PL188987B1 - Nowe taksoidy i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Nowe taksoidy i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL188987B1 PL188987B1 PL96322499A PL32249996A PL188987B1 PL 188987 B1 PL188987 B1 PL 188987B1 PL 96322499 A PL96322499 A PL 96322499A PL 32249996 A PL32249996 A PL 32249996A PL 188987 B1 PL188987 B1 PL 188987B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- oxo
- hydroxy
- acetoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N (2r,4s,5r)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-IPMKNSEASA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004668 Biliary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000245165 Rhododendron ponticum Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMMEIVDLOPSJN-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.CC#N.ClCCl WGMMEIVDLOPSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- QZVMXLCXVWJNKU-UHFFFAOYSA-N butane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CCCC QZVMXLCXVWJNKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N urea;hydrate Chemical compound O.NC(N)=O WTHDKMILWLGDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe taksoidy o wzorze ogólnym: w którym: Z oznacza rodnik o wzorze ogólnym: w którym: R 1 oznacza rodnik R2-O-CO-, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, a R3 ozna- cza rodnik fenylowy, R4 oznacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkoksy zawierajacy od 1 do 3 atomów wegla, a R 5 oznacza rodnik metoksy. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe taksoidy i sposób ich wytwarzania.
Związki o ogólnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o ogólnym wzorze (II), wykazują godne uwagi właściwości przeciwnowotworowe i przeciwbiałaczkowe.
Taksany są obszerną grupą związków znanych z opisów patentowych EP 0639577,
WO 94/18164.
Opis patentowy EP 0639577 dotyczy fosfonoksymetylo oraz metylotiometylo paklitakseli. Opis patentowy według publikacji WO 94/18164 odnosi się do metody otrzymywania pochodnych takseli w reakcji bakatyny IlI z β-laktamami.
Natomiast, związki według wynalazku są nowymi związkami o ogólnym wzorze:
(i)
188 987 w którym Z oznacza rodnik o wzorze ogólnym:
OH w którym Ri oznacza rodnik R2-O-CO-, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, a R3 oznacza rodnik fenylowy, R4 oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkoksy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, a R5 oznacza rodnik metoksy.
Według wynalazku sposób wytwarzania taksoidów o wzorze I, w którym Z oznacza rodnik o wzorze (II), charakteryzuje się tym, że związek o wzorze ogólnym:
w którym R4 oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkoksy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, a R5 oznacza rodnik metoksy, estryfikuje się za pomocą kwasu o wzorze ogólnym:
w którym Ri oznacza rodnik R2-O-CO-, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, a R3 oznacza rodnik fenylowy, R i R7 tworzą razem nasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny o wzorze (VI):
r,-n. .0 (VI)
V
Rg Rg otrzymując ester o wzorze ogólnym:
(V) w którym Ri, R3, R4, R5, Rg i R7 mają wyżej podane znaczenia, i w którym grupy zabezpieczające R7 i/lub Ró i R7 zastępuje się atomami wodoru postępując w sposób następujący: gdy Ró i R7 tworzą razem 5-członowy pierścień heterocykliczny o wzorze ogólnym:
(VI)
Re Re w którym Ri ma wyżej podane znaczenia, jeden z Rs i R9 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym 1 atom węgla,
188 987 to ugrupowanie zabezpieczające utworzone przez Re i R7 zastępuje się atomami wodoru działając w obecności kwasu mineralnego albo organicznego stosowanego samodzielnie albo w mieszaninie w ilości stechiometrycznej albo katalitycznej, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi, eterów, estrów, węglowodorów alifatycznych, chlorowcowanych węglowodorów aromatycznych i węglowodorów aromatycznych w temperaturze wynoszącej od -10°C do 60°C, a zwłaszcza od 15°C do 30°C.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
(2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β-hydroksy-7 β, 10 β-dimetoksy-9-okso-11 -taksen-13 α-ylu.
(2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1e-hydroksy-5e,20-epoksy-7e-metoksy-10e-etoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu.
(2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1 p-hydroksy-5 β ,20-epoksy-7p-metoksy-10 β-(propylo-1 )oksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu.
Estryfikację przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (IV) można prowadzić w obecności czynnika kondensującego (karbodiimid, reaktywny węglan) i środka aktywującego (aminopirydyny) w rozpuszczalniku organicznym (eter, ester, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, chlorowcowane węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne) w temperaturze od -10°C do 90°C.
Estryfikacji można również dokonać, stosując kwas o ogólnym wzorze (IV) w postaci bezwodnika symetrycznego, działając w obecności środka aktywującego (aminopirydyny) i w rozpuszczalniku organicznym (etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, chlorowcowane węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne) w temperaturze od 0°C do 90°C.
Estryfikację można również przeprowadzić, stosując kwas o ogólnym wzorze (IV) w postaci halogenku lub w postaci bezwodnika mieszanego z kwasem alifatycznym lub aromatycznym, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady (trzeciorzędowa amina alifatyczna), działając w rozpuszczalniku organicznym (etery, estry, ketony, nitryle, węglowodory alifatyczne, chlorowcowane węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne) w temperaturze 0°C-80°C.
Re korzystnie oznacza atom wodoru, a R7 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, lub tez R i R? tworzą razem nasycony pierścień heterocykliczny 5-członowy.
Gdy R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza korzystnie rodnik metoksymetylowy, 1 -etoksyetylowy, benzyloksymetylowy, trimetylosililowy, trietylosililowy, p-trimetyłosililoetoksymetylowy, benzyloksykarbonylowy lub tetrahydropiranylowy.
Gdy Rg i R7 tworzą razem pierścień heterocykliczny jest to korzystnie pierścień oksazolidynowy ewentualnie mono- lub gem-podstawiony w pozycji 2.
Generalnie działanie pochodnej sililowej o ogólnym wzorze (X) na 10-dezacetylobakatynę III prowadzi się w pirydynie lub trietyloaminie ewentualnie w obecności organicznego rozpuszczalnika, takiego jak węglowodór aromatyczny, w szczególności benzen, toluen lub ksyleny w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.
Generalnie, działanie związku o ogólnym wzorze (XII) na związek o ogólnym wzorze (XI) prowadzi się po podstawieniu metalem grupy hydroksy w pozycji 10 przy użyciu wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodu, azydku metalu alkalicznego, takiego jak azydek litu lub pochodnej alkilowej metalu alkalicznego, takiej jak butylolit, działając w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran w temperaturze 0°C-50°C.
Generalnie wymianę zabezpieczających grup sililowych w związku o ogólnym wzorze (XIII) na atomy wodoru prowadzi się przy użyciu kwasu, takiego jak kwas fluorowodorowy lub kwas trifluorooctowy w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub pirydyna ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, zawierającymi 1-4 atomów węgla, ewentualnie połączonej z obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak nitryl w szczególności acetonitryl lub chlorowcowany węglowodór alifatyczny, taki jak dichlorometan, w temperaturze 0°C-80°C.
188 987
Generalnie, działanie związku o ogólnym wzorze (XV) na związek o ogólnym wzorze (XIV) zachodzi w warunkach podanych poprzednio dla działania związku o ogólnym wzorze (Xn) na związek o ogólnym wzorze (XI).
Reakcje sililowania, przyłączania grup funkcyjnych i wymiany grup zabezpieczających na atomy wodoru prowadzi się w warunkach analogicznych opisanych wyżej.
można otrzymać w warunkach podanych w europejskim opisie patentowym EP 0 336 841 i międzynarodowych zgłoszeniach patentowych PCT WO 92/09589 i WO 94/07878, lub z produktów o ogólnym wzorze:
(XX) w których Ri i R3 są określone jak poprzednio zgodnie ze znanymi metodami zabezpieczania grupy hydroksy w łańcuchu bocznym bez naruszania reszty cząsteczki.
Nowe związki o ogólnym wzorze (I) otrzymane sposobem według wynalazku, można oczyszczać znanymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia.
Nowe związki o ogólnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o ogólnym wzorze (II) wykazują godne uwagi właściwości biologiczne.
In vitro pomiar aktywności biologicznej wykonuje się na tubulinie wyekstrahowanej z mózgu świni metodą M.L.Shelanskiego i in. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Badanie depolimeryzacji mikrotubul w tubulinie wykonuje się metodą według G Chau iere'a i in., C. R. Acad. Sci., 293, seria II, 501-503 (1981). W tym badaniu produkty o ogólnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o ogólnym wzorze (II), okazują się co najmniej tak aktywne jak taksol i Taxotere.
In vivo, związki o ogólnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o ogólnym wzorze (II), okazują się aktywne u myszy zaszczepionych czerniakiem B16 w dawkach od 1 do 10 mg/kg na drodze dootrzewnowej jak również wobec innych guzów nowotworowych ciekłych i litych.
Nowe związki wykazują właściwości przeciwnowotworowe, a w szczególności aktywność wobec guzów nowotworowych odpornych na Taxol® lub Taxotere®. Takie nowotwory obejmują guzy nowotworowe okręznicy, które wykazują wysoką ekspresję genu mdr 1 (gen odporności na wiele leków). Odporność na wiele leków jest zwykłym terminem odnoszącym się do oporności guza nowotworowego wobec różnych związków, o różnych strukturach i mechanizmie działania. Taksoidy są ogólnie znane jako silnie rozpoznawane przez doświadczalne guzy nowotworowe, takie jak P388/DOX, linię komórkową wyselekcjonowaną ze względu na swą oporność wobec doksorubicyny (DOX), którą wyraża mdr 1.
Następujące przykłady objaśniają niniejszy wynalazek.
188 987
Przykład 1
Do zawiesiny, zawierającej 217,8 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1p, 13a-dihydroksy-7β,103-dimetoksy-9-okso-11-taksenu, 200 mg kwasu (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylowego i 50 mg sproszkowanego sita molekularnego 4 A w 2 cm3 octanu etylu, dodano kolejno w temperaturze około 20°C 126 mg dicykloheksylokarbodiimidu, potem 14 mg 4-N,N'-dimetyloaminopirydyny. Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze około 20°C w atmosferze argonu przez 16 godzin, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 50 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2 cm (gradient elucii: octan etylu-dichlorometan od 10-90 do 40-60 objętościowo) odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje zawierające jedynie produkt poszukiwany połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°Ć w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 271,8 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-53,20-epoksy-1e-hydroksy-73,10P-dimetoksy-9-okso--l-taksen-13a-ylu w postaci białego ciała stałego o następującej charakterystyce:
Widmo NmR 'Η (400MHz; CDCI3 z kilkoma kroplami CD3OD d4; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz): 1,02 (s,9H:C(CH3)3); 1,10 (s,3H:CH3); 1,17 (s,3H:CH3); 1,63 (s,3H:CH3); od 1,65 do 1,85 i 2,60 (2mts,lH każdy:CH2 w 6); 1,78 (mf,3H:CH3); 2,02 i 2,15 (2dd,J=14 i 9,1H kazdy:CH2 w 14); 2,14 (s,3H:CH3); 3,22 i 3,35 (s,3H każdy:OCH3); 3,64 (d,J=7,lH:H w 3); 3,73 (mt,lH:H w 7); 3,76 (s,3H:ArOCH3;4,06 i 4,16 (2d.J=8,5,1H kazdy:CH2 w 20); 4,53 (d,J=5,1H:H w 2'); 4,67 (s,1H:H w 10); 4,85 (d szeroki,J=10,lH:H w 5); 5,36 (mt,lH:H 3'); 5,52 (d,J=7,lH:H w 2); 6,07 (mt,1H:H w 13); 6,33 (mf,lH:H w 5'); 6,88 (d,J=8,2H:H aromatyczne w orto OCH3); od 7,25 do 7,40 (mt,7H:H aromatyczne w 3' i H aromatyczne w meta OCH3); 7,43 (t,J=7,5,2H:OCOCóH5 H w meta); 7,58 (t,J=7,5,1H:OCOC6H5 H w para); 7,96 (t,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
Roztwór 446,3 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4 a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1e-hydroksy7 β, 10e-dimetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w 11,6 cm3 0,1 N roztworu chlorowodoru w etanolu utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze około 0°C przez 16 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono 40 cm3 dichlorometanu i 5 cm3 wody destylowanej. Po dekantacji ekstrahowano fazę wodną 5 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne zebrano razem, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze szkła spiekanego, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 424,2 mg ciała stałego barwy jasnozółtej, którą oczyszczono na drodze preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej [12 płytek preparatywnych Merck, Kieselgel 60F254, grubość 1 mm, naniesienie w roztworze w mieszaninie metanoldichlorometan (5-95 objętościowo), stosując jako eluent mieszaninę metanol-dichlorometan (5-95 objętościowo)]. Po elucji warstwy odpowiadającej produktowi głównemu, mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), przesącza się przez sączek ze szkła spiekanego, po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymano 126 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionianu 4 a-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1β9hydroksy-7β,10β-dimetoksy-9-okso9l1-taksen-13a-ylu w postaci pianki o barwie kości słoniowej o następującej charakterystyce:
Skręcalność [a]d20=-32,9 (c = 0,5; metanol).
Widmo NMR Ή (400 MHz;CDCh; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz): 1,23 (s,3H:CHa); 1,25 (s,3H:CH3); 1,39 (s,9H:C(CH3)3); 1,70 (s,1H:OH w 1); 1,75 (s,3H:CH3); 1,82 i 2,72 (2mts,1H kazdy:CH2 w 6); 1,91 (s 3HUH3); 2,31 (AB ograniczony, 2H:CH2 w 14); 2,39 (s,3H:COCH3); 3,33 i 3,48 (2s,3H kazdy:OCH3); 3,48 (mt,lH:OH w 2') 3,85 (d,J=7,1H.H w 3); 3,88 (dd,J= 11 i 7,1H:H w 7); 4,20 i 4,33 (2d,J=8,5,1H każdy CH2 w 20);
4,65 (mt,lH:H w 2'); 4,83 (s,lH:H w 10); 5,00 (d szeroki,J=10,1H:H w 5); 5,30 (d szeroki, J=10,1H:H w 3); 5,47 (d,J=1O,1H:COONH);5,66 (d,J=7,1H:H w 2); 6,24 (t szeroki,,I =9,1H:H w 13); od 7,30 do 7,50 (mt,5H:H aromatyczne w 3'); 7,52 (t,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w meta); 7,63 (t,J=7,5,1H:OCOC6H5 H w para); 8,12 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
188 987
4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1 β, 13 a-dihydroksy-7 β, 10 β-dimetoksy-9-okso-11-taksen (czyli 7β,10e-dimetoksy-7β,10β-10-dezacetoksbakatynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 500 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-l β,7β,13 α-trihydroksy-10β-metoksy-9-okso-11-tαksenu w 5 cm3 jodometanu i 0,5 cm3 dimetyloformamidu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 0°C, dodano porcjami 86 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Po 45 minutach w temperaturze około 0°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 cm3 octanu etylu i 8 cm3 wody destylowanej. Po dekantacji fazę organiczną przemyto dwa razy 8 cm3 wody destylowanej, 8 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 570 mg ciała stałego barwy jasnozółtej, które oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 50 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako element mieszaninę metanol-dichlorometan (2-98 objętościowo), odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje zawierające jedynie poszukiwany produkt połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 3 80 mg 4 a-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 β, 13 a-dihydroksy-7 β, 1 O^--^ii^<^1toksy-9-okso-11-taksen w postaci ciała stałego barwy jasnozółtej o następującej charakterystyce:
Widmo NMR 'H (400 MHz;CDCh z kilkoma kroplami CD3OD d4; przesunięcia chemiczne 5 w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz): 1,03 (s,3H:CH3); 1,11 (s,3H:CH3); 1,65 (s,3H:CH3) 1,72 i 2,67 (2mts,lH każdy:CH2 w 6); 2,05 (s,3H:CH3); 2,21 (AB ograniczony, J=14 i 9, 2H:CH2 w 14); 2,25 (s,3H:COCH3); 3,26 i 3,40 (2s,3H każdy:OCH3); 3,85 (d,J=7, 1H:H w 3); 3,89 (dd,J=11 i 6,5,1H:H w 7); 4,12 i 4,25 (2d,J=8,5,1H każdy CH2 w 20); 4,78 (t szeroki, J=9,1H:H w 13); 4,83 (s,1H:H w 10); 4,98 (d szeroki,J=10,lH:H w 5); 5,53 (d,J=7, 1H:H w 2); 7,43 (t,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w meta); 7,56 (t,J=7,5,1H:OCOC6H5 H w para); 8,05 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1 β ,7β, 13a-trihydroksy-1(^-metoksy-9-okso-11 -taksen (czyli 10β-metoksy-10-dezαcetoksybakαtynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 3,62 g 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy^-hydroksy-10p-metoksy-9-okso-7β,13a-bistrietylosililoksy-Π-taksenu w 30 cm3 dichlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 0°C, dodano wolno 50cm3 kompleksu fluorek wodoru-trietyloamina (3HF-Et3N). Po 48 godzinach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do zawiesiny 100cm3 przesyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu utrzymywanego w temperaturze około 0°C. Po dekanacji fazę wodną ekstraktowano trzy razy 80 cm3 dichlorometanu, a potem dwa razy 80 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne zebrano razem, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez siarczan magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 3,45 g żółtej pianki, którą oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 150 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 3,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dichlorometan (5-^975 objętościowo), odbierając frakcje po 35 cm3. Frakcje zawierające jedynie produkt poszukiwany połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C wciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 1,97 g 4a-acetoksy-2a-berzoiloksy-5p,20-epoksy-^Jβ,13β-trihydroksy-10β-metoksy-9-okso-11-taksenu w postaci białego ciała stałego 0 następującej charakterystyce:
Widmo NMR ‘H (400 MHzjCDCb; przesunięcia chemiczne 8 w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,10 (s,3H:CH3); 1,19 (s,3H:CH3); 1,48 (d,J=8,5,1H:OH w 13); 1,70 (s,3H:CH3); 1,81 i 2,61 (2mts,1H każdy:CH2 w 6); 2,09 (d,J=5,1H:OH w 7); 2,11 (s,3H:CH3); 2,30 (s, 3H:COCH3); 2,32 (d,J=9,2H:CH2 w 14); 3,48 (s,3H:OCH3); 3,97 (d,J=7,lH:H w 3); 4,18 i 4,33 (2d,J=8,5,1H każdy CH2 w 20); 4,31 (mt,1H:H w 7); 4,93 (mt,lH:H w 13); 4,99 (s, 1H:H w 10); 5,01 (d szeroki,J=10,1H:H w 5); 5,66 (d,J=7,lH:H w 2); 7,49 (t,J=7,5, 2H.OCOC6H5 H w meta); 7,63 (t,J=7,5,lH:OCOC6H5 H w para); 8,12 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
188 987
4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β-hydroksy-10 β-metoksy-9-okso-7 β, 13αbistrietylosililoksy-11-taksen (czyli 10β-metoksy-10-dezacetoksy-7,13-bistrietylosililo-bakatynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 5 g 4 a-acetoksy-2 a-benzoiloksy-53,20-epoksy-lp,103-dihydroksy-9-okso-7β, 13a-bistrietylosiiiioksy-l l-taksenu w 25 cm3 jodometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 0°C dodano porcjami 375 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Roztwór utrzymywano przy mieszaniu w ciągu 45 minut w temperaturze około 0°C, potem przez 5 godzin 30 minut w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono znów do temperatury około 0°C i dodano porcjami 125 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Po upływie 1 godziny w temperaturze 20°C, a potem 18 godzin w temperaturze 5°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodając 50 cm3 dichlorometanu, wylano do 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i zdekantowano. Fazę wodną ekstrahowano 2 razy 30 cm3 dichlorometanu, po czym zebrano razem fazy organiczne, przemyto je 10 cm3 wody destylowanej, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 5,15 g żółtej pianki, którą oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 300 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 5 cm (gradient elucji: octan etylu-dichlorometan od 0-100 do 10-90 objętościowo), odbierając frakcje po 30 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwany produkt, połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Otrzymano w ten sposób 3,62 g 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy5β,20-epoksy-1β-hydroksy-10β-metoksy-9-okio-7β,13α-bistrietylosililoksy-i 1-taksenu w postaci pianki jasnożółtej o następującej charakterystyce:
Widmo NMR Ή (600 MHz;CDC13; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz):0,58 i 0,69 (2 mts, 6H każdy:CH2 etyl); 0,97 i 1,04 (2t,J=7,5,9H kazdy:CH3 etyl); 1,15(s,3H:CH3); 1,18 (s,3H:CH3); 1,58 (s,1H:OH w 1); 1,68 (s,3H:CH3); 1,89 i 2,48 (2mts, 1H kazdy:CH2 w 6); 2,04 (s,3H:CH3); 2,15 i 2,23 (2dd,J=16 i 9,1H kazdy:CH2 w 14); 2,29 (s, 3H:COCH3); 3,40 (s,3H:OCH3); 3,83 (d,J=7,lH:H w 3); 4,15 i 4,30 (2d,J=8,5,1H każdy:CH2 w 20); 4,43 (dd,J=11 i 7, 1H:H w 7); 4,91 (s,1H:H w 10); 4,96 (d szeroki,J=10,1H:H w 5); 5,01 (t szeroki, J=9,1H:H w 13); 5,62 (d,J-=7,lH:H w 2); 7,46 (t,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w meta); 7,60 (t,J=7,5,1H:OCOC6H5 H w para); 8,09 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 β, 10 β-dihydroksy-9-okso-7β, 13 α-bistrietylosiiiioksy-11-taksen (czyli 10-dezacetylo-7,13-bistrietylosililobakatynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 14 g 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β,7β,10β,13α-tetrahydroksy-9-okso-11 -taksenu (10-dezacetylobakatyny III) w 50 cm- bezwodnej pirydyny, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodano 10,8 cm- chlorku trietylosililu. Po 17 godzinach w temperaturze około 20°C, mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury około 115°C, po czym dodano 10,8 cm3 chlorku trietylosililu. Po 3 godzinach 15 minutach w temperaturze około 115°C, mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury około 20°C, rozcieńczono 30 cm3 octanu etylu i 100cm3 wody destylowanej. Po dekanacji fazę wodną ekstrahowano 2 razy 50cm3 octanu etylu. Fazy organiczne zebrano razem, przemyto 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 63,1 g oleju barwy brązowej, który oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 800g krzemionki (0,063-0,2mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 7 cm (gradient elucji: octan etylu-dichlorometan od 0-100 do 5-95 objętościowo), odbierając frakcje po 60 cm3. Frakcje zawierające jedynie poszukiwany produkt połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 9,77 g 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-ip,10p-dihydroksy-9-okso-10β-metoksy-7β,13a-bistrietylosililoksy-11-taksenu w postaci pianki barwy kremowej o następującej charakterystyce:
Widmo NMR ’H (400 MHz;CDC13; przesunięcia chemiczne 8 w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz):0,55 i 0,68 (2mts,6H każdy:CH2 etyl); 0,94 i 1,03 (2t,J=7,5,9H każdy:CH3 etyl); 1,08
188 987 (s,3H:CHa); 1,17 (s,3H:CH3); 1,58 (s,1H:OH w 1); 1,73 (s,3H:CH3); 1,91 i 2,57 (2mts,lH każdy:CH2 w 6); 2,04 (s,3H:CH3); 2,12 i 2,23 (2dd,J=16 i 9,1H każdy:CH2 w 14); 2,30 (s,3H:COCH3); 3,88 (d,J=7,lH:H w 3); 4,16 i 4,32 (2d,J^8,^,lH każdy:CH2 w 20); 4,27 (d,J=l,lH:OH w 10); 4,40 (dd,J= 11 i 7,1H:H w 7); 4,95 (d szeroki,J=10,1H:H w 5); 4,95 (mt,lH:H w 13); 5,16 (d,J=l,lH:H w 10); 5,60 (d,J=7,lH:H w 2); 7,46 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H w meta); 7,60 (t,J=7,5,lH:OCOC6H5 H w para); 8,09 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
Przykład 2
340 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonyło-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5 -karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1 β-hydroksy-7β, 10P-dimetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu rozpuszczono w 8 cm3 0,1N etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego o 1% wody. Tak otrzymany roztwór mieszano przez 13 godzin w temperaturze około 20°C, potem przez 80 godzin w temperaturze 4°C i dodano do niego 20 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną oddzielono przez dekanację i przemyto ją kolejno 3 razy 5 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 300 mg białej pianki, która oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym osadzonym na płytkach [grubość żelu 1 mm, płytki 20x20 cm, eluent:dichlorometan-metanol (95-5 objętościowo)] frakcjami po 80 mg (4 płytki). Po lokalizacji promieniami UV strefy odpowiadającej zaadsorbowanemu produktowi poszukiwanemu, strefę tę zeskrobano i zebraną krzemionkę przemyto na sączku ze spiekanego szkła 10 razy 5cm3 octanu etylu. Przesącze połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano biała piankę, którą znów oczyszczono tą samą metodą [3 płytki 20x20x1 mm; eluent: dichlorometan-octan etylu (90-10 objętościowo)]. Otrzymano w ten sposób 205 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1 β-hydroksyl, 10e-dimetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Skręcalność: [a]°20 = -33 (c=0,5;metanol).
Widmo NMR ’H (400 MHz; CDCfi; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stale sprzęzenia J w Hz); 1,23 (s,3H:-CH3); 1,25 (s,3H:-CH3); 1,39 [s,9H:-C(CH3)3]; 1,7 (s,lH:-OH w 1); 1,75 (s,3H:-CH3); 1,82 i 2,72 (2mts,łH każdy:-CH2 w 6); 1,91 (s,3H:-CH3); 2,31 (AB ograniczony, 2H:-CH2 w 14); 2,39 (s,3H:-COCH3); 3,33 i 3,48 (2s,3H każdy:-OCH3); 3,48 (mt,1H:OH 2'); 3,85 (d,J=7,lH:-H w 3); 3,88 (dd,J=11 i 7, 1H:-H w 7); 4,20 i 4,33 (2d,J=8,5,1H każdy:-CH2 w 20); 4,65 (mt,1H:-H w 2'); 4,83 (s,1H:-H w 10); 5,00 (d szeroki,J=10,lH:-H w 5); 5,30 (d szeroki, J=10,1H:-H w 3'); 5,47 (d,J=10,1H:-CONH-); 5,66 (d,J=7,lH:-H w 2); 6,24 (t szeroki, J=9,1H:-H w 13); od 7,30 do 7,50 (mt,5H:-C6H5 w 3'); 7,52 [t,J=7,5,2H:-OCOC6H5 (-H w 3 iH w 5)]; 7,63 [t,J=7,5,1H:-OCOC6H5 (-H w 4)]; 8,12 [d,J=7,5,2H:-OCOC6H5 (-H w 2 i H w 6)]. (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5karboksylan 4 a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-l [l-hydroksy-7p,10p-dimetoksy-9-okso-11-taksen-13a-ylu można wytworzyć następująco:
Do roztworu 1 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1e-hydroksy-7p,10p-bis(metylotiometoksy)-9-okso-11-taksen-13a-ylu w 100 cm3 bezwodnego etanolu, utrzymywanego w atmosferze argonu i przy mieszaniu dodano w temperaturze około 20°C, 100 cm3 etanolowej zawiesiny aktywnego niklu Raneya (otrzymanego z 80 cm3 około 50% handlowej zawiesiny wodnej przez kolejne przemywanie, do pH około 7, 15 razy 100 cm3 wody destylowanej i 5 razy 100 cm3 etanolu). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przy mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze około 20°C, po czym przesączono przez sączek ze spiekanego szkła. Sączek ten przemyto 4 razy 80 cm3 etanolu, przesączę połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 710 mg żółtej pianki, którą oczyszczono przez chromatografię na 60 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm [eluent: dichlorometan-octan etylu (90-10 objętościowo)], odbierając frakcje po 6 cm3. Frakcje zawierające jedynie poszukiwany produkt połączono i zatęzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano w ten sposób 350 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4188 987
-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-1 β-hydroksy7P,10p-dimetoksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5(3,20-epoksy-1 p-hydroksy-7p, 1 Οβ-bis (metylotiometoksy)-9-okso-ll-taksen-13a-ylu można wytworzyć następująco:
Do roztworu 3,1 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-53,20-epoksy-l|3^,10(3-trihy-droksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu rozpuszczonego w 102 cm3 dimetylosulfotlenku, utrzymywanego w atmosferze argonu i przy mieszaniu, dodano w temperaturze około 20°C, 2,3cm3 kwasu octowego i 7,55 cm3 bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przy mieszaniu przez 7 dni w temperaturze około 20°C, po czym wylano do mieszaniny 500 cm3 wody destylowanej i 250 cm3 dichlorometanu, dodano następnie przy dobrym mieszaniu 30 cm3 nasyconego wodnego roztworu węglanu potasu do pH około 7. Po 10 minutach mieszania oddzielono fazę organiczną przez dekanację i estrahowano fazę wodną 2 razy 250 cm3 dichlorometanu. Połączono fazy organiczne, przemyto je 250 cm3 wody destylowanej, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°Ć. Otrzymano 5,2 g oleju barwy jasnożółtej, który oczyszczono przez chromatografię na 200 g krzemionki (0,063-0,4 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 3 cm [eluent: dichlorometan-metanol (99-1 objętościowo)], odbierając frakcje po 50 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwany produkt, połączono i zatęzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano w ten sposób 1,25 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-^-hydroksy-7β, 1 Οβ-bis (metylotiometoksy)-9-okso-l l-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(2R,4 S, 5R)-3 -tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3 -oksazołidyno-5 -karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiłoksy-5 β,20-epoksy-1 β,7β, 10(5-trihydroksy-9-okso-11 tak-sen-13a-ylu można wytworzyć następująco:
Roztwór 5,1 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-^-hydroksy-9-okso-7β,10β-1)Ϊ8 (2,2,2-trichloroetoksy) karbonyloksy-ll-taksen-13a-ylu w mieszaninie 100 cm3 metanolu i 100 cm3 kwasu octowego ogrzano, przy mieszaniu i w atmosferze argonu, do temperatury około 60°C, po czym dodano do niego 10 g pyłu cynkowego. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 15 minut w temperaturze 60°C, po czym ochłodzono do temperatury około 20°C i przesączono przez sączek ze spiekanego szkła z warstwą cellitu. Sączek ten przemyto 2 razy 15 cm3 metanolu. Przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Do pozostałości dodano 50 cm3 octanu etylu i 25 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono przez dekantację i przemyto kolejno 25 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 25 cm3 wody destylowanej, po czym suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano w ten sposób 3,1 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-meto-ksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-^^,l(^-trihydroksy-9-okso-l l-taksen-13a-ylu w postaci białej pianki.
(2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylan 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-^-hydroksy-9-okso^,lΟβ-bis (2,2,2-trichloroetoksy)karbonyloksy-ll-taksen-13a-yłu można wytworzyć w warunkach podanych w opisie patentowym WO 94/07878.
Przykład 3
Do zawiesiny, zawierającej 135 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy^,20-epoksy-^-etoksy-^,13a-dihydroksy^-metoksy-9-okso-ll-taksenu,120 mg kwasu (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylowego i 50 mg sproszkowanego sita molekularnego 4 A w 1 cm3 bezwodnego toluenu, dodano kolejno, w temperaturze około 20°C, 76 mg dicykloheksylokarbodiimidu, potem 8,5 mg 4-N,N'-dimetyloaminopirydyny. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze około 20°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę, po czym oczyszczono przez bezpośrednie wprowadzenie do kolumny chromatograficznej pod ciśnieniem atmosferycznym; do 30 g krzemionki (0,06312
188 987
0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm (gradient elucji: octan etylu-dichlorometan od 2-98 do 10-90 objętościowo), odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje zawierające jedynie poszukiwany produkt połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 320,6 mg białego ciała stałego, które oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową: 10 płytek preparatywnych Merck, Kieselgel 60F254, grubość 0,5 mm, naniesienie w roztworze w dichlorometanie, z użyciem jako eluenta mieszaniny metanol-dichlorometan (3-97 objętościowo). Po elucji stref odpowiadających produktom głównym mieszaniną etanoldichlorometan (15-85 objętościowo), przesączeniu przez bawełnę, potem odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymano 47,7 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 e,20-epoksy-10p-etoksv-lp,13a-dihydroksy-7[l-metoksy-9-okso-11-taksenu w postaci ciała stałego barwy kremowej i 37 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 3,20-epoksy-10 β-etoksy-1 P4iydroksy-7p-metoksy-9-okso-11 -aksen-13a-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Widmo NMR (600 MHz;CDCb; temperatura 333°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stale sprzężenia J w Hz): 1,09 (s,9H:C(CH3^); 1,19 (s,3H:CH3); 1,21 (s,3H:CH3); 1,27 (t,J=7,3,3H:CH3 z etylu); 1,43 (s,1H:OH w 1); 1,62 (s,3H:CH3); 1,68 (s,3H:CH3); 1,77 i 2,63 (2mts,1H każdy:CH2 w 6); 1,86 (s,3H:COCH3); 2,13 i 2,22 (2dd,J=16 i 9,1H każdy:CH2 w 14); 3,27 (s,3H:OCH3); 3,45 i 3,68 (2mts,1H każdy:CH2 z etylu); 3,76 (Z,J=7,lH:H w 3); 3,81 (s,3H:ArOCH3); 3,85 (dd,J=11 i 7,1H:H w 7); 4,13 i 4,23 (2d,J=8,5,1H każdy:CH2 w 20); 4,58 (d,J=4,5, 1H:H w 2'); 4,83 (s,1H:H w 10); 4,90 (d szeroki,J=10,1H:H w 5); 5,46 (d,J=4,5,1H:H w 3'); 5,60 (d,J=7 Hz,1H:H w 2); 6,13 (t szeroki,J=9 Hz,1H:H w 13); 6,38 (s, 1H:H 5'); 6,92 (d,J =8,5, 2H:H aromatyczne w orto z OCH3); od 7,30 do 7,50 (mt = 9H:H aromatyczne w 3' -H aromatyczne w meta z OCH3 i OCOCóHs H w meta); 7,59 (t,J=7,5,lH:OCOC6H5 H w para); 8,03 (Z,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
Roztwór 48 g (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbrnylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-10p-etoksy-1e-hydroksy-7p-metoksy-9-okso-11-taksen-13 α-ylu w 5 cm3 octanu etylu i 0,004 cm3 37% stężonego kwasu chlorowodorowego utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze około 20°C przez
1,5 godziny w 3ίΐΏ0©Όΐ·/χ' arggnu. Nasttpnie Doczys^ono mieszzninę reaacyjnnprzez preparatywną chromatografię cienkowarstwową: nrniesinnn surową mieszaninę /erCcyjną na 5 płytek p/eaα/atywnych Merck, Kiezelgel 60F254, grubość 0,5 mm stosując jako eluent mieszmiyp metanol-dichloromatan (4-96 objętościowo). Po elucji strefy odpowiadającej produktowi głównemu mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), filtracji p/zzz bawełnę, potem ndarrowaniu rozpuzzcoαlników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temaeratu/oe około 40°C, otrzymano 28,5 mg (2R,3S)-3-ts'rt-butnCsyCa/bnyylnamiyn-2-hyZ/nCsy-3-feyyloa/nainnianu 4α-rcetokzy-2α-benonilnksy-5 β,20-eaokzy-10e-etoksy-1 β -hyZr(rksy-7β-loetoksy-9-okso-11 -takzen-13a-ylu w postaci pianki barwy kości słoniowej o następującej charakterystyce:
Widmo NMR 1 H (400 MHz;CDCl·}; p/eesunięcir chemiczne δ w ppm; ztrłe sp/eęzenir J w Hz): 1,22 (s,3H:CH3); 1,25 (s,3H:CH3); 1,32 (t,J=7,3H:CH3 z etylu); 1,38 (s,9H:C (CH3)3);1,64 (s,1H:OH w 1); 1,73 (s,3H:CH3); 1,80 i 2,70 (2mts,1H kazdy:CH2 w 6); 1,88 (s,3H:CH3); 2,30 (mt,2H:CH2 w 14); 2,38 (s,3H:COCH3); 3,31 (s,3H:OCH3); 3,44 (mf, 1H:OH w 2j; 3,50 i 3,70 (2mts,1H z etylu); 3,84 (d,J=7,5,lH:H w 3); 3,87 (dd,J=11 i 6,5,1H:H w 7); 4,18 i 4,32 (2d,J=8,5,1H każdy: CH2 w 20); 4,64 (mt,1H:H w 2'); 4,90 (s,lH:H w 10) ; 4,98 (d ^^^i^okii,.f=^10,1H[Hr w 5); 5,28 (d szeroki,J=101lH:H w 3j; 5,42 (d,J= 10,1 H:CONH); 5,64 (d,J=7,5,1H:H w 2); 6,22 (t seernki,J=9,1H:H w 13); od 7,25 do 7,45 (mt 5H:H rromatyczye w 3'); 7,50 (t,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w meta); 7,62 (t,J=7,5, 1H:OCOC6H5 H w para); 8,12 (Z,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
4α-acetnksy-2α-beneniloksy-5 β,20-eankty-10 β-stoksy-1 β, 13α-dihyZroksy-7a-metnkzy-9^80-114^^ (czyli 10e-etoksy-7β-metoksy-l0-dszrcetoksybakrtynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 235 mg 4α-rcetoksy-2α-beyenilnkts-5a,20-epoksy-la,7a,13α-trihydrokzy-10β-stoksy-9-okso-11-trksenu w 2,5 cm3 jodometanu i 1 cm3 dimetyloformamidu, utrzymywanego w atmosferze argonu w tsmae/rtu/ee około 0°C, dodano pn/cjrmi 43 mg 50% (wa188 987 gowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Po 30 minutach w temperaturze około 0°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 40 cm3 octanu etylu, 6 cm3 wody destylowanej i 8 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Po dekanatacji fazę organiczną przemyto 3 razy 8 cm3 wody destylowanej, potem 8 cm3 nasyconego wodnego roztworu NaCl, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 268 mg żółtego ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 30 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm (gradient elucji: octan etylu-dichlorometan od 0-100 do 15-85 objętościowo), odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwany produkt, połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 380 mg 4α-acetoksγ-2α-benzoiloksγ-5β,20-eβoksy-10β-etoksy-1β,13a-dlhydroksy-7β-metoksy-9-okso-11-taksenu w postaci białego proszku o następującej charakterystyce:
Widmo NMR 'H (300 MHz; CDCb z dodatkiem kilku kropli CD2ODd4; przesunięcia chemiczne 6 w ppm; stale sprzężenia J w Hz):0,99 (s,3H:CH3); 1,09 (s,3H:CH3); 1,22 (t,J=7,3,3H:CH3 z etylu); 1,62 (s,3H:CH3); 1,68 i 2,66 (2mts,1H każdy:CH26); 2,03 (s,3H:CH3); 2,13 i 2,22 (2dd,J=16 i 9,1H każdy:CH2 w 14); 2,23 (s,3H:COCH3); 3,23 (s,3H:OCH3); od 3,40 do 3,65 (mt,2H:CH2 z etylu); 3,84 (d,J=7,5,lH:H w 3); 3,88 (dd,J=10 i 6,5,1H:H w 7); 4,10 i 4,23 (2d,J=8,5,lH każdy:CH2 w 20); 4,75 (t szeroki,J=9,lH:H w 13); 4,90 (s,1H:H w 10); 4,97 (d szeroki,J=10,1H:H w 5); 5,51 (d,J=7,5,1H:H w 2); 7,42 (t,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H w meta);7,53 (t,J=7,5 1H:OCOC6H5 H w para); 8,03 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
4a-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 β ,7 β, 13 a-trihydroksy-10 β-etoksy-9-okso-11-taksen (czyli 10β-etoksy-10-dezacetoksybakatynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 591 mg 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydroksy-10β-etoksy-9-okso-7β,13a-bistπetylosillloksy-11-taksenu w 6 cm 3 dichlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodano 9 cm3 kompleksu fluorek wodoru-trietyloamina (3HF-Et3N). Po 21 godzinach w temperaturze około 20°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 40 cm3 dichlorometanu i wylano do zawiesiny 40 cm3 przesyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, utrzymywanej w temperaturze około 0°C. Po rozcieńczeniu 10 cm3 wody destylowanej i dekanacji, fazę wodną ekstrahowano dwa razy 20 cm3 eteru dietylowego. Fazy organiczne zebrano razem przemyto 20 cm3 wody destylowanej, 20cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez siarczan magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 370 mg pianki barwy jasnożółtej, którą oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 35 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm, stosując jako element mieszaninę metanol-dichlorometan (2-98 objętościowo) i odbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwany produkt połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 236,2 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 β ,7 β, 13 a-trihydroksy-10 β-etoksy-9-okso-11 taksenu w postaci białego ciała stałego o następującej charakterystyce:
Widmo NMR *H (400 MHz; CDCb; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,08 (s,3H:CH3); 1,19 (s,3H:CH3); 1,29 (t,J=7,5,3H:CH3 etyl); 1,38 (d,J=9,1H:OH w 7); 1,59 (s,1H:OH w 1); 1,69 (s,3H:CH3); 1,82 i 2,62 (2mts,1H każdy:CH2 w 6); 2,02 (d,J=5,lH:OH w 13); 2,08 (s,3H:CH3); 2,30 (s,3H:COCH3); 2,32 (d,J=9,2H:CH2 w 14); 3,56 i 3,67 (2mts,1H kazdy:OCH2 etyl); 3,98 (d,J=7,lH:H w 3); 4,18 i 4,33 (2d,J=8,5 Hz,1H każdy:CH2 w 20); 4,30 (mt,1H:H w 7); 4,90 (mt,1H:H w 13); 4,99 (dd,J=10 i 1,5,1H:H w 5); 5,05 (mt,1H:H w 10); 5,66 (d,J=7,lH:H w 2); 7,49 (t,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w meta); 7,63 (t,J=7,5,1H:OCOC6H5 H w para); 8,12 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-eβoksy-1 β-hydroksy-10 β-etoksy-9-okso-7β, 13a-bis-trietylosililoksy-11-taksen (czyli 10β-etoksy-l0-dezacetoksy-7,13-bistrietylosllilobakatynę
III) można wytworzyć w następujący sposób:
Do roztworu 1 g 4α-acetoksy-2α-benzolloksy-5β,20-epoksy-1β,10 β -dihydroksy-9-okso-7β,13α-bistrletylosίliloksy-11-taksenu w 3 cm3 jodoetanu i 4 cm3 dimetyloformamidu, u14
188 987 trzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C dodano porcjami 93 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Roztwór utrzymywano przy mieszaniu 17 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodano porcjami 93 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Po 50 minutach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 cm - octanu etylu, 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Fazę organiczną zdekantowano i przemyto sześć razy 10 cm3 wody destylowanej, potem 10 cm 3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 1,2 g żółtej pianki, którą oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 150 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 3,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę octan etyludichlorometan (2-98 potem 5-95 objętościowo), odbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwane produkty połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 379,2 mg 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1 β, 10β-dihydroksy-9-okso-7β, 13a-bistrietylosililoksy-11-taksenu pod postacią pianki barwy jasnożółtej i 430 mg 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β-hydroksy-10β-etoksy-9-okso-7β,13α-bistrietylosililoksy-11-taksenu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Widmo ŃMR ’H (400 MHzjCDCU; przesunięcia chemiczne 8 w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 0,57 i 0,70 (2 mts, 6H każdy:CH2 z etylu); 0,97 i 1,03 (2t,J=7,5, 9H każdy:CH3 z etylu); 1,13 (s,3H:CH3); 1,20 (s,3H:CH3); 1,29 (t,J=7,5, 3H : CH3 z etoksylu w 10); 1,58 (s, 1H : OH w 1); 1,66 (s,3H:CH3); 1,89 i 2,58 (2 mts, 1H każdy:CH2 w 6); 2,03 (s,3H:CH3); 2,13 i 2,23 (2 dd, J=16 i 9, 1H kazdy:CH2 w 14); 2,30 (s, 3H:COCH3); 3,53 (mt, 2H:CH2 z etoksylu w 10); 3,84 (d,J=7, 1H:H w 3); 4,15 i 4,30 (2 d,J=8,5, 1H kazdy:CH2 w 20); 4,43 (dd,J=11 i 6,5, 1H:H w 7); od 4,90 do 5,00 (mt, 2H:H w 13 i H w 5); 5, 01 (s, 1H:H w 10); 5,61 (d,J=7, 1H:H w 2); 7,48 (t,J=7,5, 2H:OCOCćH3 H w meta); 7,61 (t,J=7,5, 1H:0C0C6H5 H w para);
8,10 (d,J=7,5, 2H:OCOCćH5 H w orto).
Przykład 4
Do zawiesiny, zawierającej 115 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5[k20-epoksy-10p-(lpropyl)oksy-1 β, 13u-dihydroksy-7 β-metoksy-9-okso-11-taksenu, 100 mg kwasu (2R,4S,5R)-3tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylowego w 1 cm3 bezwodnego toluenu, dodano kolejno, w temperaturze około 20°C, 65 mg dicykloheksylokarbodiimidu, potem 7 mg 4-N,N'-dimetyloaminopirydyny. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze około 20°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę, po czym oczyszczono ją przez bezpośrednie wprowadzenie do kolumny chromatograficznej pod ciśnieniem atmosferycznym na 30 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm (gradient elucji: octan etylu-dichlorometan od 2-98 do 10-90 objętościowo), odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwany produkt połączono i zątęzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 276,2 mg białego ciała stałego, które oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową: 10 płytek preparatywnych Merck, Kieselgel 60F254, grubość 0,5 mm, naniesienie w roztworze w dichlorometanie, z użyciem jako eluenta mieszaniny metanol-dichlorometan (3-97 objętościowo). Po elucji stref odpowiadających głównym produktom, mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), filtracji przez bawełnę, potem odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymano 84,8 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksy-fenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-10e-(1-propyl) oksy-lβ-hydroksy-7β-metoksy-9-okso-11-taksen-13α-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Widmo NMR *H (300 MHz; CDC13; przesunięcia chemiczne 8 w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz): 0,97 (t,J=7,3H:CH3 z propylu); 1,07 (s,9H:C(CH3b); 1,19 (s,6H:CH3); od 1,50 do 1,80 (mt,3H:OH w 1 i CH2 środkowy propylu); 1,60 (s,3HCH3); 1,70 (s,3H:CH3); 1,78 i 2,63 (2mts,1H każdy.CH2 w 6); 1,82 (mf,3H'COCH3); 2,07 i 2,19 (2dd,J=16 i 9,1H kazdy:CH2 w 14); 3,26 (s,3H:OCH3); 3,30 i 3,58 (2mts,lH kazdy:OCH2 z propylu); 3,73 (d,J=7,5,lH:H w 3); 3,81 (s,3H:ArOCH3); 3,81 (mt,1H:H w 7); 4,09 i 4,23 (2d,J=8,5,1H kazdy:CH2 w 20); 4,57 (d,J=4,5,1H:H w 2'); 4,79 (s,1H:H w 10); 4,90 (d szeroki,J=10,lH:H w 5); 5,40
188 987 (mf,1H:H w 3'); 5,58 (d,J=7,5,1H:H w 2); 6,13 (t szeroki,J=9,1H:H w 13); 6,40 (mf rozszerzony, 1H:H w 5'); 6,92 (d,J=8,5,2H:H aromatyczne w orto z OCH3); od 7.30 do 7,60 (mt,9H aromatyczne w 3'-H aromatyczne w meta z OCH3 i OCOC6H5 H w meta); 7,63 (t,J=7,5,lH:OCOC6H5H w para); 8,03 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
(2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-10 β-(1 -propyl)oksy-1 β-hydroksy-7 β-metoksy-9-okso-11 -taksen-13α -ylu można wytworzyć następująco:
Roztwór 84 mg (2R,4S,5R)-3-tert-butoksykarbonylo-2-(4-metoksylenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-10β-(1-propyl)-oksy-^-hydroksy-7β-metoksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu w 0,84 cm3 octanu etylu i 0,0071 cm3 37% stężonego kwasu chlorowodorowego, utrzymywano przy mieszaniu w temperaturze około 20°C przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Następnie oczyszczono mieszaninę reakcyjną przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową: naniesiono surową mieszaninę reakcyjną na 6 płytek preparatywnych Merck, Kieselgel 60F254, grubość 0,5 mm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-acetonitryl-dichlorometan (3-7-90 objętościowo). Po elucji strefy, odpowiadającej głównemu produktowi, mieszaniną metanol-dichlorometan (15-85 objętościowo), filtracji przez bawełnę, potem odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C, otrzymano 27 mg (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5P,20,epoksy- 10β-( 1 -propyl)oksy-1 β-hydroksy-7β-metoksy-9-okso-Π-taksen-l3α-ylu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Widmo NMR ’H (400 MHz; CDCI3; przesunięcia chemiczne 5 w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz):0,99 (t,J=7, 3H:CH3 z propylu); 1,22 (s,3H:CH3); 1,25 (s,3H:CH3); 1,38 (s, 9H: C(CH3)3);164 (s, 1H:OH w 1); 1,69 (mt, 2H:CH2 środkowy propylu); 1,73 (s,3H:CH3); 1,80 i 2,70 (2 mts, 1H każdy:CH2 w 6); 1,88 (s,3H:CH3); 2,30 (mt, 2H:CH2 w 14); 2,38 (s,3H: COCH3); 3,31 (s,3H: OCH3); 3,36 i 3,64 (2 mts, 1H każdy: OCX2 z propylu); 3,44 (mf, 1H:OH w 2'); 3,84 (d,J=7,5 Hz, 1H:H w 3); 3,87 (dd,J=11 i 6,5, 1H:H w 7) 4,18 i 4,30 (2d, J=8,5, 1H każdy:CH2 w 20); 4,64 (mt, 1H:H w 2'); 4,89 (s, 1H:H w 10); 4,98 (d szeroki, J=10, 1H:H w 5); 5,28 (d szeroki, J=10, 1H:H w 3'); 5,42 (d,J=10, 1H:CONH); 5,64 (d,J=7,5, 1H:H w 2); 6,22 (t szeroki, J=9, 1H:H w 13); od 7,25 do 7,45 (mt, 5H:H aromatyczne w 3'); 7,50 (t, J=7,5, 2H:OCOC6H5 H w meta); 7,61 (t,J=7,5, 1HOC0C6H5 H w para); 8,12 (d,J=7,5, 2H:OCOC6H5 H w orto).
4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-10β-( 1 -propyl)oksy-1 β, 13a-dihydroksy-7Pmetoksy-9-okso-11 -taksen (czyli 10e-(1-propyl)oksy-7 β-metoksy-10-dezαcetoksybakatynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 165 mg 4a-acetoksy-2 α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β,7 β,13a-trihydroksy-10e-(1-propył)oksy-9-okso-11-taksenu w 1,7 cm3 jodometanu i 1 cm3 dimetyloformamidu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 0°C, dodano porcjami 30 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Po 30 minutach w temperaturze około 0°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 40 cm3 octanu etylu, 5 cm3 wody destylowanej i 7 cm 3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Po dekantacji fazę organiczną przemyto trzy razy 7 cm3 wody destylowanej, potem 7 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 224 mg żółtego ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 20 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy 2,5 cm (gradnient elucji: etan etylu-dichlorometan od 0-100 do 15-85 objętościowo), odbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwany produkt, połączono i zatęzono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C wciągu 2 godzin Otrzymano w ten sposób 117,5 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β,20-epoksy-10β-( 1 -propyl)oksy-1 β, 13a-dihydroksy-7 β-metoksy-9-okso-11 -taksenu w postaci białej pianki o następującej charakterystyce:
Widmo NMR 'H (300 MHz; CDCI3; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz): 0,98 (t,J=7,3H:CH3 z propylu); 1,05 (s,3H:CH3); 1,19 (s,3H:CH3); od 1,60 do 1,80 (mt,2H:CH2 środkowy propylu); od 1,65 do 1,85 i 2,66 (2mts,lH każdy:CH2 w 6); 1,72 (s,3H:CH3); 2,10 (s,3H:CH3); od 2,05 do 2,35 (mt,2H:CH w 14); 2,28 (s,3H:COCH3); 3,32
188 987 (s,3H:OCH3); 3,45 i 3,65 (2mts,lH kazdy:OCH2 z propylu); 3,92 (d,J=7,5,1H:H w 3); 3,93 (dd,J=11 i 6,1H:H w 7); 4,16 i 4,32 (2d,J=8,5,1H kazdy:CH2 w 20); 4,90 (mt,1H:H w 13); 4,94 (s,1H:H w 10); 5,03 (d szeroki,J=10,1H:H w 5); 5,60 (d,J=7,5,lH:H w 2); 7,48 (t,J=7,5,2H:OCOCćH5 H w meta); 7,62 (t,J=7,5,1H:OCOC6Hl5 H w para); 8,11 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
a-acetoksy-2 α9benzoiloksy-5 e,20-epoksy-1e,7e,13a-trihydroksy-10 e-(1-propyl)oksy-9-okso-11-taksen (czyli 10e-(1-propyl)oksy-10-dezacetoksybakatynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 585 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5e,20-epoksy-1e-hydroksy- 10β-(1-propyl)oksy-9-okso-7e,13a-bistrietylosililoksy-11-taksenu w 6 cm3 dichlorometanu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodano 8,75 cm3 kompleksu fluorek wodoru-trietyloamina (3HF-Et3N).
Po 24 godzinach w temperaturze około 20°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 cm3 dichlorometanu i wylano do zawiesiny 30 cm3 przesyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, utrzymywanego w temperaturze około 0°C. Po rozcieńczeniu 10 cm3 wody destylowanej i dekantacji, fazę wodną ekstrahowano dwa razy 20 cm3 eteru dietylowego. Fazy organiczne zebrano razem, przemyto 20 cm3 wody destylowanej, 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez siarczan magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 500 mg pianki barwy jasnozółtej, którą oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 40 g krzemionki (0,063-0,2 mm), umieszczonej w kolumnie o średnicy
2,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę metanol-dichlorometan (2-98 objętościowo) i odbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwany produkt, połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 373,8 mg 4α-acetoksy-2α-benzoiloksy95β, 20-ep^ksy-1e,7e,13a-t^ydroksy-10e-(1-piOpyl)oksy-9-okso-11-taksenu w postaci ciała stałego o następującej charakterystyce:
Widmo NMR *H (300 MHz; CDCh; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzęzenia J w Hz): 0,35 (t, J=7, 3H:CH3 z propylu); 1,06 (s,3H:CH3); 1,22 (s,3H:CH3); 1,45 (d,J=7,5, 1H : OH w 7); od 1,60 do 1,80 (mt, 2H:Cdl2 środkowy propylu); 1,67 (s,3H:CH3); 1,83 i 2,62 (2 mts, 1H każdy: CH2 w 6); 2,05 (s,3H:CH3); 2,05 (mt, 1H:OH w 13); 2,27 (AB ograniczony, 2H:CH2 w 14); 2,28 (s,3H: COCH3); 3,40 i 3,57 (2 mts, 1H każdy: OCH2 z propylu); 3,97 (d,J=7,5, 1H:H w 3); 4,15 i 4,30 (2 d,J=8,5, 1H każdy: CH2 w 20); 4,28 (mt, 1H:H w 7); 4,90 (mt, 1H:H w 13); 4,98 (d szeroki, J=10, 1H:H w 5); 5,03 (s, 1H:H w 10); 5,65 (d,J=7,5, 1H:H w 2); 7,50 (t, J=7,5, 2H:OCOC6H H w meta); 7,60 (t, J=7,5, 1H:OCOC6H H w para); 8,00 (d, J=7,5, 2H:OCOC6H5 H w orto).
a-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1 β-hydroksy- 10β-( 1 -propyl)oksy-9-okso-7 β,
-13a-bistrietylosililoksy-11 -taksen (czyli 1 ββ-( 1 -propyl)oksy- 109dezacetoksy-7,13-bistrietylo-sililobakatynę III) można wytworzyć następująco:
Do roztworu 1 g 4<9-aee-ok-9-2α^εηζοΠο^9-ββ,20tepok-y-lβ, 109idihyr-ok-9-9-ok-9 -7p,13a-bistrietylosiłiloksy-11-taksenu w 3 cm3 jodoetanu i 4 cm 3 dimetyloformamidu, utrzymywanego w atmosferze argonu w temperaturze około 20°C, dodano porcjami 93 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Roztwór utrzymywano przy mieszaniu 19 godzin w temperaturze około 20°C, po czym dodano porcjami 93 mg 50% (wagowo) wodorku sodu w oleju wazelinowym. Po 3 godzinach w temperaturze około 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 cm 3 octanu etylu, 10cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Zdekantowaną fazę organiczną przemyto sześć razy 10 cm3 wody destylowanej, potem 10 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono przez sączek ze spiekanego szkła i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze około 40°C. Otrzymano w ten sposób 1,32 g pianki barwy jasnozółtej, którą oczyszczono przez chromatografię pod ciśnieniem atmosferycznym na 150 g krzemionki (0,063-0,2 mm) umieszczonej w kolumnie o średnicy 3,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-dichlorometan (2-98 potem 5-95 objętościowo) i odbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje, zawierające jedynie poszukiwane produkty, połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (0,27 kPa) w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Otrzymano w ten sposób 376,3 mg 42-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epo0sy-1β, 10e-dihydroksy-9-okso-7p, 13a-bistrietylosililoksy188 987
11-taksenu w postaci pianki barwy jasnożółtej i 395,3 mg 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-53,20-epoksy-ip-hydroksy-10p-(l-propyl)oksy-9-okso-7p,13a-bistrietylosililoksy-l 1-taksenu w postaci pianki barwy jasnożółtej o następującej charakterystyce:
Widmo NMR ’H (400 MHz.; CDCI3; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz):0,57 i 0,70 (2mts,6H każdy:CH2 z etylu); 0,94 i 1,03 (2t,J=7,5,9H każdy:CH3 z etylu); 0,94 (t,J=7,5,3H:CH3 z propylu); 1,14 (s,3H:CH3); l,21(s,3H:CH3); 1,67 (s,3H:CH3); 1,69 (mt,2H:CH2 środkowy propylu); 1,88 i 2,48 (2mts,lH kazdy:CH2 w 6); 2,03 (s,3H:CH3); 2,13 i 2,23 (2dd,J=16 i 9,1H każdy: CH2 w 14); 2,30 (s,3H:COCH3); 3,40 (mt,2H:OCH2 z propylu); 3,84 (d,J=7,5,lH:H w 3); 4,16 i 4,30 (2d,J=8,5,lH każdy:CH2 w 20); 4,44 (dd,J=ll i 6,5,1H:H w 7); 4,96 (d szeroki,J=10 Hz,lH:H w 5); 4,97 (s,lH:H w 10); 4,99 (t szeroki,J=9 Hz,lH:H w 13); 5,62 (d,J=7,5,lH:H w 2); 7,48 (t,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w meta); 7,60 (t,J=7,5,lH:OCOC6H5 H w para); 8,10 (d,J=7,5,2H:OCOC6H5 H w orto).
Nowe związki o ogólnym wzorze (I), w którym Z oznacza grupę o ogólnym wzorze (II), przejawiają działanie wyraźnie hamujące nienormalną proliferację komórkową i posiadają właściwości terapeutyczne, pozwalające na leczenie u chorych stanów patologicznych, związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Stany patologiczne obejmują nienormalną proliferację komórkową komórek złośliwych lub niezłośliwych różnych tkanek i/lub organów, włączając w sposób nieograniczający, tkanki mięśniowe, kostne lub łączne, skórę, mózg, płuca, narządy płciowe, układ limfatyczny lub nerkowy, komórki sutkowe lub komórki krwi, wątrobę, narząd trawienny, trzustkę i gruczoły tarczowe lub nadnercza. Te stany patologiczne mogą obejmować również łuszczycę, guzy lite, rak jajnika, sutka, mózgu, prostaty, okrężnicy, żołądka, nerek lub jąder, mięsak Kaposiego, nowotwór dróg żółciowych, kosmówczak, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa, ziarnicę złośliwą, czerniaki, szpiczaki mnogie, przewlekłe białaczki limfocytarne, chłoniaki granulocytarne ostre lub przewlekłe. Nowe związki według wynalazku mogą być szczególnie przydatne do leczenia raka jajnika. Związki według wynalazku można stosować do zapobiegania lub opóźnienia powstawania, względnie ponownego pojawiania się stanów patologicznych albo do leczenia tych stanów patologicznych.
Związki według wynalazku można podawać choremu w różnych postaciach, przystosowanych do wybranej drogi podawania, którą przędę wszystkim jest drogą pozajelitowa. Podawanie drogą pozajelitową obejmuje podawanie dożylne, dootrzewnowe, domięśniowe lub podskórne. Szczególnie zalecane jest podawanie dootrzewnowe lub dożylne.
Związki według wynalazku można stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, które zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze (I) w wystarczającej ilości, dostosowanej do użytku w leczeniu ludzi lub zwierząt. Kompozycje te można wytworzyć zwykłymi metodami, stosując jeden lub kilka środków pomocniczych, nośników lub podłoży farmaceutycznie dopuszczalnych. Dogodne nośniki obejmują rozcieńczalniki, jałowe środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki.
Korzystnie kompozycje występują w postaci roztworów lub zawiesin wodnych i roztworów do wstrzyknięć, które mogą zawierać czynniki emulgujące, barwniki, substancje ochronne lub stabilizatory.
Wybór środków pomocniczych lub podłoży może być spowodowany rozpuszczalnością i właściwościami chemicznymi produktu, szczególnym sposobem podawania i doświadczeniem farmaceutycznym.
Do podawania pozajelitowego używa się jałowych roztworów lub zawiesin wodnych lub nłewodnych. Do wytworzenia roztworów lub zawiesin niewodnych można użyć naturalnych olejów roślinnych, takich jak oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej parafinowy albo organicznych estrów, nadających się do wstrzyknięć, takich jak oleinian etylu. Jałowe roztwory wodne można wytworzyć z roztworu soli farmaceutycznie dopuszczalnej, rozpuszczonej w wodzie. Roztwory wodne nadają się do podawania dożylnego, o ile mają odpowiednio dostosowane pH, i o ile uzyskano izotonię np. dodając odpowiednią ilość chlorku sodu lub glukozy.
Sterylizację można wykonać przez ogrzewanie lub każdym innym sposobem, który nie szkodzi kompozycji.
Oczywiste jest, że wszystkie związki wchodzące do kompozycji według wynalazku powinny być czyste i nietoksyczne w używanych ilościach.
188 987
Kompozycje mogą zawierać co najmniej 0,01% związku terapeutycznie czynnego. Ilość związku czynnego w kompozycji jest taka, aby można było zalecić odpowiednie dawkowanie. Korzystnie kompozycje wytwarza się tak, aby dawka jednorazowa do podawania pozajelitowego zawierała od 0,01 do około 1000 mg produktu czynnego.
Postępowanie lecznicze można prowadzić razem z innymi działaniami leczniczymi, włączając leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, immunoterapię albo radioterapię lub modyfikatory odpowiedzi biologicznych. Modyfikatory odpowiedzi obejmują, w sposób nieograniczający, limfokiny i cytokiny, takie jak interleukiny, interferony (a,(3 lub δ) oraz TNF. Inne czynniki chemioterapeutyczne użyteczne w leczeniu zaburzeń spowodowanych nienormalną proliferacją komórek obejmują, w sposób nieograniczający, czynniki alkilujące, takie jak iperyty azotowe, w szczególności mechloretamina, cyklofosfamid, melfalan lub chlorambucyl, sulfoniany alkilowe jak busulfan, nitrozomoczniki jak karmustyna, lomustyna, semustyna oraz streptozocyna, triazeny jak dakarbazyna, antymetabolity jak analogi kwasu foliowego, w szczególności metotreksat, analogi pirymidyny jak fluorouracyl i cytarabina, analogi puryn jak merkaptopuryna i tioguanina, produkty naturalne jak alkaloidy różanecznika w szczególności winblastyna, winkystyna i wendezyna, epipodofilotoksyny jak etopozyd i tenipozyd, antybiotyki jak daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, bleomycyna, plikamycyna i mitomycyna, enzymy jak L-asparaginaza, różne czynniki jak koordynacyjne kompleksy platyny, w szczególności cisplatyna, podstawione moczniki, takie jak wodorotlenek mocznika, pochodne metylohydrazyny jak prokarbazyna, supresory adrenokortykoidów jak mitotan i aminoglutetymid, hormony i antagoniści jak adrenokortykosteroidy, w szczególności prednizon, progestyny jak kapronian hydroksyprogesteronu, octan metoksyprogesteronu i octan megestrolu, estrogeny jak dwuetylostilbestrol i etynyloestradiol, antyestrogeny jak tamoksyfen, androgeny jak propionian testosteronu i tluoksymesteron.
Aby użyć metod według wynalazku, stosuje się takie dawki, które umożliwiają działanie profilaktyczne lub uzyskanie maksymalnej odpowiedzi terapeutycznej. Dawki zmieniają się zaleznie od postaci podawania, szczególnie dobranego produktu i własnej charakterystyki pacjenta. Zazwyczaj są one takie, aby były skuteczne terapeutycznie w leczeniu zaburzeń związanych z nienormalną proliferacją komórkową. Produkty według wynalazku można podawać tak często, jak potrzeba dla osiągnięcia pożądanego wyniku leczniczego. Pewni chorzy mogą reagować szybko na dawki względnie duże lub małe, po czym potrzebne są lub nie małe dawki przypominające. Zazwyczaj na początku leczenia stosuje się dawki małe, i jeśli trzeba podaje się dawki coraz większe do uzyskania optymalnego wyniku. U innych chorych może być konieczne podawanie dawek przypominających 1 do 8 razy dziennie, korzystnie 1 do 4 razy, zaleznie od wymagań fizjologicznych danego pacjenta. Możliwe jest też, że u pewnych chorych potrzebne jest tylko jedno do dwóch podań dziennie.
U ludzi dawki wynoszą zazwyczaj od 0,01 do 200 mg/kg. Przy podawaniu dootrzewnowym dawki wynoszą zwykle od 0,1 do 100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do 50 mg/kg, a jeszcze bardziej specyficznie od 1 do 10 mg/kg. Przy podawaniu dożylnym dawki zazwyczaj wynoszą od 0,1 do 50 mg/kg, korzystnie od 0,1 do 5 mg/kg, a jeszcze bardziej specyficznie od 1 do 2 mg/kg. Oczywiste jest, że dla wyboru najwłaściwszego dawkowania powinno się wziąć pod uwagę drogę podawania, ciężar chorego, jego ogólny stan zdrowia, wiek i wszystkie czynniki, które mogą wpłynąć na skuteczność leczenia.
Następujący przykład objaśnia kompozycję.
Przykład mg związku otrzymanego w przykładzie 1 rozpuszcza się w 1 cm3 emulgatora Emulphor EL 620 i 1 cm3 etanolu, po czym roztwór rozcieńcza się, dodając 18 cm3 fizjologicznego roztworu soli.
Kompozycję wprowadzoną do fizjologicznego roztworu soli podaje się przez wlew w ciągu jednej godziny.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz
Cena 4,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe ti&soidy o wzorze ogólnym:w którym:Z oznacza rodnik o wzorze ogólnym:w którym:Ri oznacza rodnik R2-O-CO-, w którym R2 oznacza rodnik tert-butylowy, a R3 oznacza rodnik fenylowy, R4 oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkoksy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, a R5 oznacza rodnik metoksy.
- 2. Sposób otrzymywania taksoidów o wzorze I, w którym Z oznacza rodnik o wzorze (II), znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym:w którym R4 oznacza prosty albo rozgałęziony rodnik alkoksy zawierający od 1 do 3 atomów węgla, a R5 oznacza rodnik metoksy, estryfikuje się za pomocą kwasu o wzorze ogólnym:(IV) w którym R1 oznacza rodnik R2-O-CO-, R2 oznacza rodnik tert-butylowy, a R3 oznacza rodnik fenylowy, Rg i R7 tworzą razem nasycony 5-członowy pierścień heterocykliczny o wzorze (VI):188 987 otrzymując ester o wzorze ogólnym:(V) w którym Ri, R3, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenia, i w którym grupy zabezpieczające R7 i/lub Rć i R7 zastępuje się atomami wodoru postępując w sposób następujący:gdy Rć i R7 tworzą razem 5-członowy pierścień heterocykliczny o wzorze ogólnym:w którym Ri ma wyżej podane znaczenia, jeden z Rs i R9 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik fenylowy podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym 1 atom węgla, to ugrupowanie zabezpieczające utworzone przez Rć i R7 zastępuje się atomami wodoru działając w obecności kwasu mineralnego albo organicznego stosowanego samodzielnie albo w mieszaninie w ilości stechiometrycznej albo katalitycznej, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi, eterów, estrów, węglowodorów alifatycznych, chlorowcowanych węglowodorów aromatycznych i węglowodorów aromatycznych w temperaturze wynoszącej od-10°C do 60°C, a zwłaszcza od 15°C do 30°C.
- 3. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 p,20-cpoksy-1(3-hydroksy-7 β, 10β-dimetoksy-9-okso-11 -taksen-13a-ylu.
- 4. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1 β-hydroksy-5p,20-epoksy-7e-metoksy-10β-etoksy-9-okso-11 -taksen-13 α-ylu.
- 5. (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylo-propionian 4a-acetoksy-2a-benzoiloksy-1 β-hydroksy-5 β ,20-epoksy-7 β-metoksy-10 β-Opropylo-1 )oksy-9-okso-11-taksen-13 α-ylu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9503545A FR2732340B1 (fr) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9515381A FR2742754B1 (fr) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Procede de preparation de taxoides |
| PCT/FR1996/000440 WO1996030355A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322499A1 PL322499A1 (en) | 1998-02-02 |
| PL188987B1 true PL188987B1 (pl) | 2005-05-31 |
Family
ID=26231838
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322465A PL188284B1 (pl) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
| PL96322499A PL188987B1 (pl) | 1995-03-27 | 2007-09-11 | Nowe taksoidy i sposób ich wytwarzania |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322465A PL188284B1 (pl) | 1995-03-27 | 1996-03-25 | Nowe taksoidy, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5889043A (pl) |
| EP (2) | EP0817780B1 (pl) |
| JP (2) | JP3790826B2 (pl) |
| KR (2) | KR100485309B1 (pl) |
| CN (2) | CN1213042C (pl) |
| AP (2) | AP753A (pl) |
| AR (1) | AR001440A1 (pl) |
| AT (2) | ATE188471T1 (pl) |
| AU (2) | AU711227B2 (pl) |
| BG (2) | BG63121B1 (pl) |
| BR (2) | BR9607929A (pl) |
| CA (2) | CA2214319C (pl) |
| CO (1) | CO4700576A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ287326B6 (pl) |
| DE (2) | DE69604653T2 (pl) |
| DK (2) | DK0817779T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2009A1 (pl) |
| EA (2) | EA000709B1 (pl) |
| EE (2) | EE03608B1 (pl) |
| ES (2) | ES2140075T3 (pl) |
| GE (2) | GEP20002188B (pl) |
| GR (2) | GR3031526T3 (pl) |
| HU (2) | HU223666B1 (pl) |
| IL (1) | IL117636A (pl) |
| IS (2) | IS2058B (pl) |
| MA (1) | MA23823A1 (pl) |
| MY (1) | MY121225A (pl) |
| NO (2) | NO316607B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ304901A (pl) |
| OA (2) | OA10514A (pl) |
| PE (1) | PE51097A1 (pl) |
| PL (2) | PL188284B1 (pl) |
| PT (1) | PT817779E (pl) |
| RO (2) | RO115878B1 (pl) |
| SK (2) | SK281928B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96043A1 (pl) |
| TR (2) | TR199701040T1 (pl) |
| TW (1) | TW394765B (pl) |
| UY (2) | UY24192A1 (pl) |
| WO (2) | WO1996030356A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA962399B (pl) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500858B2 (en) | 1994-10-28 | 2002-12-31 | The Research Foundation Of The State University Of New York | Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| EP0982027A1 (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | Taxoid derivatives for treating abnormal cell proliferation of the brain |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| JP2002523364A (ja) * | 1998-08-20 | 2002-07-30 | アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム | タキソイド誘導体の新規な使用 |
| EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| EP1020188A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-19 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| HUP0200750A3 (en) * | 2000-02-02 | 2005-02-28 | Univ Florida State Res Found | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| AU2001290636A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| MXPA03002494A (es) * | 2000-09-22 | 2004-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | Metodo para reducir toxicidad de quimio terapias combinadas. |
| US6593334B1 (en) | 2002-05-02 | 2003-07-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| KR101476067B1 (ko) | 2002-09-06 | 2014-12-23 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| US20040122081A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-24 | Gogate Uday Shankar | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| WO2004103344A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US7064980B2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-20 | Sandisk Corporation | Non-volatile memory and method with bit line coupled compensation |
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| GT200500025A (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-30 | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 | |
| PE20050693A1 (es) * | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| JP2008530122A (ja) * | 2005-02-14 | 2008-08-07 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ１０シクロプロピルエステル置換タキサン組成物 |
| PL1871753T3 (pl) * | 2005-03-31 | 2012-12-31 | Accord Healthcare Inc | Wytwarzanie taksanów z 9-dihydro-13-acetylobakatyny iii |
| EP1948669B1 (en) * | 2005-11-04 | 2013-07-10 | Accord Healthcare Inc. | New methods for the preparation of taxanes using chiral auxiliaries |
| US7847111B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-12-07 | Canada Inc. | Semi-synthetic route for the preparation of paclitaxel, docetaxel, and 10-deacetylbaccatin III from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| WO2008067403A2 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Encore Health Llc | Presbyopia treatment by lens alteration |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| US20100197944A1 (en) * | 2007-07-04 | 2010-08-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Docetaxel process and polymorphs |
| FR2926551A1 (fr) | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| CA2718567A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes |
| CA2732508C (en) | 2008-08-11 | 2016-03-15 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| PE20121429A1 (es) | 2009-10-29 | 2012-11-06 | Aventis Pharma Sa | Nuevo uso antitumoral de cabazitaxel |
| EP2503888A4 (en) * | 2009-11-23 | 2015-07-29 | Cerulean Pharma Inc | POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION |
| US8791279B2 (en) * | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| CN102060815B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-09-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种紫杉烷类化合物的制备方法 |
| EP2491925A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| EP2620148A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Aventis Pharma S.A. | Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin |
| LT2678011T (lt) | 2011-02-25 | 2019-12-10 | Sanofi Mature Ip | Priešnavikinis derinys, apimantis kabazitakselį ir cisplatiną |
| EP2688877B1 (en) * | 2011-04-12 | 2017-03-08 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof |
| EP2740477A1 (en) | 2011-08-02 | 2014-06-11 | Astellas Pharma Inc. | Method for treating cancer by combined use of medicinal agents |
| TWI526437B (zh) * | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| EP2760848B1 (en) * | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
| CN102336726B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-11-26 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡巴他赛的制备方法 |
| US20130090484A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-11 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for making an intermediate of cabazitaxel |
| CN102408397B (zh) | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| CN102603724B (zh) * | 2011-10-20 | 2014-02-26 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 二甲氧基紫杉烷类化合物纯化精制的方法 |
| CN102424672A (zh) * | 2011-10-20 | 2012-04-25 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 脱保护基制备二甲氧基紫杉烷类化合物的方法 |
| WO2013072766A2 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel and intermediates thereof |
| CN102417491B (zh) * | 2011-10-31 | 2013-11-06 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 |
| DE112012004569T5 (de) * | 2011-11-01 | 2014-08-14 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Amorphe Form von Cabazitaxel und Verfahren zum Herstellen davon |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| CN102532064B (zh) * | 2011-12-13 | 2015-06-17 | 重庆泰濠制药有限公司 | 二甲氧基多西他赛的合成方法 |
| JP6025861B2 (ja) | 2011-12-13 | 2016-11-16 | アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 |
| EP2880021A4 (en) * | 2012-07-31 | 2015-06-17 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | AMORPHIC CABACITAXEL |
| CN102775435B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种用于制备7,10-甲氧基多西他赛的中间体的合成方法 |
| CN102775434B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-04-08 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物中间体的合成方法 |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| CN103804323A (zh) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种卡巴他赛溶剂化物及其制备方法和应用 |
| KR101407353B1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
| CN104086514A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-10-08 | 上海应用技术学院 | 紫杉醇衍生物及其制备方法 |
| JP6841772B2 (ja) | 2015-02-17 | 2021-03-10 | エラスムス・ユニヴァーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム | 前立腺癌の処置におけるカバジタキセルの使用 |
| EP3093014A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-16 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating cancer |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| CA3148115A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Laekna Limited | Method of treating cancer |
| EP3797834A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
| EP3808345A1 (en) | 2019-10-15 | 2021-04-21 | Sanofi Mature IP | Cabazitaxel in mcrpc patients previously treated with docetaxel and who failed a prior androgen signaling targeted inhibitor agent |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5489601A (en) | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5319112A (en) | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| CA2111527C (en) | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| ATE203016T1 (de) | 1993-12-21 | 2001-07-15 | Univ Hawaii | Cryptophycine |
| AU2814595A (en) | 1994-06-28 | 1996-01-25 | Pharmacia & Upjohn Company | 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| US6201140B1 (en) | 1994-07-28 | 2001-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-0-ethers of taxane derivatives |
| US5481018A (en) | 1995-03-31 | 1996-01-02 | The Dow Chemical Company | Amino nitrile intermediate for the preparation of alanine diacetic acid |
| FR2745814B1 (fr) | 1996-03-06 | 1998-04-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
-
1996
- 1996-03-08 MA MA24180A patent/MA23823A1/fr unknown
- 1996-03-19 PE PE1996000181A patent/PE51097A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-24 IL IL11763696A patent/IL117636A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 JP JP52899696A patent/JP3790826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 CN CNB961928867A patent/CN1213042C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AU AU52780/96A patent/AU711227B2/en not_active Expired
- 1996-03-25 CA CA002214319A patent/CA2214319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 DK DK96909192T patent/DK0817779T3/da active
- 1996-03-25 AU AU52781/96A patent/AU703278B2/en not_active Ceased
- 1996-03-25 DE DE69604653T patent/DE69604653T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 CZ CZ19973030A patent/CZ287326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 KR KR1019970706762A patent/KR100485309B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 AT AT96909192T patent/ATE188471T1/de active
- 1996-03-25 US US08/913,972 patent/US5889043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001093A patent/AP753A/en active
- 1996-03-25 RO RO97-01794A patent/RO115878B1/ro unknown
- 1996-03-25 ES ES96909193T patent/ES2140075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 NZ NZ304901A patent/NZ304901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 BR BR9607929A patent/BR9607929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 GE GEAP19963956A patent/GEP20002188B/en unknown
- 1996-03-25 SK SK1302-97A patent/SK281928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 HU HU9801201A patent/HU223666B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 PL PL96322465A patent/PL188284B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 RO RO97-01793A patent/RO115877B1/ro unknown
- 1996-03-25 CZ CZ19973032A patent/CZ287468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EA EA199700270A patent/EA000709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EE EE9700315A patent/EE03608B1/xx unknown
- 1996-03-25 BR BR9607930A patent/BR9607930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 NZ NZ304900A patent/NZ304900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 TR TR97/01040T patent/TR199701040T1/xx unknown
- 1996-03-25 DE DE69606028T patent/DE69606028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 JP JP8528995A patent/JP2941951B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 TR TR97/01042T patent/TR199701042T1/xx unknown
- 1996-03-25 CN CNB961928840A patent/CN1152870C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 EA EA199700269A patent/EA000567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 DK DK96909193T patent/DK0817780T3/da active
- 1996-03-25 ES ES96909192T patent/ES2143187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 KR KR1019970706691A patent/KR100297196B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-25 CA CA002214321A patent/CA2214321C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-25 AT AT96909193T patent/ATE185562T1/de active
- 1996-03-25 GE GEAP19963957A patent/GEP20002211B/en unknown
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000441 patent/WO1996030356A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-03-25 WO PCT/FR1996/000440 patent/WO1996030355A1/fr active IP Right Grant
- 1996-03-25 PT PT96909192T patent/PT817779E/pt unknown
- 1996-03-25 AP APAP/P/1997/001090A patent/AP785A/en active
- 1996-03-25 HU HU9801204A patent/HU223732B1/hu active IP Right Grant
- 1996-03-25 EP EP96909193A patent/EP0817780B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 EP EP96909192A patent/EP0817779B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-25 SK SK1301-97A patent/SK281927B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 EE EE9700323A patent/EE03609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 TW TW085103611A patent/TW394765B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-26 ZA ZA962399A patent/ZA962399B/xx unknown
- 1996-03-26 DZ DZ960050A patent/DZ2009A1/fr active
- 1996-03-26 TN TNTNSN96043A patent/TNSN96043A1/fr unknown
- 1996-03-26 MY MYPI96001132A patent/MY121225A/en unknown
- 1996-03-27 UY UY24192A patent/UY24192A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 AR AR33592996A patent/AR001440A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-27 CO CO96015209A patent/CO4700576A1/es unknown
- 1996-11-20 UY UY24370A patent/UY24370A1/es not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 IS IS4536A patent/IS2058B/is unknown
- 1997-08-26 NO NO973923A patent/NO316607B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NO NO19973922A patent/NO316379B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 IS IS4567A patent/IS2056B/is unknown
- 1997-09-25 BG BG101918A patent/BG63121B1/bg unknown
- 1997-09-25 BG BG101917A patent/BG63009B1/bg unknown
- 1997-09-26 OA OA70087A patent/OA10514A/fr unknown
- 1997-09-26 OA OA70086A patent/OA10513A/fr unknown
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,929 patent/US6331635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 GR GR990402228T patent/GR3031526T3/el unknown
-
2000
- 2000-01-07 GR GR990402501T patent/GR3032316T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-25 US US09/985,956 patent/US6387946B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-11 PL PL96322499A patent/PL188987B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188987B1 (pl) | Nowe taksoidy i sposób ich wytwarzania | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100346328B1 (ko) | 신규탁소이드및이의제조방법 | |
| RO116194B1 (ro) | Taxoide, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica | |
| WO1996032387A1 (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US6372780B2 (en) | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein | |
| EA001516B1 (ru) | Новые таксоиды, их получение и фармацевтические композиции, их содержащие | |
| HUT77930A (hu) | Új taxoidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SK280950B6 (sk) | Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia tieto taxoidy obsahujúca | |
| CA2214320C (fr) | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| MXPA97006278A (en) | New taxoids, its preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| UA61883C2 (en) | Taxoids, methods for preparation thereof and a pharmaceutical composition based thereon |