HU226412B1 - Method of preparing taxane derivatives and the used intermediates - Google Patents

Method of preparing taxane derivatives and the used intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU226412B1
HU226412B1 HU9500971A HU9500971A HU226412B1 HU 226412 B1 HU226412 B1 HU 226412B1 HU 9500971 A HU9500971 A HU 9500971A HU 9500971 A HU9500971 A HU 9500971A HU 226412 B1 HU226412 B1 HU 226412B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
groups
formula
optionally
Prior art date
Application number
HU9500971A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500971D0 (en
HUT72679A (en
Inventor
Viviane Massonneau
Jean Manuel Mas
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of HU9500971D0 publication Critical patent/HU9500971D0/hu
Publication of HUT72679A publication Critical patent/HUT72679A/hu
Publication of HU226412B1 publication Critical patent/HU226412B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás leukémiával és rákkal szemben jelentős hatású (I) általános képletű taxánszármazékok előállítására.
Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;
R-i jelentése benzoilcsoport vagy egy Rj-O-COáltalános képletű csoport, amelyben R2 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil-, fenilcsoport vagy egy nitrogéntartalmú heterogyűrű; és
Ar jelentése arilcsoport.
Közelebbről:
R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;
Rí jelentése benzoilcsoport vagy egy Rj-O-COáltalános képletű csoport, amelyben R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenil- vagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel - éspedig halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mindkét alkilcsoportjában 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinilcsoporttal, amely adott esetben a 4-es pozícióban 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, továbbá 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, ciano-, karboxi-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal - szubsztituáltak, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy egy nitrogéntartalmú, telített vagy telítetlen, 5 vagy 6 tagú, adott esetben egy vagy több
1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklikus csoport, ahol a cikloalkil-, cikloalkenil- és bicikloalkilcsoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak; és
Ar jelentése fenilcsoport vagy a- vagy β-naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal - éspedig halogénatomokkal (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxil-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkilamino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano- vagy trifluor-metilcsoporttal - szubsztituált, ahol az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 3-8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fenil- vagy avagy β-naftilcsoportok.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; R1 jelentése benzoil- vagy (terc-butoxi-karbonil)-amino-csoport; és Ar jelentése fenilcsoport.
Az EP 0,253,738 számú európai szabadalmi leírás tárgyát képező vegyületekkel megegyezők azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj egy, a taxolnak vagy 10-dezacetil-taxolnak megfelelő benzoilcsoportot jelent, valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport.
A WO 92/09589 számú PCT szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy
- egy (II) általános képletű oxazolidinszármazékot
- amelyben Ar jelentése a fenti; Boc jelentése tercbutoxi-karbonil-csoport; R’2 és R’3 jelentése azonos vagy különböző, éspedig 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több arilcsoporttal szubsztituált, vagy egy arilcsoport, vagy R'2 és R’3 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képez - baccatin lll-mal vagy egy (III) általános képletű védett 10-dezacetil-baccatin lll-mal - amelyben G·) jelentése egy hidroxicsoportot védő (hidroxivédő) csoport, és G2 jelentése acetilcsoport vagy egy hidroxi-védőcsoport - kondenzálunk,
- az így kapott (IV) általános képletű vegyületet amelyben Ar, R'2, R'3, G·] és G2 jelentése a fenti - savas közegben, a G1 és G2 szubsztituenst nem zavaró körülmények között kezeljük,
- a kapott (V) általános képletű vegyületet - amelyben Ar, G1 és G2 jelentése a fenti - egy benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, és
- az így kapott (VI) általános képletű vegyületben amelyben Ar, Gi és G2 jelentése a fenti - a G·! és G2 szubsztituenst hidrogénatomokra cserélve megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet.
Most azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a következőképpen is előállíthatok:
1. a baccatin lll-at vagy egy (III) általános képletű 10-dezacetil-baccatin III származékot - amelyben Gi és G2 jelentése, ha adott esetben jelen van, egy hidroxi-védőcsoport, előnyösen egy trialkil-szilil-, dialkil-arilszilil-, alkil-diaril-szilil- vagy triaril-szilil-csoport, előnyösebben egy R5-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R5 az alábbiakban megadott - egy (VII) általános képletű savval - amely képletben Ar jelentése az előbbiekben megadott, R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy olyan aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomot tartalmaz, az arilrész pedig adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy egy fenilcsoport jelentésű arilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R3 és R4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek;
HU 226 412 Β1 azzal a fenntartással, hogy R3 és R4 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy trihalogén-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő; és R5 jelentése egy vagy több klóratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport egy (Vili) általános képletű vegyületté - amely képletben Ar, R3, R4, Rs, Gi és G2 jelentése az előbbiekben megadott - észterezünk;
2. a kapott (Vili) általános képletű vegyületben a hidroxi- és aminocsoportok védőcsoportjait hidrogénatomokra cserélve egy (IX) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar és R jelentése az előbbiekben megadott - állítunk elő;
3. a kapott (IX) általános képletű vegyületet egy olyan reagenssel reagáltatjuk, amellyel az aminocsoportra egy R·, szubsztituens vihető fel, így egy (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A (IX) általános képletű termékeket úgy is előállíthatjuk, hogy a Sharpless-féle oxiaminálásos reakciót alkalmazzuk, amelyet a J. Med. Chem., 24(3), 992 (1991) közleményben írtak le.
A találmány szerinti eljárással a baccatin lll-at vagy a (III) általános képletű védett 10-dezacetil-baccatin lll-at egy olyan (VII) általános képletű savval, amelyben R5 jelentése előnyösen 2,2,2-triklór-etil- vagy 2-(triklórmetil)-izopropil-csoport, egy szerves oldószerben, amely lehet valamilyen éter - például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter vagy dioxán - vagy egy keton - például metil-izobutil-keton - vagy egy észter - például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butilacetát - vagy egy nitril, például acetonitril, valamilyen alifás szénhidrogén - például pentán, hexán vagy heptán - vagy halogénezett alifás szénhidrogén - például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán - vagy egy aromás szénhidrogén - például benzol, toluol, xilol, etilbenzol, izopropil-benzol, klór-benzol —10 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy kondenzálószer, például egy diimid - így diciklohexil-karbodiimid vagy egy reakcióképes karbonát - például 2-dipiridilkarbonát - és egy aktiválószer, például egy amino-piridin - mint a 4-(dimetil-amino)-piridin vagy a 4-pirrolidino-piridin - jelenlétében észterezzük. Az észterezést különösen előnyös módon egy aromás szénhidrogénben, 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az észterezést úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VII) általános képletű savat egy szerves oldószerben, amely lehet valamilyen éter - például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter vagy dioxán -, egy keton - például metil-izobutil-keton -, egy észter - például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát -, egy nitril, például acetonitril, valamilyen alifás szénhidrogén - például pentán, hexán vagy heptán -, halogénezett alifás szénhidrogén - például metilén-diklorid vagy 1,2diklór-etán -, vagy egy aromás szénhidrogén - például benzol, toluol, xilol, etil-benzol, izopropil-benzol, klórbenzol -, 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten, egy aktiválószer, például egy amino-piridin - mint a 4-(dimetilaminoj-piridin vagy a 4-pirrolidino-piridin - jelenlétében egy (X) általános képletű anhidrid alakjában alkalmazzuk, amely képletben Ar, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, R5 jelentése pedig előnyösen 2,2,2-triklór-etil- vagy
2-triklór-metil-izopropil-csoport.
Az észterezést továbbá úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VII) általános képletű savat egy inért szerves oldószerben, amely lehet valamilyen éter - például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter vagy dioxán -, egy keton, valamilyen észter - például etilacetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát -, egy nitril, például acetonitril, valamilyen alifás szénhidrogén például pentán, hexán vagy heptán -, halogénezett alifás szénhidrogén - például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán -, vagy egy aromás szénhidrogén - például benzol, toluol, xilol, etil-benzol, izopropil-benzol vagy klór-benzol -, 10 és 80 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten egy bázis, előnyösen egy szerves nitrogénbázis, például egy alifás tercier amin - mint 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin - jelenlétében egy adott esetben in situ előállított (XI) általános képletű savhalogenid vagy vegyes anhidrid alakjában alkalmazzuk, amely képletben Ar, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, R5 jelentése előnyösen 2,2,2-triklóretil- vagy 2-triklór-metil-izopropil-csoport, és X jelentése halogénatom vagy egy acil-οχί- vagy aroil-oxi-csoport.
A (XI) általános képletű vegyületet előnyösen egy aktivizált származéka alakjában alkalmazzuk, amelyben X jelentése halogénatom, 1-5 szénatomos aciloxi- vagy olyan aroil-oxi-csoport, amelynek arilrésze egy - adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal (klór- vagy brómatommal), nitro-, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált - fenilcsoport.
A (Vili) általános képletű vegyületben - amelyben R5 jelentése előnyösen 2,2,2-triklór-etil- vagy
2-(2-triklór-metil-propil)-csoport, Gi és adott esetben G2 jelentése hidroxivédő, előnyösen 2,2,2-triklór-etoxikarbonil- vagy 2-(2-triklór-metil-propoxi)-karbonil-csoport - a hidroxi- és amino-védőcsoportokat általában úgy cseréljük hidrogénatomra, hogy a vegyületet 30 és 60 °C közötti hőmérsékleten, ecetsav jelenlétében, adott esetben rezet is tartalmazó cinkkel, vagy adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében egy
1-3 szénatomos alifás alkoholban vagy valamilyen alifás észterben - mint etil-acetát, izopropil-acetát, vagy butil-acetát - oldott szervetlen vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval kezeljük.
Az olyan (Vili) általános képletű vegyületekben, amelyekben R5 jelentése előnyösen 2,2,2-triklór-etilvagy 2-(2-triklór-metil)-propil-csoport, G1 és adott esetben G2 jelentése hidroxivédő, előnyösen trialkil-szilil-, dialkil-aril-szilil-, alkil-diaril-szilil- vagy triaril-szilil-csoport, a hidroxi- és amino-védőcsoportokat általában úgy cseréljük hidrogénatomokra, hogy a G-| és adott esetben a G2 csoport eltávolítására a vegyületet 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten savval, például 1-3 szénatomos alifás alkoholban - mint metanol, etil-alkohol, propil-alkohol, izopropil-alkohol - oldott sósavval vagy vizes hidrogén-fluorid-oldattal kezeljük, az R5 csoport
HU 226 412 Β1 eltávolítására pedig 30 és 60 °C közötti hőmérsékleten, ecetsav jelenlétében, adott esetben rezet Is tartalmazó cinkkel, vagy adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban vagy valamilyen alifás észterben - mint etil-acetát, izopropilacetát, vagy butil-acetát - oldott szervetlen vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval kezeljük.
A védőcsoportoknak hidrogénatomokkal történő helyettesítését végezhetjük a (Vili) általános képletű vegyület elektrolitos redukálásával is.
A (IX) általános képletű vegyület aminocsoportjára az R-| szubsztituenst úgy visszük fel, hogy a vegyületet valamilyen szerves oldószerben, például egy alkoholban - mint metanol -, egy alifás észterben - mint etilacetát - vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben - mint metilén-diklorid -, egy szervetlen vagy szerves bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében benzoil-kloriddal vagy egy reakcióképes (XII) általános képletű vegyülettel - amelyben R2 jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom (fluor- vagy klóratom) vagy egy -O-R2 vagy -O-CO-OR2 általános képletű csoport - reagáltatjuk. A reakciót általában 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VII) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű észtert - amelyben Ar, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, R6 jelentése pedig 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált - bázisos közegben elszappanosítunk.
Az elszappanosítást általában vizes-alkoholos közegben, például metanol és víz elegyében, 10 és 40 °C közötti, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten egy szervetlen bázissal, például egy alkálifém- (lítium-, kálium-, nátrium-) -hidroxiddal, egy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal (nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát) hajtjuk végre.
A (XIII) általános képletű észtert úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyület - amelyben R3 és R4 jelentése a fenti - adott esetben dialkil-acetál vagy enol-alkii-éter alakjában egy inért szerves oldószerben, valamilyen erős ásványi sav, például kénsav vagy egy szerves sav, például adott esetben piridiniumsó alakjában jelen lévő p-toluolszulfonsav jelenlétében 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy racém vagy előnyösen 2R,3S alakú (XV) általános képletű vegyülettel - amelyben Ar, R5 és R6 jelentése a fenti - reagáltatunk. E célra oldószerként különösen előnyösen alkalmazhatók az aromás szénhidrogének.
A (XV) általános képletű vegyület a WO 92/09589 számú PCT szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között állítható elő.
A (X) általános képletű anhidridet úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű savat egy, a halogénezett alifás szénhidrogének vagy aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten egy dehidratálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk.
A (XI) általános képletű aktivált savat úgy állítjuk elő, hogy egy szulfuril-halogenidet, előnyösen szulfurilkloridot vagy egy (XVI) általános képletű vegyületet amelyben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-5 azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, nitro-, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált: és Z jelentése halogén-, előnyösen klóratom - egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban valamilyen szerves bázis, például egy tercier amin - mint trietil-amin - jelenlétében 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten egy (VII) általános képletű savval reagáltatunk.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak.
1. példa
11,7 g (60 mmol) (2R,3S)-metil-fenil-izoszerinátot és 5,22 g piridint 180 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0 °C-on 50 perc alatt hozzáadunk 9,48 ml 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-kloridot. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, és hagyjuk, hogy a hőmérséklete körülbelül 20 °C-ra emelkedjék. Az oldatot 100 ml 0,1 M vizes sósavoldattal, majd kétszer 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 300 ml ciklohexánnal felvesszük. Ezután az oldatot csökkentett (60 kPa) nyomáson, 40 °C-on részlegesen, az első kristályok megjelenéséig bepároljuk. Az így kapott csapadékot leszűrjük, ciklohexánnal mossuk, és szárítjuk. Ily módon 86%-os kihozatallal 19,1 g metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-amino]-propionátot kapunk, amelynek jellemzői a következők: proton-NMR-spektrum (360 MHz; DMSO-d6; kémiai eltolódások ppm-ben; J kötési állandók Hz-ben): 8,12 (d, J=9,2, 1H); 7,20 (M, 5H); 5,63 (M, 1H); 4,89 (dd,
J=5,1 és 9,2, 1H); 4,77 és 4,67 (syst AB, J=-12,3,
1H);4,29 (m, 1H); 3,46 (s, 3H).
11,1 g (30 mmol) metil-(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-amino]-propionátot és 3,24 g 2-metoxi-propént 100 ml toluolban oldunk, és hozzáadunk 151 mg piridinium-p-toluolszulfonátot. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, majd 2 óra alatt 50 ml toluolos oldatban hozzáadunk 19,5 g 2-metoxipropént. A reakcióelegyet addig desztilláljuk, míg 80 ml desztillátumot nem kapunk. Ezután a reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 5,68 g tiszta (4S,5R)-2,2-dimetil-4-fenil-5(metoxi-karbonil)-3-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-1,3oxazolidint (kitermelés: 46%) és 4,95 g tiszta (4S,5R)4-fenil-2-izobutenil-2-metil-5-(metoxi-karbonil)-3-(2,2,2triklór-etoxi-karbonil)-1,3-oxazolidint (kitermelés: 36,7%) kapunk.
2. példa
1,24 g (3 mmol) (4S,5R)-4-fenil-2,2-dimetil-5-(metoxi-karbonil)-3-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin metanolos oldatához hozzáadunk 6 tömeg/térfo4
HU 226 412 Β1 gat% metanolos kálium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 4 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, azután 5 ml vizet adunk hozzá, további 30 percig 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd szárazra bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml vízzel felvesszük, és kétszer 20 ml diizopropil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 M vizes sósavoldat hozzáadásával pH=2-re megsavanyítjuk, majd 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, azután csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 96%-os kihozatallal 1,15 g (4S,5R)-4-fenil-2,2-dimetil-5-karboxi-3-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil)-1,3-oxazolidint kapunk.
Hasonló eredményeket kapunk (4S,5R)-4-fenil-2izobutenil-2-metil-5-(metoxi-karbonil)-3-(2,2,2-triklóretoxi-karbonil)-1,3-oxazolidin alkalmazásával.
3. példa
0,95 g (4S,5R)-4-fenil-2,2-dimetil-5-karboxi3- (2,2,2-trikiór-etoxi-karbonil)-1,3-oxazolidint, 1,43 g
4- acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-53,20-epoxi-1 β, 13a-dihidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)oxi]-11-taxént és 0,039 g 4-(dimetil-amino)-piridint 20 ml vízmentes toluolban oldunk, és 20 °C körüli hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 0,495 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és toluollal mossuk. Az egyesített toluolos fázisokat 1 M vizes sósavoldattal, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon körülbelül 78%-os kihozatallal 2,15 g (4S,5R)-4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il-2,2-dimetil-4-fenil3- (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-5-oxazolidin-karboxilátot kapunk.
4. példa
A 3. példa szerint előállított vegyületből 1,28 g-ot 5 ml etil-acetátban oldunk, hozzáadunk 0,65 g cinkport, majd 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,8 ml jégecetet. Enyhe melegedést és gázfelszabadulást észlelünk. Ezután a reakcióelegyet 90 percig 45 °C-os hőmérsékleten keverjük, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre hűtjük. A cinket szűréssel eltávolítjuk, és etil-acetáttal átmossuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot toluollal felvesszük. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. Ezt a műveletet először heptánnal, majd etil-acetáttal megismételjük. A maradékot etilacetáttal felvesszük, az így kapott oldatot 10 ml 1 M vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist 1 M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítjük, 10 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd a pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8-ra állítjuk. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 49%-os kihozatallal 0,355 g
4- acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β,7α, 10α-trihidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-il-(2R,3S)-3-amino-3-fenil2-hidroxi-propionátot kapunk.
5. példa
A 4. példában kapott vegyületből 0,3 g-ot 5 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 0,108 g di(terc-butil)dikarbonátot. A reakcióelegyet 15 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és háromszor 15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 70%-os kihozatallal 0,395 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5p,20-epoxi-1,7p,10p-trihidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-il(2R,3S)-3-fenil-2-hidroxi-3-[(terc-butoxi-karbonil)-aminoj-propionátot kapunk.

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű taxánszármazékok amely képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy egy acetilcsoport;
    Rí jelentése benzoilcsoport vagy egy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése
    - egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport,
    3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilvagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több, a halogénatomok, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilcsoportjában 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoportok, (adott esetben 4-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált) 1-piperazinilcsoport, továbbá 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, ciano-, karboxicsoportok vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport közül választható csoporttal szubsztituáltak; vagy
    - fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; vagy
    - egy telített vagy telítetlen, nitrogéntartalmú, 5 vagy 6 tagú, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklikus csoport, ahol a cikloalkil-, cikloalkenil- és bicikloalkilcsoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak; és
    Ar jelentése fenil- vagy a- vagy β-naftil-csoport, amely adott esetben egy vagy több, a halogénatomok (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acilamino-, aril-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano- vagy tri5
    HU 226 412 Β1 fluor-metil-csoportok közül választható szubsztituenssel szubsztituált, amely szubsztituensekben az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 3-8 szénatomosak, az árucsoportok pedig fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoportok előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a baccatin Ili vagy egy (III) általános képletű 10-dezacetíl-baccatin III egy védett származékát amely képletben G-, és adott esetben G2 jelentése egy hidroxi-védőcsoport - egy (VII) általános képletű savval - amely képletben Ar jelentése az előbbiekben megadott, R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy olyan aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomot tartalmaz, az arilrész pedig adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy egy fenilcsoport jelentésű árucsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R3 és R4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek;
    azzal a fenntartással, hogy R3 és R4 legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ha R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, akkor a másik jelentése egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy trihalogén-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő; és
    R5 jelentése egy vagy több klóratommal szubsztituált
    1-4 szénatomos alkilcsoport egy (Vili) általános képletű vegyületté - amely képletben Ar, R3, R4, R5, Θϊ és G2 jelentése az előbbiekben megadott - észterezzük;
    b) a hidroxi- és aminocsoportok védőcsoportjait hidrogénatomokra cserélve egy (IX) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar és R jelentése az előbbiekben megadott - állítunk elő;
    c) az így kapott terméket egy olyan reagenssel reagáltatjuk, amellyel az aminocsoportra egy R·] szubsztituens vihető fel; és
    d) a kapott terméket izoláljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy szerves oldószerben, -10 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten, egy kondenzálószer és egy aktiválószer jelenlétében olyan (VII) általános képletű savval végezzük, amelynek képletében Ar, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzálószert imidek és reaktív karbonátok, az aktiválószert pedig amino-piridinek közül választjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzálószert diciklohexil-karbodiimid vagy di(2-piridil)-karbonát, az aktiválószert pedig 4-(dimetilamino)-piridin és 4-pirrolidino-piridin közül választjuk.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert az éterek, ketonok, észterek, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szénhidrogének közül választjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert aromás szénhidrogének közül választjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy (X) általános képletű savanhidriddel - amely képletben Ar, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - hajtjuk végre egy aktiválószer jelenlétében egy szerves oldószerben, 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktiválószert amino-piridinek közül választjuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktiválószert 4-(dimetil-amino)-piridin és 4-pirrolidino-piridin közül választjuk.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert az éterek, ketonok, észterek, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szénhidrogének közül választjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezést egy adott esetben in situ előállított (XI) általános képletű aktivált savszármazékkal amely képletben Ar, R3, R4 és R5 jelentése az előbbiekben megadott, és X jelentése halogénatom vagy egy acil-oxi- vagy aril-oxi-csoport - hajtjuk végre egy bázis jelenlétében, egy szerves oldószerben, 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázist szerves nitrogénbázisok közül választjuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves nitrogénbázist a tercier alifás aminok, piridin és az amino-piridinek közül választjuk.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószert az észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének és aromás szénhidrogének közül választjuk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószert az aromás szénhidrogének közül választjuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi- és aminocsoportok védőcsoportjainak hidrogénatomokkal való helyettesítését cinkkel, adott esetben rézzel kombinálva ecetsav jelenlétében 30 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végzett reakcióval hajtjuk végre.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi- és aminocsoportok védőcsoportjainak hidrogénatomokkal való helyettesítését egy
    1- 3 szénatomot tartalmazó alifás alkoholban vagy egy alifás észterben oldott szervetlen vagy szerves sav segítségével cink jelenlétében, adott esetben rézzel kombinálva hajtjuk végre.
  18. 18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R5 jelentése 2,2,2-triklór-etil- vagy
    2- (triklór-metil)-propil-csoport, Gj és adott esetben G2 jelentése pedig 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-(triklór-metil)-propoxi-csoport.
    HU 226 412 Β1
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R·] szubsztituensnek az aminocsoportra felvitelét benzoil-kloriddal vagy egy (XII) általános képletű reaktív származékkal - amely képletben Y jelentése halogénatom, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - egy szerves oldószerben, egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert az alkoholok, alifás észterek és halogénezett alifás szénhidrogének közül választjuk.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
  22. 22. A (VII) általános képletű savak - amely képletben Ar, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - adott esetben só, észter, anhidrid, vegyes anhidrid vagy savhalogenid formájában.
    5
  23. 23. A (Vili) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar, R3, R4, R5, G1 és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Ar, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban 10 megadott, R5 jelentése 2,2,2-triklór-etil- vagy 2-(triklórmetil)-izopropil-csoport, Gi jelentése 2,2,2-triklór-etoxikarbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonil-csoport és G2 jelentése 2, 2, 2-triklór-etoxi-karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonil-csoport.
HU9500971A 1992-10-05 1993-10-04 Method of preparing taxane derivatives and the used intermediates HU226412B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211741A FR2696458B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.
PCT/FR1993/000967 WO1994007877A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede de preparation de derives du taxane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500971D0 HU9500971D0 (en) 1995-06-28
HUT72679A HUT72679A (en) 1996-05-28
HU226412B1 true HU226412B1 (en) 2008-11-28

Family

ID=9434119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500971A HU226412B1 (en) 1992-10-05 1993-10-04 Method of preparing taxane derivatives and the used intermediates

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5616739A (hu)
EP (1) EP0663906B1 (hu)
JP (1) JP3014760B2 (hu)
KR (1) KR100311198B1 (hu)
AT (1) ATE146174T1 (hu)
AU (1) AU689080B2 (hu)
CA (1) CA2146250C (hu)
CZ (1) CZ283261B6 (hu)
DE (1) DE69306591T2 (hu)
DK (1) DK0663906T3 (hu)
ES (1) ES2095081T3 (hu)
FI (1) FI109793B (hu)
FR (1) FR2696458B1 (hu)
GR (1) GR3021997T3 (hu)
HU (1) HU226412B1 (hu)
MX (1) MX9305766A (hu)
NO (1) NO309089B1 (hu)
NZ (1) NZ256445A (hu)
PL (1) PL182284B1 (hu)
RU (1) RU2116303C1 (hu)
SK (1) SK280627B6 (hu)
TW (1) TW419472B (hu)
WO (1) WO1994007877A1 (hu)
ZA (1) ZA937318B (hu)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
ES2219968T3 (es) * 1993-06-11 2004-12-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
KR100354309B1 (ko) * 1993-11-12 2003-01-06 파마시아 앤드 업존 캄파니 피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물
IL127597A (en) * 1994-01-28 2003-07-31 Upjohn Co Iso-taxol analogs
US5679807A (en) * 1995-01-30 1997-10-21 Hauser, Inc. Preparation of taxol and docetaxel through primary amines
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
GB9512471D0 (en) * 1995-06-20 1995-08-23 Pharmacia Spa Method for the preparation of taxol and its derivatives
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
CZ293508B6 (cs) * 1996-05-08 2004-05-12 Pharmaciaá@Áupjohnácompany Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
EP1019347B1 (en) 1997-08-21 2003-03-19 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
WO1999032109A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Bristol-Myers Squibb Company 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
HUP0302599A3 (en) 2000-09-22 2005-05-30 Bristol Myers Squibb Co Method for reducing toxicity of combined chemotherapic compositions
US6891050B2 (en) * 2001-08-10 2005-05-10 Dabur India Limited Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
US6881852B2 (en) * 2002-02-05 2005-04-19 Dabur India Limited Process of purification of paclitaxel and docetaxel
US7247738B2 (en) * 2002-05-07 2007-07-24 Dabur India Limited Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
CA2491216C (en) 2002-06-26 2012-01-03 Medigene Oncology Gmbh Method of producing a cationic liposomal preparation comprising a lipophilic compound
US20040132991A1 (en) * 2002-10-09 2004-07-08 Phytogen Life Sciences Inc. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
JP2007525188A (ja) 2003-05-16 2007-09-06 インターミューン インコーポレイテッド 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法
US7407973B2 (en) * 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
KR20070085227A (ko) * 2004-08-09 2007-08-27 앨리오스 바이오파마 인크. 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
EP1647552A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-19 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
US8691780B2 (en) * 2005-02-17 2014-04-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
JP2009533330A (ja) * 2006-03-21 2009-09-17 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ドセタキセルの多形体およびプロセス
MX2008011978A (es) 2006-03-22 2009-04-22 Medigene Ag Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor.
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
US8010271B2 (en) * 2007-05-30 2011-08-30 Mitsubishi Electric Corporation Brake control device for electric vehicle
US9198893B2 (en) 2008-05-22 2015-12-01 Galera Labs, Llc Combination antitumor therapy
KR101003822B1 (ko) 2008-06-20 2010-12-27 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS
CN101735179B (zh) * 2008-11-19 2012-09-12 上海百灵医药科技有限公司 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法
WO2010059916A2 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of docetaxel
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
US9181343B2 (en) 2012-07-19 2015-11-10 Redwood Bioscience Inc. Antibody specific for CD22 and methods of use thereof
WO2014074218A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
DK3300745T3 (da) 2013-02-15 2019-11-04 Univ California Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
AU2014354643B2 (en) 2013-11-27 2020-03-05 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
WO2015127137A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aldea Pharmaceuticals, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
IL295906A (en) 2014-03-21 2022-10-01 Abbvie Inc Antibodies against egfr and drug antibody conjugates
US10654875B2 (en) 2015-11-12 2020-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
EP3231421A1 (en) 2016-04-11 2017-10-18 Greenaltech, S.L. Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions
KR20180135458A (ko) 2016-04-26 2018-12-20 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 항체 컨쥬게이트 및 이의 제조 및 이용 방법
PL3463308T3 (pl) 2016-06-01 2022-03-14 Servier IP UK Limited Preparaty poli(tlenku alkilenu)-asparaginazy oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
WO2017214458A2 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
EP3468598A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
EP3469000A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
TWI762487B (zh) 2016-06-08 2022-05-01 美商艾伯維有限公司 抗-b7-h3抗體及抗體藥物結合物
TW201825087A (zh) 2017-01-05 2018-07-16 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
KR20190130559A (ko) 2017-01-18 2019-11-22 에프1 온콜로지, 인코포레이티드 Axl 또는 ror2에 대한 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
SG11202007317XA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Galera Labs Llc Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent
WO2019200181A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
EP3823674A4 (en) 2018-07-18 2022-12-28 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF
BR112021019701A2 (pt) 2019-04-02 2021-12-14 Kenjockety Biotechnology Inc Anticorpos multiespecíficos para antígeno de câncer de bomba de efluxo e composições, reagentes, kits e métodos relacionados aos mesmos
CA3164608A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mdr1 antibodies and uses thereof
CN116323662A (zh) 2020-06-04 2023-06-23 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗abcg2抗体及其用途
CN116529267A (zh) 2020-06-04 2023-08-01 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 Abcg2外排泵-癌症抗原多特异性抗体及其相关组合物、试剂、试剂盒和方法
CN116490522A (zh) 2020-09-02 2023-07-25 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗abcc1抗体及其应用
CA3203652A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 William Robert ARATHOON Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
CA3238353A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 William Robert ARATHOON Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol

Also Published As

Publication number Publication date
US5616739A (en) 1997-04-01
TW419472B (en) 2001-01-21
US5869680A (en) 1999-02-09
CA2146250C (fr) 2003-03-11
ES2095081T3 (es) 1997-02-01
ZA937318B (en) 1994-04-25
US5677462A (en) 1997-10-14
PL308241A1 (en) 1995-07-24
NO951201L (no) 1995-03-29
ATE146174T1 (de) 1996-12-15
KR950703546A (ko) 1995-09-20
NO951201D0 (no) 1995-03-29
DE69306591T2 (de) 1997-04-17
CA2146250A1 (fr) 1994-04-14
HU9500971D0 (en) 1995-06-28
WO1994007877A1 (fr) 1994-04-14
PL182284B1 (pl) 2001-12-31
FR2696458A1 (fr) 1994-04-08
SK280627B6 (sk) 2000-05-16
FI109793B (fi) 2002-10-15
HUT72679A (en) 1996-05-28
JPH08501788A (ja) 1996-02-27
RU95113717A (ru) 1996-12-27
RU2116303C1 (ru) 1998-07-27
DK0663906T3 (da) 1996-12-30
AU689080B2 (en) 1998-03-26
CZ84195A3 (en) 1995-09-13
EP0663906A1 (fr) 1995-07-26
NZ256445A (en) 1997-01-29
MX9305766A (es) 1995-01-31
FR2696458B1 (fr) 1994-11-10
DE69306591D1 (de) 1997-01-23
FI951595A0 (fi) 1995-04-04
CZ283261B6 (cs) 1998-02-18
EP0663906B1 (fr) 1996-12-11
KR100311198B1 (ko) 2002-04-24
JP3014760B2 (ja) 2000-02-28
FI951595A (fi) 1995-04-04
AU5115093A (en) 1994-04-26
NO309089B1 (no) 2000-12-11
SK43695A3 (en) 1995-08-09
GR3021997T3 (en) 1997-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226412B1 (en) Method of preparing taxane derivatives and the used intermediates
JP3014762B2 (ja) タキサン誘導体の製造法
JP3064419B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法
KR100297197B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
NZ249899A (en) Preparation of phenylisoserine, lactam precursors
CA2482131C (en) A semi-synthetic process for the preparation of n­debenzoylpaclitaxel
SK92994A3 (en) Acids anhydrides and method of their preparation and use
HU221164B1 (en) Method for the preparation of 1,3-oxazolidin 5-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU