EA023950B1 - Твердофазные формы кабазитаксела и способы их получения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к твердофазным формам кабазитаксела и к способам их получения посредством новых синтетических промежуточных веществ и к препаратам, содержащим одну или несколько твердофазных форм кабазитаксела. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну и несколько твердофазных форм кабазитаксела, и к способам лечения устойчивого к гормонам рака предстательной железы.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок на выдачу патента США № 61/474572, поданной 12 апреля 2011 г.; 61/517954, поданной 27 апреля 2011 г.; 61/486894, поданной 17 мая 2011 г.; 61/598473, поданной 14 февраля 2012 г.; и 61/607875, поданной 7 марта 2012 г., включенных в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к твердофазным формам кабазитаксела, способам получения их и к препаратам на их основе. Также в настоящем документе представляется способ получения кабазитаксела посредством новых синтетических промежуточных соединений.

Предпосылки изобретения

Кабазитаксел, (2аК,4§,4а§,6К,9§,11§,2§,12аК,12Ь§)-12Ь-(ацетилокси)-12-(бензоилокси)2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12Ь-додекагидро-11-гидрокси-4,6-диметокси-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо7,11-метано-1Н-циклодека[3,4]бенз[1,2-Ь]оксет-9-иловый сложный эфир (аК,в§)-а-гидрокси-в-[[(1,1диметилэтокси)карбонил]амино]бензолпропионовой кислоты, имеет следующую химическую структуру:

Кабазитаксел представляет собой полусинтетическое производное таксоида. Он продается под торговым наименованием ΙΕνΤΑΝΑ® для лечения устойчивого к гормонам рака предстательной железы.

Кабазитаксел и способ его получения описаны в патенте США 5847170. Ацетоновый сольват кабазитаксела описан в патенте США 7241907. Некоторые твердофазные формы кабазитаксела описаны в \\'О 2009/115655.

Полиморфизм, наличие различных кристаллических форм, является свойством некоторых молекул и молекулярных комплексов. Одна молекула, такая как кабазитаксел, может давать начало ряду полиморфных состояний, характеризующихся различными кристаллическими структурами и физическими свойствами, такими как температура плавления, поведение при термическом воздействии (например, измеренное путем термогравиметрического анализа - ΤΟΑ или путем дифференциальной сканирующей калориметрии - О§С). профиль порошковой рентгеновской дифракции (ΡΧΚΌ), сигнатура поглощения инфракрасного излучения и спектр ЯМР в твердом состоянии. Один или несколько из этих способов можно использовать для распознавания различных полиморфных модификаций соединения.

Открытие новых полиморфных модификаций и сольватов фармацевтического препарата могут предоставить материалы, обладающие предпочтительными свойствами для обработки, такими как простота манипуляций, простота обработки, стабильность при хранении и простота очистки, или требуемые промежуточные кристаллические формы, облегчающие преобразование в другие полиморфные модификации. Новые полиморфные модификации и сольваты применяемого в фармацевтике соединения и его солей также могут предоставлять возможность улучшить функциональные характеристики фармацевтического препарата. Это увеличивает разнообразие материалов, которые фармацевт может использовать для оптимизации препарата, например путем предоставления продукта с другими свойствами, например с лучшими характеристиками для обработки или манипуляций, улучшенным профилем растворения или увеличенным сроком годности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к твердофазным формам кабазитаксела, способам их получения и к препаратам, содержащим одну или несколько твердофазных форм кабазитаксела.

Настоящее изобретение также относится к твердофазным формам кабазитаксела для применения в получении фармацевтических композиций. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей одну или несколько твердофазных форм кабазитаксела по настоящему изобретению. Эта фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения устойчивого к гормонам рака предстательной железы путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей одну или несколько твердофазных форм кабазитаксела по настоящему изобретению и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

- 1 023950

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлен профиль порошковой рентгеновской дифракции (порошковая ΧΚΌ или ΡΧΚΌ) для формы I кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό3Ο) для формы I кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 3 представлена термограмма термогравиметрического анализа (ТОА) для формы I кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 4 представлен профиль ΡΧΚΌ аморфного кабазитаксела.

На фиг. 5 представлен профиль ΡΧΚΌ 7,10-диметокси-10ГОАБ (соединение 5).

На фиг. 6 представлен профиль ΡΧΚΌ для формы II кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 7 представлена термограмма Ό8Ο для формы II кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 8 представлена термограмма ТОА для формы II кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 9 представлен профиль ΡΧΚΌ для формы III кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 10 представлена термограмма Ό8Ο для формы III кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 11 представлена термограмма ТОА для формы III кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 12 представлен профиль ΡΧΚΌ для формы IV кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 13 представлена термограмма Ό8Ο для формы IV кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 14 представлена термограмма ТОА для формы IV кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 15 представлен профиль ΡΧΚΌ для формы V кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 16 представлена термограмма Ό8Ο для формы V кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 17 представлена термограмма ТОА для формы V кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 18 представлен полный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для аморфного кабазитаксела.

На фиг. 19 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для аморфного кабазитаксела в диапазоне

200-100 м.д.

На фиг. 20 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для аморфного кабазитаксела в диапазоне 100-0 м.д.

На фиг. 21 представлен полный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы I кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 22 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы I кристаллического кабазитаксела в диапазоне 200-100 м.д.

На фиг. 23 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы I кристаллического кабазитаксела в диапазоне 100-0 м.д.

На фиг. 24 представлен полный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы II кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 25 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы II кристаллического кабазитаксела в диапазоне 200-100 м.д.

На фиг. 26 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы II кристаллического кабазитаксела в диапазоне 100-0 м.д.

На фиг. 27 представлен полный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы III кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 28 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы III кристаллического кабазитаксела в диапазоне 200-100 м.д.

На фиг. 29 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы III кристаллического кабазитаксела в диапазоне 100-0 м.д.

На фиг. 30 представлен полный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы IV кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 31 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы IV кристаллического кабазитаксела в диапазоне 200-100 м.д.

На фиг. 32 представлен спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы IV кристаллического кабазитаксела в диапазоне 100-0 м.д.

На фиг. 33 представлен полный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы V кристаллического кабазитаксела.

На фиг. 34 представлен подробный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы V кристаллического кабазитаксела в диапазоне 200-100 м.д.

На фиг. 35 представлен подробный спектр твердотельного ¹³С-ЯМР для формы V кристаллического кабазитаксела в диапазоне 100-0 м.д.

На фиг. 36 представлен профиль ΡΧΚΌ для кристаллического триэтилсилилкабазитаксела.

На фиг. 37 представлено микроскопическое изображение аморфного кабазитаксела в порошкообразной непенистой форме.

- 2 023950

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к твердофазным формам кабазитаксела, способам их получения и их препаратам. Также в настоящем документе представлен способ получения кабазитаксела, причем указанный способ осуществляется посредством определенных новых синтетических промежуточных соединений.

Твердофазные формы по настоящему изобретению характеризуются предпочтительными свойствами, выбранными по меньшей мере из одного из следующих свойств: химическая чистота, текучесть, растворимость, морфология или кристаллическая структура, стабильность, такая как стабильность при хранении, стабильность в отношении дегидратации, стабильность в отношении полиморфного преобразования, низкая гигроскопичность и низкое содержание остаточных растворителей.

Кристаллическая форма может обозначаться в настоящем документе как характеризующаяся графическими данными, по существу изображенными на фигуре. Такие данные включают, например, порошковые рентгеновские дифрактограммы и спектры ЯМР твердого состояния. Специалисту будет понятно, что такое графическое представление данных может быть предметом небольших вариаций, например в относительной интенсивности пиков и в положении пиков вследствие таких факторов, как вариации в реакции прибора и вариации концентрации и чистоты образца, которые хорошо известны специалисту. Тем не менее, специалист легко сможет сравнить графические данные на фигурах в настоящем документе с графическими данными, полученными для неизвестной кристаллической формы, и подтвердить, характеризуют ли два набора графических данных одну и ту же кристаллическую форму или две разные кристаллические формы.

Твердофазная форма может обозначаться в настоящем документе как характеризующаяся данными, выбранными из двух или более различных групп данных, например профилем порошковой ΧΡΌ. показанным на фигуре, изображающей дифрактограмму, или их сочетанием (или их сочетаниями или любым их сочетанием). Эти выражения, например их любое сочетание, предусматривают, что специалист может характеризовать кристаллическую форму с использованием любого сочетания из перечисленных характеристических аналитических данных. Например, специалист может охарактеризовать кристаллическую форму с использованием группы из четырех или пяти характерных пиков порошковой ΧΚΠ и дополнить такую характеристику одним или несколькими дополнительными свойствами, наблюдаемыми в порошковой рентгеновской дифрактограмме, например добавочным пиком, характерной формой пика, интенсивностью пика или даже отсутствием пика в некотором положении в профиле порошковой ΧΚΠ. Альтернативно специалист может в некоторых случаях охарактеризовать кристаллическую форму с использованием группы из четырех или пяти характеристических пиков порошковой ΧΡΌ и дополнить эту характеристику одним или несколькими дополнительными свойствами, наблюдаемыми с использованием одного или нескольких дополнительных аналитических способов, например с использованием одного или нескольких характеристических пиков спектра ЯМР твердого состояния или характеристик термограммы Э8С характеризуемой кристаллической формы.

Твердофазная форма может обозначаться в настоящем документе как характеризующаяся наличием пиков порошковой ΧΡΌ и также необязательным отсутствием пика в конкретном и определенном интервале Термин необязательный подразумевает два варианта, т.е. в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения рассматривается 1) наличие пиков порошковой ΧΡΌ; и также 2) наличие пиков порошковой ΧΚΠ и также отсутствие пиков в указанном конкретном и определенном интервале.

Применяемое в настоящем документе выражение разница химического сдвига относится к разнице химических сдвигов между контрольным пиком и другим пиком в одном и том же спектре ЯМР. Эти различия в химическом сдвиге служат для обеспечения дополнительного аналитического измерения вещества, например кристаллической формы кабазитаксела по настоящему изобретению, которое компенсирует феномен, который может возникать в спектроскопии ЯМР, где наблюдается сдвиг полной сигнатуры ЯМР твердого состояния. Такой сдвиг пиков ЯМР может происходить, например, в результате вариаций приборной базы, температуры или способа калибровки, используемого в ЯМР-анализе. Такой сдвиг сигнатуры ЯМР твердого состояния, имеющий резонансы химического сдвига в некоторых положениях, происходит так, что даже хотя происходят индивидуальные химические сдвиги пиков, все пики спектра сдвигаются на одинаковое расстояние, так что разница между химическими сдвигами каждого пика и контрольного пика в спектре сохраняется. Таким образом, этот сдвиг можно использовать в качестве надежной характеристики анализируемого материала.

В настоящей патентной заявке различия химического сдвига рассчитывали вычитанием значения химического сдвига пика, характеризующегося меньшим химическим сдвигом (контрольный пик) в спектре твердотельного ¹³С-ЯМР в диапазоне от 100 до 180 м.д., из значения химического сдвига другого (наблюдаемого) пика в том же спектре ¹³С-ЯМР в диапазоне от 0 до 180 м.д.

Кристаллическая форма (или полиморфная модификация) может обозначать в настоящем документе форму, по существу лишенную любых других кристаллических (или полиморфных) форм. Как применяют в настоящем документе, в данном контексте выражение по существу лишенная любых других форм, как подразумевается, означает, что кристаллическая форма содержит 20% или менее, 10% или менее, 5% или менее, 2% или менее или 1% или менее любых других форм указанного соединения, что

- 3 023950 измеряют, например, путем ΡΧΚΌ. Таким образом, полиморфные модификации кабазитаксела, описываемые в настоящем документе как по существу лишенные любых других полиморфных модификаций, как подразумевается, содержат более 80% мас./мас., более 90% мас./мас., более 95% мас./мас., более 98% мас./мас., или более 99% мас./мас. указанной полиморфной модификации кабазитаксела. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения описанные полиморфные модификации кабазитаксела могут содержать от 1 до 20% мас./мас., от 5 до 20% мас./мас., или от 5 до 10% мас./мас. одной или нескольких других кристаллических форм кабазитаксела.

Применяемое в настоящем документе выражение комнатная температура относится к температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С. Как правило, комнатная температура варьирует от приблизительно 20 до приблизительно 25°С.

Применяемый в настоящем документе термин в течение ночи относится к периоду от приблизительно 15 до приблизительно 20 ч, как правило, от приблизительно 16 до приблизительно 20 ч.

Применяемое в настоящем документе выражение влажная кристаллическая форма относится к полиморфной модификации, которую не просушивали общепринятыми способами для удаления остатков растворителя. Такие общепринятые способы включают в качестве неограничивающих примеров упаривание, сушку в вакууме, сушку в печи, сушку в потоке азота и т.д.

Применяемое в настоящем документе выражение сухая кристаллическая форма относится к полиморфной модификации, которую просушивали общепринятыми способами для удаления остатков растворителя. Такие общепринятые способы включают в качестве неограничивающих примеров упаривание, сушку в вакууме, сушку в печи, сушку в потоке азота и т.д.

Применяемый в настоящем документе, если не указано иначе, термин безводный в отношении кристаллического кабазитаксела относится к кристаллическому кабазитакселу, который содержит не более 1% мас./мас. воды или органических растворителей, что измерено, например, путем ΤΟΆ.

Применяемый в настоящем документе термин сольват, если не указано иначе, относится к кристаллической форме, которая содержит в кристаллической структуре растворитель. Когда растворитель представляет собой воду, сольват часто обозначается как гидрат. Растворитель в сольвате может присутствовать в стехиометрическом или в нестехиометрическом количестве.

Применяемые в настоящем документе термины порошок или порошкообразный, если не указано иначе, относятся к твердому соединению в виде частиц или гранул, где частицы или гранулы могут сыпаться. Предпочтительно порошки включают твердые, сыпучие и сухие частицы.

Применяемый в настоящем документе термин полиморфная стабильность в отношении к кристаллическим формам кабазитаксела, если не указано иначе, означает, что происходит менее чем 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5% или 0,1% преобразование кристаллического кабазитаксела в любую другую твердофазную форму кабазитаксела в определенных условиях, что измеряется путем ΡΧΚΌ. В некоторых вариантах осуществления преобразование происходит на 0,5-20%, 0,5-10%, или 0,5-5%, или 0,5-1%, или 0,1-1%, или 0,1-0,5%.

Как применяют в настоящем документе и если не указано иначе, термин негигроскопичный в отношении твердофазных форм кабазитаксела относится к поглощению менее чем 0,2% мас./мас. атмосферной воды кристаллическими формами кабазитаксела в указанных выше условиях, что измеряется подходящими аналитическим способами, такими как ΤΟΆ или кулонометрическое титрование КарлаФишера.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому кабазитакселу, обозначенному как форма I. Форма I может характеризоваться спектром твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 167,0, 59,0, 50,2, 44,2 и 35,5 м.д. ±0,2 м.д.; или спектром твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющим значения разницы химического сдвига между указанными характеристическими пиками 167,0, 59,0, 50,2, 44,2 и 35,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 126,2±0,2 м.д., равные 40,8, -67,1, -76,0, -82,0 и -90,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; или спектром твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу обозначенным на одной из фиг. 21-23; или сочетанием указанных характеристик.

Форма I, охарактеризованная выше данными ЯМР, может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 136,4, 84,4, 80,7, 30,9 и 16,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 136,4, 84,4, 80,7, 30,9 и 16,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 126,2±0,2 м.д., равные 10,2, -41,8, -45,4, -95,3 и -109,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

Указанная выше форма I может представлять собой сольват толуола.

Сольват толуола формы I может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,6, 8,0, 8,6, 10,1 и 14,2 градусов угла рассеяния (два тета) ±0,1 градуса угла рассеяния, и, необязательно, не содержащего пиков в области от 10,4 до 12,4 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 1; данных твердотельного ¹³С-ЯМР, описанных выше; и их сочетаний.

Сольват толуола формы I, охарактеризованный выше, дополнительно может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,6, 8,0,

- 4 023950

8,6, 10,1 и 14,2 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не содержащего пиков в области от 10,4 до 12,4 градусов угла рассеяния и также содержащего дополнительные один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 13,2, 14,8, 17,4, 20,4 и 23,9 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 136,4, 84,4, 80,7, 30,9 и 16,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 136,4, 84,4, 80,7, 30,9 и 16,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 126,2±0,2 м.д., равные 10,2, -41,8, -45,4, -95,3 и -109,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы Э§С, по существу показанной на фиг. 2; пика плавления Э8С приблизительно при 163±4°С или 163,2°С, и начала плавления О8С приблизительно при 155±4°С или 154,6°С; термограммы ТОЛ, по существу показанной на фиг. 3; содержания остаточного толуола 11,012%, предпочтительно приблизительно 11% мас./мас., определенного путем ОС; и их сочетаний. Теоретическое содержание толуола в моносольвате кабазитаксела представляет приблизительно 9,9% мас./мас.

Альтернативно приведенный выше сольват толуола формы I может характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики 7,6, 8,0, 8,6, 10,1, 12,6, 12,8, 13,2, 13,9, 14,2,

14,8, 15,1, 15,2, 15,6, 15,9, 16,0, 16,7, 16,9, 17,1, 17,4, 17,9, 18,8, 19,7, 19,9, 20,2, 20,4, 20,8, 21,1, 21,7, 22,1,

22,5, 22,7, 22,9, 23,4, 23,9, 24,4, 24,7, 25.0, 25,3, 26,0, 26,5, 27,0, 27,5, 27,8, 27,9, 28,3, 28,9, 30.1, 30,4, 30,7,

31,1, 31,4, 31,8, 32,1, 32,4, 33,1, 34,3, 35,1, 36,2, 36,5, 37,2, 37,9 и 38,4 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и не содержащим пиков в области от 10,4 до 12,4 градусов угла рассеяния.

Форма I может характеризоваться любым сочетанием указанных выше данных.

Форма I имеет предпочтительные свойства, включающие по меньшей мере одно из следующих: химическую чистоту, текучесть, растворимость, морфологию или кристаллическую структуру, стабильность, такую как стабильность при хранении, стабильность в отношении дегидратации, стабильность в отношении полиморфного преобразования, низкую гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллическая форма I кабазитаксела по настоящему изобретению является формой с низкой гигроскопичностью, и она не преобразуется в какую-либо другую форму кабазитаксела при различных условиях относительной влажности (КН), таких как нормальная атмосферная влажность, 60%, 80% и 100% КН, и при температуре, приблизительно равной комнатной температуре.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к аморфному кабазитакселу.

Аморфная форма может характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, по существу показанным на фиг. 4. Аморфный кабазитаксел может далее характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 128,3, 81,1, 75,7, 56,9, 47,6, 31,9 и 28,1 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 18-20; и их сочетаний.

В частности, настоящее изобретение также относится к аморфному кабазитакселу в порошковой непенистой форме. Эта аморфная форма может характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, по существу показанным на фиг. 4.

На фиг. 37 представлено микроскопическое изображение аморфного кабазитаксела в порошковой непенистой форме.

Указанный выше аморфный кабазитаксел в порошковой непенистой форме может легко использоваться для получения тонкодисперсного порошка. Это обеспечивает упрощение процессируемости (т.е. улучшение манипуляции, фильтрации, сушки и переноса материала с фильтра) и улучшенное хранение конечного активного ингредиента (АИ) по сравнению с пенистым веществом, которое образует корку после сушки, и с ним трудно обращаться. Дополнительно, в отличие от пенистого вещества, кабазитаксел в порошковой непенистой форме предпочтителен для применения при получении фармацевтического препарата, поскольку его можно использовать в обычных способах получения препаратов, таких как прессовка и гранулирование, он обеспечивает более удобную манипуляцию с АИ во время стадий получения препарата и лучший количественный анализ АИ.

Аморфный кабазитаксел в порошковой непенистой форме по настоящему изобретению можно получать способом, включающим осаждение кабазитаксела из смеси растворителя и антирастворителя. Способ включает растворение кабазитаксела в растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран (ТНР), и сочетание полученного в результате раствора с антирастворителем, таким как гептан или гексан, с получением суспензии, из которой осаждается аморфный кабазитаксел.

Альтернативно способ может осуществляться путем осаждения кабазитаксела из двухфазной системы. Способ включает сочетание раствора кабазитаксела со смесью воды и не смешивающегося с водой органического растворителя, например воды и гексана, с получением двухфазной системы, из которой осаждается аморфный кабазитаксел. Исходный раствор кабазитаксела может быть концентрированным, т.е. можно использовать кабазитаксел в форме сиропа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому кабазитакселу, обозначенному как форма II. Форма II может характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 174,3, 170,8, 166,5, 137,7 и 135,9 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристи- 5 023950 ческими пиками 174,3, 170,8, 166,5, 137,7 и 135,9 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 49,2, 45,7, 41,4, 12,6 и 10,8 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 24-26; и их сочетаний.

Форма II, охарактеризованная выше, может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 138,6, 74,1, 72,1 и 71,4 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 138,6, 74,1, 72,1 и 71,4 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные

13,5, -51,0, -53,1 и -53,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

Указанная форма II может представлять собой сольват метил-трет-бутилового простого эфира (МТВЕ).

Сольват МТВЕ формы II может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,7, 8,9, 12,1 и 13,2 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 11,9 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 6; данных твердотельного ¹³С-ЯМР, описанными выше; и их сочетаний.

Сольват МТВЕ формы II может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,7, 8,9, 12,1 и 13,2 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 11,9 градусов угла рассеяния, и также содержащего дополнительный один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 10,1, 12,6, 12,7, 16,1 и 19,3 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 138,6, 74,1, 72,1 и 71,4 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 138,6, 74,1, 72,1 и 71,4 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 13,5, -51,0, 53,1 и -53,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы Э8С. по существу, как показано на фиг. 7; пика плавления Э8С приблизительно при 163±4°С, или при 163,3°С и начала плавления Э8С приблизительно при 153±4°С, или при 153,0°С; термограммы ТОЛ, по существу, как показано на фиг. 8; содержания остаточного МТВЕ, равного 9,7±2%, предпочтительно приблизительно 9,7% мас./мас., что определено путем ОС; и их сочетаний. Теоретическое содержание МТВЕ в моносольвате кабазитаксела составляет приблизительно 9,5% мас./мас.

Альтернативно сольват МТВЕ формы II может характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики 7,4, 7,7, 8,9, 10,1, 12,1, 12,6, 12,7, 13,2, 13.5, 14,5, 14,8, 15,3, 15,6,

16,1, 16,9, 17,7, 18,0, 18,4, 18.6, 18,6, 19,3, 20,3, 21,1, 21,2, 21,5, 21,8, 22,2, 22,6, 23,1, 23,5, 23,8, 24,4, 25,2,

25.7, 26,2, 26,8, 27,7, 28,8, 29,5, 29,9, 30,3, 30,9, 31,2, 31,7, 33,5, 34,1, 34,6, 34,8, 35,4, 35,8, 36,6, 37,5, 38,4, 39,0 и 39,2 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и не имеющим пиков в области от 10,4 до 11,9 градусов угла рассеяния.

Сольват МТВЕ формы II может характеризоваться любым сочетанием указанных выше данных.

Указанная выше форма II имеет предпочтительные свойства, включающие по меньшей мере одно из следующих: химическую чистоту, текучесть, растворимость, морфологию или кристаллическую структуру, стабильность, такую как стабильность при хранении, стабильность в отношении дегидратации, стабильность в отношении полиморфного преобразования, низкую гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллическая форма II кабазитаксела по настоящему изобретению является формой с низкой гигроскопичностью, и она не преобразуется в какую-либо другую форму кабазитаксела при различных условиях относительной влажности (КН), таких как нормальная атмосферная влажность, 60%, 80% и 100% КН, и при температуре, приблизительно равной комнатной температуре.

Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому кабазитакселу, обозначенному как форма III. Форма III может характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные

14.8, 2,8, -61,7, -99,6 и -101,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 27-29; и их сочетаний.

Форма III, охарактеризованная выше, может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 48,4, 8,5, 4,2 и -109,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

Указанная выше форма III может представлять собой сольват 2-пропанола.

Сольват 2-пропанола формы III может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 9,0, 10,3, 13,3 и 13,6 градусов угла рассея- 6 023950 ния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 9; данных твердотельного ¹³С-ЯМР, как описано выше; и их сочетаний.

Указанный выше сольват 2-пропанола формы III может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 9,0, 10,3,

13.3 и 13,6 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния, и также содержащего дополнительный один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 7,9, 12,9, 15,2, 15,3 и 19,5 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 173.5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,5, 133.6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 48,4, 8,5, 4,2 и -109,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы Э8С. по существу, как показано на фиг. 10; пика плавления Э8С приблизительно при 166,0±4°С и начала плавления Э8С приблизительно при 149±4°С или приблизительно при 148,8°С; термограммы ТОЛ, по существу, как показано на фиг. 11; содержания остаточного 2-пропанола 7,0±1,5% мас./мас., предпочтительно приблизительно 7,0% мас./мас., как определено путем ОС; и их сочетаний. Теоретическое содержание 2-пропанола в моносольвате кабазитаксела составляет приблизительно 6,7% мас./мас.

Альтернативно сольват 2-пропанола МТВЕ формы II может характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики 7,4, 7,9, 9,0, 10,2, 10,3, 12,6, 12,9, 13,3, 13,6, 14,4, 14,8,

15.2, 15,3, 15,6, 15,8, 16,0, 16,6, 17,0, 17,2, 17,7, 18,0, 18,3, 18,8, 19,5, 19,7, 20,5, 20,7, 21,1, 21.4, 21,8, 21,9,

22.2, 22,8, 23,1, 23,5, 23,7, 24,0, 24,3, 24,8, 25,2, 25,3, 25,8, 26,3, 26,9, 27,1, 27,5, 27,8, 28,8, 29,0, 29,6, 30,2,

30,7, 30,9, 31,2, 31,6, 32,3, 33,0, 33,6, 34,2, 34,9, 35,2, 35,5, 35,8, 36,2, 36,7, 37,1, 37,8, 38,1, 38.5, 38,9, 39,2,

39.3 и 39,7 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и не имеющим пиков в интервале от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния.

Альтернативно сольват 2-пропанола формы III может характеризоваться следующими данными элементарной ячейки:

длина ячейки а 11,72А; длина ячейки Ь 17,23 А; длина ячейки с 12,57А; угол ячейки альфа 90°; угол ячейки бета 107,80°; угол ячейки гамма 90°; объем ячейки 2417А³; температура 190 К;

установки симметрии ячейки моносимметричные; группа симметрии кристаллической решетки Ρ2ι;

сольват 2-пропанола формы III может характеризоваться любым сочетанием указанных выше данных.

Указанная выше форма III характеризуется предпочтительными свойствами, включающими по меньшей мере одно из следующих свойств: химическая чистота, текучесть, растворимость, морфология или кристаллическая структура, стабильность, такая как стабильность при хранении, стабильность в отношении дегидратации, стабильность в отношении полиморфного преобразования, низкая гигроскопичность и низкое содержание остаточных растворителей.

В частности, форма III кристаллического кабазитаксела по настоящему изобретению является стабильной в отношении полиморфной модификации в течение периода по меньшей мере 6 месяцев при (1) температуре приблизительно 25°С и относительной влажности (КН) 60% или (2) при температуре приблизительно 40°С и КН 75%. Кроме того, форма III кристаллического кабазитаксела по настоящему изобретению является формой с низкой гигроскопичностью и она не преобразуется в любые другие твердофазные формы кабазитаксела в различных условиях относительной влажности (КН), таких как нормальная атмосферная влажность, 60%, 80% и 100% КН, и при температуре, приблизительно равной комнатной температуре.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому кабазитакселу, обозначенному как форма IV. форма IV может характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2±0,2 м.д., равные 3,2, -64,7,

-106,2 и -111,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 30-32; и их сочетаний.

Охарактеризованная выше форма IV может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характери- 7 023950 стическими пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2±0,2 м.д., равные

48.1, 14,3, 8,7 и -50,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

Указанная выше форма IV может представлять собой сольват н-бутанола.

Сольват н-бутанола формы IV может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,9, 8,8, 12,9 и 13,5 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 12,2 градусов угла рассеяния/профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 12; данными твердотельного ¹³С-ЯМР, как описано выше; и их сочетания.

Сольват н-бутанола формы IV может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,9, 8,8, 12,9 и 13,5 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 12,2 градусов угла рассеяния, и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 10,2, 12,6, 19,0, 19,7 и 26,6 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2±0,2 м.д., равные 4 8,1, 14,3, 8,7 и -50,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы ΌδΟ по существу, как показано на фиг. 13; пика плавления 05>С приблизительно при 168±4°С или 167,9°С, и начала плавления ЭЗС приблизительно при 160±4°С или 159,8°С; термограммы ΤΟΆ, по существу, как показано на фиг. 14; содержания остаточного н-бутанола 8,3±2,0% мас./мас., предпочтительно приблизительно 8,3% мас./мас., как определено путем СС; и их сочетаний. Теоретическое содержание н-бутанола в моносольвате кабазитаксела составляет приблизительно 7,9% мас./мас.

Альтернативно сольват н-бутанола формы IV может характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики 7,4, 7,9, 8,8, 10,2, 12,6, 12,9, 13,5, 14,3, 14,9, 15,0, 15,2, 15,7,

16.5, 17,0, 17,2, 17,6, 18,1, 18,3, 18,7, 19,0, 19,7, 20,5, 21,0, 21,6, 22,1, 22,3, 22,8, 23,2, 23,4, 23,6, 23,9, 24,2,

24.5, 24,8, 25,0, 25,4, 25,8, 26,1, 26.6, 27,1, 27,6, 28,1, 28,7, 29,5, 30,1, 30,4, 30,8, 31,3, 31.7, 31,9, 32,5, 32,7,

33,8, 34,2, 35,1, 35,7, 37,0, 37,6, 37,9, 38,4, 39,0 и 39,6 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и не имеющим пиков в области от 10,4 до 12,2 градусов угла рассеяния.

Сольват н-бутанола формы IV может характеризоваться любыми сочетаниями указанных выше данных.

Указанная выше форма IV имеет предпочтительные свойства, включающие по меньшей мере одно из следующих: химическую чистоту, текучесть, растворимость, морфологию или кристаллическую структуру, стабильность, такую как стабильность при хранении, стабильность в отношении дегидратации, стабильность в отношении полиморфного преобразования, низкую гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллическая форма IV кабазитаксела по настоящему изобретению является формой с низкой гигроскопичностью, и она не преобразуется в какую-либо другую форму кабазитаксела при различных условиях относительной влажности (КН), таких как нормальная атмосферная влажность, 60%, 80% и 100% КН, и при температуре, приблизительно равной комнатной температуре.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к кристаллическому кабазитакселу, обозначенному как форма V. Форма V может характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 135,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 135,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 10,4, -54,7, -99,4 и -114,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; профилем твердотельного ¹³С-ЯМР, как показано на любой из фиг. 33-35; и их сочетаний.

Охарактеризованная выше форма V может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 48,6,

41.1, -45,6 и -51,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

Указанная выше форма V может представлять собой сольват 1-пропанола.

Сольват 1-пропанола формы V может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,8, 9,0, 10,2, 15,1 и 15,3 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 15; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 12; твердотельного ¹³С-ЯМР, как описано выше; и их сочетаний.

Сольват 1-пропанола формы V, охарактеризованный выше, может дополнительно характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,8, 9,0,

- 8 023950

10.2, 15,1 и 15,3 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния; и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 7,4, 12,9, 13,3, 13,6 и 18,2 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 48,6, 41,1, -45,6 и -51,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы Э8С. по существу, как показано на фиг. 16; пика плавления Э8С при приблизительно 167±4°С или 166,6°С и начала плавления Э8С при приблизительно 15б±4°С или 156,0°С; термограммы ТОЛ, по существу, как описано на фиг. 17; содержания остаточного 1-пропанола 6,4±1,5% мас./мас., предпочтительно приблизительно 6,4% мас./мас., как определено путем ОС; и их сочетаний. Теоретическое содержание 1-пропанола в моносольвате кабазитаксела составляет приблизительно 6,7% мас./мас.

Альтернативно сольват 1-пропанола формы V может характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики 7,4, 7,8, 9,0, 10,2, 10,3, 12,6, 12,9, 13,3, 13,6, 14,4, 14,8, 15,1,

15.3, 15,7, 16,5, 17,0, 17,2, 17,7, 18,0, 18,3, 18,8, 19,5, 19,7, 20,5, 21,1, 21,4, 21,8, 22,9, 23.0, 23,5, 24,0, 24,6,

24,7, 25,2, 25,4, 25,8, 26,4, 26,9, 27,4, 27,9, 28,4, 28,8, 29,6, 30,2, 30,5, 30,9, 31,2, 31,6, 32.1, 32,2, 33,1, 33,7,

34.3, 34,9, 35,3, 35,8, 36,3, 36,8, 37,4, 37,9 и 39,0 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и не имеющим пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния.

Сольват 1-пропанола формы V может характеризоваться любым сочетанием указанных выше данных.

Указанная выше форма V имеет предпочтительные свойства, включающие по меньшей мере одно из следующих: химическую чистоту, текучесть, растворимость, морфологию или кристаллическую структуру, стабильность, такую как стабильность при хранении, стабильность в отношении дегидратации, стабильность в отношении полиморфного преобразования, низкую гигроскопичность, низкое содержание остаточных растворителей. В частности, кристаллическая форма V кабазитаксела по настоящему изобретению является формой с низкой гигроскопичностью, и она не преобразуется в какую-либо другую форму кабазитаксела при различных условиях относительной влажности (КН), таких как нормальная атмосферная влажность, 60%, 80% и 100% КН, и при температуре, приблизительно равной комнатной температуре.

Указанные выше твердофазные формы можно использовать для получения других твердофазных форм кабазитаксела и солей кабазитаксела и их твердофазных форм.

Указанные выше твердофазные формы можно использовать для получения фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение далее относится к 1) фармацевтической композиции, содержащей одну или несколько твердофазных форм, описанных выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент; 2) применению одной или нескольких описанных выше твердофазных форм в производстве фармацевтической композиции; и 3) способу лечения рака предстательной железы, например устойчивого к гормонам рака предстательной железы. Фармацевтическая композиция может использоваться для получения лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам, описанным выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям для синтеза кабазитаксела и к способам получения новых промежуточных соединений и к получению кабазитаксела посредством данных промежуточных соединений. Способ, описанный в настоящем изобретении, избегает прямого метилирования гидроксильных групп в положениях 7 и 10 производного баккатина следующей формулы:

Прямое метилирование указанного выше соединения обычными метилирующими агентами, как правило, проводят при использовании сильных оснований (например, как описано в патентах США 5847170, 5962705). Применение этих сильных оснований нежелательно и ведет к разложению продукта. Настоящее изобретение относится к способу, в котором все стадии взаимодействия могут выполняться в мягких условиях, и продукт получают с хорошим выходом.

- 9 023950

Настоящее изобретение относится к 13-ацетил-7,10-метилтиометил-10-ОЛБ, обозначаемому в настоящем документе как соединение 3, следующей формулы:

и к 7,10-метилтиометил-10-ОЛБ, обозначаемому в настоящем документе как соединение 4, следующей формулы:

Соединение 3 может быть получено ацетилированием 10-ΌΛΒ, обозначаемого в настоящем документе как 10-ΌΛΒ, следующей формулы:

в положениях 7, 10 и 13, с последующим избирательным дезацетилированием в положениях 7 и 10 и последующим метилтиометилированием в этих положениях с получением соединения 3. Соединение 4 можно получать дезацетилированием в положении 13 соединения 3. Соединение 4 может затем подвергаться десульфуризации посредством Ка№ с получением соединения 5. Альтернативно десульфуризация/метилирование в положениях 7 и 10 могут проводиться на соединении 3 (перед дезацетилированием в положении 13), что, таким образом, приводит к получению соединения 6, и соединение 6 может затем дезацетилироваться с получением соединения 5.

- 10 023950

Описанные выше способ может иллюстрироваться следующей схемой:

Схема 1

Соединение 5 может преобразовываться в кабазитаксел, например в соответствии со способом, описанным в патенте США 5847170.

Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения кабазитаксела с использованием нового промежуточного соединения, обозначаемого в настоящем документе как соединение 8, или формула 8, или защищенный кабазитаксел (8):

где К₁ представляет собой этоксиэтил или триэтилсилил.

Когда К₁ представляет собой этоксиэтил, соединение представляет собой (2аК,4§,4а8,6К,9§,11§,12§,12аК,12Ъ8)-12Ъ-(ацетилокси)-12-(бензоилокси)2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12Ъ-додекагидро-11-гидрокси-4,6-диметокси-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо7,11-метано-1Н-циклодека[3,4]бенз[1,2-Ъ]оксет-9-иловый сложный эфир) ((аК,в§)-а-(1-этоксиэтокси)-в[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бензолпропионовой кислоты, обозначенный в настоящем документе как соединение 8а, формула 8а или защищенный кабазитаксел (8а).

Когда Κι представляет собой триэтилсилил, соединение представляет собой (2аК,4§,4а8,6К,9§,11§,12§,12аК,12Ъ8)-12Ъ-(ацетилокси)-12-(бензоилокси)2а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а,12Ъ-додекагидро-11-гидрокси-4,6-диметокси-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо7,11-метано-1Н-циклодека[3,4]бенз[1,2-Ъ]оксет-9-иловый сложный эфир) ((аК,в§)-а-триэтилсилилоксив-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бензолпропионовой кислоты, обозначенный в настоящем документе как соединение 8Ъ, формула 8Ъ или защищенный кабазитаксел (8Ъ).

- 11 023950

Способ включает взаимодействие [2аК,4§,4а8,6К,9§,11§,12§,12аК,12Ь8)-12Ь-ацетилокси-12бензоилокси-9,11-дигидрокси-4,6-диметокси-1,2а,3,4,4а,6,9,10,11,12,12а,12Ь-додекагидро-4а,8,13,13тетраметил-7,11-метано-5Н-циклодека(3,4)бенз(1,2-Ь)оксет-5-она (обозначенного в настоящем документе как 7,10-диметокси-10-ЭАВ, или соединение 5, или просто 5) следующей формулы:

7,10-диметокси-10-ЭАВ (5) и защищенного бета-лактама следующей формулы:

,0

ВосМР1? Ж, где К! представляет собой этоксиэтил или триэтилсилил; с получением соединения формулы 8, и снятие защиты с соединения формулы 8 с получением кабазитаксела.

7,10-диметокси-10-ЭАБ (соединение 5) может находиться в кристаллической форме. Кристаллический 7,10-диметил-10-ЭАБ может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 9,4, 9,9, 10,5, 13,5 и 20,3 градусов угла рассеяния ±0,2 градуса угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 5; и их сочетаний. Кристаллический 7,10-диметокси-10-ЭАБ может дополнительно характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики 9,4, 9,9, 10,5, 13,5 и 20,3, и также содержащим дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 10,9, 16,0, 16,4, 17,6 и 21,3 градусов угла рассеяния ±0,2 градуса угла рассеяния.

Описанный выше способ может иллюстрироваться следующей схемой:

Схема 2

где К¹ представляет собой этоксиэтил или триэтилсилил.

Когда К¹ представляет собой этоксиэтил, в качестве защищенного кабазитаксела соединения 8 получают ЕЕ-кабазитаксел.

Когда К¹ представляет собой триэтилсилил, в качестве защищенного кабазитаксела соединения 8 получают ΤΕδ-кабазитаксел.

ΤΕδ-кабазитаксел можно получать в кристаллической форме. Кристаллический ΤΕδ-кабазитаксел может характеризоваться данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,0, 7,3, 9,2, 10,6 и 14,0 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 36; и их сочетаний. Кристаллический ΤΕδ-кабазитаксел, охарактеризованный выше, может дополнительно характеризоваться профилем порошковой рентгеновской дифракции, содержащим пики 7,0, 7,3, 9,2, 10,6 и 14,0 и также содержащим дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 8,0, 11,9, 18,6, 18,9 и 21,0 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния.

Взаимодействие 7,10-диметокси-10-ЭАВ (5) и защищенного бета-лактама может осуществляться в присутствии основания, такого как амидное основание, например бис-(триметилсилил)амид лития или алкил лития, такой как бутил лития, и растворителя, такого как полярный апротонный растворитель.

- 12 023950

Например, взаимодействие может осуществляться в присутствии диметилформамида (ΌΜΡ) или тетрагидрофурана (ТИР), или их смесей.

Указанное выше взаимодействие проводят при подходящей температуре, например от приблизительно 0 до приблизительно 30°С или при приблизительно комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, например от приблизительно 30 мин до приблизительно 10 ч.

Снятие защиты с соединения формулы 8 может проводиться путем кислотного гидролиза защитной группы К₁. Подходящие кислоты включают сильные кислоты, такие как арил- или алкилсульфоновые кислоты, например метансульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Эта стадия может проводиться в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители для данного взаимодействия включают спирты (например, С_1-4-спирты) и полярные апротонные растворители (например, ΌΜΡ, ΌΜδΘ, ТНР) и их смеси. Например, снятие защиты может осуществляться в присутствии н-бутанола или смеси метанола и ТНР.

Указанную выше стадию снятия защиты проводят при подходящей температуре, например от приблизительно 0 до приблизительно 30°С. Например, ее можно проводить при приблизительно комнатной температуре. Взаимодействие проводят в течение подходящего периода времени, например от приблизительно 30 мин до приблизительно 10 ч.

Полученный кабазитаксел может очищаться, например способом, включающим фильтрацию, отмывку и сушку. Полученный продукт может далее очищаться, например перекристаллизацией.

Исходный 7,10-диметил-10-ЭАБ (5) может быть получен по способу, описанному выше и проиллюстрированному на схеме 1.

Альтернативно исходный 10-диметил-10-ЭАБ (5) может быть получен прямым метилированием 10-ЭАБ следующей формулы:

в присутствии основания гидроксида щелочного металла, например гидроксида калия или натрия (или их смеси), или в присутствии смеси одного или обоих этих оснований с карбонатом калия или карбонатом натрия.

Метилирующий агент может представлять собой, например, диметилсульфат или метилйодид.

Метилирование может осуществляться в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители для данного взаимодействия включают, например, полярные апротонные растворители, такие как ТНР и ΌΜΡ. Например, взаимодействие может проводиться в присутствии диметилформамида (ΌΜΡ), тетрагидрофурана (ТНР) или их смеси.

Указанное выше взаимодействие осуществляют при подходящей температуре, такой как от приблизительно 0 до приблизительно 50°С. Например, его можно проводить приблизительно при комнатной температуре. Взаимодействия проводят в течение подходящего периода времени, такого как от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч.

При том, что изобретение описано с ссылкой на некоторые предпочтительные варианты осуществления, другие варианты осуществления станут понятны специалисту в данной области после рассмотрения спецификации. Изобретение, кроме того, определено путем ссылки на следующие примеры, которые подробно описывают получение композиций и способы применения по изобретению. Специалистам в данной области очевидно, что много модификаций материалов и способов можно осуществить без отклонения от объема изобретения.

Способ порошковой рентгеновской дифракции (ΡΧΚΌ).

Порошковую рентгеновскую дифракцию проводили на порошковом рентгеновском дифрактометре: РапА1уйса1 Х'рей Рго; излучение СиК_а (λ = 1,5418 А); детектор Х'Се1ета1от с активной длиной 2,122 градуса угла рассеяния; лабораторная температура 22-25°С; держатели образцов с нулевым фоном. Перед анализом образцы осторожно растирали с использованием ступки и пестика с получением тонкодисперсного порошка. Измельченный образец наносили в полость держателя образца и поверхность образца разглаживали с использованием покровного стекла.

Внутренний стандарт - порошок кремния использовали для калибровки положения пиков и для удаления эффекта пробоподготовки. Внутренний стандарт обладал профилем дифракции с определенным положением 28,44 градусов угла рассеяния. Порошок внутреннего стандарта можно смешивать с образцом. Затем записывали дифрактограмму ΡΧΚΌ и определяли текущее положение указанного выше пика внутреннего стандарта. Рассчитывали разность между текущим положением дифракции и его номинальным значением в 28,44 градуса угла рассеяния. Затем корректировали текущие положения всех относящихся к образцу пиков с использованием указанной выше разности для получения истинных положений дифракции образца. Доверительный интервал для положения пиков, как определено, составлял

- 13 023950 ±0,1 градуса угла рассеяния.

Параметры измерения:

интервал сканирования: 3-40 градусов угла рассеяния; режим сканирования: непрерывное; размер шага: 0,0167 градуса; время на шаг: 42 с;

вращение образца: 16 об/мин;

держатель образца: кремниевая чашка с нулевым фоном.

Способ дифференциальной сканирующей калориметрии (И5С).

Измерения путем И§С проводили на дифференциальном сканирующем калориметре И§С823е (Ме111ег То1ебо). Алюминиевые контейнеры объемом 40 мкл с крышками с игольчатыми отверстиями использовали для пробоподготовки. Обычная масса образца составляла от 1 до 5 мг.

Параметры программы: температурный интервал по меньшей мере 30-250°С; скорость нагревания 10°С/мин; поток азота 50 мл/мин.

Способ термогравиметрического анализа (ΤΟΑ).

Измерения путем ΤΟΑ проводили на термогравиметрическом анализаторе ТСЛ851е (МеШег То1ебо). Алюминиевые контейнеры объемом 70 мкл использовали для пробоподготовки. Обычная масса образца составляла от 7 до 13 мг.

Параметры программы:

температурный интервал по меньшей мере 30-250°С; скорость нагревания 10°С/мин; поток азота 50 мл/мин.

Способ газовой хроматографии (ОС).

Остаточные растворители определяли путем газовой хроматографии с использованием нанесения образца путем газоотделителя. Для анализов использовали газоотделитель НР7694, соединенный с газовым хроматографом А6890, укомплектованным детектором РГО (Α§ί^ηΐ 1есНпо1од1е5).

Твердотельный ¹³С-ЯМР.

Спектры твердотельного ¹³С-ЯМР регистрировали с перекрестной поляризацией различной амплитуды, вращением образца под магическим углом и высокоэнергетическим разделением протонов с использованием спектрометра ВКИКЕК Ανаηсе ΙΙ+, функционирующего при 125 МГц и температуре окружающей среды (приблизительно 25°С - не контролировалась). Применяли зонд с использованием циркониевых роторов 4 мм в.д. Условия функционирования были следующими: время контакта: 2 мс; время экспозиции, задержка цикла: 2 с, 2048 сканов; скорость вращения: 11 кГц. Химические сдвиги контролировали путем замены на образец глицина (химический сдвиг углерода в карбоксиле устанавливали как 176,03 м.д. по отношению к сигналу тетраметилсилана).

Анализ одиночных кристаллов.

Данные получали на ХсаЪЬиг ΡΧ, СиК_а с использованием сочетанных сканов φ и ω, запуски для получения данных оптимизировали для анализа абсолютной конфигурации.

Оптимизировали позиционные и анизотропные температурные параметры всех неводородных атомов.

Процедура теста на гигроскопичность.

Приблизительно 100 мг образца помещали в ячейку с контролируемой относительной влажностью. Образцы подвергали воздействию 60%, 80% и 100% относительной влажности при температуре, приблизительно равной комнатной, в течение периода от приблизительно двух суток. Анализ ΧΚΡΌ и содержания воды посредством кулонометрического титрования Карла-Фишера проводили до и после воздействия определенной относительной влажности.

Кулонометрическое титрование Карла-Фишера.

Содержание воды определяли способом КР Оуеп (832 КР ^е^ор!^, соединенный с 831 КР Сои1оте!ег). Воду из образца (50 мг кабазитаксела) высвобождали струей азота при 130°С. Время экстракции составляло 10 мин.

Примеры

Пример 1. Получение 7,10-диметокси-10-^ЛВ.

10-ΌΑΒ (100 г, 0,184 моль) суспендировали в ΤΗΡ (500 мл) с добавлением диметилсульфата (57,9 г, 0,46 моль). Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 22,8 г, 0,57 моль) добавляли порционно.

Суспензию нагревали до 45°С при помешивании. По окончании взаимодействия (мониторинг путем ВЭЖХ) смесь охлаждали до 10°С и НС1 (500 мл 2% раствора) добавляли в охлажденную смесь с образованием не совсем белой суспензии. Суспензию охлаждали до температуры ниже 10°С и фильтровали посредством вакуума через фильтровальную воронку. Продукт белого цвета промывали водой (2x175 мл) и ΤΗΡ (2x100 мл) и сушили в вакуумной печи при 45°С с получением 63,54 г (0,111 моль, 60%) продукта белого цвета (чистота по ВЭЖХ 87%). Перекристаллизация из горячего ИМР улучшала чистоту до значения свыше 96% (50,41 г).

- 14 023950

Пример 2. Получение 7,10-диметокси-10-ОЛВ.

10-ΌΛΒ (1 г, 1,84 ммоль) суспендировали в ТНР (5 мл) и добавляли диметилсульфат (0,53 г, 4,22 ммоль). Полученную в результате суспензию белого цвета нагревали до 45°С при помешивании. После достижения 45°С добавляли карбонат калия (0,15 г, 0,6 ммоль) с последующим внесением гидроксида натрия (0,29 г, 4 ммоль) в виде крупинок. Полученную суспензию перемешивали при 45°С в течение 2 ч и затем посредством вакуума фильтровали через фильтровальную воронку. Полученный продукт белого цвета промывали водой (2х) и ТНР (2х) и сушили в струе воздуха с получением 0,37 г (35%) кристаллов белого цвета.

Пример 3. Получение кабазитаксела посредством этоксиэтилкабазитаксела.

Раствор бис-(триметилсилил)амида лития ('ΈΗΜΌδ, 1 М/ТНР, этилбензол, 7 мл, 7 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к перемешанной суспензии 7,10-диметокси-10-ОЛВ (11,45 г, 20 ммоль) и этоксиэтил(ЕЕ)-бета-лактама (8,72 г, 26 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) и ТНР (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Уксусную кислоту (4 М раствор в воде, 3,5 мл, 14 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь затем распределяли между МТВЕ (2 00 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, экстрагировали водой (3x100 мл) и фильтровали через Мд§О₄. н-ВиОН (50 мл) добавляли к фильтрату МТВЕ и смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°С. птолуолсульфоновую кислоту (571 мг, 3 ммоль) и н-ВиОН (130 мл) добавляли к концентрату и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, засевали сольватом н-ВиОН кабазитаксела и перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровывали, промывали н-ВиОН и гексаном и сушили с получением кабазитаксела (11,8 г, 65%).

Пример 4. Получение кабазитаксела посредством тризтилсилилкабазитаксела.

Раствор ЬИМОЗ (1 М/ТНР, этилбензол, 7 мл, 7 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к перемешанной суспензии 7,10-диметокси-10-ОЛВ (11,45 г, 20 ммоль) и триэтилсилил(ТЕ8)-бета-лактама (11,3 г, 30 ммоль) в ΌΜΡ (26 мл) и ТНР (34 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь распределяли между МТВЕ (200 мл) и 5% водным раствором лимонной кислоты (104 мл).

Органический слой разделяли и экстрагировали водой (3x100 мл). Органический слой затем упаривали до малого объема при пониженном давлении при 50°С. Свежий МТВЕ (50 мл) добавляли к концентрату и смесь снова выпаривали. Добавление МТВЕ и его упаривание проводили еще два раза для удаления остаточной воды. МТВЕ (10 мл) добавляли к полученному сиропу, так что общий оценочный объем МТВЕ составлял 30 мл, и смесь нагревали до 60°С. Добавляли горячий н-гептан (60°С, 60 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин, а затем позволяли ей охлаждаться до 15-20°С. Охлажденную смесь перемешивали при 15-20°С в течение 2 ч. Продукт затем отфильтровывали, промывали смесью МТВЕ/гептан 1:2 (2х) и сушили с получением ТЕ8-кабазитаксела (15,4 г, 80%). Раствор п-толуолсульфоновой кислоты (114 мг, 0,6 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли к раствору ТЕ8-кабазитаксела (1,90 г, 2 ммоль) в ТНР (4 мл) и МеОН (4 мл) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем нейтрализовали добавлением раствора ТЕА/толуол (1 М, 0,63 мл). Затем смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли толуол (5 мл) и смесь перемешивали в вакууме в течение 1 ч. Добавляли еще одну часть толуола (5 мл) и продолжали перемешивание в вакууме, вначале при комнатной температуре и затем 30 мин при 30°С. Затем смеси давали охлаждаться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Продукт отфильтровывали, промывали толуолом (2х) и сушили с получением кабазитаксела (1, 65 г, 90%).

Пример 5. Общая процедура получения неочищенного кабазитаксела.

Раствор бис-(триметилсилил)амида лития (ЬИМОЗ, 23% в ТНР, 8,73 г, 12 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии 7,10-диметокси-10-ОЛВ (5,73 г, 10 ммоль) и Ν-Вос-О-ЕЕ-бета-лактама (4,02 г, 12 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Когда реакция завершалась (приблизительно через 3 ч), добавляли муравьиную кислоту (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 ч.

Реакционную смесь затем распределяли между метил-трет-бутиловым простым эфиром (МТВЕ) (80 мл) и водой (100 мл). Разделенную органическую фазу экстрагировали водой (2x50 мл), разделяли и концентрировали с получением сиропа.

Пример 6. Получение формы I кабазитаксела.

Кабазитаксел (8 г) растворяли в смеси, содержащей 10% МТВЕ в толуоле (150 мл), и медленно концентрировали при слегка пониженном давлении при 45-50°С. Когда продукт начинал осаждаться, вакуум отсоединяли и смесь перемешивали при 45-50°С в течение 1 ч, затем нагревали до 22°С и перемешивали в течение 3 ч и затем фильтровали. Собранный продукт промывали дважды толуолом и сушили на фильтре.

- 15 023950

Пики твердотельного ЯМР: 173,50, 171,23, 166,98, 156,23, 140,08, 139,25, 138,67, 136,35, 135,31, 131,05, 130,18, 129,37, 126,17, 85,63, 84,38, 82,95, 82,10, 80,73, 75,98, 74,82, 71,79, 59,05, 57,37, 55,38, 50,16, 44,21, 35,51, 30,86, 28,72, 22,85, 21.42, 16,47 и 12,58 м.д. ±0,2 м.д.

Пример 7. Получение аморфного кабазитаксела Неочищенный кабазитаксел (сироп, полученный в примере 5) растворяли в небольшом количестве 5% МТВЕ в толуоле и очищали путем колоночной хроматографии (силикагель, 5-25% градиент МТВЕ в толуоле). Все требуемые фракции объединяли и концентрировали, и полученный остаток растворяли в толуоле при 60°С. Добавляли гептан (равное количество относительно толуола) и полученный раствор охлаждали до 40°С. Продукт начинал осаждаться. Эту смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч и затем перемешивали в течение ночи при 22°С. Продукт затем фильтровали, промывали гептаном (2х) и сушили на фильтре.

Пики твердотельного ЯМР: 170,31, 166,74, 155,18, 137,81, 128,29, 81,09, 75,67, 56,9, 47,62, 43,4, 35,75, 31,91, 28,13, 22.43, 13,91 и 10,14 м.д. ±0,2 м.д.

Пример 8. Получение аморфного кабазитаксела.

Неочищенный кабазитаксел (сироп, полученный в примере 5) смешивали с водой (150 мл) и гексаном (150 мл) и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем продукт фильтровали, промывали водой и сушили на фильтре. Выход: 10,0 г.

Пример 9. Получение 7,10,13-триацетил-10-ЭАВ (соединение 1).

Уксусный ангидрид (43,8 мл, 462 ммоль) добавляли в течение 10 мин к перемешанному раствору 10-ΌΛΒ (32,7 г, 60 ммоль) и ΌΜΛΡ (733 мг, 6 ммоль) в пиридине (120 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу разделяли и промывали водой (3х) и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли гептан, и эту смесь перемешивали в течение 30 мин, и затем фильтровали. Полученный неочищенный продукт промывали гептаном и сушили (38,6 г, 96%).

Пример 10. Получение 13-ацетил-10-ЭАВ (соединение 2).

Гидрат гидразина (8,35 мл, 172 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 7,10,13-триацетил-10ЭАВ (1) (36 г, 53,7 ммоль) в ΌΜΡ (65 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Полученную реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь подмешивали к перемешанной смеси МТВЕ и воды и интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Продукт получали из этой реакционной смеси путем фильтрации и затем промывали водой (3х) и сушили. Сухой продукт промывали МТВЕ (3х) и сушили (26,8 г, 85%).

Пример 11. Получение 13-ацетил-7,10-метилтиометил-10-ЭАВ (соединение 3).

Смесь уксусного ангидрида (75,5 мл, 0,8 моль) и уксусной кислоты (23,0 мл, 0,4 моль) добавляли к перемешанному раствору 13-ацетил-10-ЭАВ 2 (14,7 г, 25 ммоль) в ΌΜ8Θ (100 мл) в атмосфере азота. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 5 суток при 23°С. Затем реакционную смесь подмешивали к перемешанной смеси, содержащей этилацетат (1 л), воду (2 л) и ЫаНСОз (202 г, 2,4 моль), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Органическую фазу разделяли, промывали водой (3х) и концентрировали. Продукт осаждали добавлением этанола. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч на ледяной бане и затем продукт фильтровали, промывали этанолом и сушили.

Пример 12. Получение 7,10-метил тиометил-10-ЭАВ (соединение 4).

Гидрат гидразина (2,90 мл, 60 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 13-ацетил-7,10метилтиометил-10-ЭАВ (3) (4,24 г, 6 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между МТВЕ и 5% Ναί'Ί. Органическую фазу разделяли, промывали водой (3х) и концентрировали досуха.

Пример 13. Получение 7,10-метилтиометил-10-ЭАВ (соединение 4).

Смесь уксусного ангидрида (15,1 мл, 160 ммоль) и уксусной кислоты (4,6 мл, 80 ммоль) добавляли в перемешанную суспензию 10-ЭАВ (2,72 г, 5 ммоль) в ΌΜ8Ο (20 мл) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 суток при 23°С и затем распределяли между этилацетатом и насыщенной Ν;·ιΗίΌ₃. Органическую фазу экстрагировали водой (2х), разделяли и концентрировали досуха. Продукт очищали колоночной хроматографией (10-15% ТНР/ЕЮАс).

Пример 14. Получение 13-ацетил-7,10-диметокси-10-ЭАВ (соединение 6).

Скелетный никелевый катализатор гидрирования (никель Ренея) (суспензия в воде, 100 г) добавляли в суспензию 13-ацетил-7,10-метилтиометил-10-ЭАВ (3) (3,53 г, 5 ммоль) в метаноле (150 мл) и смесь перемешивали при 23°С в течение ночи. Метанол выпаривали при пониженном давлении. Добавляли ТНР (150 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и затем фильтровали через диатомовую землю (целит), и концентрировали фильтрат в малый объем. Затем продукт осаждали добавлением метанола и фильтровали осадок, промывали метанолом и сушили (1,48 г, 48%).

Пример 15. Получение 7,10-диметокси-10-ЭАВ (соединение 5).

Скелетный никелевый катализатор гидрирования (суспензия в воде, 20 г) добавляли в раствор

7,10-метилтиометил-10-ЭАВ (4) (665 мг, 1 ммоль) в метаноле (30 мл) и смесь перемешивали при 23°С в течение ночи. Метанол выпаривали при пониженном давлении. Добавляли ТНР (50 мл), смесь переме- 16 023950 шивали в течение 20 мин, фильтровали через целит и затем фильтрат концентрировали до малого объема. Продукт осаждали добавлением метанола и затем осадок фильтровали, промывали метанолом и сушили (350 мг, 61%).

Пример 16. Получение 7,10-диметокси-10-ОЛБ (соединение 5).

Гидрат гидразина (0,97 мл, 20 ммоль) добавляли в перемешанную смесь 13-ацетил-7,10-диметокси10-ΌΛΒ (6) (1,23 г, 2 ммоль) в ΌΜΡ (3,3 мл) в атмосфере азота и полученную реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь распределяли между ЕЮЛс и водой. Органическую фазу экстрагировали водой (2х), концентрировали при пониженном давлении и продукт осаждали добавлением метанола. Осажденный продукт фильтровали, промывали метанолом и сушили (607 мг, 53%).

Пример 17. Получение формы II кабазитаксела.

Неочищенный кабазитаксел (полученный по примеру 5) выпаривали и растворяли в этаноле (ЕЮН). Раствор выпаривали, остаток растворяли в Е1ОН, раствор снова выпаривали, остаток растворяли в ЕЮН и затем этот раствор выпаривали досуха. Остаток растворяли в МТВЕ и выпаривали досуха, затем снова растворяли в МТВЕ, нагревали до 50°С и концентрировали при слегка пониженном давлении. После испарения приблизительно одной трети объема начинало осаждаться бледно окрашенное твердое вещество. Вакуум отсоединяли и давали смеси охладиться до комнатной температуры, после чего ее выдерживали в течение 60 ч. Продукт фильтровали, промывали МТВЕ и сушили на фильтре.

Пики твердотельного ¹³С-ЯМР: 174,29, 170,77, 166,47, 155,69, 138,63, 137,73, 135,88, 134,13, 129,61, 127,97, 125,12, 85,27, 83,37, 81,87, 79,68, 78,86, 75,65, 74,13, 72,05, 71,39, 57,52, 56,62, 54,36, 48,91, 43,24, 34,34, 29,83, 28,93, 28,01, 27,35, 22,06, 20,08, 15,85 и 11,43 м.д. ±0,2 м.д.

Пример 18. Получение формы III кабазитаксела.

Кабазитаксел (сольват толуола, форма I, 1,2 г) растворяли в изопропаноле (ί-РгОН) (20 мл) при кипячении с обратным холодильником и затем раствор охлаждали. Продукт начинал осаждаться при 35-40°С. Смесь охлаждали до 22°С и выдерживали в течение 20 ч. Затем продукт отделяли фильтрованием, промывали ί-РгОН и сушили на фильтре.

Пики твердотельного ¹³С-ЯМР: 173,51, 171,14, 166,09, 155,63, 139,84, 138,27, 135,20, 133,59, 129,31, 127,84, 125,08, 85,68, 83,52, 82,53, 82,11, 79,53, 79,06, 75,99, 73,79, 73,5, 70,18, 63,39, 57,80, 57,19, 56,4, 53,72, 48,83, 42,92, 34,30, 29,13, 28,57, 27,93, 25,44, 23,53, 22,12, 20,23, 15,44 и 11,54 м.д. ±0,2 м.д.

Пример 19. Получение формы IV кабазитаксела.

Кабазитаксел (сольват толуола, форма I, 1,2 г) растворяли в н-бутаноле (п-ВиОН) (20 мл) при кипячении с обратным холодильником, и раствору позволяли охлаждаться. Продукт начинал осаждаться при 50°С. Смесь охлаждали до 22°С и выдерживали в течение 20 ч. Затем продукт отделяли фильтрованием, промывали п-ВиОН и сушили на фильтре.

Пики твердотельного ¹³С-ЯМР: 173,27, 171,14, 165,98, 155,47, 139,52, 138,26, 135,30, 133,94, 129,56, 128,41, 125,22, 85,60, 83,53, 82,38, 81,96, 79,78, 79,31, 76,01, 74,5, 73,59, 70,21, 60,55, 57,94, 57,30, 56,43, 53,95, 49,14, 43,06, 34,50, 29,33, 28,16, 27,66, 21,87, 20,3, 19,03, 15,80, 13,63 и 11,59 м.д. ±0,2 м.д.

Пример 20. Получение формы V кабазитаксела.

Кабазитаксел (форма I, сольват толуола, 1 г) растворяли в 1-пропаноле (15 мл) при кипячении с обратным холодильником и раствору позволяли охлаждаться до комнатной температуры. Продукт начинал осаждаться через 2 ч при перемешивании при 22°С. Смесь перемешивали в течение периода более 3 ч при 22°С. Затем продукт отделяли фильтрованием, промывали 1-пропанолом и сушили на фильтре.

Пример 21. Получение аморфного кабазитаксела.

Кабазитаксел (268 мг) растворяли в ТНР (1 мл) и раствор медленно добавляли к интенсивно перемешиваемому н-гептану (50 мл) при 20°С. Полученную суспензию перемешивали в течение дополнительных 10 мин и твердое вещество получали фильтрацией, промывали петролейным эфиром (10 мл) и сушили в струе азота.

Пример 22. Получение формы III кабазитаксела (сольват изопропанола) для анализа монокристаллов.

Кабазитаксел (180 мг) растворяли в изопропаноле (18 мл) нагреванием до 50°С в течение 5 мин. Раствору позволяли охлаждаться до 20°С и кристаллизовали его при 20°С в течение 24 ч. Монокристалл сольвата изопропанола кабазитаксела (1:1) непосредственно помещали на гониометрическую головку для определения кристаллической структуры.

Пример 23. Получение аморфного кабазитаксела.

Кабазитаксел (180 мг, сольват изопропанола, форма III) растворяли в 1,3-диметил-2имидазолидиноне (0,36 мл) при температуре окружающей среды и добавляли воду (0,8 мл) в течение 30 мин при 10°С. Полученную суспензию перемешивали при 10°С в течение 2 ч с последующей фильтрацией.

- 17 023950

Тест на гигроскопичность и стабильность. Гигроскопичность измеряли, как описано выше, а кристаллическую структуру определяли путем РХК1)

Форма I
%нн	% содержания воды	Форма
Атмосферная	0, 05	Форма I
60	0,13	Форма I
80	0,14	Форма I
100	0,14	Форма I
Форма II
%кн	% содержания воды	Форма
Атмосферная	0, 02	Форма II
60	0, 07	Форма II
80	0, 09	Форма II
100	0,11	Форма II
Форма III
%кн	% содержания воды	Форма
Атмосферная	0, 05	Форма III
60	0, 14	Форма III
80	0,23	Форма III
100	0,19	Форма III
Форма IV
%кн	% содержания воды	Форма
Атмосферная	0,01	Форма IV
60	0,01	Форма IV
80	0, 09	Форма IV
100	0, 09	Форма IV
Форма V
%кн	% содержания воды	Форма
Атмосферная	0, 08	Форма V
60	0,21	Форма V
80	0,30	Форма V
100	0, 68	Форма V

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

1. Форма III кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 2-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 14,8, 2,8, -61,7, -99,6 и -101,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 27-29; и их сочетаний.

2. Кристаллический кабазитаксел по п.1, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д. и также 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 48,4, 8,5, 4,2 и -109,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

3. Форма III кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 2-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 9,0, 10,3, 13,3 и 13,6 градусов угла рассеяния (два тета) ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 9; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и

23,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 14,8, 2,8, -61,7, -99,6 и -101,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 27-29; и их сочетаний.

4. Кристаллический кабазитаксел по п.3, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 9,0, 10,3, 13,3 и 13,6 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния, и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять

- 18 023950 пиков, выбранных из 7,9, 12,9, 15,2, 15,3 и 19,5 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 139,8, 127,8, 63,4, 25,4 и 23,5 м.д. ±0,2 м.д. и также 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,5, 133,6, 129,3 и 15,4 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 48,4, 8,5, 4,2 и -109,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С), по существу, как показано на фиг. 10; пика плавления О8С при приблизительно 166,0±4°С или при 166,0°С и начала плавления Э8С при приблизительно 149 ±4°С или 148,8°С; термограммы термогравиметрического анализа (ΤΟΆ), по существу, как показано на фиг. 11; содержания остаточного 2-пропанола 7,0±1,5% мас./мас., предпочтительно приблизительно 7,0% мас./мас., как определено путем газовой хроматографии (ОС); и их сочетаний.

5. Форма IV кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват н-бутанола, характеризующаяся данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и

13.6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2±0,2 м.д., равные 3,2, -64,7, 106,2 и -111,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 30-32; и их сочетаний.

6. Кристаллический кабазитаксел по п.5, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ±0,2 м.д. и также 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2 ±0,2 м.д., равные 48,1, 14,3, 8,7 и -50,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

7. Форма IV кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват н-бутанола, характеризующаяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,9, 8,8, 12,9 и 13,5 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 12,2 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 12; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2 ±0,2 м.д., равные 3,2, -64,7, -106,2 и -111,6 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, по существу, как показано на любой из фиг. 30-32; и их сочетаний.

8. Кристаллический кабазитаксел по п.7, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,4, 7,9, 8,8, 12,9 и 13,5 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,4 до 12,2 градусов угла рассеяния, и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 10,2, 12,6, 19,0, 19,7 и 26,6 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 128,4, 60,6, 19,0 и 13,6 м.д. ±0,2 м.д. и также 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,3, 139,5, 133,9 и 74,5 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,2 ±0,2 м.д., равные 48,1, 14,3, 8,7 и -50,7 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы О8С, по существу, как показано на фиг. 13; пика плавления Э8С при приблизительно 168±4°С или 167,9°С и начала плавления Э8С при приблизительно 160±4°С или 159,8°С; термограммы ТОА, по существу, как показано на фиг. 14; содержания остаточного н-бутанола 8,3±2,0% мас./мас., предпочтительно приблизительно 8,3% мас./мас., как определено путем ОС; и их сочетаний.

9. Форма V кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 1-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 135,5, 70,4, 25,7 и

10.6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 135,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1±0,2 м.д., равные 10,4, -54,7, -99,4 и -114,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; профиля твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками, по существу, как показано на любой из фиг. 33-35; и их сочетаний.

10. Кристаллический кабазитаксел по п.9, дополнительно характеризующийся данными, выбранными из спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 135,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ±0,2 м.д. и также 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пирсом 125,1 ±0,2 м.д., равные 48,6, 41,1, -45,6 и -51,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

11. Форма V кристаллического кабазитаксела, представляющая собой сольват 1-пропанола, характеризующаяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,8, 9,0, 10,2, 15,1 и 15,3 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не

- 19 023950 имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 15; профиля порошковой рентгеновской дифракции, по существу, как показано на фиг. 12; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 173,7, 166,2, 79,5 и

73,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 48,6, 41,1, -45,6 и -51,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; и их сочетаний.

12. Кристаллический кабазитаксел по п.11, дополнительно характеризующийсяся данными, выбранными из профиля порошковой рентгеновской дифракции, содержащего пики 7,8, 9,0, 10,2, 15,1 и 15,3 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния и, необязательно, не имеющего пиков в области от 10,5 до 12,1 градусов угла рассеяния и также содержащего дополнительно один, два, три, четыре или пять пиков, выбранных из 7,4, 12,9, 13,3, 13,6 и 18,2 градусов угла рассеяния ±0,1 градуса угла рассеяния; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР с пиками 135,5, 70,4, 25,7 и 10,6 м.д. ±0,2 м.д. и также 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д.; спектра твердотельного ¹³С-ЯМР, имеющего значения различия химического сдвига между указанными характеристическими пиками 173,7, 166,2, 79,5 и 73,6 м.д. ±0,2 м.д. и контрольным пиком 125,1 ±0,2 м.д., равные 48,6, 41,1, -45,6 и -51,5 м.д. ±0,1 м.д. соответственно; термограммы О5С, по существу, как показано на фиг. 16; пика плавления Э8С при приблизительно 167±4°С или 166,6°С и начала плавления Э8С при приблизительно 156±4°С или 156,0°С; термограммы ТОЛ, по существу, как показано на фиг. 17; содержания остаточного 1-пропансла 6,4±1,5% мас./мас., предпочтительно приблизительно 6,4% мас./мас., как определено путем ОС; и их сочетаний.

13. Применение кристаллического кабазитаксела по любому из пп.1-12 для приготовления фармацевтической композиции.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая одну или несколько из кристаллических форм кабазитаксела по любому из пп.1-12 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

15. Применение кристаллического кабазитаксела по любому из пп.1-12 для лечения рака предстательной железы.

16. Способ лечения субъекта, страдающего раком предстательной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 14.