v poloze 2.
Nahrazení ochranných skupin R7 nebo/a R« a R7 atomy vodíku může být provedeno v závislosti na povaze těchto ochranných skupin tak, že
1) když Ré znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahradí se ochranné skupiny atomy vodíku za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C,
-3CZ 287326 B6
2) když a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce VI
r 8k, ve kterém Ri má výše uvedený význam a Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň 10 jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo buď Rg znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo trihalogenmethylovou skupinu, zejména trichlormethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, zejména trichlormethylovou skupinou, a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, nahradí 15 se ochranná skupina R$ a R7 atomy vodíku podle významů Rb Rg a R9, tak, že
a) když Ri znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, nebo Rg 20 znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo Rg a R9 tvoří společně 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, uvede se v reakci ester obecného vzorce V s minerální kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina mravenčí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného 25 vzorce VII
(VII), ve kterém R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, která se acyluje pomocí benzoylchloridu, ve 30 kterém je fenylové jádro případně substituováno, thenoylchloridem, furoylchloridem nebo sloučeninou obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII), ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo zbytek -O-CO-O-R2, ve kterých R2 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když Ri znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo 40 furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2O-CO-, ve které R2 má výše uvedený
-4CZ 287326 B6 význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina Re a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku a R» a R5 mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se 10-desacetylbaccatine III obecného vzorce IX
(IX) uvede v reakci se silylhalogenidem obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
(xi), ve kterém R má výše uvedený význam, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Χι (XII), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4O- je stejná jako R4, který má výše uvedený význam, a Xi znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ
-5CZ 287326 B6
(XIII), ve kterém R a R4 mají výše uvedené významy, načež se ve sloučenině obecného vzorce XIII nahradí ochranné silylové skupiny atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém R4 má výše uvedený význam, která se selektivně eterifíkuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV
R5-X2 (XV), ve kterém R'5 má takový význam, že skupina R'5-O- je stejná jako R5, který má výše uvedený význam a X2 znamená zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.
Obecně se reakce silylového derivátu obecného vzorce X s 10-desacetylbaccatinem III provádí v pyridinu nebo triethylaminu, případně v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xyleny, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI provádí po metalaci hydroxy-funkce v poloze 10 pomocí hydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je amid lithný, nebo alkyl-alkalickokovové sloučeniny, jakou je butyllithium, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 50 °C.
Obecně se nahrazení ochranných silylových skupin sloučeniny obecného vzorce XIII atomy vodíku provádí za použití kyseliny, jakou je kyselina fluorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin nebo pyridin, případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a případně v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem, jakým je nitril, jako acetonitril, halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, při teplotě 0 až 80 °C.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XTV provádí za podmínek, které jsou stejné jako výše popsané podmínky použité pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI.
-6CZ 287326 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a R4 a R5 mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém Rb R3, Ré a R7 mají výše uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII), ococ6h5 ve kterém R, Rb R3, R« a R7 mají výše uvedené významy, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (XII), ve které R4 má takový význam, že skupina R'4-O- je stejná jako R4, který má výše uvedený význam a X] znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
OCOC6H5 (XVIII),
-7CZ 287326 B6 ve kterém R, Rb R3, R4, R$ a R7 mají výše uvedené významy, načež se ve sloučenině obecného vzorce XVIII nahradí ochranná silylová skupina atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného
(XIX), ve kterém Rb R3, R4, R^ a R7, mají výše uvedené významy, ze které se po reakci se sloučeninou vzorce XV získá sloučenina obecného vzorce V, ve které se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Silylační reakce, konverzní reakce v poloze 10 a nahrazení ochranných skupin atomy vodíku se provádějí za podmínek, které jsou analogické s výše uvedenými podmínkami.
Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být získány za použití podmínek, které jsou popsány v evropském patentovém dokumentu EP 0 336 841 a v mezinárodních patentových přihláškách PCT W092/09589 a W094/07878, anebo ze sloučenin obecného vzorce XX
(XX), ve kterém R( a R3 mají výše uvedené významy, o sobě známými způsoby pro ochranu hydroxyfunkce bočního řetězce.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se působí aktivovaným Raneyovým niklem v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etherem, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, na sloučeninu obecného vzorce XXI
-8CZ 287326 B6
(XXI), ve kterém R4 má výše uvedený význam, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a Zi znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII
(XXII), ve které Rb R3, R6 a R7 mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII), ve které se v případě, že Z) znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny Ré nebo/a R<> a R7 atomy vodíku výše uvedeným způsobem.
Obecně se působení aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu provádí při teplotě -10 až 60 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém Z) a R4 mají výše uvedené významy, se získá reakcí dialkylsulfoxidu obecného vzorce XXIV
-9CZ 287326 B6
R
R’ R'
R (XXIV), ve kterém R' a R mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Obecně se reakce sulfoxidu obecného vzorce XXIV, výhodně dimethylsulfoxidu, se sloučeninou obecného vzorce XIX provádí v přítomnosti směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jakým je kyselina halogenoctová, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, získány reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného
(XXV), ve kterém Rb R3, R5, R^ a R7 mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek popsaných pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI, a následným nahrazením ochranných skupin ve významech R7 nebo Rj a R? atomy vodíku za výše popsaných podmínek.
Sloučenina obecného vzorce XXV může být získána působením halogenidů zinečnatého, jakým je jodid zinečnatý, nebo hydrazinu na sloučeninu obecného vzorce XXVI
ÓCOC6H5 (XXVI), ve kterém Rb R3, R5 a R7 mají výše uvedené významy.
Obecně se uvedená reakce provádí v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je methanol nebo ethanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXVI může být získána působením aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy na sloučeninu obecného vzorce XXVII
40CZ 287326 B6 (XXVII),
ve kterém Rb R3, R«, R7, R', a R mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného 5 vzorce XXI.
Sloučenina obecného vzorce XXVII může být získána reakcí sulfoxidu obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXVIII
(XXVIII), ve kterém Rb R3, R a R7 mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro reakci sulfoxidu obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Sloučenina obecného vzorce XXVIII může být získána ze sloučeniny obecného vzorce XXIX
(XXIX), ve kterém Rj, R3, R a R7 mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro nahrazení silylovaných skupin sloučeniny obecného vzorce XIH atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce XXIX může být připravena za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO 95/11241.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být čištěny o sobě známými postupy, jakými jsou zejména krystalizace nebo chromatografie.
Obzvláště výhodnými taxoidy podle vynálezu obecného vzorce I jsou:
(2R,3S)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy1 Obeta-cyklopropylkarbonyloxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát, (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy1 Obeta-cyklopentylkarbonyloxy-9-oxo-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát, (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoixy-7beta-methoxy10beta-(2-pyridyl)karbonyloxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát a (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy10beta-(3-pyridyl)karbonyloxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden taxoid obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou. Výhodně tato farmaceutická kompozice obsahuje výše uvedené obzvláště výhodné specifické taxoidy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření biologické aktivity in vitro se provádí na tubulinu extrahovaném z mozku prasete metodou podle M.L. Shelanski-ho a kol., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Studium depolymerace mikrotubulí na tubulin se provádí metodou podle G. Chauviére-a a kol., C.R.Acad.Sci., 293, série II, 501-503 (1981). V rámci této studie bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň stejně tak aktivní jako TaxolR nebo TaxoteA
V následující tabulce jsou uvedeny biologické aktivity někteiých specifických sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.
42CZ 287326 B6
| Příklad č. | Ri | r3 | R4 | r5 | Aktivita |
| 5 | t.BuOCO | c6h5 | ch3och2coo | ch3o | 0,0100 |
| 1 | t.BuOCO | c6h5 | 0— | ch3o | 0,0100 |
| 2 | t.BuOCO | c6h5 | Cr“0 | ch3o | 0,0160 |
| 4 | t.BuOCO | c6h5 | [>—coo | ch3o | 0,0120 |
| 3 | t.BuOCO | c6h5 | Qrcoo | ch3o | 0,0150 |
V rámci testu in vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou účinné u myší s naroubovaným melanomem B16 při intraperitoneálních dávkách mezi 1 a 10 mg/kg, přičemž jsou účinné i v případě dalších kapalných nebo pevných nádorů.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou účinné zejména vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči TaxoluR nebo TaxoteruR. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se vztahuje k rezistenci nádoru vůči různým účinným látkám majícím různou strukturu a různý mechanismus účinku. O taxoidech je známo, že jsou dobře rozpoznávány experimentálními nádory, jakými jsou P388/DOX, což je buněčná řada selektovaná pro její rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje uvedený gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
43CZ 287326 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
243 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7betamethoxy-9-oxo-l 0beta-(3-pyridylkarbonyl)-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu se rozpustí ve 4,5 cm3 0,1 N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové obsahující 1 % vody. Takto získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 25 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací a postupně promyje dvakrát 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 290 mg bílého křehkého produktu, kteiý se přečistí chromatografícky na silikagelu uloženém na deskách (gel o tloušťce 1 mm, desky o rozměrech 20 x 20 cm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5) po 80 mg frakcích (4 desky). Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, provedené ultrafialovým světlem, se tato zóna seškrábe a takto získaná silika se promyje na skleněné fritě celkem desetkrát vždy 10 cm3 ethylacetátu. Získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se bílý křehký produkt, který se přečistí stejnou technikou (2 desky: 20 x 20 x 1 mm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5).
Takto se získá 132 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -34° (c = 0,5, methanol), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
1,30 (s, 3H : -CH3 v 16 nebo v 17); 1,35 [(s, 12H : -C(CH3)3 a -CH3 v 16 nebo v 17]; 1,75 (s, 3H:-CH3); 1,82 a 2,77 (2 mts, 1H každý:-CH2- v 6); 1,97 (s, 3H:-CH3); 2,35 (d, J = 9, 2H : -CH2- v 14); 2,39 (s, 3H : -COCH3); 3,38 (d, J = 5, 1H : -OH v 2‘); 3,42 (s, 3H : -OCH3); 3,88 (d, J = 7,5, 1H : -H v 3); 3,96 (dd, J =11 a 7,5, 1H : -H v 7); 4,18 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CH2- v 20); 4,64 (mt, 1H : -H ve 2‘); 4,98 (d šir., J =10,1H : -H v 5); 5,28 (d šir. J = 10,1 Η : -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H : -H v 3‘); 5,39 (d, J = 10, 1H : -CONH-); 5,70 (d, J = 7,5, 1H : -H ve 2); 6,22 (t šir., J = 9, 1H : -H ve 13); 6,69 (s, 1H : -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H:-C6H5 v 3‘); 7,44 [(dd, J = 8,5 a 6, 1H:-OCOC5H4N(-H v 5)]; 7,50 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H v 3 a H v 5)]; 7,62 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H v 4)]; 8,12 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H ve 2 a -H v 6)]; 9,32 (d, J = 1, 1H : -OCOCsH^-H ve 2)].
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7betamethoxy-10beta-(3“pyridylkarbonyl)oxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolodin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 46 mg kyseliny 3-pyridinkarboxylové ve 25 cm bezvodého ethylacetátu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 290 mg (2R,4S,SR)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9
44CZ 287326 B6 oxo-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátu, 18,5 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,5 g molekulárního síta 400 nm a 112 mg Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 46 mg kyseliny 2-pyridinkarboxylové, 18,5 mg 4dimethylaminopyridinu, 0,5 g molekulárního síta 400 nm a 112 mg Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se opětovně míchá po dobu 24 hodin, načež se tento cyklus opakuje ještě dvakrát. Reakční směs se potom zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou filtračním prostředkem (celit). Skleněná frita se potom dvakrát promyje 50 cm3 ethylacetátu, získané filtráty se sloučí, postupně dvakrát promyjí vždy 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a šestkrát vždy 20 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 298 mg (2R,45,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 1 -taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,45,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7betamethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 150 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-l Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 4 cm3 bezvodého ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání po kapkách přidá při teplotě blízké 20 °C 0,263 cm3 monohydrátu hydrazinu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do směsi 100 cm3 ethylacetát a 50 cm3 destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát vždy 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí čtyřikrát vždy 50 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 180 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na deskách (gel o tloušťce 1 mm, desky 20 x 20 cm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10) po 90 mg frakcích (2 desky). Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, provedené ultrafialovým spektrem, se tato zóna seškrábe a takto získaná silika se promyje na skleněné fritě celkem desetkrát vždy 10 cm3 ethylacetátu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 113 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,20dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc ,butoxykarbonyl-2-(4-ethoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 1,041 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 100 cm3 bezvodého ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 100 cm3 ethanolové suspenze aktivovaného Raneyova niklu (získané z 80 cm3 asi 50 % komerční vodné suspenze postupným promýváním až k dosažení hodnoty pH blízké 7
-45CZ 287326 B6 (celkem 15 krát vždy 100 cm3 destilované vody a potom 4 krát vždy 150 cm3 ethanolu). Reakční směs se potom udržuje za míchání po dobu sedmi dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se potom promyje třikrát vždy 100 cm3 ethanolu, získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 821 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky na 75 g silikagelu (0,063-0,2 mm), obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se jímají frakce o objemu 5 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 228 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfabenzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2aIfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10betamethoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7betadihydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 165 cm3 bezvodého dimethylsulfoxidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C, 3,35 cm3 kyseliny octové a 11,5 cm3 anhydridů kyseliny octové. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 3 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do 500 cm3 chlormethanu. Potom se ještě přidá za intenzivního míchání 100 cm3 nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného až k dosažení hodnoty pH blízké 7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát vždy 250 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí třikrát vždy 100 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 9,5 g světležlutého oleje, který se přečistí chromatografícky na 250 g silikagelu (0,063-0,4 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 3,01 g (2R,4S,5R)-4-alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu ve formě křehkého bílého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-10betamethoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 20 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta20-epoxy-7beta-triethylsilyloxy-1 beta-hydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4—fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 200 cm3 bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá po kapkách a při teplotě blízké 0 °C 220 cm3 komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové (molámě 1:3). Reakční směs se potom opětovně zahřeje až na teplotu blízkou 20 °C, načež se při této teplotě udržuje po dobu 3 hodin a potom se nalije do 4 litrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Hodnota pH reakční směsi se takto upraví na asi 7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 cm3
46CZ 287326 B6 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 17,4g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta,7beta-dihydroxy-l Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3 alfa-yl-3-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-7beta-triethylsilyloxy-lbetahydroxy-10beta-methoxy-acetoxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karbóxylát může být připraven za podmínek, které jsou popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 95/11241.
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 210 mg (2R,4S,SR)-4-alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbomnyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 145 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -52° (c = 0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,31 (s, 3H : -CH3 v 16 nebo v 17); 1,37 [(s, 12H : -C(CH3)3 a -CH3 v 16 nebo v 17]; 1,74 (s, 1H:-OH v 1); 1,78 (s, 3H: -CH3); 1,82 a 2,78 (2 mts,lH každý :-CH2- v 6); 1,97 (s, 3H : -CH3); 2,35 (d, J = 9, 2H : -CHr- v 14); 2,40 (s, 3H : -COCH3); 3,40 (d, J = 4,5, 1H : -OH v 2’); 3,43 (s, 3H : -OCH3); 3,92 (d, J = 7,5, 1H : -H ve 3); 3,98 (dd, J = 11 a 7, 1H : -H v 7); 4,20 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CH2- v 20); 4,64 (mt, 1H : -H ve 2’); 5,00 (d šir., J =10, 1H:-H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H:-H v 3’); 5,43 (d, J =10, 1H:-CONH-); 5,73 (d, J = 7,5,1H : -H 2 2); 6,22 (t šir., J = 9, 1H : -H ve 13); 6,67 (s, 1H : -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : -C6H5 ve 3’); 7,51 [(mt, 3H : -OCOC6H5(-H ve 3 a H v 5) a -OCOC5H4N(-H v 5)]; 7,61 ](t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H v 4)] 7,88 [(t rozdvoj., J = 8 a 1, 1H : -OCOC5H4N(-H ve 4)]; 8,12 ](d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5(-H ve 2 a -H v 6)]; 8,20 (d šir., J = 8, 1H : -OCOC5H4N(-H ve 3)]; 8,82 (dd šir. J = 5 a 1, 1H : -OCOC5H4N(-H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxyzolidin-5karboxylátu a získá se 230 mg (2R,4S,SR)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy
47CZ 287326 B6
7beta-methoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 96 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D2o = -66° (c= 0,5, methanol), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,25 (s, 6H : -CH3 v 16 a v 17); 1,39 [s, 9H : -QCHjjj]; od 1,55 do 1,80 a od 1,90 do 2,10 (2 mts, 4H každý : -CH2- od cyklopentylu); 1,71 (s, 1H : -OH v 1); 1,75 (s, 3H : -CH3); 1,82 a 2,75 (2 mts,lH každý -CH2- v 6); 1,93 (s, 3H : -CH3); 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : -Cíl·- ve 14); 2,39 (s, 3H:-COCH3); 2,95 (mt, lH:-CH-od cyklopentylu); 3,38 (s, 3H:-OCH3); 3,40 (d, J = 5, 1H : -OH v 2’); 3,88 (d, J = 7,5, 1H : -H v 3); 3,91 (dd, J = 11 a 7,5, 1H : -H v 7); 4,19 a
4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CHj-v 20); 4,65 (mt, 1H : -H ve 2’); 4,98 (d šir., J = 10, 1H : -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H : -H v 3’); 5,41 (d, J =10, 1H : -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, 1H : -H ve 2); 6,21 (t šir., J = 9, 1H : -H ve 13); 6,45 (s, 1H : -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : -C6H5 ve 3’); 7,51 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H v 3 a H v 5)]; 7,63 [t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H ve 2 a -H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo11-taxen-l 3alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5karboxylátu a získá se 410 mg (2R,4S,5R)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3 betayl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však použije 300 mg (2R,45,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzyloxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta-methoxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 130 mg (2R,3S)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10betacyklopropyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 2o = -71° (c = 0,5, methanol), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty H v Hz)
1,00 a 1,19 (2 mts, 2H každý : -CH2- od cyklopropylu); 1,25 (s, 3H : -CH3 v 16 nebo v 17); 1,27 (s, 3H:-CH3 v 16 nebo v 17; 1,39 [s, 9H:-QCHjjj]; 1,71 (s, 1H:-OH v 1); 1,75 (s, 3H: -CH3); od 1,70 do 1,90 (mt,lH:=CH- od cyklopropylu); 1,82 a 2,75 (2 mts,lH každý : -CH2- v 6); 1,93 (s, 3H : -CHj); 2,33 (d, J = 9, 2H : -CH2- v 14); 2,40 (s, 3H : -COCH3); 3,35 (s, 3H : -OCH3); 3,40 (d, J = 5, 1H : -OH v 2’); 3,88 (d, J = 7,5, 1H : -H v 3); 3,89 (dd, J =11 a 7,5, 1H : -H v 7); 4,19 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CIL- v 20); 4,65 (mt, 1H : -H v 2’); 5,00 (d šir., J =10, 1H:-H v 5); 5,28 (d šir., J =10, 1H:-H ve 3’); 5,42 (d, J =10, 1H : -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, 1H : -H v 2); 6,21 (t šir., J = 9,1H : -H v 13); 6,48 (s, 1H : -H v
-48CZ 287326 B6
10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : -C6H5 v 3’); 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,64 [t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5 (-H v 4)]; 8,12 [d, J = 7,5,2H : -OCOC6H5 (-H ve 2 a -H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolídin-5karboxylátu a získá se 435 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo—11-taxen-l 3alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 430 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy—5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc .butoxykarbony l-2-(4-methoxyfenyl)-4-feny 1-1,3— oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 164 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-l Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo—11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 2o = -48° (c = 0,5, methanol), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v ppm)
1,17 (s, 3H : -CH3); 1,22 (s, 3H : -CH3); 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3; 1,75 (s, 3H : -CH3); 1,80 a 2,75 (2 mts, 1H každý : -CHj- 6); 1,90 (s, 3H : -CHj); 2,30 (d, J = 9, 2H : -CH2- 14); 2,37 (s, 3H : -COCH3); 3,35 a 3,55 (2 s, 3H každý : -OCH3); 3,40 (d, J = 5, 1H: -OH 2’); 3,85 (d, J = 7, 1H : -H 3); 3,88 (dd, J =11 a 7, 1H : -H 7); 4,17 a. 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý :-CHr- 20); 4,19 a 4,27 (2 d, J =15, 1H každý: -OCOCH7OCH3); 4,65 (mt, 1H:-H 2’); 4,97 (d šir. J =10, 1H : -H 5); 5,25 (d šir., J =10, 1H : -H 3’); 5,42 (d, J =10, 1H : -CONH -); 5,66 (d, J = 7, 1H : -H 2); 6,18 (t šir., J = 9, 1H : -H 13); 6,52 (s, 1H : -H 10); od 7,30 do 7,50 (mt, 5H : -C6H5 3’); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H 3 a H 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H 4)]; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC^-H 2 a H 6)].
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, které mají patologické stavy související s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Takové patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
49CZ 287326 B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melfalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako karmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dakarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinka-alkaloidy, jako vinblastin, vinkristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako daktinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plikamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako prokarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrol2.0CZ 287326 B6 acetát, estrogeny, jako diethylstilbestrol, antiestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buď slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dál tím vyšší dávky, a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 0,5 až 50 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nejvhodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.
Claims (23)
1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
1) když Re znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahradí se ochranné skupiny atomy vodíku za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C,
1. Taxoidy obecného vzorce I
Z-0
HO
OCOCHj
O), ococ6h5 ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
-21CZ 287326 B6
R.NH O ai),
OH ve kterém
R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rj-O-CO-, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
R3 znamená fenylovou skupinu,
R4 znamená alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci s výjimkou acetoxy-skupiny nebo alkenoyloxyskupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo cykloalkenoyloxy-skupinu, ve které cykloalkenoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo benzyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxyskupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku,
R5 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
2) když Rý a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce VI (VI), ve kterém R| má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo buď Rs znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo trihalogenmethylovou skupinu, zejména trichlormethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, zejména trichlormethylovou skupinou, a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, nahradí se ochranná skupina R« a R7 atomy vodíku podle významů Ri, Rg a R9, tak, že
a) když Ri znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, nebo Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo Rg a R9 tvoří společně 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, uvede se v reakci ester obecného vzorce V s minerální kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina mravenčí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII),
-24CZ 287326 B6 ve kterém R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, která se acyluje pomocí benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, thenoylchloridem, furoylchloridem nebo sloučeninou obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII), ve kterém R2 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo zbytek -O-CO-O-R2, ve kterých R2 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když R, znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2O-CO-, ve které R2 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, R8 znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina Ró a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C.
2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R4 znamená alkyloxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo pyridylkarbonyloxy-skupinu a R5 znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
3. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2—O—CO—, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R4 znamená methoxyacetoxy-skupinu, cyklopropylkarbonyloxy-skupinu, cyklopentylkarbonyloxyskupinu, 2-pyridylkarbonyloxy-skupinu nebo 3-pyridylkarbonyloxy-skupinu a R5 znamená methoxy-skupinu.
4. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vyznačený tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce III
-22CZ 287326 B6 (ΠΙ), ve kterém R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, kyselinou obecného vzorce IV (IV), ve které Rj a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a buď R<$ znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo Rs a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem uvedené kyseliny nebo symetrickým anhydridem uvedené kyseliny nebo směsným anhydridem uvedené kyseliny s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Ci0-aromatickou kyselinou, za vzniku esteru obecného vzorce V
OCOC6H5 (V), ve kterém Rb R3,1¾ a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a Re a R7 mají významy uvedené v tomto nároku, načež se ve sloučenině obecného vzorce V ochranné skupiny R7 nebo/a Ré a R7 nahradí atomy vodíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provede kyselinou obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, a aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle při teplotě -10 až 90 °C.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu v přítomnosti aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 90 °C.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridu s C]-C4-alifatickou kyselinou nebo s Cé-Cio-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 80 °C.
-23CZ 287326 B6
8. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se ochranné skupiny R7 nebo/a R$ a R7 nahradí podle jejich povahy atomy vodíku tak, že
9. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, a R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III obecného vzorce IX (IX) uvede v reakci se silylhalogenidem obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
-25CZ 287326 B6 (XI), ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (ΧΠ), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4O-je stejná jako Ri, kteiý má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, a X] znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII), ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku a Rj má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, načež se ve sloučenině obecného vzorce XIII nahradí ochranné silylové skupiny atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (Xiv), ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, která se selektivně eterifikuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV
R5-X2 (XV), ve kterém R'5 má takový význam, že skupina R'5-O-je stejná jako R5, který má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a X2 znamená zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.
-26CZ 287326 B6
10. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XVI (XVI), ve kterém Rj a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R^ a R7 mají významy uvedené v nároku 4, působí sloučeninou obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII), ococ6h5 ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a Ré a R7 mají významy uvedené v nároku 4, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xj (ΧΠ), ve které R4 má takový význam, že skupina R'4-O-je stejná jako R», který má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a X] znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
-27CZ 287326 B6 (XVIII),
OCOC6H5 ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, Rb R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R6 a R7 mají významy uvedené v nároku 4, načež se ve sloučenině obecného vzorce
XVIII nahradí ochranná silylová skupina atomem vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
XIX (XIX), ve kterém Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R$ a R7 mají významy uvedené v nároku 4, ze které se po reakci se sloučeninou vzorce XV získá sloučenina obecného vzorce V, ve které se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
11. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1, 2 nebo 3, obecného vzorce I, vyznačený tím, že se působí aktivovaným Raneyovým niklem v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etherem, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, na sloučeninu obecného vzorce XXI (XXI), ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkeny-28CZ 287326 B6 lovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a Zj znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII (XXII), ve které Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R^ a R7 mají významy uvedené v nároku 4, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII), ve které se v případě, že Zi znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny Ré nebo/a R^ a R7 atomy vodíku způsobem uvedeným v nároku 8.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se pracuje při teplotě -10 až 60 °C.
13. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5 beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11 taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
14. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-9-oxo-
15. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 beta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-l Obeta-cyklopentylkarbonyloxy-9-oxo-
16. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kteiým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 beta-hydroxy-5 beta,2 0-epoxy-7beta-methoxy-10beta-(2-pyridy l)karbony loxy-9-oxo-
17. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-10beta-(3-pyridyl)karbonyloxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
-29CZ 287326 B6
18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden taxoid podle nároku 1, 2 nebo 3, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo/a s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 13 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
20. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 14 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
21. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 15 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
22. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 16 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
23. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 17 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503545A FR2732340B1 (fr) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9515381A FR2742754B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Procede de preparation de taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303097A3 CZ303097A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ287326B6 true CZ287326B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=26231838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973032A CZ287468B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised |
| CZ19973030A CZ287326B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973032A CZ287468B6 (en) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5889043A (cs) |
| EP (2) | EP0817780B1 (cs) |
| JP (2) | JP2941951B2 (cs) |
| KR (2) | KR100297196B1 (cs) |
| CN (2) | CN1213042C (cs) |
| AP (2) | AP753A (cs) |
| AR (1) | AR001440A1 (cs) |
| AT (2) | ATE188471T1 (cs) |
| AU (2) | AU711227B2 (cs) |
| BG (2) | BG63121B1 (cs) |
| BR (2) | BR9607929A (cs) |
| CA (2) | CA2214319C (cs) |
| CO (1) | CO4700576A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ287468B6 (cs) |
| DE (2) | DE69604653T2 (cs) |
| DK (2) | DK0817780T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2009A1 (cs) |
| EA (2) | EA000709B1 (cs) |
| EE (2) | EE03609B1 (cs) |
| ES (2) | ES2140075T3 (cs) |
| GE (2) | GEP20002188B (cs) |
| GR (2) | GR3031526T3 (cs) |
| HU (2) | HU223732B1 (cs) |
| IL (1) | IL117636A (cs) |
| IS (2) | IS2058B (cs) |
| MA (1) | MA23823A1 (cs) |
| MY (1) | MY121225A (cs) |
| NO (2) | NO316607B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ304901A (cs) |
| OA (2) | OA10514A (cs) |
| PE (1) | PE51097A1 (cs) |
| PL (2) | PL188284B1 (cs) |
| PT (1) | PT817779E (cs) |
| RO (2) | RO115878B1 (cs) |
| SK (2) | SK281928B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96043A1 (cs) |
| TR (2) | TR199701040T1 (cs) |
| TW (1) | TW394765B (cs) |
| UY (2) | UY24192A1 (cs) |
| WO (2) | WO1996030356A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962399B (cs) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| KR20010079665A (ko) * | 1998-08-20 | 2001-08-22 | 추후제출 | 탁소이드 유도체의 신규 용도 |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| CA2368502A1 (en) | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US8147816B2 (en) * | 2000-08-16 | 2012-04-03 | Encore Health, Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| HUP0302599A3 (en) | 2000-09-22 | 2005-05-30 | Bristol Myers Squibb Co | Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions |
| WO2002024178A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| KR102008768B1 (ko) | 2002-09-06 | 2019-08-08 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| WO2004043390A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| AU2003239511A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-13 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| PE20061090A1 (es) * | 2005-02-14 | 2006-10-12 | Univ Florida State Res Found | Preparaciones de taxanos sustituidos con esteres de ciclopropilo en c10 |
| WO2006102758A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Bioxel Pharma Inc. | Preparation of taxanes from 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii |
| CA2627943C (en) * | 2005-11-04 | 2013-12-31 | Bioxel Pharma Inc. | New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| WO2009006590A2 (en) * | 2007-07-04 | 2009-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel process and polymorphs |
| FR2926551A1 (fr) | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| US8242166B2 (en) * | 2008-03-31 | 2012-08-14 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and C(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| WO2010019233A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| SG10201810928SA (en) | 2009-10-29 | 2019-01-30 | Aventis Pharma Sa | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| CA2781669A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| CN102060815B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-09-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种紫杉烷类化合物的制备方法 |
| WO2012113897A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2491925A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2620148A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EA023950B1 (ru) | 2011-04-12 | 2016-07-29 | Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх | Твердофазные формы кабазитаксела и способы их получения |
| AU2012290979A1 (en) | 2011-08-02 | 2014-02-13 | Astellas Pharma Inc. | Method for treating cancer by combined use of medicinal agents |
| TWI526437B (zh) * | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| CN104039771B (zh) * | 2011-09-26 | 2017-10-27 | Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 | 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法 |
| CN102336726B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-11-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102603724B (zh) * | 2011-10-20 | 2014-02-26 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 |
| CN102424672A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-25 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| CN102417491B (zh) * | 2011-10-31 | 2013-11-06 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
| CN103906747A (zh) * | 2011-10-31 | 2014-07-02 | 台湾神隆股份有限公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
| DE112012004569T5 (de) * | 2011-11-01 | 2014-08-14 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| JP6025861B2 (ja) | 2011-12-13 | 2016-11-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 |
| CN102532064B (zh) * | 2011-12-13 | 2015-06-17 | 重庆泰濠制药有限公司 | 二甲氧基多西他赛的合成方法 |
| CN104583189A (zh) * | 2012-07-31 | 2015-04-29 | 永信药品工业股份有限公司 | 非晶型的卡巴利他索 |
| CN102775434B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 |
| CN102775435B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法 |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CN103804323A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用 |
| KR101407353B1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| CN104086514A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-10-08 | 上海应用技术学院 | 紫杉醇衍生物及其制备方法 |
| PL3258931T3 (pl) | 2015-02-17 | 2020-12-28 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Zastosowanie kabazitakselu w leczeniu nowotworu złośliwego prostaty |
| EP3093014A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-16 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating cancer |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| TWI857119B (zh) | 2019-08-08 | 2024-10-01 | 香港商來凱有限公司 | 治療癌症之方法 |
| EP3808345A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
| EP3797834A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| NO310238B1 (no) | 1992-12-24 | 2001-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| CA2179490A1 (en) | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Trimurtulu Golakoti | New cryptophycins |
| EP0767786B1 (en) | 1994-06-28 | 1998-09-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1996
- 1996-03-08 MA MA24180A patent/MA23823A1/fr unknown
- 1996-03-19 PE PE1996000181A patent/PE51097A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-24 IL IL11763696A patent/IL117636A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 DE DE69604653T patent/DE69604653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 ES ES96909193T patent/ES2140075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909193T patent/DK0817780T3/da active
- 1996-03-25 DK DK96909192T patent/DK0817779T3/da active
- 1996-03-25 EP EP96909193A patent/EP0817780B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 NZ NZ304901A patent/NZ304901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 KR KR1019970706691A patent/KR100297196B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 NZ NZ304900A patent/NZ304900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 US US08/913,972 patent/US5889043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AT AT96909192T patent/ATE188471T1/de active
- 1996-03-25 CZ CZ19973032A patent/CZ287468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RO RO97-01794A patent/RO115878B1/ro unknown
- 1996-03-25 AU AU52780/96A patent/AU711227B2/en not_active Expired
- 1996-03-25 PL PL96322465A patent/PL188284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 CN CNB961928867A patent/CN1213042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EE EE9700323A patent/EE03609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 BR BR9607929A patent/BR9607929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 JP JP8528995A patent/JP2941951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 JP JP52899696A patent/JP3790826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 CA CA002214319A patent/CA2214319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 HU HU9801204A patent/HU223732B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-25 CA CA002214321A patent/CA2214321C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 PT PT96909192T patent/PT817779E/pt unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001093A patent/AP753A/en active
- 1996-03-25 EA EA199700270A patent/EA000709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EE EE9700315A patent/EE03608B1/xx unknown
- 1996-03-25 TR TR97/01040T patent/TR199701040T1/xx unknown
- 1996-03-25 SK SK1302-97A patent/SK281928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 TR TR97/01042T patent/TR199701042T1/xx unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001090A patent/AP785A/en active
- 1996-03-25 AT AT96909193T patent/ATE185562T1/de active
- 1996-03-25 AU AU52781/96A patent/AU703278B2/en not_active Ceased
- 1996-03-25 DE DE69606028T patent/DE69606028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 SK SK1301-97A patent/SK281927B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700269A patent/EA000567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 HU HU9801201A patent/HU223666B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RO RO97-01793A patent/RO115877B1/ro unknown
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000441 patent/WO1996030356A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 ES ES96909192T patent/ES2143187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 GE GEAP19963956A patent/GEP20002188B/en unknown
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000440 patent/WO1996030355A1/fr not_active Ceased
- 1996-03-25 CN CNB961928840A patent/CN1152870C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 CZ CZ19973030A patent/CZ287326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EP EP96909192A patent/EP0817779B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 GE GEAP19963957A patent/GEP20002211B/en unknown
- 1996-03-25 KR KR1019970706762A patent/KR100485309B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 BR BR9607930A patent/BR9607930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 TN TNTNSN96043A patent/TNSN96043A1/fr unknown
- 1996-03-26 ZA ZA962399A patent/ZA962399B/xx unknown
- 1996-03-26 TW TW085103611A patent/TW394765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 MY MYPI96001132A patent/MY121225A/en unknown
- 1996-03-26 DZ DZ960050A patent/DZ2009A1/fr active
- 1996-03-27 AR AR33592996A patent/AR001440A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-27 UY UY24192A patent/UY24192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 CO CO96015209A patent/CO4700576A1/es unknown
- 1996-11-20 UY UY24370A patent/UY24370A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 IS IS4536A patent/IS2058B/is unknown
- 1997-08-26 NO NO973923A patent/NO316607B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO19973922A patent/NO316379B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 IS IS4567A patent/IS2056B/is unknown
- 1997-09-25 BG BG101918A patent/BG63121B1/bg unknown
- 1997-09-25 BG BG101917A patent/BG63009B1/bg unknown
- 1997-09-26 OA OA70087A patent/OA10514A/fr unknown
- 1997-09-26 OA OA70086A patent/OA10513A/fr unknown
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,929 patent/US6331635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 GR GR990402228T patent/GR3031526T3/el unknown
-
2000
- 2000-01-07 GR GR990402501T patent/GR3032316T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-25 US US09/985,956 patent/US6387946B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-11 PL PL96322499A patent/PL188987B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287326B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5580997A (en) | Baccatin III derivatives | |
| CZ294972B6 (cs) | Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| AU715228B2 (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| CZ287430B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised | |
| CZ287649B6 (en) | Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| CZ284549B6 (cs) | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA97006278A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130325 |