KR19980703357A - 신규 택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 - Google Patents

신규 택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 Download PDF

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Abstract

화학식 1의 신규 택소이드, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 대해 기재되어 있다.
화학식 1
화학식 2
상기식에서,
Z가 수소 원자이거나 화학식 2의 라디칼이고,
R1은 임의로 치환된 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-이며,
R2는 임의로 치환된 페닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴 라디칼이며,
R3는 방향족 헤테로사이클릭, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸 라디칼이며,
R4는 치환된 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시 또는 사이클로알카노일옥시 라디칼이며,
R5는 임의로 치환된 알콕시 라디칼 또는 사이클로알킬옥시 또는 사이클로아케닐옥시 라디칼이다.
Z가 화학식 2의 라디칼인 화학식 1의 신규한 생성물은 주목할만한 항암성 및 항백혈병성을 지닌다.

Description

신규 택소이드, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
본 발명은 화학식 1의 신규 택소이드에 관한 것이다.
상기식에서,
Z는 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼이고,
R1은 할로겐 원자 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼, 테노일 또는 퓨로일 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며,
R2는 - 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼 또는 7개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 바이사이클로알킬 라디칼 [여기에서, 이들 라디칼은 할로겐 원자와 하이드록실 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(위치 4에서 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환됨), 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 라디칼(할로겐 원자와 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환됨), 시아노 또는 카복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨],
- 할로겐 원자와 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 바람직하게는 퓨릴 및 티에닐 라디칼 중에서 선택된 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼,
- 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,
R3는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자와 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캡토, 포름일, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아실, 아릴카보닐, 시아노, 카복실, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일 또는 알콕시카보닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클을 나타내며 [페닐, α- 또는 β-나프틸 및 방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체에서 알킬 라디칼 및 기타 라디칼의 알킬 부분은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이다],
R4는 아세틸 라디칼을 제외하고, 아카노일 부분이 비측쇄 또는 측쇄에 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일 라디칼, 알케노일 부분이 비측쇄 또는 측쇄에 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케노일옥시 라디칼, 또는 알키노일 부분이 비측쇄 또는 측쇄에 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키노일옥시 라디칼 [여기에서, 이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼로, 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼로 임의로 치환된다]이거나 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황, 또는 질소 원자 중에서 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나, R4는 사이클로알카노일 부분이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알카노일옥시 라디칼 또는 사이클로알케노일 부분이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케노일옥시 라디칼을 나타내거나 이와는 달리 R4는 벤조일 옥시 라디칼 또는 헤테로사이클릭 부분이 산소, 황 또는 질소 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는 헤테로사이클카보닐옥시 라디칼을 나타내며,
R5는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼로 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄로 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 [여기에서, 이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼로 임의로 치환된다]이거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황, 또는 질소 원자 중에서 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
바람직하게는, R3에 의해 나타낼 수 있는 아릴 라디칼은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드)와 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캡토, 포름일, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이며, 알킬 라디칼과 다른 라디칼의 알킬 부분은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이다.
바람직하게는 R3에 의해 나타낼 수 있는 헤테로사이클릭 라디칼은 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자를 함유하고, 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴옥시 라디칼, 아미노 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 디아킬아미노 라디칼, 아실 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 아실아미노 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐아미노 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 아실 라디칼, 아릴 부분은 6개 내지 10개의 탄소 원자, 시아노, 카복실 또는 카바모일 라디칼을 함유하는 아릴카보닐 라디칼, 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬카바모일 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 디알킬카바모일 라디칼 또는 알콕시 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼로 임의로 치환된 5-원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이다.
바람직하게는, 라디칼 R4가 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시아세톡시 라디칼, 사이클로알카노일 부분이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알카노일옥시 라디칼, 사이클로알케노일 부분이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케노일옥시 라디칼, 벤조일옥시 라디칼 또는 헤테로사이클릭 부분이 산소, 황 또는 질소 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는 헤테로사이클-카보닐옥시 라디칼을 나타내고, R5가 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노, 카바모일, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-피롤리디노카보닐 또는 N-피페리디노카보닐 라디칼을 나타낸다.
좀더 상세하게, 본 발명은 Z가 수소 원자, 또는 R1이 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내고, R2가 3급-부틸 라디칼을 나타내며, R3가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자(불소, 염소) 및 알킬(메틸), 알콕시(메톡시), 디알킬아미노(디메틸아미노), 아실아미노(아세틸아미노), 알콕시카보닐아미노(3급-부톡시카보닐아미노) 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 또는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내고, R4가 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시아세톡시라디칼, 사이클로알카노일 부분이 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알카노일옥시 라디칼 또는 피리딜카보닐옥시 라디칼을 나타내고, R5가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬옥시 라디칼을 나타내는 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물에 관한 것이다.
좀더 상세하게, 본 발명은 Z가 수소 원자, 또는 R1이 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내고, R2가 3급-부틸 라디칼을 나타내며, R3가 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 사이클로헥실, 페닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내며, R4가 메톡시아세톡시, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로펜틸카보닐옥시, 2-피리딜카보닐옥시 또는 3-피리딜카보닐옥시 라디칼을 나타내며, R5가 메톡시 라디칼을 나타내는 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물에 관한 것이다.
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 주목할만한 항암성과 항백혈병성을 나타낸다.
본 발명에 따라서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 신규한 생성물은 화학식 3의 생성물을 화학식 4의 산에 의해서, 또는 이러한 산의 유도체에 의해서 에스테르화하고, 화학식 5의 에스테르를 수득하고, 이어서 R7및/또는 R6및 R7로 나타내는 보호 그룹을 수소 원자로 치환함으로써 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1, R3, R4및 R5는 상기와 같이 정의되고, R6는 수소 원자를 나타내고 R7은 하이드록실 작용을 보호하는 그룹을 나타내거나 R6및 R7은 함께 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타낸다.
X1이 하이드록실 라디칼을 나타내는 화학식 12의 생성물에 의한 에스테르화는 -10℃ 내지 90℃의 온도에서 유기 용매(에테르, 에스테르, 케톤, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소) 중의 축합제(카보디이미드, 반응성 카보네이트) 및 활성화제(아미노피리딘)의 존재하에 수행될 수 있다.
에스테르화는 또한 X1이 라디칼 R4-O-를 나타내는 화학식 12의 생성물을 사용하여 수행할 수 있고, 0 내지 90℃의 온도에서 유기 용매(에테르, 에스테르, 케톤, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소)에서 활성화제(아미노피리딘)의 존재하에 작용한다.
에스테르화는 또한 염기(3급 지방족 아민)의 존재하에 X1이 할로겐 원자를 나타내는 화학식 12의 생성물을 사용하여 수행할 수 있고, 0 내지 80℃의 온도에서 유기 용매(에테르, 에스테르, 케톤, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소)에서 작용한다.
바람직하게는, R6는 수소 원자를 나타내고 R7은 하이드록실기를 보호하는 그룹을 나타내거나 이와는 달리 R6와 R7은 함께 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
R6가 수소 원자를 나타낼 경우, R7이 바람직하게는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 벤질옥시메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, β-트리메틸실릴에톡시메틸, 벤질옥시카보닐 또는 테트라하이드로피라닐 라디칼을 나타낸다.
R6와 R7이 함께 헤테로사이클을 형성할 경우, R7은 바람직하게는 위치 2에서 임의로 일치환되거나 겜-이치환된 옥사졸리딘 환이다.
보호 그룹 R7및/또는 R6및 R7을 수소 원자로 치환하는 것은 이들의 성질에 따라 하기의 방법으로 수행할 수 있다.
1) R6가 수소 원자를 나타내고 R7이 하이드록실 작용을 보호하는 그룹을 나타낼 경우, 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 단독 또는 혼합하여 사용되는 무기산(염산, 황산, 붕산)에 의해서 또는 유기산(아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)에 의해서 수행되고, -10 내지 60℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 또는 니트릴 중에서 선택된 유기 용매에서 작용한다.
2) R6와 R7이 함께 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭, 좀더 상세하게는 화학식 6의 옥사졸리딘 환을 형성할 경우, R6와 R7에 의해 형성된 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 R1와 R8및 R9의 의미에 따라 하기의 방법으로 수행될 수 있다.
상기식에서,
R1은 상기와 같이 정의되고, 동일하거나 상이할 수 있는 R8과 R9는 수소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 아릴 부분은 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 아랄킬 라디칼 및 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 아릴 라디칼을 나타내며, 또는 이와는 달리 R8은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리클로로메틸과 같은 트리할로메틸 라디칼 또는 트리할로메틸과 같은 트리할로메틸 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, R9는 수소 원자를 나타내거나 이와는 달리 R8과 R9는 결합된 탄소 원자와 함께 4- 내지 7-원 환을 형성하는 경우, R6및 R7에 의해 형성된 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 R1, R8및 R9의 의미에 따라 하기의 방법으로 수행될 수 있다.
a) R1이 3급-부톡시카보닐 라디칼을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R8과 R9가 알킬 라디칼 또는 아랄킬 (벤질) 또는 아릴 (페닐) 라디칼을 나타내거나 이와는 달리 R8이 트리할로메틸 라디칼 또는 트리할로메틸 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고 R9가 수소 원자를 나타내거나 이와는 달리 R8과 R9가 함께 4-원 내지 7-원 환을 형성하는 경우, 화학식 5의 에스테르를 알콜과 같은 유기 용매에 적합한 무기 또는 유기산으로의 처리하는 것은 화학식 7의 생성물을 수득하고 페닐환이 임의로 치환된 벤조일 클로라이드에 의해서 또는 테노일 클로라이드, 퓨로일 클로라이드 또는 화학식 8의 생성물에 의해서 아실화하여 Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 수득한다.
상기식에서,
R2, R3, R4및 R5는 상기와 같이 정의되고, X는 할로겐 원자(불소, 염소) 또는 잔기 -O-R2또는 -O-CO-O-R2를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 5의 생성물은 20℃ 범위의 온도에서 포름산으로 처리하여 일반식 7의 생성물을 수득한다.
바람직하게는, 화학식 7의 생성물을 페닐 라디칼이 임의로 치환된 벤조일 클로라이드에 의해서, 또는 테노일 클로라이드, 퓨로일 클로라이드 또는 화학식 8의 생성물에 의해서 아실화 하는 것은 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트와 같은 에스테르 및 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 중에서 선택된 불활성 유기 용매에서 나트륨 비카보네이트와 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 수행된다. 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.
b) R1이 벤조일 라디칼, 테노일 또는 퓨로일 라디칼 또는 R2가 상기와 같이 정의된 라디칼 R2O-CO를 나타내고, R8이 수소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, R9가 수소 원자를 나타내는 경우, R6및 R7에 의해 형성된 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 화학양론적양 또는 촉매 양으로 단독 또는 혼합하여 사용되는 무기산(염산, 황산) 또는 유기산(아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)의 존재하에 수행되고, -10 내지 60℃, 바람직하게는 15 내지 30℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소 중에서 선택된 유기 용매에서 작용한다.
본 발명에 따라서, 화학식 3의 생성물, 즉 Z가 수소 원자를 나타내고 R4와 R5가 상기와 같이 정의되는 화학식 1의 생성물은 화학식 9의 10-디아세틸박카틴 III으로부터 수득될 수 있다.
위치 7과 13의 하이드록실 작용을 선택적으로, 예를 들면 화학식 10의 실릴 할라이드의 10-디아세틸박카틴에 대한 작용에 의해 수득될 수 있는 실릴 디에테르의 형태로 보호하여 화학식 11의 생성물을 수득하고, 이어서 화학식 12의 생성물의 작용에 의해 화학식 13의 생성물을 수득하고, 실릴 보호 그룹을 수소 원자로 치환하여 화학식 14의 생성물을 수득하고, 화학식 15의 생성물의 작용에 의해 위치 7에서 선택적으로 에테르화하여 화학식 3의 생성물을 생성하는 것이 특히 유리할 수 있다.
상기식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 R은 페닐 라디칼로 임의로 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고, R'4는 R'4-O-가 상기와 같이 기재된 R4에 동일하지만 수소 원자나 하이드록실 라디칼을 나타낼 수 없으며, X1은 할로겐 원자를 나타내며, R'5는 R'5-O-가 상기와 같이 정의된 R5에 동일하며, X2는 할로겐 원자 또는 황산 또는 설포산 에스테르 잔기를 나타낸다.
일반적으로, 화학식 10의 실릴 유도체의 10-디아세틸박카틴에 대한 작용은 반응 혼합물의 0℃ 내지 환류 온도에서 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 유기 용매의 존재하에 적합한 피리딘 또는 트리에틸아민에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 12의 생성물의 화학식 11의 생성물에 대한 작용은 나트륨 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드, 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 또는 부틸리튬과 같은 알칼리 금속 알킬라이드에 의해서 위치 10에서 하이드록실 작용의 금속화 후에 수행되고, 0 내지 50℃의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 유기 용매에서 작용한다.
일반적으로, 화학식 13의 생성물의 실릴 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 0 내지 80℃의 온도에서 하이드로플로르산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산에 의해서 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 트리에틸아민 또는 피리딘과 같고, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소와 임의로 결합되어 있는 염기의 존재하에 수행된다.
일반적으로, 화학식 15의 생성물의 화학식 14의 생성물에 대한 작용은 화학식 12의 생성물의 화학식 11의 생성물에 대한 작용에 대해 상기에 기재된 조건하에서 수행된다.
본 발명에 따라서, Z가 생성물 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 화학식 16의 생성물로부터 수득하고, 화학식 10의 생성물에 의해서 위치 7에서 실릴화하여 화학식 17의 생성물을 수득하고, 화학식 12의 생성물에 의해서 위치 10에서 작용화하여 화학식 18의 생성물을 수득하고, 실릴 보호 그룹을 수소 원자로 치환하여 화학식 19의 생성물을 생성하고, 화학식 15의 생성물의 작용에 의해서 화학식 5의 생성물을 수득하고, 보호 그룹을 수소로 치환하여 Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 생성한다.
상기식에서, R, R1, R3, R4, R6및 R7은 상기와 같이 정의된다.
실릴화, 작용화 및 보호 그룹의 수소 원자로의 치환에 사용되는 반응은 상기에 기재된 것들과 동일한 조건하에서 수행된다.
화학식 16의 생성물은 유럽 특허 EP 제 0,336,841호와 국제 출원 PCT WO 92/09589 및 WO 94/07878에 기재된 조건하에서, 또는 화학식 20의 생성물로부터 분자의 잔여물에 영향을 미치지 않고 측쇄의 하이드록실 작용을 보호하는 공지된 방법에 따라서 수득될 수 있다.
상기식에서,
R1과 R3는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명에 따라서, Z가 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜의 존재하에서 활성화된 라니 니켈의 화학식 21의 생성물에 대한 작용에 의해 수득하고, 화학식 23의 생성물을 수득하고, 이어서 Z1이 화학식 22의 라디칼을 나타낼 경우, 즉 화학식 23의 생성물이 화학식 5의 생성물과 동일할 경우, 하기에 기재된 조건하에서 R6및/또는 R7을 수소 원자로 치환함으로써 수득한다.
상기식에서,
R4는 상기와 같이 정의되고, 동일하거나 상이할 수 있는 R'와 R''는 수소, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼을 나타내고, 이와는 달리 R'와 R''는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디클을 형성하고, Z1은 수소 원자 또는 화학식 22의 라디칼을 나타낸다.
상기식에서,
R1과 R3는 상기와 같이 정의되고, R6는 수소 원자를 나타내고, R7은 하이드록실 작용을 보호하는 그룹을 나타내거나 R6와 R7은 함께 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, R4는 상기와 같이 정의된다.
일반적으로, 지방족 알콜의 존재하에 활성화된 라니 니켈의 작용은 -10 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따라서, 화학식 21의 생성물은 디알킬 설폭사이드의 화학식 16에 대한 작용에 의해 수득될 수 있다.
상기식에서,
Z1, R4, R' 및 R''는 상기와 같이 정의된다.
일반적으로, 화학식 24의 설폭사이드, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드의 화학식 16의 생성물과의 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 25℃ 범위의 온도에서 아세트산과 아세트산 무수물 또는 할로아세트산과 같은 아세트산 유도체의 존재하에 수행된다.
본 발명에 따라서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 화학식 11의 생성물에 대한 화학식 12의 생성물의 작용에 의해 수득될 수 있고, 화학식 7의 생성물의 화학식 12의 생성물에 대한 작용을 위해 기재된 조건 하에서 작용하며, 이어서 상기에 기재된 조건 하에서 R7또는 R6및 R7에 의해 나타내는 보호 그룹을 수소 원자로 치환한다.
상기식에서,
R1, R3, R5, R6및 R7이 상기와 같이 정의된다.
화학식 25의 생성물은 아연 요다이드 또는 하이드라진과 같은 아연 할라이드의 화학식 26의 생성물에 대한 반응에 의해 수득될 수 있다.
상기식에서,
R1, R3, R5, R6및 R7이 상기와 같이 정의된다.
일반적으로, 반응은 0 내지 50℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜에서 작용하여 수행된다.
화학식 26의 생성물은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜의 존재하에 활성화된 라니 니켈의 화학식 27의 생성물에 대한 작용에 의해 수득될 수 있고, 화학식 21의 생성물로부터 화학식 1의 생성물의 제조에 대해 상기에 기재된 조건하에서 작용한다.
상기식에서,
R1, R3, R6, R7, R' 및 R''는 상기와 같이 정의된다.
화학식 27의 생성물은 화학식 24의 설폭사이드의 화학식 27의 생성물에 대한 작용에 의해 수득될 수 있고, 화학식 24의 설폭사이드의 화학식 19의 생성물에 대한 작용의 상기에 기재된 조건하에서 작용한다.
상기식에서,
R1, R3, R6, R7, R' 및 R''가 상기와 같이 정의된다.
화학식 28의 생성물은 화학식 26의 생성물로부터 수득될 수 있고, 화학식 13의 생성물의 실릴 그룹을 수소로 치환하는 것에 대해 상기에 기재된 조건하에서 작용한다.
화학식 26
상기식에서,
R1, R3, R6및 R7은 상기와 같이 정의된다.
화학식 26의 생성물은 국제 출원 PCT WO 95/11241에 기재된 조건하에서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행함으로써 수득된 화학식 1의 신규한 생성물은 결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다.
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 주목할만한 생물학적 성질을 나타낸다.
시험관 내에서, 생물학적 활성의 측정은 M.L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)의 방법에 의해 돼지의 뇌로부터 추출된 튜불린에서 수행된다. 마이크로튜불의 튜불린으로의 해중합 연구는 G. Chauviere et al., C.R. Acad, Sci., 293, 시리즈 II, 501-503 (1981)의 방법에 따라서 수행된다. 이러한 연구에서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 적어도 탁솔과 Toxotere 만큼 활성적인 것으로 보인다.
생체에서, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물은 다른 불안정성 또는 충실성 종양 상에서 및 복강내에서 투여된 1 내지 10 mg/kg의 용량에서 B16 색소세포종으로 이식된 마우스에서 활성적인 것으로 보인다.
신규한 생성물은 항암성, 좀더 상세하게는 TaxolR또는 TaxotereR에 내성인 종양에 대항하여 활성을 갖는다. 이러한 종양은 mdr 1 유전자(다중 약제 내성 유전자)에 대해 높은 발현을 하는 대장 종양을 포함한다. 다중 약제 내성은 다른 구조와 작용 메카니즘을 갖는 다른 생성물에 대해 종양의 내성에 관한 통상적인 용어이다. 탁소이드는 일반적으로 P388/DOX와 mdr 1을 발현하는 독소루비신 (DOX)에의 내성에 대해 선별된 세포주와 같은 실험적인 종양에 의해 강하게 인식되는 것으로 공지되어 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
243 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일(2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 1%의 물을 함유하는 염산의 0.1N 에탄올 용액 4.5 ㎤에 용해시킨다. 이로 인해 수득된 용액을 25℃ 범위의 온도에서 3시간 동안 교반하고 이어서 25 ㎤의 디클로로메탄을 첨가한다. 침강이 일어난 후 유기상을 분리하고 2 X 10 ㎤의 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 연속적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 40 ℃에서 감압(2.7KPa) 하에서 농축 건조한다. 플레이트 [(겔 두께 1 mm, 플레이트 20 X 20 cm, 용출제 : 디클로로메탄/메탄올 (용적비 95:5)] 상에 80-mg 분획(4 플레이트)으로 침착된 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된 290 mg의 백색 발포물을 수득한다. 요구되는 흡수된 생성물에 상응하는 구역을 자외선으로 구역화한 후, 이러한 구역을 떼어 내고 수집된 실리카를 소결된 유리에서 10 X 10 ㎤의 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 합하고 20 ℃ 감압(2.7KPa) 하에서 농축 건조한다. 동일한 기술 [(2 플레이트: 20 X 20 X 1 mm; 용출제 : 디클로로메탄/메탄올 (용적비 95:5)]에 따라 재결정된 백색 발포물을 수득한다. 132mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트를 이로 인해 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다:
- 광학적 회전: [α]20= -34 (c = 0.5; 메탄올).
-1H NMR 스펙트럼 (300 MHz; CDCl3: 화학적 쉬프트δ (ppm); 커플링 상수 J(Hz) : 1.30 (s, 3H: 위치 16 또는 17에서 -CH3); 1.35 [(s, 12H: 위치 16 또는 17에서 -C(CH3)3및 -CH]; 1.75 (s, 3H: -CH3); 1.82와 2.77 (2 mts, 1H 각각: 위치 6에서 -CH2-); 1.97 (s, 3H: -CH3); 2.35 (d, J=9, 2H: 위치 14에서 -CH2-); 2,39 (s, 3H: -COCH3); 3.38 (d, J = 5, 1H: 위치 2'에서 -OH); 3,42 (s, 3H: -OCH3); 3.88 (d, J = 7.5, 1H: 위치 3에서 -H): 3.96 (dd, J = 11 및 7.5, 1H: 위치 7에서 -H); 4.18 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2-); 4,64 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 4.98 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 5에서 -H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H); 5.39 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.70 (d, J = 7.5, 1H: 위치 2에서 -H); 6.22 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.99 (s, 1H: 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5); 7.44 [(dd, J = 8.5 및 6, 1H: -OCOC5H4N(위치 5에서 -H)]; 7.50[(dd, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 3에서 -H 및 위치 5에서 H)]; 7.62 [(t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H)]; 8.12 [(d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 -H)]; 8.35[(dt, J = 8.5 및 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 4에서 -H)]; 8.82 [(dd, J = 6 및 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 6에서 -H)]; 9.32 (d, J = 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 2에서 -H)].
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
290 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트, 18.5 mg의 4-(디메틸아미노)피리딘, 0.5 g의 4Å 분자 시브 및 112 mg의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 20℃ 범위의 온도에서 용액에 첨가하고, 25 ㎤의 무수 에틸 아세테이트 중의 46 mg의 3-피리딘카복실산을 아르곤 대기 하에서 교반한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 16시간 동안 교반하고, 46 mg의 2-피리딘카복실산, 18,5 mg의 4-(디메틸아미노)피리딘, 0.5 g의 4Å분자 시브 및 112 mg의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 첨가하고 혼합물을 다시 24시간 동안 교반하고, 이러한 사이클을 두번 더 반복한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 라이닝된 소결된 유리를 통하여 여과한다. 소결된 유리를 50㎤의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 여과물을 합하고, 10㎤의 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액으로 연속적으로 2회, 20㎤의 증류수로 6회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 40℃ 감압(2.7 KPa) 하에서 농축 건조한다. 298 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(3-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득된다.
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
0.263 ㎤의 하이드라진 모노하이드레이트를 20℃ 범위의 온도에서 용액에 적가하고, 4㎤의 무수 에탄올 중의 150 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대기하에서 교반한다. 반응 매질을 20℃ 범위의 온도에서 1시간 동안 교반하고 이어서 100㎤의 에틸 아세테이트와 50 ㎤의 증류수의 혼합물에 따른다. 침강이 일어난 후, 유기상을 분리하고 수성상을 50 ㎤의 에틸 아세테이트로 2회 재추출한다. 유기상을 합하고, 50㎤의 증류수로 4회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 40℃ 감압(2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 플레이트 [(겔 두께 1 mm, 플레이트 20 X 20 cm, 용출제: 디클로로메탄/메탄올 (용적비 90:10)] 상에 90 mg 분획(2 플레이트)으로 침착된 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제된 180 mg의 백색 발포물을 수득한다. 요구되는 흡수된 생성물에 상응하는 구역을 자외선으로 구역화한 후, 이러한 구역을 떼어 내고 수집된 실리카를 소결된 유리에서 10 ㎤의 에틸 아세테이트로 10회 세척한다. 여과물을 합하고 40℃ 감압(2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 113 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득된다.
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-3급-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
라니 방법(100 ㎤의 중류수로 15회, 150㎤의 에탄올로 4회 pH 7의 범위로 연속적으로 세척함으로써 80 ㎤의 약 50% 시판 수성 현탁액으로부터 수득)에 의해 제조된 활성화된 니켈의 100 ㎤의 에탄올 현탁액을 20℃ 범위의 온도에서 용액에 첨가하고, 100 ㎤의 무수 에탄올 중의 1.041 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대기하에서 교반한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 7일 동안 교반하고 소결된 유리를 통하여 여과한다. 소결된 유리를 100 ㎤의 에탄올로 3회 세척하고 여과물을 합하고 40℃ 감압(2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 직경이 2.5 cm인 컬럼 [용출제: 디클로로메탄/에틸아세테이트 (용적비 90:10)에 함유된 75 g의 실리카(0.063-0.2 mm) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하고 5-㎤ 분획을 수집하여 821 mg의 백색 발포물을 수득한다. 요구되는 생성물만을 함유하는 분획을 수집하고 40 ℃ 감압(2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 228 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득된다.
4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
3.35 ㎤의 아세트산과 11.5㎤의 아세트산 무수물을 20℃ 범위의 온도에서 용액에 첨가하고, 165 ㎤의 무수 디메틸 설폭사이드 중의 5g의 4α-아세톡시-2β-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대기하에서 교반한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 3일 동안 교반하고 이어서 500 ㎤의 디클로로메탄에 따른다. 이어서 100㎤의 포화 칼륨 카보네이트 수용액을 첨가하고 pH 7 범위로 효율적으로 교반한다. 10분 동안 교반한 후, 침강이 일어난 후, 유기상을 분리하고 수성상을 250 ㎤의 디클로로메탄으로 2회 재추출한다. 유기상을 합하고, 100 ㎤의 증류수로 3회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 40 ℃ 감압(2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 직경이 3 cm인 컬럼 [용출제: 디클로로메탄/메탄올 (용적비 99:1)에 함유된 250 g의 실리카(0.063-0.4 mm) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 50-㎤ 분획을 수집하여 9.5 g의 황회색 오일을 수득한다. 요구되는 생성물만을 함유하는 분획을 수집하고 40 ℃ 감압(2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 3.01 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득한다.
4α-아세톡시-2β-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
220 ㎤의 트리에틸아민/하이드로플루오르산(몰비 1:3) 복합체를 0℃ 범위의 온도에서 용액에 적가하고, 200 ㎤의 무수 디클로로메탄 중의 20 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-7β-트리에틸실릴옥시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-7β-메틸티오메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 아르곤 대기하에서 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도로 가온하고, 이러한 온도에서 3시간 동안 유지하고 4L의 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액에 따른다. 반응 매질의 pH를 7 주변으로 한다. 10분 동안 교반한 후, 침강이 일어난후 유기상을 분리하고 수성상을 100 ㎤의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 합하고, 100 ㎤의 증류수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 40℃ 감압(2.7 kPa) 하에서 농축 건조한다. 17.4 g의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 이로 인해 백색 발포물의 형태로 수득한다.
4α-아세톡시-2β-벤조일옥시-5β,20-에폭시-7β-트리에틸실릴옥시-1β-하이드록시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트는 국제 출원 PCT WO 95/11241에 기재된 조건하에서 제조할 수 있다.
실시예 2
실시예 1에서 작용하지만, 210 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시아세톡시-9-옥소-10β-(2-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 145 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시아세톡시-9-옥소-10β-(2-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20= -52 (c = 0.5; 메탄올).
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz: CDCl3); 화학적 쉬프트 δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz): 1.31 (s, 3H: 위치 16 또는 17에서 -CH3); 1.37 [(s, 12H: 위치 16 또는 17에서 -C(CH3)3및 -CH3)]; 1.74 (s, 1H: 위치 1에서 -OH); 1.78 (s, 3H: -CH3); 1.82 및 2.78 (2 mts, 1H 각각: 위치 6에서 -CH2-); 1.97 (s, 3H: -CH3); 2.35 (d, J = 9, 2H: 위치 14에서 -CH2-); 2.40 (s, 3H: -COCH3); 3.40 (d, J = 4.5, 1H: 위치 2'에서 -OH); 3.43 (s, 3H: 위치 2'에서 -OCH3); 3.92 (d, J = 7.5, 1H: 위치 3에서 -H); 3.98 (dd, J = 11 및 7, 1H : 위치 7에서 -H); 4.20 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2-); 4.64 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 5.00 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 5에서 -H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H); 5.43 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.73 (d, J = 7.5, 1H: 위치 2에서 -H); 6.22 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.67 (s, 1H : 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5); 7.51 [(mt, 3H: -OCOC6H5(위치 3에서 -H 및 위치 5에서 H) 및 -COC5H4N(위치 5에서 -H)]; 7.61 [(t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H); 7.88 [(흩어진 t, J = 8 및 1, 1H: -OCOC5H4N(위치 4에서 -H)]; 8.12 [(d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 -H)]; [8.20 (광범위 d, J = 8, 1H: -OCOC5H4N(위치3에서 -H)]; 8.82 (광범위 dd J = 5 및 1, 1H: -OCOC5H4N (위치 6에서 -H)].
실시예 1에서 작용하지만, 300 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 230 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-10β-(2-피리딜카보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트를 백색 발포물의 형태로 수득한다.
실시예 3
실시예 1에서 작용하지만, 300 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로펜틸카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 96 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로펜틸카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기의 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20= -66 (c = 0.5; 메탄올).
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz: CDCl3); 화학적 쉬프트 δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz): 1.25 (s, 6H: 위치 16 및 17에서 -CH3); 1.39 [(s, 9H: -C(CH3)3]; 1.55 내지 1.80 및 1.90 내지 2.10 (2 mts, 4H 각각: 사이클로펜틸의 -CH2-); 1.71 (s, 1H: 위치 1에서 -OH); 1.75 (s, 3H: -CH3); 1.82 및 2.75 (2 mts, 1H 각각: 위치 6에서 -CH2); 1.93 (s, 3H: -CH3); 2.33 (d, J = 9 Hz, 2H: 위치 14에서 -CH2); 2.39 (s, 3H: -COCH3); 2.95 (mt, 1H: 사이클로펜틸의 =CH-); 3.38 (s, 3H: -OCH3); 3.40 (d, J = 5, 1H : 위치 2'에서 -OH); 3.88 (d, J = 7.5, 1H: 위치 3에서 -H); 3.91 (dd, J = 11 및 7.5, 1H: 위치 7에서 -H); 4.19 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2); 4.65 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 4.98 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 5에서 -H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H); 5.41 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.68 (d, J = 7.5, 1H : 위치 2에서 -H); 6.21 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.45 (s, 1H: 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5); 7.51 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 3에서 -H 및 위치 5에서 H)]; 7.63 [t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H)]; 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 -H)].
실시예 1에서 작용하지만, 300 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 410 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로펜틸카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 백색 발포물의 형태로 수득된다.
실시예 4
실시예 1에서 작용하지만, 300 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로프로필-카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 130 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로프로필카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20= -71 (c = 0.5; 메탄올).
-1H NMR 스펙트럼 (400 MHz: CDCl3; 화학적 쉬프트 δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz): 1.00 및 1.19 (2 mts, 2H 각각: 사이클로프로필의 -CH2-); 1.25 (s, 3H: 위치 16 또는 17에서 -CH3]; 1.27 (s, 3H: 위치 16 또는 17에서 -CH3); 1.39 (s, 9H: -C(CH3)3]; 1.71 (s, 1H: 위치 1의 -OH); 1.75 (s, 3H: -CH3); 1.70 내지 1.90 (mt, 1H: 사이클로프로필의 =CH-); 1.82 및 2.75 (2 mts, 1H 각각: 위치 6에서 -CH2); 1.93 (s, 3H: -CH3); 2.33 (d, J = 9, 2H: 위치 14의 -CH2-); 2.40 (s, 3H: -COCH3); 3.35 (s, 3H : -OCH3); 3.40 (d, J = 5, 1H: 위치 2'에서 -OH); 3.89 (d, J = 7.5, 1H: 위치 3에서 -H); 4.19 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: 위치 20에서 -CH2); 4.65 (mt, 1H: 위치 2'에서 -H); 5.00 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 5에서 -H); 5.28 (광범위 d, J = 10, 1H: 위치 3'에서 -H); 5.42 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.68 (d, J = 7.5, 1H : 위치 2에서 -H); 6.21 (광범위 t, J = 9, 1H: 위치 13에서 -H); 6.48 (s, 1H: 위치 10에서 -H); 7.25 내지 7.45 (mt, 5H: 위치 3'에서 -C6H5); 7.52 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 3에서 H 및 위치 5에서 H)]; 7.64 [t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(위치 4에서 -H)]; 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(위치 2에서 -H 및 위치 6에서 H)].
실시예 1에서 작용하지만, 300 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 435 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-10β-사이클로프로필카보닐옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트가 백색 발포물의 형태로 수득된다.
실시예 5
실시예 1에서 작용하지만, 430 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 4S, 5R)-3-tert-부톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카복실레이트로부터 개시하여, 164 mg의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트가 하기 특징의 백색 발포물의 형태로 수득된다.
- 광학 회전: [α]20= -48 (c = 0.5; 메탄올).
-1H NMR 스펙트럼 (300 MHz: CDCl3; δ(ppm); 커플링 상수 J(Hz): 1.17 (s, 3H: -H3); 1.22 (s, 3H: -CH3]; 1.35 (s, 9H: -C(CH3)3); 1.75 (s, 3H: -CH3]; 1.80 및 2.75 (2 mts, 1H 각각: -CH2-6); 1.90 (s, 3H: -CH3); 2.30 (d, J = 9, 2H: -CH2- 14); 2.37 (s, 3H: -COCH3); 3.35 및 3.55 (2s, 3H 각각): -OCH3); 3.40 (d, J = 5, 1H: -OH 2'); 3.85 (d, J = 7, 1H: -H 3); 3.88 (dd, J = 11 및 7, 1H : -H 7); 4.17 및 4.32 (2d, J = 8.5, 1H 각각: -CH2-20); 4.19 및 4.27 (2d, J = 15, 1H 각각: -OCOCH2OCH3); 4.65 (mt, 1H: -H 2'); 4.97 (광범위 d, J = 10, 1H: -H 5); 5.25 (광범위 d, J = 10, 1H: -H 3'); 5.42 (d, J = 10, 1H : -CONH-); 5.66 (d, J = 7, 1H: -H 2); 6.18 (광범위 t, J = 9, 1H: -H 13); 6.52 (s, 1H: -H 10); 7.30 내지 7.50 (mt, 5H: -C6H53'); 7.51 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(-H 3 및 H 5)]; 7.63 [(t, J = 7.5, 1H: -OCOC6H5(-H 4)]; 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC6H5(-H 2 및 H 6)].
Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 신규한 생성물은 비정상적인 세포 증식에 대해 현저한 억제 활성이 나타나고, 비정상적인 세포 증식에 연계된 병리 증상을 지닌 환자의 처치를 허용하는 치료 성질을 지닌다. 병리 증상에는 근육, 뼈, 또는 연결 조직, 피부, 뇌, 폐, 성기, 림프 또는 신장계, 유방 또는 혈액 세포, 간, 소화계, 이자 및 갑상선 또는 부신선을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 조직 및/또는 기관의 악성 및 비-악성 세포의 비정상적인 세포 증식이 포함된다. 이러한 병리 증상에는 또한 건선, 충실성 종양, 자궁암, 유방암, 뇌암, 전립선암, 결장암, 위암, 신장암 또는 고환암, 카포시 육종, 담관종, 융모종, 신경아세포종, 윌스 종양, 호드킨 질병, 색소세포종, 다발성 골수종, 만성 림프구 백혈병 및 급성 또는 만성 과립구 림프종이 포함된다. 본 발명에 따른 신규한 생성물은 자궁암의 치료에 특히 유용하다. 본 발명에 따른 생성물은 병리 증상의 출현과 잠복을 저지하거나 지연하기 위해서, 또는 이러한 병리 증상을 치료하기 위해서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 바람직하게는 비경구 경로인 선택된 투여 경로에 적합한 상이한 용량 형태에 따라서 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 투여가 포함된다. 복강내 또는 정맥내 투여는 특히 좀더 바람직하다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 1의 생성물을 함유하는 약학 조성물을 사람 또는 척추 동물 치료에 사용하기에 적합한 충분한 양으로 포함한다. 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제, 비히클 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 적합한 비히클에는 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 용매가 포함된다. 바람직하게는, 조성물은 수용액 또는 현탁액, 유화제, 착색제, 보존제 또는 안정화제를 함유할 수 있는 주사가능한 용액의 형태를 취한다. 그러나, 조성물은 또한 경구로 투여할 수 있는 정제, 환제, 산제 또는 입제의 형태를 취한다.
보조제 또는 부형제의 선택은 생성물의 용해도 및 화학적 성질, 투여의 특정 양식 및 양호한 약학적 실행에 의해 결정할 수 있다.
비경구 투여에 대해서, 멸균, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액을 사용한다. 비수성 용액 또는 현탁액의 제조에 대해서, 올리브 오일과 같은 천연 식물성 오일, 참기름 또는 액체 석유, 또는 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 사용할 수 있다. 멸균 수용액은 물에 용해된 약학적으로 허용되는 염용액으로 이루어질 수 있다. 수용액은 정맥내 투여에 적합하고 단, pH는 대략 조정되고 용액은 예를 들면, 충분한 양의 나트륨 클로라이드 또는 글루코스를 지닌 등장용액으로 제조된다. 멸균은 가열에 의해 또는 조성물에 역으로 영향을 끼치지 않는 기타 방법에 의해 실행될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 참여하는 모든 생성물이 사용된 양에서 순수하고 비독성이어야 한다는 것이 명백하게 이해된다.
조성물은 적어도 0.01%의 치료적으로 활성인 생성물을 함유할 수 있다. 조성물의 활성인 생성물의 양은 이렇게 하여 적합한 용량을 조제할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 이러한 방법으로 제조되어 단일 용량이 비경구 투여를 위해 활성인 생성물의 약 0.01 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.
치료적 처치는 항네오플라스틱 약물, 모노클론 항체, 면역치료 또는 방사선치료 또는 생물학적 반응 변형제를 포함하는 기타 치료적 처치와 동시에 수행할 수 있다. 반응 변형제에는 림포카인 및 인터류킨, 인터페론 (α, β 또는 δ) 및 TNF와 같은 사이토카인이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 비정상적인 세포 증식에 기인한 질환의 처치에 유용한 기타 화학치료제에는 알킬화제, 예를 들면 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 메팔란 및 클로람부실과 같은 질소 머스타드, 부설판과 같은 알킬 설포네이트, 카머스틴, 로머스틴, 세머스틴 및 스트렙토조신과 같은 니트로수레아스, 다카바진과 같은 트리아젠, 폴릭산 유사체, 예를 들면 메토트렉세이트와 같은 항메타볼라이트, 플루오로우라실 및 사이타라빈과 같은 피리딘 유사체, 머캡토퓨린 및 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체, 천연 생성물, 예를 들면 빈블래스틴, 빈크리스틴 및 빈데신과 같은 빈사 알칼로이드, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 닥티노마이신, 도노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신과 같은 항생제, L-아스파라기나제와 같은 효소, 플라디눔의 배위 복합체, 예를 들면 시스플라틴과 같은 다양한 제제, 하이드록시우레아와 같은 치환 우레아, 프로카바진과 같은 메틸하이드라진 유도체, 미토테인 및 아미노글루테티미드와 같은 부신피질 억제제, 프레드니손과 같은 아드레노코티코스테로이드와 같은 호르몬 및 길항제, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메톡시프로게스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스틴, 디에틸스틸보에스트롤 및 에티닐로에스트라디올과 같은 에스트로겐, 타목시펜과 같은 항에스트로겐, 및 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해서 사용되는 용량은 예방 처치 또는 최대 치료 반응을 허용하는 용량이다. 용량은 투여 형태, 선별된 특정 생성물 및 치료되어야 할 주체에 특수한 성질에 따라 변화한다. 일반적으로, 용량은 비정상적인 세포 증식에 기인한 질환의 처치에 치료적으로 효과적인 용량이다. 본 발명에 따른 생성물은 바람직한 치료 효과를 수득하기 위해서 필요한 만큼 자주 투여할 수 있다. 일부 환자는 상대적으로 높거나 낮은 용량에 신속하게 반응할 수 있고, 이어서 낮거나 0인 유지 용량을 필요로 한다. 일반적으로, 낮은 용량은 치료 초기에 사용될 것이고, 필요시, 증가하여 더욱 강한 용량이 최적 효과가 수득될 때까지 투여될 것이다. 다른 환자에 대해서, 투여 용량을 1일에 1 내지 8회, 바람직하게는 1 내지 4회, 해당 환자의 생리학적 요구에 따라 투여하는 것이 필요하다. 일부 환자는 단지 1일 내지 2일 투여를 요구하는 것이 가능하다.
사람에서, 용량은 일반적으로 0.01 내지 200 mg/kg이다. 복강내 투여에 대해서, 용량은 일반적으로 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/kg, 좀더 상세하게는 1 내지 10 mg/kg일 것이다. 정맥내 투여에 대하여, 용량은 일반적으로 0.1 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/kg 및 좀더 상세하게는 1 내지 2 mg/kg이다. 가장 바람직한 용량을 선택하기 위해서, 투여 경로, 환자의 체중, 건강의 일반적인 상태 및 나이 및 처치의 효능에 영향을 미칠 수 있는 모든 요인을 고려해야 한다는 것이 이해된다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.
실시예
실시예 1에서 수득된 40 mg의 생성물을 1 ㎤의 Emulphor EL 620 및 1 ㎤의 에탄올에 용해시키고, 이어서 용액을 18 ㎤의 생리 식염수를 첨가함으로써 희석한다.
조성물을 생리학적 용액에 도입함으로써 1시간 이상의 관주에 의해 투여한다.

Claims (23)

  1. 화학식 1의 신규 택소이드.
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서,
    Z는 수소 원자 또는 화학식 2의 라디칼이고,
    R1은 할로겐 원자 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리플루오로메틸 라디칼, 테노일 또는 퓨로일 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내며,
    R2는 - 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼 또는 7개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 바이사이클로알킬 라디칼 [여기에서, 이들 라디칼은 할로겐 원자와 하이드록실 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 또는 모르폴리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(위치 4에서 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼로 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐알킬 라디칼로 임의로 치환됨), 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼, 페닐 라디칼(할로겐 원자와 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환됨), 시아노 또는 카복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카보닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨],
    - 할로겐 원자와 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 바람직하게는 퓨릴 및 티에닐 라디칼 중에서 선택된 5원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼,
    - 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 나타내며,
    R3는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자와 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 하이드록실, 하이드록시알킬, 머캡토, 포름일, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼, 또는 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐 원자 및 알킬, 아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아실, 아릴카보닐, 시아노, 카복실, 카바모일, 알킬카바모일, 디알킬카바모일 또는 알콕시카보닐 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클을 나타내며 [페닐, α- 또는 β-나프틸 및 방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 치환체에서 알킬 라디칼 및 기타 라디칼의 알킬 부분은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이다],
    R4는 아세틸 라디칼을 제외하고, 아카노일 부분이 비측쇄 또는 측쇄에 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일 라디칼, 알케노일 부분이 비측쇄 또는 측쇄에 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케노일옥시 라디칼, 또는 알키노일 부분이 비측쇄 또는 측쇄에 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키노일옥시 라디칼 [여기에서, 이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼로 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼로 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼로 임의로 치환된다]이거나 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황, 또는 질소 원자 중에서 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하거나 R4는 사이클로알카노일 부분이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알카노일옥시 라디칼 또는 사이클로알케노일 부분이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케노일옥시 라디칼을 나타내거나 이와는 달리 R4는 벤조일 옥시 라디칼 또는 헤테로사이클릭 부분이 산소, 황 또는 질소 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 나타내는 헤테로사이클카보닐옥시 라디칼을 나타내며,
    R5는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐옥시 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬옥시 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐옥시 라디칼로 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄로 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 [여기에서, 이들 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼 또는 카복실 라디칼, 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시카보닐 라디칼, 시아노 또는 카바모일 라디칼 또는 각각의 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 N-알킬카바모일 또는 N,N-디알킬카바모일 라디칼로 임의로 치환된다]이거나, 결합되는 질소 원자와 함께 산소, 황, 또는 질소 원자 중에서 선택된 제 2 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 페닐 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다.
  2. Z가 수소 원자, 또는 R1이 벤조일 라디칼 또는 라디칼 R2-O-CO-를 나타내고, R2가 3급-부틸 라디칼을 나타내며, R3가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼, 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 또는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐 또는 2-, 4- 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내고, R4가 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬옥시아세톡시라디칼, 사이클로알카노일 부분이 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알카노일옥시 라디칼 또는 피리딜카보닐옥시 라디칼을 나타내고, R5가 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비측쇄 또는 측쇄 알킬옥시 라디칼을 나타내는 화학식 2의 라디칼인 신규 택소이드.
  3. Z가 수소 원자, 또는 R1이 벤조일 라디칼 또는 R2-O-CO- 라디칼을 나타내고, R2가 3급-부틸 라디칼을 나타내며, R3가 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 사이클로헥실, 페닐, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내며, R4가 메톡시아세톡시, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로펜틸카보닐옥시, 2-피리딜카보닐옥시 또는 3-피리딜카보닐옥시 라디칼을 나타내며, R5가 메톡시 라디칼을 나타내는 화학식 2의 라디칼인 신규 택소이드.
  4. 화학식 3의 생성물을 화학식 4의 산 또는 이러한 산의 유도체로 에스테르화시켜 화학식 5의 에스테르를 수득하고 이어서 R7및/또는 R6및 R7로 나타내는 보호 그룹을 수소 원자로 치환함을 특징으로 하는, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 따른 택소이드의 제조 방법.
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기식에서,
    R1, R3, R4및 R5는 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R6는 수소 원자를 나타내고 R7은 하이드록실 작용을 보호하는 그룹을 나타내거나 R6와 R7은 함께 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
  5. 제 4 항에 있어서, 에스테르화가 -10 내지 90℃의 온도에서 유기 용매 중의 축합제와 활성화제의 존재하에 화학식 4의 산에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 에스테르화가 대칭성 무수물 형태의 화학식 4의 산에 의해 0 내지 90℃의 온도에서 유기 용매 중의 활성화제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 에스테르화가 화학식 4의 산을 동일 반응계 내에서 임의로 제조된, 할라이드 형태로 또는 지방족산 또는 방향족산과의 혼합 무수물 형태로 사용하여, 염기의 존재하에 0 내지 80℃의 온도에서 유기 용매에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 보호 그룹 R7및/또는 R6및 R7을 수소 원자로 치환하는 것을 이들의 성질에 따라 하기의 방법으로 수행함을 특징으로 하는 방법.
    1) R6가 수소 원자를 나타내고 R7이 하이드록실 작용을 보호하는 그룹을 나타낼 경우, 보호 그룹을 단독 또는 혼합하여 사용되는 무기산 또는 유기산에 의해서 -10 내지 60℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 또는 니트릴 중에서 선택된 유기 용매에서 수소 원자로 치환시키며,
    2) R6와 R7이 함께 포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭을 형성할 경우, R6와 R7에 의해 형성된 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 R1와 R8및 R9의 의미에 따라 하기의 방법으로 수행될 수 있다.
    화학식 6
    상기식에서,
    R1은 상기 정의한 바와 같고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R8과 R9는 수소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 또는 알킬 부분이 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 아릴 부분은 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 아랄킬 라디칼 및 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 아릴 라디칼을 나타내며, 또는 이와는 달리 R8은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 트리클로로메틸과 같은 트리할로메틸 라디칼 또는 트리클로로메틸과 같은 트리할로메틸 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, R9는 수소 원자를 나타내거나 이와는 달리 R8과 R9는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 4- 내지 7-원 환을 형성하는 경우, R6및 R7에 의해 형성된 보호 그룹은 R1, R8및 R9의 의미에 따라 하기의 방법으로 수소 원자로 치환될 수 있다.
    a) R1이 3급-부톡시카보닐 라디칼을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R8과 R9가 알킬 라디칼 또는 아랄킬 또는 아릴 라디칼을 나타내거나 이와는 달리 R8이 트리할로메틸 라디칼 또는 트리할로메틸 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고 R9가 수소 원자를 나타내거나 이와는 달리 R8과 R9가 함께 4-원 내지 7-원 환을 형성하는 경우, 화학식 5의 에스테르를 경우에 따라 알콜과 같은 유기 용매 중 무기 또는 유기산으로의 처리하여 화학식 7의 생성물을 수득하고 이를 페닐환이 임의로 치환된 벤조일 클로라이드에 의해서 또는 테노일 클로라이드, 퓨로일 클로라이드 또는 화학식 8의 생성물에 의해서 아실화하여 Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 수득한다.
    화학식 7
    화학식 8
    상기식에서,
    R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고,
    X는 할로겐 원자 또는 잔기 -O-R2또는 -O-CO-O-R2를 나타낸다.
    b) R1이 임의로 치환된 벤조일 라디칼, 테노일 또는 퓨로일 라디칼 또는 R2가 상기와 같이 정의된 라디칼 R2O-CO-를 나타내고, R8이 수소 원자 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 알콕시 라디칼로 치환된 페닐 라디칼을 나타내며, R9가 수소 원자를 나타내는 경우, R6및 R7에 의해 형성된 보호 그룹을 수소 원자로 치환하는 것은 화학양론적 양 또는 촉매 양으로 단독 또는 혼합하여 사용되는 무기산 또는 유기산의 존재하에 -10 내지 60℃의 온도에서 알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소 중에서 선택된 유기 용매 중에서 수행한다.
  9. 화학식 9의 10-디아세틸박카틴 III을 화학식 10의 실릴 할라이드로 처리하여 화학식 11의 생성물을 수득하고, 이를 화학식 12의 생성물로 처리하여 화학식 13의 생성물을 수득하고, 이의 실릴 보호 그룹을 수소 원자로 치환하여 화학식 14의 생성물을 수득하고, 이를 화학식 15의 생성물로 작용시켜 위치 7에서 선택적으로 에테르화하여 Z가 수소 원자를 나타내는 화학식 1의 생성물을 수득함을 특징으로 하는, Z가 수소 원자를 나타내고, R4와 R5가 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 따른 신규 택소이드의 제조 방법.
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    상기식에서,
    동일하거나 상이할 수 있는 R은 페닐 라디칼로 임의로 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R'4는 R'4-O-가 제 1 항 내지 3 항 중의 어느 한 항에서와 같이 정의된 R4와 동일하도록 하며,
    R4는 전술한 바와 같고,
    X1은 할로겐 원자를 나타내며,
    R'5는 R'5-O-가 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 R5에 동일하도록 하며,
    X2는 반응성 에스테르 잔기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
  10. 화학식 16의 생성물을 화학식 10의 생성물에 의해서 처리하여 화학식 17의 생성물을 수득하고, 이를 화학식 12의 생성물에 의해서 위치 10에서 작용화하여 화학식 18의 생성물을 생성하고, 이의 실릴 보호 그룹을 수소 원자로 치환하여 화학식 19의 생성물을 생성하고, 이를 화학식 15의 생성물로 작용시켜 화학식 5의 생성물을 수득한 다음, 이의 보호 그룹을 수소 원자로 치환하여 Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 화학식 1의 생성물을 수득함을 특징으로 하는, Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내고, R4와 R5가 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 따른 생성물의 제조 방법.
    화학식 16
    화학식 10
    화학식 17
    화학식 12
    화학식 18
    화학식 19
    상기식에서,
    동일하거나 상이할 수 있는 R은 페닐 라디칼로 임의로 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R1, R3, R6및 R7은 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며,
    R4는 R'4-O-가 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에서와 같이 정의된 R4와 동일하도록 하며,
    X1은 할로겐 원자 또는 반응성 에스테르 잔기를 나타낸다.
  11. 활성화된 라니 니켈을 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜 또는 에테르의 존재하에서 화학식 21의 생성물과 반응시켜 화학식 23의 생성물을 수득한 다음, Z1이 화학식 23의 라디칼일 경우 R6및/또는 R6및 R7으로표현된 보호 그룹을 제 8 항의 조건하에서 수소 원자로 치환시킴을 특징으로 하는 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 따른 생성물의 제조 방법.
    화학식 21
    화학식 22
    화학식 23
    상기식에서,
    R4는 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R'와 R''는 수소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디칼을 나타내고 이들은 임의로 치환되거나, 이와는 달리 R'와 R''는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼 또는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 라디클을 형성하고,
    Z1은 수소 원자 또는 화학식 22의 라디칼을 나타내며, 화학식 23에서는 화학식 22의 라디칼이며,
    R1과 R3는 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R6및R7은 제 4 항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제 11 항에 있어서, -10 내지 60 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-하이드록시-7β-메톡시-10β-메톡시아세톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  14. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-사이클로프로필카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  15. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-사이클로펜틸카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  16. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-(2-피리딜)카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  17. 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-1β-하이드록시-5β,20-에폭시-7β-메톡시-10β-(3-피리딜)카보닐옥시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-3-페닐프로피오네이트.
  18. Z가 화학식 2의 라디칼을 나타내는 제 1 항, 2 항 및 3 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 생성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 상용성이고 약리학적으로 활성인 화합물과 배합하여 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 적어도 제 13 항에 따른 생성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 상용성이고 약리학적으로 활성인 화합물과 배합하여 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 적어도 제 14 항에 따른 생성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 상용성이고 약리학적으로 활성인 화합물과 배합하여 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 적어도 제 15 항에 따른 생성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 상용성이고 약리학적으로 활성인 화합물과 배합하여 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 적어도 제 16 항에 따른 생성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 상용성이고 약리학적으로 활성인 화합물과 배합하여 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 적어도 제 17 항에 따른 생성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제 및 임의로 하나 이상의 상용성이고 약리학적으로 활성인 화합물과 배합하여 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
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