JP2018533617A - 非晶形イブルチニブの製法及び新規の結晶形 - Google Patents
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Abstract
【課題】 本発明の主題は、非晶形イブルチニブの製法及び新規の結晶形にある。
Description
本発明の主題は、非晶形イブルチニブの製法及び新規の結晶形にある。
イブルチニブは、現在、いくつかのリンパ腫の治療において使用されている抗腫瘍剤である。国際一般名称(INN)は、1−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−イル]プロプ−2−エン−1−オンであり、下記の構造式を有する。
各種の結晶形のイブルチニブ及びその非晶形は、国際公開第2015/081180号、国際公開第2013/184572号に、及び「ip.com番号IPCOM000238881D」に記載されている。この文献では、イブルチニブのアセトン又はメチルテトラヒドロフラン溶液を乾燥することによって、非晶形を得ており、一方、国際公開第2013/184572号では、A形イブルチニブをジクロロメタンに溶解し、回転蒸発装置によって迅速に蒸発させることによって、非晶形を得ている。
本発明の目的は、再現可能であり、かつ工業的に便利である、非晶形イブルチニブの新規の製法を提供することにある。
本発明の他の目的は、新規の結晶形のイブルチニブ及びその製法を提供することにある。
その態様の1つによれば、本発明の主題は、非晶形イブルチニブの製法であって、該方法は、イブルチニブを、1,2−ジメトキシエタン及びエタノールから選ばれる溶媒に、飽和溶液が得られるまで溶解し、この溶液に水を添加し、及び得られた沈殿物を単離することを含んでなる。
飽和溶液は、室温において、イブルチニブを溶媒に溶解することによって得られる。
上記の方法の代わりとして、非晶形イブルチニブは、1以上の溶媒における、例えば、1,4−ジオキサン、メチルエチルケトン、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、2−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ニトロメタン、2−メトキシエタノール、1,2−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン及びアセトンから選ばれる溶媒におけるイブルチニブの非飽和溶液を有利に蒸発させることによって得られる。下記の記載から理解されるように、1,2−ジメトキシエタンのみが、他の溶媒との混合物として使用される。
1,4−ジオキサン、メチルエチルケトンのような溶媒が好ましく、1つが前記溶媒と一緒に機能する場合、溶液の蒸発は、実質的に、いかなる温度及び圧力においても行われる。例えば、下記の条件で行われる:
−低温及び室圧(4〜10℃/1気圧)
−室温及び室力(17〜25℃/1気圧)
−高温及び室圧(60℃/1気圧)
−室温及び低圧(17〜25℃/10−2気圧)
−高温及び低圧(40℃/10−2気圧)。
−低温及び室圧(4〜10℃/1気圧)
−室温及び室力(17〜25℃/1気圧)
−高温及び室圧(60℃/1気圧)
−室温及び低圧(17〜25℃/10−2気圧)
−高温及び低圧(40℃/10−2気圧)。
これに対して、1つが上述の他の溶媒と一緒に機能する場合には、蒸発は下記の条件で行われる:
−メタノール、アセトンでは、17〜25℃/1気圧の温度及び圧力;
−2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒では、60℃/1気圧の温度及び圧力;
−2−ブタノール、アセトニトリル、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ニトロメタン及び酢酸エチルから選ばれる溶媒では、高温及び室圧17〜25℃/10−2気圧;
−2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エタノール及びニトロメタンから選ばれる溶媒では、40℃/10−2気圧の温度及び圧力。
−メタノール、アセトンでは、17〜25℃/1気圧の温度及び圧力;
−2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒では、60℃/1気圧の温度及び圧力;
−2−ブタノール、アセトニトリル、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ニトロメタン及び酢酸エチルから選ばれる溶媒では、高温及び室圧17〜25℃/10−2気圧;
−2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エタノール及びニトロメタンから選ばれる溶媒では、40℃/10−2気圧の温度及び圧力。
述べたように、非晶形を得るために、溶媒を蒸発させることも可能である。好適な溶媒混合物は下記のとおりである:
−メチルエチルケトン/1,2−ジメトキシエタン;
−メチルエチルケトン/1,4−ジオキサン。
−メチルエチルケトン/1,2−ジメトキシエタン;
−メチルエチルケトン/1,4−ジオキサン。
次の溶媒混合物:
−2−プロパノール/1,4−ジオキサン;
−メチルエチルケトン/2−プロパノール;
−メチルエチルケトン/アセトニトリル;及び
−メチルエチルケトン/エタノール
では、室温における、約60℃の温度及び室圧における、又は室温又は約40℃、低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
−2−プロパノール/1,4−ジオキサン;
−メチルエチルケトン/2−プロパノール;
−メチルエチルケトン/アセトニトリル;及び
−メチルエチルケトン/エタノール
では、室温における、約60℃の温度及び室圧における、又は室温又は約40℃、低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
次の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/酢酸エチル;
−メチルエチルケトン/2−ブタノール;
−2−プロパノール/1,2−ジメトキシエタン;
−2−プロパノール/酢酸エチル;及び
−2−プロパノール/2−ブタノール
では、約60℃の温度及び室圧における、又は低圧(約10−2気圧)、室温又は約40℃における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
−メチルエチルケトン/酢酸エチル;
−メチルエチルケトン/2−ブタノール;
−2−プロパノール/1,2−ジメトキシエタン;
−2−プロパノール/酢酸エチル;及び
−2−プロパノール/2−ブタノール
では、約60℃の温度及び室圧における、又は低圧(約10−2気圧)、室温又は約40℃における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
次の溶媒混合物:
−2−プロパノール/アセトニトリル
では、室圧及び室温における、又は約40℃、低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
−2−プロパノール/アセトニトリル
では、室圧及び室温における、又は約40℃、低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
次の溶媒混合物:
−2−プロパノール/エタノール
では、60℃及び室圧における、又は約40℃、低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
−2−プロパノール/エタノール
では、60℃及び室圧における、又は約40℃、低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
次の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/アセトン
では、室圧及び室温における、又は室温及び低圧(約10−2気圧)における、又は低温(4〜10℃)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
−メチルエチルケトン/アセトン
では、室圧及び室温における、又は室温及び低圧(約10−2気圧)における、又は低温(4〜10℃)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
最後に、次の溶媒混合物:
−2−プロパノール/アセトン
中では、室圧及び室温における、又は室温及び低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
−2−プロパノール/アセトン
中では、室圧及び室温における、又は室温及び低圧(約10−2気圧)における蒸発によって、非晶形を得ることも可能である。
上述の方法によって得られる及び/又は得られた非晶形イブルチニブも、本発明の更なる主題である。
非晶形のXRPDスペクトルを図1に示しており、スペクトルは、結晶形が存在しないことを示している;FT−IRスペクトルを図2に示しており、及びDSCプロフィールを図3に示している。前記FT−IRスペクトル及び前記DSCプロフィールによって特徴付けられる非晶形イブルチニブも、本発明の更なる主題である。
DSC分析によって認識されるように、上述の方法によって得られた非晶形は、捕捉した水のため、約58℃に吸熱ピークを示す。第2の加熱の間に、分子の分解により、約144℃に発熱ピークが検出される。
非晶形は、粉砕及び混練、及び温度及び湿度の各種の組み合わせの両方に対して、特に安定である。
本発明の主題は、その他の態様によれば、治療、特に、リンパ腫及び白血病のような癌の治療における非晶形イブルチニブの使用にある。
本発明の主題は、一般的なキャリヤー及び/又は添加剤と一緒に、非晶形イブルチニブを含んでなる医薬組成物、好ましくは、経口組成物、例えば、錠剤又はカプセル剤にもある。このような組成物は、非晶形イブルチニブ40〜300mg、例えば、120〜150mg、有利には、約140mgを含んでなり、1日当たり1〜5回、有利には、1日当たり3回投与される。しかし、治療を受ける対象の病理及び状態に応じて、他の用量及び投与が提供される。
本発明の主題は、その他の態様によれば、リンパ腫及び白血病のような癌を治療する方法にあり、該方法は、治療を必要とする対象に、有効量の非晶形イブルチニブを投与することを含んでなる。
ここで、「対象」は、哺乳類、特に、ヒトを意味する。
本発明の主題は、その他の態様によれば、1,2−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物にある。
好適な具体例によれば、1,2−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物は結晶形であり、新規のイブルチニブの結晶形を意味し(ここでは、「L形」と呼ぶ)、図4として添付するX線回折スペクトル、図5のFT−IRスペクトル及び図6のDSCプロフィールを示す。
特に、新規のL形のイブルチニブは、下記のメインピークを示す。
新規のL形は、結晶中に、1,2−ジメトキシエタンを含有する。
新規のL形イブルチニブは、粉砕及び混練のような機械的は取り扱い後でも安定であることを示し、融点104.5℃を有する。
それにもかかわらず、いくつかの条件下では、L形は、A形又は非晶形に転化し、これらの理由のため、L形は、非晶形又はA形の調製における中間体として使用される。
実際、水分の存在下でL形を加熱することによって、例えば、L形を60℃/相対湿度75%に維持することによって、L形はA形に転化することが観察された。同様の転化が、L形を懸濁し、及びL形の水性懸濁液を、数時間、例えば、50〜300時間、好ましくは、約200〜250時間撹拌することによっても達成される。
或いは、サンプルを、60〜120℃、好ましくは、80〜100℃に、1〜12時間、好ましくは、2〜10時間加熱することによって、非晶形イブルチニブを得ることが可能である。
L形イブルチニブの、非晶形の調製における中間体としての使用は、本発明の更なる主題である。
本発明の主題は、その他の態様によれば、L形イブルチニブの製法にあり、該方法は、沈殿物が得られるまで、イソプロピルエーテル蒸気を、イブルチニブの1,2−ジメトキシエタン飽和溶液の上を通過させ、このようにして得られたL形を単離することを含んでなる。
本発明の方法は、室温において行われる。
飽和溶液は、室温の溶媒に、イブルチニブを溶解させることによって得られる。有利には、イソプロピルエーテルを蒸発させる前に、溶液を濾過し、蒸発時間は、2〜24時間、例えば、約7〜10時間である。L形の単離は、濾過、例えば、真空濾過によって行われる。
上記方法では、原料物質として、各種の形のイブルチニブを使用できる。
或いは、新規のL形は、単に、イブルチニブを1,2−ジメトキシエタン中で撹拌すること(スラリー)によっても得られる。撹拌時間は、24〜100時間、例えば、約50〜70時間の範囲である。しかし、当業者であれば、反応の進行を、一般的な技術によって見守ることができるであろう。
調製例を、明細書の実験の項に提示する。
上記方法によって得られる及び/又は得られたL形イブルチニブは、本発明の更なる主題である。
実験の項
XRPD
サンプルを、未処理サンプルについてのX線粉末回折に供した。
装置:X’PertPRO
走査軸 ゴニオ
開始位置(°2θ) 3.0094
終端位置(°2θ) 39.9844
ステップサイズ(°2θ) 0.0170
走査のステップ時間(秒) 12.9218
走査のタイプ 連続
PSDモード スキャンニング
PSD長さ(°2θ) 2.12
オフセット(°2θ) 0.0000
発散スリットのタイプ 固定
発散スリットのサイズ(°) 0.4354
試料の長さ(mm) 10.00
測定温度(℃) 25.00
アノード材料 Cu
K−Alpha 1(Å) 1.54060
K−Alpha 2(Å) 1.54443
K−Beta(Å) 1.39225
K−A2/K−A1の比率 0.50000
発生装置の設定 40mA、40kV
回折計のタイプ 0000000011019590
回折計の数 0
ゴニオメーターの半径(mm) 240.00
焦点−分散スリットの距離(mm) 100.00
入射ビームモノクロメーター なし
スピンニング あり
XRPD
サンプルを、未処理サンプルについてのX線粉末回折に供した。
装置:X’PertPRO
走査軸 ゴニオ
開始位置(°2θ) 3.0094
終端位置(°2θ) 39.9844
ステップサイズ(°2θ) 0.0170
走査のステップ時間(秒) 12.9218
走査のタイプ 連続
PSDモード スキャンニング
PSD長さ(°2θ) 2.12
オフセット(°2θ) 0.0000
発散スリットのタイプ 固定
発散スリットのサイズ(°) 0.4354
試料の長さ(mm) 10.00
測定温度(℃) 25.00
アノード材料 Cu
K−Alpha 1(Å) 1.54060
K−Alpha 2(Å) 1.54443
K−Beta(Å) 1.39225
K−A2/K−A1の比率 0.50000
発生装置の設定 40mA、40kV
回折計のタイプ 0000000011019590
回折計の数 0
ゴニオメーターの半径(mm) 240.00
焦点−分散スリットの距離(mm) 100.00
入射ビームモノクロメーター なし
スピンニング あり
FT−IR
Smart Performer ZnSe;DTGS Kbr検出器;IR源;KBrビームスプリッターを備えたThermo Nicolet 6700 FT−IR分光計を使用することによって、未処理サンプルについて、分析を行った。
Smart Performer ZnSe;DTGS Kbr検出器;IR源;KBrビームスプリッターを備えたThermo Nicolet 6700 FT−IR分光計を使用することによって、未処理サンプルについて、分析を行った。
DSC
200 F3 Maia(登録商標)DSCを使用することによって、未処理サンプルについて、分析を行った。
サンプルを、アルミニウムの蓋にて密閉されるアルミニウムの容器において計量した。サンプルを、10K/分で、25℃から350℃まで加熱することによって、分析を行った。
200 F3 Maia(登録商標)DSCを使用することによって、未処理サンプルについて、分析を行った。
サンプルを、アルミニウムの蓋にて密閉されるアルミニウムの容器において計量した。サンプルを、10K/分で、25℃から350℃まで加熱することによって、分析を行った。
TGA
Mettler Toledo Stareシステムを使用することによって、未処理のサンプルについて、分析を行った。
サンプルを、アルミニウムの有孔蓋にて密閉されるアルミニウムの容器において計量した。サンプルを、10K/分で、25℃から450℃まで加熱することによって、分析を行った。
Mettler Toledo Stareシステムを使用することによって、未処理のサンプルについて、分析を行った。
サンプルを、アルミニウムの有孔蓋にて密閉されるアルミニウムの容器において計量した。サンプルを、10K/分で、25℃から450℃まで加熱することによって、分析を行った。
EGA
TGAにて生成されたガスについて、分析を行った。
自動化 サンプルの34個の位置
TGA−FTIR Thermo Nicolet 6700分光計を備える
「バランスデータ」 XP5
測定範囲 ≦5g
分解能 1.0μg
計量精度 0.005%
計量誤差 0.0025%
内部リングの重り 2
コントロール曲線の再現性;全温度範囲において±10μgより大
TGAにて生成されたガスについて、分析を行った。
自動化 サンプルの34個の位置
TGA−FTIR Thermo Nicolet 6700分光計を備える
「バランスデータ」 XP5
測定範囲 ≦5g
分解能 1.0μg
計量精度 0.005%
計量誤差 0.0025%
内部リングの重り 2
コントロール曲線の再現性;全温度範囲において±10μgより大
沈殿テストのための一般的調製
室温において、又は必要であれば、加熱することによって、イブルチニブのサンプルを溶媒2mlに溶解して、飽和溶液を得た。懸濁液を、一夜、撹拌下に放置し、ついで、0.45μmのWhatmanフィルターにて濾過した。室温において、機械的に撹拌しながら、得られた透明の溶液に、逆溶媒10mlを添加した。濾過によって、沈殿物を単離し、真空下で乾燥した。
室温において、又は必要であれば、加熱することによって、イブルチニブのサンプルを溶媒2mlに溶解して、飽和溶液を得た。懸濁液を、一夜、撹拌下に放置し、ついで、0.45μmのWhatmanフィルターにて濾過した。室温において、機械的に撹拌しながら、得られた透明の溶液に、逆溶媒10mlを添加した。濾過によって、沈殿物を単離し、真空下で乾燥した。
沈殿に基づく非晶形イブルチニブの調製
実施例1における一般的方法に記載のとおり操作することによって、溶媒として1,2−ジメトキシエタン、及び逆溶媒として水を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
実施例1における一般的方法に記載のとおり操作することによって、溶媒として1,2−ジメトキシエタン、及び逆溶媒として水を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
沈殿に基づく非晶形イブルチニブの調製
実施例1における一般的方法に記載のとおり操作することによって、溶媒としてエタノール、及び逆溶媒として水を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
実施例1における一般的方法に記載のとおり操作することによって、溶媒としてエタノール、及び逆溶媒として水を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
蒸発テストのための一般的調製
必要であれば、加熱することによって、イブルチニブ50mgのサンプルを、溶媒又は2つの溶媒の1/1(v/v)混合物5mlに溶解した。溶液を、室温において、60分間撹拌し、0.45μmのWhatmanフィルターにて濾過し、下記の条件下:
−低温及び室圧(4〜10℃/1気圧)
−室温及び室圧(17〜25℃/1気圧)
−高温及び室圧(60℃/1気圧)
−室温及び低圧(17〜25℃/10−2気圧)
−高温及び低圧(40℃/10−2気圧)
で蒸発させた。
必要であれば、加熱することによって、イブルチニブ50mgのサンプルを、溶媒又は2つの溶媒の1/1(v/v)混合物5mlに溶解した。溶液を、室温において、60分間撹拌し、0.45μmのWhatmanフィルターにて濾過し、下記の条件下:
−低温及び室圧(4〜10℃/1気圧)
−室温及び室圧(17〜25℃/1気圧)
−高温及び室圧(60℃/1気圧)
−室温及び低圧(17〜25℃/10−2気圧)
−高温及び低圧(40℃/10−2気圧)
で蒸発させた。
唯一の溶媒における蒸発による非晶形イブルチニブの調製
実施例4に示した各種の温度及び圧力条件下、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、1,4−ジオキサン及びメチルエチルケトンから選ばれる溶媒を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
実施例4に示した各種の温度及び圧力条件下、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、1,4−ジオキサン及びメチルエチルケトンから選ばれる溶媒を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
唯一の溶媒における蒸発による非晶形イブルチニブの調製
[実施例6.a]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、メタノール中、又はアセトン中、17〜25℃/1気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例6.b]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒中、60℃/1気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例6.c]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、2−ブタノール、アセトニトリル、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ニトロメタン、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒中、17〜25℃/10−2気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例6.d]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エタノール、及びニトロメタンから選ばれる溶媒中、40℃/10−2気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例6.a]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、メタノール中、又はアセトン中、17〜25℃/1気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例6.b]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒中、60℃/1気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例6.c]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、2−ブタノール、アセトニトリル、塩化メチレン、メタノール、エタノール、ニトロメタン、及び酢酸エチルから選ばれる溶媒中、17〜25℃/10−2気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例6.d]
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することにより、2−ブタノール、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エタノール、及びニトロメタンから選ばれる溶媒中、40℃/10−2気圧の温度及び圧力条件を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
溶媒混合物における蒸発による非晶形イブルチニブの調製
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作し、及び下記の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/1,2−ジメトキシエタン
−メチルエチルケトン/1,4−ジオキサン
を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
実施例4の一般的方法に記載のとおり操作し、及び下記の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/1,2−ジメトキシエタン
−メチルエチルケトン/1,4−ジオキサン
を使用することによって、非晶形イブルチニブを得た。
下記の実施例に従って、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.a]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/1,4−ジオキサン;
−メチルエチルケトン/2−プロパノール;
−メチルエチルケトン/アセトニトリル;及び
−メチルエチルケトン/エタノール
中、室温において、約60℃の温度及び室圧において、又は低圧(約10−2気圧)、室温又は約40℃において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.b]
下記の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/酢酸エチル;
−メチルエチルケトン/2−ブタノール;
−2−プロパノール/1,2−ジメトキシエタン;
−2−プロパノール/酢酸エチル;及び
−2−プロパノール/2−ブタノール
中、約60℃の温度及び室圧において、又は低圧(約10−2気圧)、室温又は約40℃において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.c]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/アセトニトリル
中、室温又は約40℃、いずれのケースにおいても、低圧(約10−2気圧)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.d]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/エタノール
中、約60℃の温度及び室圧において、又は約40℃、低圧(約10−2気圧)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.e]
下記の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/アセトン
中、室圧及び室温において、又は室温及び低圧(約10−2気圧)において、又は低温(4〜10℃)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.f]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/アセトン
中、室圧及び室温において、又は室温及び低圧(約10−2気圧)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.a]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/1,4−ジオキサン;
−メチルエチルケトン/2−プロパノール;
−メチルエチルケトン/アセトニトリル;及び
−メチルエチルケトン/エタノール
中、室温において、約60℃の温度及び室圧において、又は低圧(約10−2気圧)、室温又は約40℃において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.b]
下記の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/酢酸エチル;
−メチルエチルケトン/2−ブタノール;
−2−プロパノール/1,2−ジメトキシエタン;
−2−プロパノール/酢酸エチル;及び
−2−プロパノール/2−ブタノール
中、約60℃の温度及び室圧において、又は低圧(約10−2気圧)、室温又は約40℃において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.c]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/アセトニトリル
中、室温又は約40℃、いずれのケースにおいても、低圧(約10−2気圧)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.d]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/エタノール
中、約60℃の温度及び室圧において、又は約40℃、低圧(約10−2気圧)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.e]
下記の溶媒混合物:
−メチルエチルケトン/アセトン
中、室圧及び室温において、又は室温及び低圧(約10−2気圧)において、又は低温(4〜10℃)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
[実施例8.f]
下記の溶媒混合物:
−2−プロパノール/アセトン
中、室圧及び室温において、又は室温及び低圧(約10−2気圧)において、実施例4の一般的方法に記載のとおり操作することによって、非晶形イブルチニブを得た。
結晶形Lのイブルチニブの調製
室温において、イブルチニブのサンプルを1,2−ジメトキシエタンに溶解して、飽和溶液を得た。懸濁液を、一夜、撹拌下に放置し、ついで、0.45μmのWhatmanフィルターにて濾過した。得られた透明の溶液を、8日間、イソプロピルエーテル蒸気にさらした。沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、このようにして、L形イブルチニブが提供された。
室温において、イブルチニブのサンプルを1,2−ジメトキシエタンに溶解して、飽和溶液を得た。懸濁液を、一夜、撹拌下に放置し、ついで、0.45μmのWhatmanフィルターにて濾過した。得られた透明の溶液を、8日間、イソプロピルエーテル蒸気にさらした。沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、このようにして、L形イブルチニブが提供された。
結晶形Lのイブルチニブの調製
室温において、イブルチニブのサンプル1gを、1,2−ジメトキシエタン20mlに溶解して、溶液を得た。室温において、撹拌しながら、溶液に、イソプロピルエーテル25mlを添加した。ついで、溶液を迅速に0℃に冷却した。得られた沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、L形イブルチニブが提供された。
室温において、イブルチニブのサンプル1gを、1,2−ジメトキシエタン20mlに溶解して、溶液を得た。室温において、撹拌しながら、溶液に、イソプロピルエーテル25mlを添加した。ついで、溶液を迅速に0℃に冷却した。得られた沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、L形イブルチニブが提供された。
結晶形Lのイブルチニブの調製
イブルチニブのサンプル100mgを、1,2−ジメトキシエタン1ml中に懸濁させた。懸濁液を、撹拌下に65時間放置した。形成した沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、このようにして、L形イブルチニブが提供された。
イブルチニブのサンプル100mgを、1,2−ジメトキシエタン1ml中に懸濁させた。懸濁液を、撹拌下に65時間放置した。形成した沈殿物を、濾過によって単離し、真空下で乾燥し、このようにして、L形イブルチニブが提供された。
安定性テスト
十分に乾燥した非晶形は、経時的に安定であることを示した。
特に、下記のテストを実行した:
−25℃/相対湿度40%における7日間の安定性テスト
−40℃/相対湿度75%における7日間の安定性テスト
−25℃/相対湿度60%における7日間の安定性テスト
−60℃/相対湿度40%における7日間の安定性テスト。
全てのテストにおいて、非晶形は安定であった。
非晶形は、粉砕及び混練後も、安定であった。
十分に乾燥した非晶形は、経時的に安定であることを示した。
特に、下記のテストを実行した:
−25℃/相対湿度40%における7日間の安定性テスト
−40℃/相対湿度75%における7日間の安定性テスト
−25℃/相対湿度60%における7日間の安定性テスト
−60℃/相対湿度40%における7日間の安定性テスト。
全てのテストにおいて、非晶形は安定であった。
非晶形は、粉砕及び混練後も、安定であった。
Claims (11)
- イブルチニブを、1,2−ジメトキシエタン及びエタノールから選ばれる溶媒に、飽和溶液が得られるまで溶解し、前記溶液に水を添加し、得られた沈殿物を単離することを含んでなる非晶形イブルチニブの製法。
- 1,4−ジオキサン、メチルエチルケトン、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、2−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ニトロメタン、2−メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、及び塩化メチレンから選ばれる溶媒におけるイブルチニブの溶液を蒸発させることを含んでなる非晶形イブルチニブの製法。
- メチルエチルケトン/1,2−ジメトキシエタン、メチルエチルケトン/1,4−ジオキサン、2−プロパノール/1,4−ジオキサン、メチルエチルケトン/アセトン、メチルエチルケトン/2−プロパノール、メチルエチルケトン/エタノール、2−プロパノール/アセトン、メチルエチルケトン/酢酸エチル、メチルエチルケトン/2−ブタノール、2−プロパノール/1,2−ジメトキシエタン、2−プロパノール/酢酸エチル、及び2−プロパノール/2−ブタノール、2−プロパノール/エタノール、及び2−プロパノール/アセトニトリルから選ばれる溶媒混合物におけるイブルチニブの溶液を蒸発させることを含んでなる非晶形イブルチニブの製法。
- 溶液が飽和されていないものであることを特徴とする請求項2又は3に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の方法によって得られる及び/又は得られた非晶形イブルチニブ。
- 図2のFT−IRスペクトル及び図3のDSCプロフィールによって特徴づけられる非晶形イブルチニブ。
- リンパ腫及び白血病のような癌の治療における使用のための請求項5又は6に記載の非晶形イブルチニブ。
- 一般的なキャリヤー及び/又は添加剤とともに、請求項5又は6に記載の非晶形イブルチニブを含んでなる医薬組成物。
- 1,2−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物。
- 図4として明細書に添付のX線回折スペクトル、図5のFT−IRスペクトル、及び図6のDSCプロフィールを示す結晶形Lのイブルチニブ。
- 非晶形イブルチニブの製造のための中間体としての、1,2−ジメトキシエタンとのイブルチニブの溶媒和化合物又は結晶形Lのイブルチニブの使用。
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