CZ287326B6 - Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised - Google Patents

Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ287326B6
CZ287326B6 CZ19973030A CZ303097A CZ287326B6 CZ 287326 B6 CZ287326 B6 CZ 287326B6 CZ 19973030 A CZ19973030 A CZ 19973030A CZ 303097 A CZ303097 A CZ 303097A CZ 287326 B6 CZ287326 B6 CZ 287326B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
CZ19973030A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303097A3 (cs
Inventor
Herv Bouchard
Jean Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9503545A external-priority patent/FR2732340B1/fr
Priority claimed from FR9515381A external-priority patent/FR2742754B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of CZ303097A3 publication Critical patent/CZ303097A3/cs
Publication of CZ287326B6 publication Critical patent/CZ287326B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobů jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto taxoidy obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Z patentové přihlášky EP 639 577 je známa skupina protinádorových derivátů zahrnujících deriváty taxanů, které nesou v polohách 7, 10 nebo 2' fosfonooxymethylovou nebo methylthiomethylovou etherovou skupinu. Na rozdíl od těchto derivátů mají sloučeniny podle vynálezu v poloze 7 alkoxy-skupinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I
O), ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
ve kterém
Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-0-CO-, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
R3 znamená fenylovou skupinu,
R4 znamená alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci s výjimkou acetoxy-skupiny nebo alkenoyloxyskupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylo
-1CZ 287326 B6 vý zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo cykloalkenoyloxy-skupinu, ve které cykloalkenoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo benzyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxyskupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku,
R.5 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R9 znamená alkyloxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo pyridylkarbonyloxy-skupinu a R znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R4 znamená methoxyacetoxy-skupinu, cyklopropylkarbonyloxy-skupinu, cyklopentylkarbonyloxy-skupinu, 2-pyridylkarbonyloxy-skupinu nebo 3-pyridylkarbonyloxy-skupinu a R5 znamená methoxy-skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné a protinádorové vlastnosti.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jehož podstata spočívá v tom, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce III
απ)» ve kterém R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, kyselinou obecného vzorce IV
(IV), ve které Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a buď R^ znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo R« a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem uvedené kyseliny nebo symetrickým
-2CZ 287326 B6 anhydridem uvedené kyseliny nebo směsným anhydridem uvedené kyseliny s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s Ce-Cio-aromatickou kyselinou, za vzniku esteru obecného vzorce V
OCOC6H5 (V), ve kterém Rb R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a Rý a R7 mají významy uvedené v tomto nároku, načež se ve sloučenině obecného vzorce V ochranné skupiny R7 nebo/a Ré a R7 nahradí atomy vodíku.
Esterifikace může být provedena kyselinou obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, a aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 90 °C.
Esterifikace může být také provedena kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridů v přítomnosti aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 90 °C.
Esterifikace může být konečně provedena kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridů s Cj-Cg-alifatickou kyselinou nebo s Ce-Cjo-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu v přítomnosti báze, jakou je terciární alifatický amin, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě 0 až 80 °C.
V případě, že R^ znamená atom vodíku, potom R7 výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.
V případě, že R« a R7 tvoří společně heterocyklickou skupinu, potom je touto heterocyklickou skupinou výhodně oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gem-disubstituován v poloze 2.
Nahrazení ochranných skupin R7 nebo/a R« a R7 atomy vodíku může být provedeno v závislosti na povaze těchto ochranných skupin tak, že
1) když Ré znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahradí se ochranné skupiny atomy vodíku za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C,
-3CZ 287326 B6
2) když a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce VI
r 8k, ve kterém Ri má výše uvedený význam a Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň 10 jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo buď Rg znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo trihalogenmethylovou skupinu, zejména trichlormethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, zejména trichlormethylovou skupinou, a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, nahradí 15 se ochranná skupina R$ a R7 atomy vodíku podle významů Rb Rg a R9, tak, že
a) když Ri znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, nebo Rg 20 znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo Rg a R9 tvoří společně 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, uvede se v reakci ester obecného vzorce V s minerální kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina mravenčí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného 25 vzorce VII
(VII), ve kterém R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, která se acyluje pomocí benzoylchloridu, ve 30 kterém je fenylové jádro případně substituováno, thenoylchloridem, furoylchloridem nebo sloučeninou obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII), ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo zbytek -O-CO-O-R2, ve kterých R2 má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když Ri znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo 40 furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2O-CO-, ve které R2 má výše uvedený
-4CZ 287326 B6 význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina Re a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku a R» a R5 mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se 10-desacetylbaccatine III obecného vzorce IX
(IX) uvede v reakci se silylhalogenidem obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
(xi), ve kterém R má výše uvedený význam, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Χι (XII), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4O- je stejná jako R4, který má výše uvedený význam, a Xi znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΧΙΠ
-5CZ 287326 B6
(XIII), ve kterém R a R4 mají výše uvedené významy, načež se ve sloučenině obecného vzorce XIII nahradí ochranné silylové skupiny atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV), ve kterém R4 má výše uvedený význam, která se selektivně eterifíkuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV
R5-X2 (XV), ve kterém R'5 má takový význam, že skupina R'5-O- je stejná jako R5, který má výše uvedený význam a X2 znamená zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.
Obecně se reakce silylového derivátu obecného vzorce X s 10-desacetylbaccatinem III provádí v pyridinu nebo triethylaminu, případně v přítomnosti organického rozpouštědla, jakým je aromatický uhlovodík, jako benzen, toluen nebo xyleny, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI provádí po metalaci hydroxy-funkce v poloze 10 pomocí hydridu alkalického kovu, jakým je hydrid sodný, amidu alkalického kovu, jakým je amid lithný, nebo alkyl-alkalickokovové sloučeniny, jakou je butyllithium, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 50 °C.
Obecně se nahrazení ochranných silylových skupin sloučeniny obecného vzorce XIII atomy vodíku provádí za použití kyseliny, jakou je kyselina fluorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin nebo pyridin, případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a případně v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem, jakým je nitril, jako acetonitril, halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, při teplotě 0 až 80 °C.
Obecně se reakce sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce XTV provádí za podmínek, které jsou stejné jako výše popsané podmínky použité pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI.
-6CZ 287326 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a R4 a R5 mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce XVI
(XVI), ve kterém Rb R3, Ré a R7 mají výše uvedené významy, působí sloučeninou obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII), ococ6h5 ve kterém R, Rb R3, R« a R7 mají výše uvedené významy, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (XII), ve které R4 má takový význam, že skupina R'4-O- je stejná jako R4, který má výše uvedený význam a X] znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
OCOC6H5 (XVIII),
-7CZ 287326 B6 ve kterém R, Rb R3, R4, R$ a R7 mají výše uvedené významy, načež se ve sloučenině obecného vzorce XVIII nahradí ochranná silylová skupina atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného
(XIX), ve kterém Rb R3, R4, R^ a R7, mají výše uvedené významy, ze které se po reakci se sloučeninou vzorce XV získá sloučenina obecného vzorce V, ve které se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Silylační reakce, konverzní reakce v poloze 10 a nahrazení ochranných skupin atomy vodíku se provádějí za podmínek, které jsou analogické s výše uvedenými podmínkami.
Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být získány za použití podmínek, které jsou popsány v evropském patentovém dokumentu EP 0 336 841 a v mezinárodních patentových přihláškách PCT W092/09589 a W094/07878, anebo ze sloučenin obecného vzorce XX
(XX), ve kterém R( a R3 mají výše uvedené významy, o sobě známými způsoby pro ochranu hydroxyfunkce bočního řetězce.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy taxoidů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se působí aktivovaným Raneyovým niklem v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etherem, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, na sloučeninu obecného vzorce XXI
-8CZ 287326 B6
(XXI), ve kterém R4 má výše uvedený význam, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a Zi znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII
(XXII), ve které Rb R3, R6 a R7 mají výše uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII
(XXIII), ve které se v případě, že Z) znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny Ré nebo/a R<> a R7 atomy vodíku výše uvedeným způsobem.
Obecně se působení aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu provádí při teplotě -10 až 60 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXI, ve kterém Z) a R4 mají výše uvedené významy, se získá reakcí dialkylsulfoxidu obecného vzorce XXIV
-9CZ 287326 B6
R
R’ R'
R (XXIV), ve kterém R' a R mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Obecně se reakce sulfoxidu obecného vzorce XXIV, výhodně dimethylsulfoxidu, se sloučeninou obecného vzorce XIX provádí v přítomnosti směsi kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové nebo derivátu kyseliny octové, jakým je kyselina halogenoctová, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 25 °C.
Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, získány reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného
(XXV), ve kterém Rb R3, R5, R^ a R7 mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek popsaných pro reakci sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XI, a následným nahrazením ochranných skupin ve významech R7 nebo Rj a R? atomy vodíku za výše popsaných podmínek.
Sloučenina obecného vzorce XXV může být získána působením halogenidů zinečnatého, jakým je jodid zinečnatý, nebo hydrazinu na sloučeninu obecného vzorce XXVI
ÓCOC6H5 (XXVI), ve kterém Rb R3, R5 a R7 mají výše uvedené významy.
Obecně se uvedená reakce provádí v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je methanol nebo ethanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce XXVI může být získána působením aktivovaného Raneyova niklu v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy na sloučeninu obecného vzorce XXVII
40CZ 287326 B6 (XXVII),
ve kterém Rb R3, R«, R7, R', a R mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného 5 vzorce XXI.
Sloučenina obecného vzorce XXVII může být získána reakcí sulfoxidu obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XXVIII
(XXVIII), ve kterém Rb R3, R a R7 mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro reakci sulfoxidu obecného vzorce XXIV se sloučeninou obecného vzorce XIX.
Sloučenina obecného vzorce XXVIII může být získána ze sloučeniny obecného vzorce XXIX
(XXIX), ve kterém Rj, R3, R a R7 mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje za podmínek, které byly popsané výše pro nahrazení silylovaných skupin sloučeniny obecného vzorce XIH atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce XXIX může být připravena za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO 95/11241.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být čištěny o sobě známými postupy, jakými jsou zejména krystalizace nebo chromatografie.
Obzvláště výhodnými taxoidy podle vynálezu obecného vzorce I jsou:
(2R,3S)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát, (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy1 Obeta-cyklopropylkarbonyloxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát, (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy1 Obeta-cyklopentylkarbonyloxy-9-oxo-l 1 -taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát, (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoixy-7beta-methoxy10beta-(2-pyridyl)karbonyloxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát a (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy10beta-(3-pyridyl)karbonyloxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionát.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden taxoid obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou. Výhodně tato farmaceutická kompozice obsahuje výše uvedené obzvláště výhodné specifické taxoidy.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti.
Měření biologické aktivity in vitro se provádí na tubulinu extrahovaném z mozku prasete metodou podle M.L. Shelanski-ho a kol., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Studium depolymerace mikrotubulí na tubulin se provádí metodou podle G. Chauviére-a a kol., C.R.Acad.Sci., 293, série II, 501-503 (1981). V rámci této studie bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou alespoň stejně tak aktivní jako TaxolR nebo TaxoteA
V následující tabulce jsou uvedeny biologické aktivity někteiých specifických sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I.
42CZ 287326 B6
Příklad č. Ri r3 R4 r5 Aktivita
5 t.BuOCO c6h5 ch3och2coo ch3o 0,0100
1 t.BuOCO c6h5 0— ch3o 0,0100
2 t.BuOCO c6h5 Cr“0 ch3o 0,0160
4 t.BuOCO c6h5 [>—coo ch3o 0,0120
3 t.BuOCO c6h5 Qrcoo ch3o 0,0150
V rámci testu in vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, jsou účinné u myší s naroubovaným melanomem B16 při intraperitoneálních dávkách mezi 1 a 10 mg/kg, přičemž jsou účinné i v případě dalších kapalných nebo pevných nádorů.
Nové sloučeniny podle vynálezu mají protinádorové vlastnosti a jsou účinné zejména vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči TaxoluR nebo TaxoteruR. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se vztahuje k rezistenci nádoru vůči různým účinným látkám majícím různou strukturu a různý mechanismus účinku. O taxoidech je známo, že jsou dobře rozpoznávány experimentálními nádory, jakými jsou P388/DOX, což je buněčná řada selektovaná pro její rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje uvedený gen mdr 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
43CZ 287326 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
243 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7betamethoxy-9-oxo-l 0beta-(3-pyridylkarbonyl)-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu se rozpustí ve 4,5 cm3 0,1 N ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové obsahující 1 % vody. Takto získaný roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 25 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se oddělí dekantací a postupně promyje dvakrát 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 290 mg bílého křehkého produktu, kteiý se přečistí chromatografícky na silikagelu uloženém na deskách (gel o tloušťce 1 mm, desky o rozměrech 20 x 20 cm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5) po 80 mg frakcích (4 desky). Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, provedené ultrafialovým světlem, se tato zóna seškrábe a takto získaná silika se promyje na skleněné fritě celkem desetkrát vždy 10 cm3 ethylacetátu. Získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se bílý křehký produkt, který se přečistí stejnou technikou (2 desky: 20 x 20 x 1 mm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5).
Takto se získá 132 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -34° (c = 0,5, methanol), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty v Hz)
1,30 (s, 3H : -CH3 v 16 nebo v 17); 1,35 [(s, 12H : -C(CH3)3 a -CH3 v 16 nebo v 17]; 1,75 (s, 3H:-CH3); 1,82 a 2,77 (2 mts, 1H každý:-CH2- v 6); 1,97 (s, 3H:-CH3); 2,35 (d, J = 9, 2H : -CH2- v 14); 2,39 (s, 3H : -COCH3); 3,38 (d, J = 5, 1H : -OH v 2‘); 3,42 (s, 3H : -OCH3); 3,88 (d, J = 7,5, 1H : -H v 3); 3,96 (dd, J =11 a 7,5, 1H : -H v 7); 4,18 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CH2- v 20); 4,64 (mt, 1H : -H ve 2‘); 4,98 (d šir., J =10,1H : -H v 5); 5,28 (d šir. J = 10,1 Η : -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H : -H v 3‘); 5,39 (d, J = 10, 1H : -CONH-); 5,70 (d, J = 7,5, 1H : -H ve 2); 6,22 (t šir., J = 9, 1H : -H ve 13); 6,69 (s, 1H : -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H:-C6H5 v 3‘); 7,44 [(dd, J = 8,5 a 6, 1H:-OCOC5H4N(-H v 5)]; 7,50 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H v 3 a H v 5)]; 7,62 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H v 4)]; 8,12 [(d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H ve 2 a -H v 6)]; 9,32 (d, J = 1, 1H : -OCOCsH^-H ve 2)].
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7betamethoxy-10beta-(3“pyridylkarbonyl)oxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolodin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 46 mg kyseliny 3-pyridinkarboxylové ve 25 cm bezvodého ethylacetátu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 290 mg (2R,4S,SR)4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9
44CZ 287326 B6 oxo-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin5-karboxylátu, 18,5 mg 4-dimethylaminopyridinu, 0,5 g molekulárního síta 400 nm a 112 mg Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 46 mg kyseliny 2-pyridinkarboxylové, 18,5 mg 4dimethylaminopyridinu, 0,5 g molekulárního síta 400 nm a 112 mg Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se opětovně míchá po dobu 24 hodin, načež se tento cyklus opakuje ještě dvakrát. Reakční směs se potom zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou filtračním prostředkem (celit). Skleněná frita se potom dvakrát promyje 50 cm3 ethylacetátu, získané filtráty se sloučí, postupně dvakrát promyjí vždy 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a šestkrát vždy 20 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 298 mg (2R,45,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(3-pyridylkarbonyl)oxy-l 1 -taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,45,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7betamethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 150 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-l Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 4 cm3 bezvodého ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání po kapkách přidá při teplotě blízké 20 °C 0,263 cm3 monohydrátu hydrazinu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do směsi 100 cm3 ethylacetát a 50 cm3 destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát vždy 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí čtyřikrát vždy 50 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 180 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu uloženém na deskách (gel o tloušťce 1 mm, desky 20 x 20 cm, eluční soustava tvořená směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10) po 90 mg frakcích (2 desky). Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu, provedené ultrafialovým spektrem, se tato zóna seškrábe a takto získaná silika se promyje na skleněné fritě celkem desetkrát vždy 10 cm3 ethylacetátu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 113 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,20dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc ,butoxykarbonyl-2-(4-ethoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 1,041 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 100 cm3 bezvodého ethanolu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C 100 cm3 ethanolové suspenze aktivovaného Raneyova niklu (získané z 80 cm3 asi 50 % komerční vodné suspenze postupným promýváním až k dosažení hodnoty pH blízké 7
-45CZ 287326 B6 (celkem 15 krát vždy 100 cm3 destilované vody a potom 4 krát vždy 150 cm3 ethanolu). Reakční směs se potom udržuje za míchání po dobu sedmi dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu. Skleněná frita se potom promyje třikrát vždy 100 cm3 ethanolu, získané filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 821 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatografícky na 75 g silikagelu (0,063-0,2 mm), obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se jímají frakce o objemu 5 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 228 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfabenzoyl-oxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2aIfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10betamethoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)—4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7betadihydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 165 cm3 bezvodého dimethylsulfoxidu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá při teplotě blízké 20 °C, 3,35 cm3 kyseliny octové a 11,5 cm3 anhydridů kyseliny octové. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 3 dnů při teplotě blízké 20 °C, načež se nalije do 500 cm3 chlormethanu. Potom se ještě přidá za intenzivního míchání 100 cm3 nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného až k dosažení hodnoty pH blízké 7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se reextrahuje dvakrát vždy 250 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí třikrát vždy 100 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 9,5 g světležlutého oleje, který se přečistí chromatografícky na 250 g silikagelu (0,063-0,4 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, přičemž se jímají frakce o objemu 50 cm3. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 3,01 g (2R,4S,5R)-4-alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-7beta-methylthiomethoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu ve formě křehkého bílého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-10betamethoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem:
K roztoku 20 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta20-epoxy-7beta-triethylsilyloxy-1 beta-hydroxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4—fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 200 cm3 bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se za míchání přidá po kapkách a při teplotě blízké 0 °C 220 cm3 komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové (molámě 1:3). Reakční směs se potom opětovně zahřeje až na teplotu blízkou 20 °C, načež se při této teplotě udržuje po dobu 3 hodin a potom se nalije do 4 litrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Hodnota pH reakční směsi se takto upraví na asi 7. Po 10 minutovém míchání se organická fáze oddělí dekantací a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 cm3
46CZ 287326 B6 dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 cm3 destilované vody, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Takto se získá 17,4g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta,7beta-dihydroxy-l Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3 alfa-yl-3-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-7beta-triethylsilyloxy-lbetahydroxy-10beta-methoxy-acetoxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karbóxylát může být připraven za podmínek, které jsou popsané v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 95/11241.
Příklad 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 210 mg (2R,4S,SR)-4-alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbomnyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 145 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 20 = -52° (c = 0,5, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,31 (s, 3H : -CH3 v 16 nebo v 17); 1,37 [(s, 12H : -C(CH3)3 a -CH3 v 16 nebo v 17]; 1,74 (s, 1H:-OH v 1); 1,78 (s, 3H: -CH3); 1,82 a 2,78 (2 mts,lH každý :-CH2- v 6); 1,97 (s, 3H : -CH3); 2,35 (d, J = 9, 2H : -CHr- v 14); 2,40 (s, 3H : -COCH3); 3,40 (d, J = 4,5, 1H : -OH v 2’); 3,43 (s, 3H : -OCH3); 3,92 (d, J = 7,5, 1H : -H ve 3); 3,98 (dd, J = 11 a 7, 1H : -H v 7); 4,20 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CH2- v 20); 4,64 (mt, 1H : -H ve 2’); 5,00 (d šir., J =10, 1H:-H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H:-H v 3’); 5,43 (d, J =10, 1H:-CONH-); 5,73 (d, J = 7,5,1H : -H 2 2); 6,22 (t šir., J = 9, 1H : -H ve 13); 6,67 (s, 1H : -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : -C6H5 ve 3’); 7,51 [(mt, 3H : -OCOC6H5(-H ve 3 a H v 5) a -OCOC5H4N(-H v 5)]; 7,61 ](t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H v 4)] 7,88 [(t rozdvoj., J = 8 a 1, 1H : -OCOC5H4N(-H ve 4)]; 8,12 ](d, J = 7,5, 2H: -OCOC6H5(-H ve 2 a -H v 6)]; 8,20 (d šir., J = 8, 1H : -OCOC5H4N(-H ve 3)]; 8,82 (dd šir. J = 5 a 1, 1H : -OCOC5H4N(-H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxyzolidin-5karboxylátu a získá se 230 mg (2R,4S,SR)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 0beta-(2-pyridylkarbonyl)oxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy
47CZ 287326 B6
7beta-methoxy-9-oxo-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 96 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D2o = -66° (c= 0,5, methanol), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz)
1,25 (s, 6H : -CH3 v 16 a v 17); 1,39 [s, 9H : -QCHjjj]; od 1,55 do 1,80 a od 1,90 do 2,10 (2 mts, 4H každý : -CH2- od cyklopentylu); 1,71 (s, 1H : -OH v 1); 1,75 (s, 3H : -CH3); 1,82 a 2,75 (2 mts,lH každý -CH2- v 6); 1,93 (s, 3H : -CH3); 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H : -Cíl·- ve 14); 2,39 (s, 3H:-COCH3); 2,95 (mt, lH:-CH-od cyklopentylu); 3,38 (s, 3H:-OCH3); 3,40 (d, J = 5, 1H : -OH v 2’); 3,88 (d, J = 7,5, 1H : -H v 3); 3,91 (dd, J = 11 a 7,5, 1H : -H v 7); 4,19 a
4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CHj-v 20); 4,65 (mt, 1H : -H ve 2’); 4,98 (d šir., J = 10, 1H : -H v 5); 5,28 (d šir., J = 10, 1H : -H v 3’); 5,41 (d, J =10, 1H : -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, 1H : -H ve 2); 6,21 (t šir., J = 9, 1H : -H ve 13); 6,45 (s, 1H : -H v 10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : -C6H5 ve 3’); 7,51 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H v 3 a H v 5)]; 7,63 [t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5 (-H ve 4)]; 8,12 [d, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H ve 2 a -H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo11-taxen-l 3alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5karboxylátu a získá se 410 mg (2R,4S,5R)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopentylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3 betayl-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však použije 300 mg (2R,45,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzyloxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta-methoxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 130 mg (2R,3S)—4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10betacyklopropyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl3-terc.butoxykarbonyl-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 2o = -71° (c = 0,5, methanol), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, chemické posuny delta v ppm, kopulační konstanty H v Hz)
1,00 a 1,19 (2 mts, 2H každý : -CH2- od cyklopropylu); 1,25 (s, 3H : -CH3 v 16 nebo v 17); 1,27 (s, 3H:-CH3 v 16 nebo v 17; 1,39 [s, 9H:-QCHjjj]; 1,71 (s, 1H:-OH v 1); 1,75 (s, 3H: -CH3); od 1,70 do 1,90 (mt,lH:=CH- od cyklopropylu); 1,82 a 2,75 (2 mts,lH každý : -CH2- v 6); 1,93 (s, 3H : -CHj); 2,33 (d, J = 9, 2H : -CH2- v 14); 2,40 (s, 3H : -COCH3); 3,35 (s, 3H : -OCH3); 3,40 (d, J = 5, 1H : -OH v 2’); 3,88 (d, J = 7,5, 1H : -H v 3); 3,89 (dd, J =11 a 7,5, 1H : -H v 7); 4,19 a 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý : -CIL- v 20); 4,65 (mt, 1H : -H v 2’); 5,00 (d šir., J =10, 1H:-H v 5); 5,28 (d šir., J =10, 1H:-H ve 3’); 5,42 (d, J =10, 1H : -CONH-); 5,68 (d, J = 7,5, 1H : -H v 2); 6,21 (t šir., J = 9,1H : -H v 13); 6,48 (s, 1H : -H v
-48CZ 287326 B6
10); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H : -C6H5 v 3’); 7,52 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H ve 3 a H v 5)]; 7,64 [t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5 (-H v 4)]; 8,12 [d, J = 7,5,2H : -OCOC6H5 (-H ve 2 a -H v 6)].
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 300 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta-methoxy-9-oxo11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolídin-5karboxylátu a získá se 435 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-9-oxo—11-taxen-l 3alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.
Příklad 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází ze 430 mg (2R,4S,5R)-4alfaacetoxy-2alfa-benzoyloxy—5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta-methoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc .butoxykarbony l-2-(4-methoxyfenyl)-4-feny 1-1,3— oxazolidin-5-karboxylátu a získá se 164 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta-methoxy-l Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo—11-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:
optická otáčivost: /alfa/D 2o = -48° (c = 0,5, methanol), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz, CDC13, delta v ppm, kopulační konstanty J v ppm)
1,17 (s, 3H : -CH3); 1,22 (s, 3H : -CH3); 1,35 (s, 9H : -C(CH3)3; 1,75 (s, 3H : -CH3); 1,80 a 2,75 (2 mts, 1H každý : -CHj- 6); 1,90 (s, 3H : -CHj); 2,30 (d, J = 9, 2H : -CH2- 14); 2,37 (s, 3H : -COCH3); 3,35 a 3,55 (2 s, 3H každý : -OCH3); 3,40 (d, J = 5, 1H: -OH 2’); 3,85 (d, J = 7, 1H : -H 3); 3,88 (dd, J =11 a 7, 1H : -H 7); 4,17 a. 4,32 (2 d, J = 8,5, 1H každý :-CHr- 20); 4,19 a 4,27 (2 d, J =15, 1H každý: -OCOCH7OCH3); 4,65 (mt, 1H:-H 2’); 4,97 (d šir. J =10, 1H : -H 5); 5,25 (d šir., J =10, 1H : -H 3’); 5,42 (d, J =10, 1H : -CONH -); 5,66 (d, J = 7, 1H : -H 2); 6,18 (t šir., J = 9, 1H : -H 13); 6,52 (s, 1H : -H 10); od 7,30 do 7,50 (mt, 5H : -C6H5 3’); 7,51 [(t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5(-H 3 a H 5)]; 7,63 [(t, J = 7,5, 1H : -OCOC6H5(-H 4)]; 8,12 (d, J = 7,5, 2H : -OCOC^-H 2 a H 6)].
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II vykazují významnou inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, které mají patologické stavy související s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Takové patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsobem zahrnují svalové, kostní nebo konjuktivních tkání, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatický nebo renální systém, krevní buňky nebo buňky mléčných žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivka a štítná žláza a žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, ledvin nebo varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronickou lymfocytní leukémii, akutní nebo chronické granulocytní lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení takových patologických stavů.
49CZ 287326 B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých formách, které jsou vhodné pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Podání parenterální cestou zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství upraveném pro použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití alespoň jedné přísady, alespoň jednoho nosiče nebo alespoň jedné pomocné látky, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodné roztoky a různá netoxická rozpouštědla. Uvedené kompozice mají výhodně formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační látky a stabilizační přísady. Uvedené kompozice však mohou mít také formu tablet, pilulek, prášků nebo granulí aplikovatelných perorální cestou.
Volba přísad a pomocných látek bude dána rozpustností a chemickými vlastnostmi dané konkrétní sloučeniny, způsobem podání a farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu takových nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový olej, nebo injikovatelné organické estery, jakým je například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Takové vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že jejich hodnota pH byla vhodně nastavena a že byla realizována jejich isotonicita, například dostatečným množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nezhoršuje kvalitu farmaceutické kompozice.
Je samozřejmé, že všechny látky tvořící součást farmaceutických kompozic podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.
Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné látky ve farmaceutické kompozici je takové, že může být předepsáno vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné dávky při parenterálním podání.
Léčení může být provedeno souběžně s jinými terapeutickými postupy, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv, monoklonálních protilátek, imunologické nebo radioterapeutické postupy nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Takové modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a činidlo TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch způsobených abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melfalan a chlorabucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako karmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny, jako dakarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní látky, jako vinka-alkaloidy, jako vinblastin, vinkristin a vendesin, epipodofylotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako daktinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plikamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako prokarbazin, adrenokortikoové supresory, jako mitotan a aminogluethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrol2.0CZ 287326 B6 acetát, estrogeny, jako diethylstilbestrol, antiestrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávky použité v rámci způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo zaručují maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání, podle konkrétní zvolené účinné sloučeniny a konečně podle charakteristik léčeného pacienta. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné pro léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné k dosažení požadovaného terapeutického účinku. Někteří nemocní mohou vykazovat rychlou odezvu při relativně silných nebo slabých dávkách a jsou u nich potom zapotřebí buď slabé udržovací dávky anebo dávky žádné. Obecně se nízké dávky používají na začátku léčení a potom se v případě potřeby podávají čím dál tím vyšší dávky, a to až k dosažení optimálního účinku. U ostatních nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát denně, výhodně jednou až čtyřikrát denně, a to podle fyziologických potřeb uvažovaného nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podat pouze dvě denní podání.
U člověka uvedené dávky obecně činí 0,01 až 200 mg/kg. Pro intraperitoneální podání budou dávky obecně činit 0,1 až 100 mg/kg a výhodně 0,5 až 50 mg/kg, zejména 0,5 až 50 mg/kg. Pro intravenózní podání uvedené dávky obecně činí 0,1 a 50 mg/kg, výhodně 0,1 až 5 mg/kg, zejména 1 až 2 mg/kg. Je samozřejmé, že na volbu nejvhodnější dávky bude mít vliv zvolený způsob podání, tělesná hmotnost nemocného a jeho obecný zdravotní stav, jakož i jeho věk a všechny ostatní faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.
V následující části popisu bude uveden příklad farmaceutické kompozice podle vynálezu.
mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm3 produktu Emulphor EL 620 a 1 cm3 ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického séra. Získaná farmaceutická kompozice podle vynálezu se podává v průběhu jednohodinové infuze zavedením do fyziologického roztoku.

Claims (23)

1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
1) když Re znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahradí se ochranné skupiny atomy vodíku za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě -10 až 60 °C,
1. Taxoidy obecného vzorce I
Z-0
HO
OCOCHj
O), ococ6h5 ve kterém
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
-21CZ 287326 B6
R.NH O ai),
OH ve kterém
R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rj-O-CO-, ve které
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,
R3 znamená fenylovou skupinu,
R4 znamená alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci s výjimkou acetoxy-skupiny nebo alkenoyloxyskupinu, ve které alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo cykloalkenoyloxy-skupinu, ve které cykloalkenoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo benzyloxy-skupinu nebo heterocyklylkarbonyloxyskupinu, ve které heterocyklický zbytek znamená 5- nebo 6člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku,
R5 znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném řetězci a případně substituovanou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
2) když Rý a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu obecného vzorce VI (VI), ve kterém R| má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající fenylovou skupinu případně substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo buď Rs znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo trihalogenmethylovou skupinu, zejména trichlormethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, zejména trichlormethylovou skupinou, a R9 znamená atom vodíku, nebo také Rg a R9 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, nahradí se ochranná skupina R« a R7 atomy vodíku podle významů Ri, Rg a R9, tak, že
a) když Ri znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R9, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, nebo Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R9 znamená atom vodíku, nebo Rg a R9 tvoří společně 4- až 7-člennou cyklickou skupinu, uvede se v reakci ester obecného vzorce V s minerální kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organickou kyselinou, jakou je kyselina mravenčí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII),
-24CZ 287326 B6 ve kterém R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, která se acyluje pomocí benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, thenoylchloridem, furoylchloridem nebo sloučeninou obecného vzorce VIII
R2-O-CO-X (VIII), ve kterém R2 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R2 nebo zbytek -O-CO-O-R2, ve kterých R2 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II,
b) když R, znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2O-CO-, ve které R2 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, R8 znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou alespoň jednou alkoxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a R9 znamená atom vodíku, nahradí se ochranná skupina Ró a R7 atomy vodíku v přítomnosti minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina fluorovodíková, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina octová, které se použijí samostatně nebo ve vzájemných směsích ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě -10 až 60 °C.
2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R4 znamená alkyloxyacetoxy-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkanoyloxy-skupinu, ve které cykloalkanoylový zbytek obsahuje 4 až 8 uhlíkových atomů, nebo pyridylkarbonyloxy-skupinu a R5 znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
3. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém Rj znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2—O—CO—, ve které R2 znamená terc.butylovou skupinu, a R3 znamená fenylovou skupinu, R4 znamená methoxyacetoxy-skupinu, cyklopropylkarbonyloxy-skupinu, cyklopentylkarbonyloxyskupinu, 2-pyridylkarbonyloxy-skupinu nebo 3-pyridylkarbonyloxy-skupinu a R5 znamená methoxy-skupinu.
4. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vyznačený tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce III
-22CZ 287326 B6 (ΠΙ), ve kterém R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, kyselinou obecného vzorce IV (IV), ve které Rj a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a buď R<$ znamená atom vodíku a R7 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo Rs a R7 tvoří společně 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skupinu, nebo halogenidem uvedené kyseliny nebo symetrickým anhydridem uvedené kyseliny nebo směsným anhydridem uvedené kyseliny s Ci-C4-alifatickou kyselinou nebo s C6-Ci0-aromatickou kyselinou, za vzniku esteru obecného vzorce V
OCOC6H5 (V), ve kterém Rb R3,1¾ a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a Re a R7 mají významy uvedené v tomto nároku, načež se ve sloučenině obecného vzorce V ochranné skupiny R7 nebo/a Ré a R7 nahradí atomy vodíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provede kyselinou obecného vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid, a aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle při teplotě -10 až 90 °C.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV ve formě symetrického anhydridu v přítomnosti aktivačního činidla, jakým jsou aminopyridiny, v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 90 °C.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce IV ve formě halogenidu nebo směsného anhydridu s C]-C4-alifatickou kyselinou nebo s Cé-Cio-aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 80 °C.
-23CZ 287326 B6
8. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se ochranné skupiny R7 nebo/a R$ a R7 nahradí podle jejich povahy atomy vodíku tak, že
9. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku, a R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III obecného vzorce IX (IX) uvede v reakci se silylhalogenidem obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI
-25CZ 287326 B6 (XI), ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xi (ΧΠ), ve kterém R'4 má takový význam, že skupina R'4O-je stejná jako Ri, kteiý má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, a X] znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII (XIII), ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku a Rj má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, načež se ve sloučenině obecného vzorce XIII nahradí ochranné silylové skupiny atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV (Xiv), ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, která se selektivně eterifikuje v poloze 7 působením sloučeniny obecného vzorce XV
R5-X2 (XV), ve kterém R'5 má takový význam, že skupina R'5-O-je stejná jako R5, který má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a X2 znamená zbytek esteru kyseliny sírové nebo sulfonové nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená atom vodíku.
-26CZ 287326 B6
10. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II a R4 a R5 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce XVI (XVI), ve kterém Rj a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R^ a R7 mají významy uvedené v nároku 4, působí sloučeninou obecného vzorce X (R)3Si-Hal (X), ve kterém symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII), ococ6h5 ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a Ré a R7 mají významy uvedené v nároku 4, na kterou se působí sloučeninou obecného vzorce XII
R'4-Xj (ΧΠ), ve které R4 má takový význam, že skupina R'4-O-je stejná jako R», který má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3 a X] znamená atom halogenu nebo zbytek reaktivního esteru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII
-27CZ 287326 B6 (XVIII),
OCOC6H5 ve kterém R má význam uvedený v tomto nároku, Rb R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R6 a R7 mají významy uvedené v nároku 4, načež se ve sloučenině obecného vzorce
XVIII nahradí ochranná silylová skupina atomem vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
XIX (XIX), ve kterém Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R$ a R7 mají významy uvedené v nároku 4, ze které se po reakci se sloučeninou vzorce XV získá sloučenina obecného vzorce V, ve které se ochranné skupiny nahradí atomy vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
11. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1, 2 nebo 3, obecného vzorce I, vyznačený tím, že se působí aktivovaným Raneyovým niklem v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 3 uhlíkové atomy nebo etherem, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, na sloučeninu obecného vzorce XXI (XXI), ve kterém R4 má význam uvedený v nároku 1, 2 nebo 3, R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkeny-28CZ 287326 B6 lovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také R' a R tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a Zj znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce XXII (XXII), ve které Ri a R3 mají významy uvedené v nároku 1, 2 nebo 3 a R^ a R7 mají významy uvedené v nároku 4, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIII (XXIII), ve které se v případě, že Zi znamená skupinu obecného vzorce XXII, nahradí ochranné skupiny Ré nebo/a R^ a R7 atomy vodíku způsobem uvedeným v nároku 8.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se pracuje při teplotě -10 až 60 °C.
13. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5 beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-7beta-methoxy-1 Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-11 taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
14. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-10beta-cyklopropylkarbonyloxy-9-oxo-
15. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 beta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-l Obeta-cyklopentylkarbonyloxy-9-oxo-
16. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kteiým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-1 beta-hydroxy-5 beta,2 0-epoxy-7beta-methoxy-10beta-(2-pyridy l)karbony loxy-9-oxo-
17. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-lbeta-hydroxy-5beta,20-epoxy-7beta-methoxy-10beta-(3-pyridyl)karbonyloxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát.
-29CZ 287326 B6
18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden taxoid podle nároku 1, 2 nebo 3, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo/a s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 13 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
20. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 14 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
21. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 15 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
22. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 16 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
23. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje taxoid podle nároku 17 v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
CZ19973030A 1995-03-27 1996-03-25 Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised CZ287326B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9503545A FR2732340B1 (fr) 1995-03-27 1995-03-27 Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR9515381A FR2742754B1 (fr) 1995-12-22 1995-12-22 Procede de preparation de taxoides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ303097A3 CZ303097A3 (cs) 1998-01-14
CZ287326B6 true CZ287326B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=26231838

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973030A CZ287326B6 (en) 1995-03-27 1996-03-25 Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised
CZ19973032A CZ287468B6 (en) 1995-03-27 1996-03-25 Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973032A CZ287468B6 (en) 1995-03-27 1996-03-25 Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which these taxoids are comprised

Country Status (41)

Country Link
US (3) US5889043A (cs)
EP (2) EP0817780B1 (cs)
JP (2) JP3790826B2 (cs)
KR (2) KR100485309B1 (cs)
CN (2) CN1213042C (cs)
AP (2) AP753A (cs)
AR (1) AR001440A1 (cs)
AT (2) ATE188471T1 (cs)
AU (2) AU711227B2 (cs)
BG (2) BG63121B1 (cs)
BR (2) BR9607929A (cs)
CA (2) CA2214319C (cs)
CO (1) CO4700576A1 (cs)
CZ (2) CZ287326B6 (cs)
DE (2) DE69604653T2 (cs)
DK (2) DK0817779T3 (cs)
DZ (1) DZ2009A1 (cs)
EA (2) EA000709B1 (cs)
EE (2) EE03608B1 (cs)
ES (2) ES2140075T3 (cs)
GE (2) GEP20002188B (cs)
GR (2) GR3031526T3 (cs)
HU (2) HU223666B1 (cs)
IL (1) IL117636A (cs)
IS (2) IS2058B (cs)
MA (1) MA23823A1 (cs)
MY (1) MY121225A (cs)
NO (2) NO316607B1 (cs)
NZ (2) NZ304901A (cs)
OA (2) OA10514A (cs)
PE (1) PE51097A1 (cs)
PL (2) PL188284B1 (cs)
PT (1) PT817779E (cs)
RO (2) RO115878B1 (cs)
SK (2) SK281928B6 (cs)
TN (1) TNSN96043A1 (cs)
TR (2) TR199701040T1 (cs)
TW (1) TW394765B (cs)
UY (2) UY24192A1 (cs)
WO (2) WO1996030356A1 (cs)
ZA (1) ZA962399B (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
US5811452A (en) * 1997-01-08 1998-09-22 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
FR2771092B1 (fr) * 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
EP0982027A1 (en) * 1998-08-17 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain
US6346543B1 (en) * 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
JP2002523364A (ja) * 1998-08-20 2002-07-30 アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム タキソイド誘導体の新規な使用
EP0982028A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-01 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
EP1020188A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-19 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
HUP0200750A3 (en) * 2000-02-02 2005-02-28 Univ Florida State Res Found C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2001290636A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
MXPA03002494A (es) * 2000-09-22 2004-05-24 Bristol Myers Squibb Co Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas.
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
KR101476067B1 (ko) 2002-09-06 2014-12-23 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040122081A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-24 Gogate Uday Shankar Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives
WO2004103344A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex
US7064980B2 (en) * 2003-09-17 2006-06-20 Sandisk Corporation Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
GT200500025A (es) * 2004-02-13 2005-09-30 Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
PE20050693A1 (es) * 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
JP2008530122A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物
PL1871753T3 (pl) * 2005-03-31 2012-12-31 Accord Healthcare Inc Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii
EP1948669B1 (en) * 2005-11-04 2013-07-10 Accord Healthcare Inc. New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries
US7847111B2 (en) * 2006-06-19 2010-12-07 Canada Inc. Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
WO2008067403A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Encore Health Llc Presbyopia treatment by lens alteration
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
US20100197944A1 (en) * 2007-07-04 2010-08-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Docetaxel process and polymorphs
FR2926551A1 (fr) 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
CA2718567A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
CA2732508C (en) 2008-08-11 2016-03-15 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
PE20121429A1 (es) 2009-10-29 2012-11-06 Aventis Pharma Sa Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel
EP2503888A4 (en) * 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
US8791279B2 (en) * 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
WO2012088433A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
CN102060815B (zh) * 2010-12-24 2012-09-26 重庆泰濠制药有限公司 一种紫杉烷类化合物的制备方法
EP2491925A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
EP2620148A1 (en) 2012-01-27 2013-07-31 Aventis Pharma S.A. Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin
LT2678011T (lt) 2011-02-25 2019-12-10 Sanofi Mature Ip Priešnavikinis derinys, apimantis kabazitakselį ir cisplatiną
EP2688877B1 (en) * 2011-04-12 2017-03-08 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof
EP2740477A1 (en) 2011-08-02 2014-06-11 Astellas Pharma Inc. Method for treating cancer by combined use of medicinal agents
TWI526437B (zh) * 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
EP2760848B1 (en) * 2011-09-26 2018-11-28 Fresenius Kabi Oncology Limited Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation
CN102336726B (zh) * 2011-09-30 2014-11-26 重庆泰濠制药有限公司 一种卡巴他赛的制备方法
US20130090484A1 (en) * 2011-10-11 2013-04-11 Scinopharm Taiwan Ltd. Process for making an intermediate of cabazitaxel
CN102408397B (zh) 2011-10-19 2014-08-20 上海贝美医药科技有限公司 紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
CN102603724B (zh) * 2011-10-20 2014-02-26 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法
CN102424672A (zh) * 2011-10-20 2012-04-25 江苏红豆杉生物科技有限公司 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法
WO2013072766A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-23 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for cabazitaxel and intermediates thereof
CN102417491B (zh) * 2011-10-31 2013-11-06 江苏红豆杉生物科技有限公司 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
DE112012004569T5 (de) * 2011-11-01 2014-08-14 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
CN102532064B (zh) * 2011-12-13 2015-06-17 重庆泰濠制药有限公司 二甲氧基多西他赛的合成方法
JP6025861B2 (ja) 2011-12-13 2016-11-16 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法
EP2880021A4 (en) * 2012-07-31 2015-06-17 Yung Shin Pharm Ind Co Ltd AMORPHIC CABACITAXEL
CN102775435B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法
CN102775434B (zh) * 2012-08-21 2015-04-08 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CN103804323A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 上海希迈医药科技有限公司 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用
KR101407353B1 (ko) 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
CN104086514A (zh) * 2014-06-19 2014-10-08 上海应用技术学院 紫杉醇衍生物及其制备方法
JP6841772B2 (ja) 2015-02-17 2021-03-10 エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム 前立腺癌の処置におけるカバジタキセルの使用
EP3093014A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-16 Aventis Pharma S.A. Cabazitaxel and its use for treating cancer
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
CA3148115A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Laekna Limited Method of treating cancer
EP3797834A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent
EP3808345A1 (en) 2019-10-15 2021-04-21 Sanofi Mature IP Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5489601A (en) 1991-09-23 1996-02-06 Florida State University Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5229526A (en) 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5319112A (en) 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
CA2129288C (en) * 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
ATE203016T1 (de) 1993-12-21 2001-07-15 Univ Hawaii Cryptophycine
AU2814595A (en) 1994-06-28 1996-01-25 Pharmacia & Upjohn Company 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
US5481018A (en) 1995-03-31 1996-01-02 The Dow Chemical Company Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid
FR2745814B1 (fr) 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1999-12-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2009A1 (fr) 2002-10-23
MA23823A1 (fr) 1996-10-01
IS2058B (is) 2005-10-14
ZA962399B (en) 1996-10-01
EE9700315A (et) 1998-06-15
CZ287468B6 (en) 2000-12-13
AU5278196A (en) 1996-10-16
US20020038038A1 (en) 2002-03-28
BR9607929A (pt) 1998-06-02
MX9706278A (es) 1997-10-31
OA10513A (fr) 2002-04-22
EE03608B1 (et) 2002-02-15
AU703278B2 (en) 1999-03-25
TW394765B (en) 2000-06-21
ES2140075T3 (es) 2000-02-16
KR100485309B1 (ko) 2005-10-12
NO973923L (no) 1997-08-26
HU223732B1 (hu) 2004-12-28
IS2056B (is) 2005-10-14
ES2143187T3 (es) 2000-05-01
EP0817779A1 (fr) 1998-01-14
US5889043A (en) 1999-03-30
BG101917A (en) 1998-10-30
WO1996030355A1 (fr) 1996-10-03
TNSN96043A1 (fr) 2005-03-15
EA199700269A1 (ru) 1998-04-30
AU5278096A (en) 1996-10-16
PE51097A1 (es) 1997-12-22
SK281928B6 (sk) 2001-09-11
CN1152870C (zh) 2004-06-09
GEP20002211B (en) 2000-08-25
HU223666B1 (hu) 2004-11-29
US6387946B1 (en) 2002-05-14
MX9706568A (es) 1997-11-29
DE69606028T2 (de) 2000-08-10
NZ304901A (en) 1998-12-23
PT817779E (pt) 2000-04-28
AP9701090A0 (en) 1997-10-31
NO973923D0 (no) 1997-08-26
AU711227B2 (en) 1999-10-07
AR001440A1 (es) 1997-10-22
NO973922L (no) 1997-08-26
IL117636A (en) 2004-08-31
AP9701093A0 (en) 1997-10-31
EE9700323A (et) 1998-06-15
CZ303297A3 (cs) 1998-01-14
JP3790826B2 (ja) 2006-06-28
RO115878B1 (ro) 2000-07-28
NO316607B1 (no) 2004-03-08
DK0817779T3 (da) 2000-06-19
KR19980703357A (ko) 1998-10-15
HUP9801201A3 (en) 2000-12-28
GR3032316T3 (en) 2000-04-27
IS4536A (is) 1997-07-31
PL188987B1 (pl) 2005-05-31
KR19980703287A (ko) 1998-10-15
SK130297A3 (en) 1998-03-04
DE69604653D1 (de) 1999-11-18
UY24370A1 (es) 2001-10-25
SK281927B6 (sk) 2001-09-11
SK130197A3 (en) 1998-04-08
CN1179776A (zh) 1998-04-22
NO316379B1 (no) 2004-01-19
JP2941951B2 (ja) 1999-08-30
BG101918A (en) 1998-10-30
KR100297196B1 (ko) 2001-11-22
CA2214319C (fr) 2004-02-17
OA10514A (fr) 2002-04-22
ATE188471T1 (de) 2000-01-15
CZ303097A3 (cs) 1998-01-14
TR199701040T1 (xx) 1998-01-21
NZ304900A (en) 1998-09-24
TR199701042T1 (xx) 1998-01-21
DK0817780T3 (da) 2000-03-27
CN1213042C (zh) 2005-08-03
AP785A (en) 1999-11-26
IS4567A (is) 1997-09-23
EA199700270A1 (ru) 1998-02-26
CA2214319A1 (fr) 1996-10-03
PL188284B1 (pl) 2005-01-31
MY121225A (en) 2006-01-28
BG63009B1 (bg) 2001-01-31
EA000567B1 (ru) 1999-12-29
HUP9801204A1 (hu) 2000-05-28
EP0817780A1 (fr) 1998-01-14
RO115877B1 (ro) 2000-07-28
EA000709B1 (ru) 2000-02-28
US6331635B1 (en) 2001-12-18
HUP9801204A3 (en) 2000-12-28
DE69606028D1 (de) 2000-02-10
IL117636A0 (en) 1996-07-23
WO1996030356A1 (fr) 1996-10-03
EP0817779B1 (fr) 2000-01-05
BG63121B1 (bg) 2001-04-30
EP0817780B1 (fr) 1999-10-13
CA2214321A1 (fr) 1996-10-03
ATE185562T1 (de) 1999-10-15
JPH11500141A (ja) 1999-01-06
PL322499A1 (en) 1998-02-02
BR9607930A (pt) 1998-06-02
CN1179775A (zh) 1998-04-22
CO4700576A1 (es) 1998-12-29
GR3031526T3 (en) 2000-01-31
AP753A (en) 1999-07-21
CA2214321C (fr) 2008-01-22
PL322465A1 (en) 1998-02-02
UY24192A1 (es) 1996-06-14
EE03609B1 (et) 2002-02-15
DE69604653T2 (de) 2000-05-31
JPH11502531A (ja) 1999-03-02
NO973922D0 (no) 1997-08-26
HUP9801201A2 (hu) 2000-05-28
GEP20002188B (en) 2000-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287326B6 (en) Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which the taxoids are comprised
US5847170A (en) Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5580997A (en) Baccatin III derivatives
CZ294972B6 (cs) Taxoidy, meziprodukty pro jejich přípravu, způsoby přípravy taxoidů a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující
AU715228B2 (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6372780B2 (en) Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
CZ287430B6 (en) Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said taxoids are comprised
CZ287649B6 (en) Taxoids, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
US5968931A (en) Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
MXPA97006278A (en) New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130325