KR100354309B1 - 피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물 - Google Patents

피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100354309B1
KR100354309B1 KR1019960702493A KR19960702493A KR100354309B1 KR 100354309 B1 KR100354309 B1 KR 100354309B1 KR 1019960702493 A KR1019960702493 A KR 1019960702493A KR 19960702493 A KR19960702493 A KR 19960702493A KR 100354309 B1 KR100354309 B1 KR 100354309B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
pyridinyl
naphthyridinyl
tetrahydro
methyl
Prior art date
Application number
KR1019960702493A
Other languages
English (en)
Inventor
리챠드 에이. 뉴젠트
스티븐 티. 스클라취터
마이클 제이. 머피
조엘 모리스
리챠드 씨. 토마스
돈 지. 위쉬카
프릿쯔 루쎄르
게리 제이. 클리크
아이렌 윌슨 알타우스
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 앤드 업존 캄파니 filed Critical 파마시아 앤드 업존 캄파니
Application granted granted Critical
Publication of KR100354309B1 publication Critical patent/KR100354309B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물 및
일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르, 즉 R4가 -H 또는 -NR15R16(여기서, R15는 -H이고, R16은 -H, C1-C6알킬, -NH2이거나 또는 R15및 R16은 -N과 함께 결합하여 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성한다)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6가 -H 또는 할로(바람직하게는 -Cl)로 이루어진 그룹중에서 선택되나, 단 R4및 R6는 동시에 -H가 아닌 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
일반식(IA)의 화합물은 HIV 양성 인 개체의 치료에 유용하다.

Description

피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물
발명의 배경
1. 발명의 분야
일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 유도체는 현재 AIDS 증상을 나타내는지와 관계없이 HIV 양성인 개체의 치료에 유용하다. 일반식(IB)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 유도체는 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 유도체의 제조에 유용하다.
2. 관련 기술에 대한 설명
미합중국 특허 제 5,025,016 호(및 유럽 특허 제 124,630 호)는 하기 일반식에 상응하는 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체 및 치료학적으로 상용성인 이들의 산 부가염을 나타낸다:
상기식에서, R1내지 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노 또는 하이드록시 그룹을 나타내고, R5는 자유 전자 쌍 또는 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자를 나타내고, m은 0 또는 1의 값을 가지며, 피리미딘-티올알킬 그룹은 피리딘고리의 2-, 3- 또는 4- 위치에 결합된다. 상기 화합물들은 항 염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌을 뿐 아니라 상당히 개선된 기관지 분비 및 점액용해 활성을 나타낸다.
문헌[J. Med. Chem. 1987, 30, 547-551]에는 여러가지 2-[(피리디닐메틸)티오]-피리미딘 유도체 및 공지된 약물인 암브록솔(ambroxol)과 비교하여 마우스의 페놀 레드 스크리닝 모델에서 기관지분비 특성에 대한 이들의 영향이 기재되어 있다.
유럽 특허 제 477 778 호(Derwent 92-106190/14)에는 아테롬성 동맥경화중 및 뇌혈관 질환을 치료하기 위한 ACAT 효소 억제제로 여러가지 벤젠, 피리딘 및 피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
문헌[J. Org. Chem. 1954, 19, 1793-1801]에는 6-디메틸아미노 퓨린의 유사체 뿐 아니라 2-벤질머캅토-4-아미노-6-피리미디놀, 2-벤질머캅토-4-아미노-6-클로로피리미딘, 2-벤질머캅토-4-아미노-6-디에틸아미노피리미딘을 포함하는 피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
영국 특허 제 744,867 호(CA 51:2063i)에는 여러가지 2-R'-S-6-RR'N-치환된 4-아미노피리미딘이 기재되어 있다.
미합중국에서 백만 내지 백 오십만에 이르는 사람들이 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 원인 물질인 인간 레트로바이러스, 즉 인간면역결핍 바이러스 유형 1(HIV-1)에 감염된 것으로 추정되었다[문헌 참조: Science, 661-662(1986)]. 감염된 사람중에서, 5년 이내에 25만명의 사람들이 AIDS로 진행될 것이다[문헌 참조:Science, 1352-1357(1985)], 1987년 3월 20일에, FDA는 뉴모시스티스 카리니 폐렴의 최근 초기 증후를 나타내는 AIDS 환자, 뉴모시스티스 카리니 폐렴이외의 증상을 가진 AIDS 환자, 또는 말초 혈액중에서 200/㎣ 미만의 절대 CD4 림프구를 갖는 바이러스에 감염된 환자를 치료하기위한 화합물인 AZT(지도뷰딘)의 사용을 승인했다. AZT는 인간 면역결핍 바이러스 복제에 필수 효소인 바이러스 역전사효소의 공지된 억제제이다.
미합중국 특허 제 4,724,232 호는 3'-아지도-3'-데옥시-티미딘(아지도티미딘, AZT)을 사용하는 후천성 면역결핍증을 앓는 인간의 치료 방법을 청구하고 있다.
당해분야에서는 특정 항생물질 및 다가음이온성 염료가 레트로바이러스 역전사효소를 억제함이 공지되어 있다.
많은 공보들이 HIV를 포함하는 바이러스 복제를 억제하는 여러가지 설페이트화된 화합물의 능력을 보고하였다.
문헌[Nature 343, 470(1990)] 및 [Science 250, 1411(1990)]에는 강력한 벤조디아제핀 유형의 역전사효소 억제제가 개시되어 있다. 본 발명의 화합물들은 벤조디아제핀 유형의 화합물이 아니다.
문헌[J. Org. Chem. 1962, 27, 181-185]에는 4-클로로-5-메틸-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-매틸-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 및 4-클로로-5-메틸-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘을 비롯한 여러가지 2-벤질티오 피리미딘 유도체, 및 SA-180, CA 755, 및 L-1210 종양 시스템에 대한 스크린 시험에서 항종양 화합물로서의 이들의 활성이 기재되어 있다.
문헌[J. Med. Chem. 1977, 20, 88-92]에는 2-[(페닐메틸)티오]-4-피리미딘아민, 2-[[(4-클로로페닐)메틸]티오]-4-피리미딘아민, 2-[(3-피리디닐메틸)티오]-4-피리미딘아민, 및 2-(페닐메톡시)-4-피리미딘아민을 비롯한 2-알콕시 및 2-알킬티오-4-아미노 피리미딘, 및 이들의 데옥시사이티딘 키나제의 억제제로서의 활성이 기재되어 있다.
문헌[Collect. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1078-1088(CA 83:114326e)]에는 효과적인 정진균제로 5-(3-요오도프로파길록시)피리미딘이 기재되어 있다.
문헌[Syiithiesis 1981, 397-400]에는 퍼옥시피리미딘이 기재되어 있다.
문헌[J. Org. Chem. 1961, 26, 1884]에는 메티오프림의 유사체로 아지리디닐 피리미딘의 합성이 기재되어 있다.
문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 315-319]에는 C-5 위치에 디하이드록시보릴 그룹을 갖는 티오우라실의 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물들은 악성 흑색종의 B 뉴우론-포획 치료에 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 일반식(I)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물 및 치료학적으로/약학적으로 상용성인 이들의 산 부가염에 관한 것이다:
일반식(I)에 상응하는 화합물들은 여러가지 토우토머형으로 존재할 수 있고,일반식 (IA)및 (IB)뿐 아니라 일반식(I)의 범위내에 포함된다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고,
R1은 -C≡CH,
로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
[이때, s는 0 또는 1(바람직하게는 0)이고, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 같거나 다르고, -H, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, Cl-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C8사이클로알킬, -CF3, -NO2, -할로, -OH, -CN, 페닐, 페닐티오, -스티릴, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)) 및 -(CH2)nN(R31)(SO2(R33)) 중에서 선택되거나, 또는 R20과 R21, 또는 R2과 R22, 또는 R22와 R23은 함께 결합하여 산소, 질소 또는 황을 함유하지 않거나 또는 하나를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 불포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH 또는 -(CH2)n-N(R31)(R32)로 임의로 치환될 수 있으며, 포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) 또는 옥소(=O)로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서
n은 0 내지 3이고, R31, R32및 R33은 같거나 다르고,-H; C1-C6알킬; 1, 2 또는 3개의 -할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CF3, -NO2, -OH, -CN으로 임의로 치환된 페닐중에서 선택되거나, 또는 R31및 R32는 결합된 질소와 함께 -피롤리디닐, -피페리디닐, -4-모르폴리닐, -4-티오모르폴리닐, -4-피페라지닐, -4-(1-C1-C6알킬)피페라지닐중에서 선택된 고리를 형성한다], 또는
1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 5-메틸-3-이속사졸릴, 5-페닐-3-이속사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 피페론-5-일, 4,7-디클로로벤족사졸-2-일 , 4,6-디메틸-피리미딘-2-일 , 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1-H-인덴-3-일, 1-H-2-메틸-인덴-2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐사이클로헥센-1-일 또는 4-디하이드로나프트-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택된 구성원이나,
단 R1은 2-피라지닐이 아니고; R20, R21, R22, R23, R24, R25는 CO2H가 아니고,
V는 -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -O-중에서 선택되고,
R4는 -H, OH, 할로 또는 -NR15R16(여기서, R15는 -H이고, R16은 -H, C1-C6알킬 또는 -NH2이거나 또는 R15와 R16은 -N과 함께 결합하여 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성한다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R5는 -H, 할로, 사이클로헥실, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R6은 -H, -OH 또는 할로(바람직하게는 -Cl)로 이루어진 그룹중에서 선택되나,
단 R4와 R6이 동시에 -H는 아니다.
본 발명의 태양은 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항 AIDS 화합물, 즉 R4가 -11 또는 -NR15R16(여기서, R15는 -H이고, R16은 -H, C1-C6알킬 또는 -NH2이거나 또는 R15와 R16은 -N과 함께 결합하여 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성한다)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6가 -H 또는 할로(바람직하게는 -Cl)로 이루어진 그룹중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물이다.
일반식(IB)의 화합물, 즉 i) R4및/또는 R6이 -OH이거나, 또는 ii) R4및 R6이 동시에 할로인 일반식(I)의 화합물은 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물을 생성하기 위한 중간체로 유용하다.
본 발명의 태양은 Y가 -O인 일반식(I)(일반식(IA) 및 일반식(IB)도 포함됨)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 태양은 s가 O이고, Y가 -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2로 구성된 군중에서 선택되는, 보다 바람직하게는 V가 -S-인 일반식(I)(일반식(IA) 및 일반식(IB)도 포함됨)의 화합물이다.
R4는 -NH2가 바람직하다.
m은 0이 바람직하다.
R6은 할로가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 -Cl이다.
R1은 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐, -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH 또는 -(CH2)n-N(R31)(R32)로 임의로 치환된 2-피리딜; 1-나프틸; 또는 2-나프틸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 것이 바람직하다.
일반식(IA)의 신규한 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은
R4가 -H 또는 -NR15R16으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서, R15는 -H이고, R16은 -H 또는 -NH2이거나 또는 R15와 R16은 -N과 함께 결합하여 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성하고,
R1이 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐, 하나 또는 2개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, C1-C3알킬티오 또는 니트로로 임의로 치환된 나프틸; -C≡CH로 이루어진 그룹중에서 선택되거나; 또는 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이 소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-푸로[3,2-b피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-C]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-C]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]-피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]-피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-b]-피리디닐, 6-1,7-나프티리디닐, 6-2,7-나프티리디닐, 7-2,6-나프티리디닐, 7-1,6-나프티리디닐, 5-1,6-나프티리디닐, 5-2,6-나프티리디닐, 8-2,7-나프티리디닐, 8-1,7-나프티리디닐, 7-1,8-나프티리디닐, 2-1,7-나프티리디닐, 2-1,6-나프티리디닐, 6-1,5-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,8-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,5-나프티리디닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸,4-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 5-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 4-1H-인돌릴, 5-1H-인돌릴, 6-1H-인돌릴, 7-1H-인돌릴, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 6-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 7-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 4-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이 소퀴놀리닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 구성원; 또는 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 5-페닐-3-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일,2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 이소퀴놀린-3-일, 피페론-5-일, 4,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일, 4,6-디메틸피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1H-인덴-3-일, 1H-2-메틸-인덴 -2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐사이클로헥센-1-일 또는 4-디하이드로나프트-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 구성원인 화합물을 포함하나,
4-아미노-6-클로로-2-(벤질티오)-피리미딘, 4-클로로-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메톡시 -2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 2-[(폐닐메틸)티오]-4-피리미딘아민, 2-[[(4-클로로페닐)메틸]티오]-4-피리미딘아민 및 2-(페닐메톡시)-4-피리미딘아민은 제외한다.
바람직한 일반식(IA)의 신규한 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은
R4가 -H 또는 -NR15R16으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서 R15는 -H이고, R16은 -H 또는 -NH2이거나 또는 R15와 R16은 -N과 함께 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성하고,
R1이 1, 2 또는 3개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐인 화합물을 포함하나,
4-아미노-6-클로로-2-(벤질티오)-피리미딘, 4-아미노-6-하이드록시-2-(벤질티오)-피리미딘, 4-클로로-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메톡시-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 2-[(페닐메틸)티오]-4-피리미딘아민, 2-[[(4-클로로페닐)메틸]티오]-4-피리미딘아민, 2-[(3-피리디닐메틸)티오-4-피리미딘아민 및 2-(페닐메톡시)-4-피리미딘아민은 제외한다.
바람직한 일반식(IA)의 신규한 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 R4가 -H 또는 -NR15R16으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 여기서 R15는 -H이고, R16은 -H 또는 -NH2이거나 또는 R15와 R16은 -N과 함께 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성하는 화합물을 포함한다.
일반식(I)의 피리미딘-티오알킬 화합물은 2-머캅토피리미딘을 적절한 할로겐화물과 접촉시키므로써 일반적이고도 가장 흔하게 제조한다.
일반식(I)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물은 실시예 1 내지 167의 화합물을 포함한다. 실시예 4, 9-17, 26, 27, 32, 74, 76, 82 및 110의 중간체 화합물 뿐 아니라 실시예 36, 43, 59, 64, 114 및 132의 신규한 항-AIDS 화합물이 바람직하다. 항-AIDS 화합물로 유용한 바람직한 선행 기술의 화합물은 실시예 55 및 71의 화합물이다.
화합물 132는 본 발명의 특히 바람직한 항-AIDS 화합물이다.
일반식(I)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 화합물은 산 부가염을 형성하고, 가변성 치환체의 일부는 산이며, 예를 들면 충분한 농도의 염기와 반응할때 염기 부가 염을 형성한다. 약학적으로 허용되는 염은 무기 엽기 및 유기 염기를 모두 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 하기 염기, 예를 들면 수산화물, 암모니아, 트로메타민(THAM), 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올의 염을 포함한다. 적합한 양이온은 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다.
일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 인간 면역결핍 바이러스 복제에 필수 효소인 바이러스 역전사효소의 억제제로 유용하므로 AIDS와 같은 질환의 치료에 유용하다.
인간 레트로바이러스(HRV)란 용어는 인간 면역결핍 바이러스 타입 I, 또는 동일한 바이러스 류에 속하고, 여러가지 인간 레트로바이러스와 유사한 생리학적 효과를 유발하는, 당해 분야에 숙련된 자들에게 명백한 이들의 변이주를 나타낸다.
치료할 환자는 (1)혈청내 측정가능한 바이러스 항체 또는 항원의 존재를 측정할때 인간 레트로바이러스의 하나 또는 그이상의 균주로 감염된 개체 및 (2) (a) 산재성 히스토플라즈마중, (b) 건선, (c) 뉴모시스티스 폐렴을 포함하는 기관지 및 폐 칸디다중, (d)비-호지킨성 림프종 또는 (e) 카포시 육종과 같은 증후성 AIDS로 정의되는 감염증을 갖고 60세 미만이거나, 또는 말초 혈관에서 200/㎣ 미만의 절대 CD4 림프구 수를 갖는 개체를 포함한다.
일반식(IA)의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합한 투여형은 정제, 캅셀, 현탁액, 액제 및 엘릭서를 포함한다. 효과량은 약 0.1 내지 약 500 mg/kg/일이다. 체중이 70 kg의 인간에 전형적인 단위 투여량은 하루에 1회 내지 6회 투여하는 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg일 것이다.
정확한 투여량 및 투여 횟수는 사용된 일반식(IA)의 특정 화합물, 처리하는 특정 조건, 치료할 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 육체적인 상태, 당해 분야에 숙련된 자에게 잘 알려진 바와 같이 개체가 섭취할 수 있수도 있는 기타 약제에 따라 변하며; 치료하는 특정 상태에 대한 환자의 반응도 및/또는 환자의 혈액중 일반식(IA)의 화합물의 혈중 수준 또는 농도를 측정하므로써 더욱더정밀하게 측정할 수 있다.
HIV항원에 대하여 양성 반응을 보이나 증상이 없는 환자는 전형적으로 보다 적은 경구 투여량(약 0.2내지 약 100 mg/kg/일)으로 처리하는 것이 전형적일 것이다. ARC(AIDS와 관련된 복합체) 및 AIDS 환자는 보다 많은 경구 투여량(약 1 내지 약 500 mg/kg/일)으로 처리하는 것이 전형적일 것이다.
본 발명의 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물은 AZT, ddI, ddC와 같은 기타 항바이러스 제제, 1991년 7월 11일 공개된 국제 특허 공개 공보 제 WO91/09849 호 및 1993년 1월 21일 공개된 국제 특허 공개 공보 제 WO93/01181 호에 개시된 것과 같은 비-뉴클레오사이드 항-AIDS 제제 및 프로테아제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 항-AIDS 화합물의 유용성은 인간 면역결핍 바이러스 복제에 필수 효소인 바이러스 역 전사효소를 억제하는 능력으로 측정할 수 있다. 상기 효소는 기타 공지된 세포 중합효소와 구분하는 특징을 가지며 감염되지 않은 세포에서는 발견되지 않는 독특한 효소이다. 바이러스 역 전사효소는 문헌[AIDS Virus Reverse Transcriptase]에 개시된 절차에 따라 제조된 세균성 클론으로부터의 추출물에서 발견되며 이쉐리키아 콜라이에서 높은 수준의 발현으로 정의된다. 문헌[Escherichia coli, EMBO J. 6:3133-3137(1987)]. P236L 바이러스성 역 전사효소는 PNAS 90:4713-4717(1993)]에 의해 수득된다. 상기 효소의 억제는 DNA에 혼입된 방사능 전구체의 수준을 측정하는 세포 유리 분석에서 측정된다. 문헌[Science, 1125-1129(1981)]의 절차에 따라 제조한 추출물을 37℃에서 30 분간 억제제, 20 mM 디티오트레이톨, 60 mM 염화 나트륨, 0.05% NP-40, 10 mM 염화 마그네슘, 50 mM 트리스 pH 8.3, 10 μM[35S]-표지된 데옥시뉴클레오사이드-5'-트리포스페이트, 10 ㎍/ml RNA 주형(폴리 rC 또는 폴리 rG) 및 5 ㎍/ml DNA 프라이머(올리고 dG 또는 올리고 dT)의 혼합물에서 배양한다. 방사능 표지된 전구체의 혼입은 반응 혼합물의 분량을 DE81 종이상에 접적하고, 종이를 세척하여 혼입되지 않은 전구체를 제거하고, 건조시키고 계수하므로써 측정된다. 여러가지 분석물(들)의 결과를 합하여 하기 표 I에 억제율(%)및/또는 IC50(계산치)으로 나타낸다(IC50은 역 전사효소 활성(P236L)을 50% 억제하는데 필요한 약물의 μM로 나타낸 농도를 의미한다).
정의 및 규정
하기의 정의 및 설명은 명세서 및 특허 청구 범위 모두를 포함하는 전체 문헌에 사용된 용어에 대한 것이다.
I. 일반식에 대한 규정 및 변수의 정의
명세서 및 특허 청구 범위에서 여러가지 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학식은 특별히 정의된 구조적 특정이외에 가변성 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 가변성 치환체는 문자 또는 문자뒤에 숫자 첨자, 예를 들면 "Zi" 또는 "Ri"(여기서, "i"는 정수이다)로 정의한다. 이러한 가변성 치환체는 일가 또는 이가이다, 즉 이들은 하나 또는 2개의 화학 결합에 의해 일반식에 결합된 그룹을 나타낸다. 예를 들면, 그룹 Z1은 일반식 CH3-C(=Z1)H에 결합하는 경우 이가 가변성 치환체를 나타낸다. 그룹 Ri및 Rj는 일반식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H에 결합되는 경우 일가의 가변성 치환체를 나타낼 것이다. 상기와 같이 화학식을 선형으로 나타낼때, 괄호안에 포함된 가변성 치환체는 괄호안에 포함된 가변성 치환체의 바로 왼쪽 원자에 결합된다. 2개 이상의 연속 가변성 치환체들이 괄호안에 포함되는 경우, 각각의 연속적인 가변성 치환체들은 괄호안에 포함되지 않는 왼쪽의 바로 앞선 원자에 결합된다. 따라서, 상기 일반식에서, Ri및 Ri는 모두 선행의 탄소 원자에 결합된다.
선형으로 그린 화학식 또는 이의 부분들은 선형 쇄의 원자를 나타낸다. 기호 "-"는 일반적으로 쇄안의 2개 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, 기호 "="는 이중 결합, 예를 들면 CH2=C(Ri)-0-CH3를 나타내며, 기호 "≡"는 삼중 결합, 예를 들면 HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3를 나타낸다. 카보닐 그룹은 2가지 방식, 즉 -CO- 또는 -C(=O)-중 한가지로 나타내며, 간단하므로 전자가 바람직하다.
환형(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식들을 선형 방식으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H로 선형 방식으로 나타낼 수 있으며, 이때 별표(*)로 나타낸 원자는 서로 결합하여 고리를 형성한다고 약속한다. 마찬가지로, 환형 분자 단편, 즉 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 나타낼 수 있다.
본원의 임의의 화합물에 대한 고정된 환형(고리) 구조는 고정된 환형 화합물의 각각의 탄소 원자에 결합한 치환체에 대해 고리 평면과 관련지어 배향을 정의한다. 환형 시스템의 일부인 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체 즉, -C(X1)(X2)를 갖는 포화 화합물에 있어서, 2개의 치환체들은 고리에 대해 축방향 위치 또는 수평 방향 위치로 존재할 수 있고, 축방향/수평 방향간에 변화가 일어날 수 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대한 2개의 치환체의 위치는 고정된 채로 있다. 현재 치환체가 평면보다 위 또는 아래보다는 오히려 고리의 평면(수평 방향)에 놓일 수 있지만, 하나의 치환체는 항상 다른 것 보다 위에 놓인다. 상기 화합물을 도시하는 화학 구조식에서, 다른 치환체 X2보다 아래에 있는 또다른 치환체 X1은 알파(α) 배위로 있다고 정의되며, 탄소 원자에 대해 파선 또는 점선으로 나타낸다, 즉 기호 "---' 또는 "..."으로 나타낸다. 다른 치환체 X1보다 "위"에 결합된 상응하는 치환체 X2는 베타(β) 배위로 있다고 정의되며, 탄소 원자에 대한 파선 결합으로 나타낸다.
가변성 치환체가 이가 치환체인 경우, 원자가는 가변성 치환체의 정의에서 함께 또는 별도로 또는 동시에 결합될 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)로 탄소 원자에 결합된 가변성 치환체 Ri는 이가일 수 있고, 옥소 또는 케토로 정의될 수 있어서 카보닐 그룹(-CO-)을 형성할 수 있거나 또는 2개의 별도로 결합된 일가의 가변성 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로 정의될 수 있다. 이가 가변성 치환체 Ri가 2개의 일가 가변성 치환체로 이루어진다고 정의될때, 이가 가변성 치환체를 정의하는데 사용된 약속은 "α-Ri-j;β-Ri-k"의 형태를 갖거나 또는 이의 일부 변이체로 정의된다. 이러한 경우, α-Ri-j및 β-Ri-k는 모두 탄소 원자에 결합하여 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-을 생성한다. 예를 들면, 이가 가변성 치환체 R6즉, -C(=R6)-이 2개의 일가 가변성 치환체로 이루어진 것으로 정의되는 경우, 2개의 일가 가변성 치환체들은 α-R6-1:β-R6-2, ...α-R6-9:β-R6-10, 등이어서 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, ...-C(α-R6-9)(β-R6-10)-등을 생성한다. 마찬가지로, 이가 가변성 치환체인 R11즉, -C(=R11)-의 경우, 2개의 일가 가변성 치환체들은 α-R11-1:β-R11-2이다. α 와 β 배위를 분리시키는 고리 치환체가 존재하지 않는 경우(예를 들면, 고리내 탄소탄소 이중 결합의 존재에 의해), 및 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환체의 경우, 상기 약속이 여전히 사용되지만 α 및 β 표시는 생략한다.
이가 가변성 치환체가 2개의 별도의 일가 가변성 치환체로 정의될 수 있을때, 2개의 별도의 일가 가변성 치환체들은 함께 결합하여 2가 가변성 치환체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 일반식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 임의로 각각 제1 및 제2 탄소 원자로 정의된다)에서, Ri 및 Ri는 함께 결합하여 (1) C1및 C2간의 제2의 결합을 형성할 수 있거나 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 이가 그룹을 형성하여 일반식은 이로써 에폭사이드를 나타낸다. Ri 및 Rj가 함께 결합하여 -X-Y-그룹과 같은 보다 복잡한 성분을 형성하는 경우, 이어서, 성분의 배향은 상기 일반식에서 C1이 X에 결합하고, C2가 Y에 결합하도록 한다. 따라서, 관례적으로 "...Ri및 Rj가 함께 결합하여 -CH2-CH2-O-CO-를 형성하는..."이란 표현은 카보닐이 C2에 결합되는 락톤을 의미한다, 그러나, "...Rj및 Ri가 함께 결합하여 -CO-O-CH2-CH2-를 형성하는..."이란 표현은 카보닐이 C1에 결합되는 락톤을 의미한다.
가변성 치환체의 탄소 원자 함량은 2가지 방식중 하나로 나타낸다. 제 1 방법은 "C1-C4"와 같이 가변성 치환체의 전체 명칭에 접두사를 사용하는 것이다, 여기서, "1" 및 "4"는 모두 가변성 치환제의 탄소원자의 최소 및 최대 숫자를 나타낸다 접두사는 가변성 치환체와 공간적으로 분리되어 있다. 예를 들면, "C1-C4알킬"이란 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬(반대로 표시하지 않는한 이의 이성체형태도 포함됨)을 나타낸다. 단일 접두사가 사용될때는 반드시, 접두사는 정의되는 가변성 치환체의 전체 탄소 원자를 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카보닐은 그룹 CH3-(CH2)n-O-CO-(이때, n은 0, 1 또는 2이다)를 나타낸다. 2번째 방법은 정의의 각 부위만의 탄소 원자 함량을 "Ci-Cj" 표시로 괄호안에 넣고, 이를 정의되는 정의 부위 바로 앞에(중간 공간 없이) 위치시키므로써 별도로 표시하는 것이다. 이러한 임의의 약속에 의해, (C1-C3)알콕시카보닐은 "C1-C3"이 알콕시 그룹의 탄소 원자 함량만을 언급하기 때문에, C2-C4알콕시카보닐과 같은 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 모두 탄소 원자 2 내지 6개를 함유하는 알콕시알킬 그룹을 정의하지만, 전자는 알콕시 또는 알킬 부위가 단독으로 탄소 원자 4 또는 5개를 함유하는 반면, 후자의 정의는 상기 그룹중 어느 하나의 탄소 원자를 3개로 한정하기 때문에 2개의 정의는 상이하다.
특허 청구 범위에 상당히 복잡한(환형) 치환체가 포함되어 있을때, 구의 끝 부분에 특정 치환체 명칭을 괄호안에 표시할 것이며, 이는 또한 특정 치환체의 화학식을 나타내는 챠트안의 명칭에 상응할 것이다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
TLC는 박층 크로마토그라피를 말한다.
크로마토그라피는 실리카겔상에서 중간 압력 크로마토그라피를 말한다.
THF는 테트라하이드로푸란을 말한다.
염수는 수성 포화 염화 나트륨 용액을 말한다.
NMR은 핵(양자) 자기 공명 분광학을, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 하향으로 ppm(δ)으로 보고한다.
IR은 적외선 분광학을 말한다.
-Φ은 페닐(C6H5)을 말한다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 표시한 질량 분광분석법을 말한다. [M +H]+는 모 원자의 양성 이온 + 수소 천자를 말한다. EI는 전자 충격을 말한다. CI는 화학적 이온화를 말한다. FAB는 고속 원자폭발을 말한다.
에테르는 디에틸 에테르를 말한다.
할로는 할로겐 원자(-Cl, -Br, -F 또는 -I)를 말한다.
"약학적으로 허용가능한"이란 약리학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용되고 조성물, 배합물, 안정성, 환자 허용성 및 생체유용성에 관하여 물리학적/화학적 관점에서 제약학자에게 허용되는 특성 및/또는 물질을 말한다.
피리디닐이란 IUPAC 명명법에 정의된 바와 같은 피리딜 라디칼, 예를 들면, 2-피리일(2-위치에서 치환된 피리딘 고리)을 말한다.
용매 쌍들을 사용하는 경우, 사용된 용매의 비율은 부피/부피(v/v)이다.
HIV란 HIV-1을 말한다.
치료란 HIV바이러스의 억제를 말하며 감염된 개체에 따라 상이할 것이다. HIV 양성(감염됨)이나 중상이 없는 개체에 대해, 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 유도체는 중상의 개시를 지연 또는 방지할 것이다. HIV 양성이고, 중상이 있으며 예비-AIDS 또는 ARC 환자인 개체에 대해, 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 유도체는 "AIDS의 완전한 진행"의 개시를 지연 또는 방지할 것이다. "AIDS가 완전히 진행"된 개체에 대해, 일반식(IA)의 피리미딘-티오알킬 및 알킬에테르 유도체는 상기 개체의 생존 기간을 연장시킬 것이다.
실시예
추가로 고찰하지 않더라도, 당해 분야에 숙련된 자들은 선행기술 내용을 이용하여 본 발명을 충분한 정도까지 실행할 수 있다고 생각된다. 하기 상세한 실시예는 본 발명의 여러 화합물의 제조 방법 및/또는 본 발명의 여러 공정을 수행하는 방법을 기술하고 있으며, 이는 단순히 예시하는 것으로 해석해야하며 어떤 식으로도 선행의 기술 내용을 한정하는 것으로 해석해서는 않된다. 당해 분야에 숙련된 자들은 반응물 및 반응 조건 및 기법에 관한 절차로부터 적절한 변화를 즉각적으로 인식할 것이다.
실시예 1: 4-아미노-6-하이드록시-2-(2,6-디플루오로페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 1)의 제조
4-아미노-6-하이드록시-2-머캅토피리미딘 일수화물(1.61 g, 10.0 밀리몰)을 50% 에탄올(10 ml)중에 현탁시킨후 수산화 나트륨 고형물(440 mg, 11.0 밀리몰)을 처리하고, 고형물이 용해될때까지 교반시킨다. 2,6-디플루오로-벤질 브로마이드(2.17 g, 10.5 밀리몰)을 가하고, 반응물을 1.5 시간동안 가열 환류시킨다. 22℃로 냉각시킨후, 고형물을 수거하고, 물로 세척한후 공기 건조시킨다. 표제 화합물을 에탄올로부터 재결정화시킨다. 융점 245-246℃.
실시예 1의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 할로겐화물을 사용함을 제외하고 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 34: 4-아미노-6-클로로-2-(2,6-디플루오로페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 34)의 제조
4-아미노-6-하이드록시-2-(2,6-디플루오로페닐메틸티오)피리미딘(1.33 g, 4.94 밀리몰; 화합물 1) 및 2-피콜린(0.5 ml)을 환류 POCl3(6ml)중에서 하룻밤 가열한다. 과량의 용매를 진공중에서 제거한후, 잔사를 얼음으로 처리한후, 30 분간 환류시킨다. 수성층을 경사분리한후 잔사를 과량의 NH4OH로 처리하고, 30 분간 환류시킨다. 냉각시킨후, 고형물을 수거하고 물로 세척한후 톨루엔(융점 154℃)으로부터 재결정화시킨다.
실시예 34의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 하이드록시 피리미딘을 사용함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 67: 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸설피닐)-피리미딘(화합물67)의 제조
염화 메틸렌(10 ml)중의 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸티오)-피리미딘(165 mg, 0.5 밀리몰; 화합물43)을 50% mCPBA(172 mg, 0.50 밀리몰)로 처리하고 17 시간동안 교반한다. 고형물을 여과하여 수거하고, 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 융점 216-217℃
실시예 67의 일반적인 절차에 따르고, 4-아미노-6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(화합물 59)로부터 출발하여 화합물 4-아미노-6-클로로-2-(2-나프틸메틸설피닐)-피리미딘(화합물 68)을 제조한다. 융점 222-223℃
실시예 69: 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸설포닐)-피리미딘(화합물 69)의 제조
아세트산(5 ml)중의 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸티오)-피리미딘(660 mg, 2.0 밀리몰; 화합물 43)을 30% H202(1 ml)로 처리하고 실온에서 72시간동안 교반한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 진공상에서 농축시킨다. 물질을 에틸 아세테이트/헥산 1:1을 사용하여 크로마토그라피하므로써 정제한다. 융점 191-192℃
실시예 70: 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(화합물 70)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(302 mg, 1.0 밀리몰; 화합물 59) 및 NaHCO3(100 mg, 1.2 밀리몰)을 50% 메탄올(3 ml)에 용해시키고, 메탄올중 브롬 용액(0.92 M, 1.2 ml, 1.1 밀리몰)으로 적가한다. 반응물을 포화 NaHSO3로 탈색화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨후 진공상에서 농축시킨다. 물질을 에틸 아세테이트/헥산 15:85(융점 158℃)를 사용하여 크로마토그라피하므로써 정제한다.
실시예 70의 일반적인 절차에 따르고, 비제한적인 변화를 수행하여 4-아미노-6-클로로-2-(2-피리딜메틸티오)-피리미딘(화합물 55)로부터 4-아미노-5-브로모-6-클로로-2-(2-피리딜메틸티오)-피리미딘(화합물 71 융점 119-120℃)을 제조한다.
실시예 72: 4,6-디하이드록시-2-(페닐메틸티오)-피리미딘의 제조
에탄올(52 ml)중의 티오바비투르산(5.22 g, 36.2 밀리몰)을 3.25 M NaOH(11.1 ml, 36.2 밀리몰)로 처리하고 혼합물을 30 분간 환류 가열한다. 반응 혼합물을 간단히 냉각시킨후, 벤질 브로마이드(4.3 ml, 36.2 밀리몰)을 가하고 용액을 1시간동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공상에서 농축시키고, 생성된 백색 고형물을 여과시키고, 차가운 H2O로 세척한후 차가운 에탄올로 세척한다. 융점 > 320℃
실시예 72의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 디하이드록시 피리미딘 티온을사용함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 78: 4,6-디클로로-2-(벤질티오)-피리미딘(화합물 78)의 제조
2-(벤질티오)-4,6-디하이드록시피리미딘(5.95 g, 25.4 밀리몰; 화합물 72)을 POCl3(26 ml)로 처리하고 2 시간동안 가열하여 환류시킨다. 반웅물을 냉각시키고, 과량의 POCl3을 진공중에서 중류시켜 제거한다. 뜨거운 잔사를 얼음위에 붓고, 수성 층을 고형 NaOH에 의해 pH 7-8로 중화시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기물을 합하여 희석한 NaOH 및 염수로 세척한후 MgSO4로 건조시킨다. 용액을 여과하고 진공중에서 농축한후 중류에 의해 정제하여 BP (0.2 mmHg) 155-160℃의 표제 화합물을 수득한다.
실시예 78의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 디하이드록시피리미딘으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 84: 4-피페리도-6-클로로-2-(벤질티오)-피리미딘; 화합물 84의 제조
4,6-디클로로-2-(벤질티오)-피리미딘(261 mg, 0.96 밀리몰, 화합물 78)을 염화 메틸렌(3 ml)에 용해시키고, 트리에틸 아민(0.17 ml, 1.20 밀리몰) 및 피페리딘(0.10 ml, 1.06 밀리몰)으로 처리하고, 실온에서 60 시간동안 교반시킨다. 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSo4로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 시료를 에틸 아세테이트/헥산(1:3)을 사용하여 크로마토그라피하므로써 정제한다. 융점 85-86℃
실시예 84의 일반적인 절차에 따르고, 적절히 치환된 아민으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
융점(℃)
실시예 89: 4-아미노-5-메톡시 -6-클로로-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(화합물 89)의 제조
4,6-디클로로-5-메톡시-2-(2-나프틸메틸티오)-피리미딘(1.40 g, 4.0 밀리몰, 화합물 79)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해시키고, 진한 수산화 암모늄(2 ml)으로 처리하고 밀봉관에서 2.5시간동안 120℃로 가열한다. 냉각시킨후, 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 융점 115-117℃.
실시예 89의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 디클로로피리미딘으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 94: 4-아미노-2-(2-피리딜메틸티오)-피리미딘(화합물 94)의 제조
4-아미노-2-머캅토피리미딘(0.40 g, 3.15 밀리몰)을 에탄올(2 ml)중에서 슬러리하고, 3.25 M NaOH(2.0 ml, 6.5 밀리몰)을 가한다. 용액을 10 분간 가열하여 환류시키고, 22℃로 냉각시킨후 2-피콜릴 클로라이드*HCl(0.49 g, 2.98 밀리몰)을 가한다. 용액을 15 분간 더 가열하여 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 진공상에서 농축한다. 잔사를 1 N HCl에 용해시키고 에틸 아세테이트로 희석한다. 혼합물을 NaOH에 의해 pH 8로 중화시키고 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 2 회 세척한다. 유기충을 합하여 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 융점 133-134℃.
실시예 94의 일반적인 절차에 따르고,적절한 티올로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다.
실시예 103: 4-아미노-6-클로로-2-(1-나프틸메틸옥시)-피리미딘의 제조
1-나프탈렌메탄올(227 mg, 1,44 밀리몰)을 0℃에서 무수 THF(4 ml)중의 50% 수소화 나트륨 슬러리(69 mg, 1.44 밀리몰)에 가한다. 30분 동안 교반후에, 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘(157 mg, 0.96 밀리몰)을 가하고, 22℃에서 72 시간동안 교반시킨다. 용액을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 염화 메틸렌중에 용해시키고 포화 NaHCO3로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축시킨다. 시료를 에틸 아세테이트/헥산 1:2를 사용하여 크로마토그라피하므로써 정제시키고, 헵탄/톨루엔로부터 재결정화한다. 융점 160-161℃.
실시예 103의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 알콜로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 108: 4-아미노-6-클로로-2-(3-하이드록시페닐메틸티오)-피리미딘의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(3-메톡시폐닐메틸티오)-피리미딘(36 mg, 0.128 밀리몰, 화합물 39)을 염화 메틸렌(0.25 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, BBr3의용액(0.32 ml, 0.32 밀리몰, 염화 메틸렌중 1 M)으로 처리한다. 반응물을 0℃에서 20 분간 교반시킨후 2 시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반웅물을 물로 급냉시키고, 추가로 30 분간 환류시킨다. 냉각시킬때 고형물을 수거하고 에탄올/물로부터 재결정화하여 정제한다. 융점 147-148.5℃
실시예 109: 4-아미노-6-클로로-2-(3-이소프로폭시페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 108)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(3-하이드록시페닐메틸티오)-피리미딘(135 mg, 0.50 밀리몰; 화합물 108)을 실온에서 DMSO(2.5 ml)중의 KOH(280 mg, 5 밀리몰)의 용액에 가한다. 2-브로모프로판(615 mg, 5 밀리몰)을 가하고, 반웅물을 하룻밤 교반시킨후 물에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축시킨다. 시료를 에틸 아세테이트/헥산 1:3을 사용하여 크로마토그라피하므로써 정제한다 융점 71℃
실시예 110: 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘(화합물 110)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-(4-메톡시페닐메틸티오)-피리미딘(11.0 g, 39.15 밀리몰; 화합물 93) 및 트리플루오로아세트산 (84 ml)을 20 시간동안 가열하여 환류시킨 후, 과량의 용매를 진공중에서 제거한다. 시료를 클로로포름으로 연마한후 에테르로 교반시킨후 여과시킨다. 고형물을 에테르로 세척한후 공기 건조시킨다. 융점 > 320℃
실시예 111: 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-클로로)-피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 111)의 제조
에탄올(1.5 ml)중의 4-아미노-6-클로로-2-티오-피리미딘(화합물 110: 614 mg, 2.38 밀리몰)을 3.25 M NaOH(1.47 ml, 4.8 밀리몰)로 처리하고 혼합물을 50℃로 가온시킨다. 4-클로로-2-클로로메틸 피리딘을 가하고, 용액을 1 시간동안 교반 가온시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공중에서 농축시키고, 생성된 고형물을 여과시키고, 물로 세척한후 차가운 에탄올로 세척한다. 융점 195℃
실시예 111의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 클로로메틸아렌으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 163: 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-카복스아미도)-피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 163)의 제조
4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-카보메톡시)피리딜메틸티오]-피리미딘(100 mg, 0.32 밀리몰) 및 새로 증류한 포름아미드(48 mg, 1.06 밀리몰)을 THF(0.5 ml)에 용해시키고, 용액을 가열 환류한다. 메톡시화 나트륨(25%, 24㎕, 0.107 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 1 시간동안 환류시킨다. 반웅물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시킨후 진공중에서 농축시킨다. 생성된 고형물을 아세톤으로 연마한다. 융점 191-192℃.
실시예 164: 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-하이드록시메틸)피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 164)의 제조
수소화 리튬 알루미늄(12 mg, 0.32 밀리몰)을 THF(1 ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 슬러리를 이어서 THF(0.5 ml)중의 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-카보메톡시)피리딜메틸티오]-피리미딘(100mg, 0.32밀리몰)의 용액으로 처리한다. 용액을 실온으로 가온시키고 1 시간동안 교반시킨다. 반응물을 물(1 방울), 1N NaOH(1 방울) 및 물(3 방울)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 반응물을 MgSO4로건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트로 연마한다. 융점 117-118℃
실시예 70의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-치환된)-피리딜메틸티오]-피리미딘으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 111의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 클로로메틸아렌으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예 72의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 디하이드록시 피리미딘 티온으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예/화합물 190 4,6-디하이드록시-5-플루오로-2-[2-(4-클로로)피리딜메틸티오]피리미딘
실시예 78의 일반적인 절차에 따르고, 적절한 디하이드록시 피리미딘으로 개시함을 제외하고, 비제한적인 변화를 수행하여 하기 화합물을 합성한다:
실시예/화합물 191 4,6-디클로로-5-플루오로-2-[2-(4-클로로)피리딜메틸티오]피리미딘

Claims (20)

  1. 하기 일반식(IA)의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 및 용매화물(단, 4-아미노-6-클로로-2-(벤질티오)-피리미딘, 4-클로로-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메톡시-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[(페닐메틸)티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-메틸-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(4-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(2,4-디클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 4-클로로-5-브로모-2-[[(2-클로로-페닐)메틸]티오]-피리미딘, 2-[(페닐메틸)티오]-4-피리미딘아민, 2-[[(4-클로로페닐)메틸]티오]-4-피리미딘아민 및 2-(페닐메톡시)-4-피리미딘아민은 제외한다) :
    상기식에서,
    m은 0 또는 1이고,
    R1은 -C≡CH,
    로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    [이때, s는 0 또는 1이고, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 같거나 다르고, -H, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C8사이클로알킬, -CF3, -NO2, -할로, -OH, -CN, 페닐, 페닐티오, -스티릴, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)) 및 -(CH2)nN(R31)(SO2(R33)) 중에서 선택되거나, 또는 R20과 R21, 또는 R21과 R22, 또는 R22와 R23은 함께 결합하여 산소, 질소 또는 황을 함유하지 않거나 또는 하나를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는, 불포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH 또는 -(CH2)n-N(R31)(R32)로 임의로 치환될 수 있으며, 포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) 또는 옥소(=O)로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서
    n은 0 내지 3이고, R31, R32및 R33은 같거나 다르고, -H; C1-C6알킬; 1, 2 또는 3개의 -할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CF3, -NO2, -OH, -CN으로 임의로 치환된페닐중에서 선택되거나, 또는 R31및 R32는 결합된 질소와 함께 -피롤리디닐, -피페리디닐, -4-모르폴리닐, -4-티오모르폴리닐, -4-피페라지닐, -4-(1-C1-C6알킬)피페라지닐중에서 선택된 고리를 형성한다], 또는
    1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 5-메틸-3-이속사졸릴, 5-페닐-3-이속사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 피페론-5-일, 4,7-디클로로벤족사졸-2-일, 4,6-디메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1-H-인덴-3-일, 1-H-2-메틸-인덴-2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐사이클로헥센-1-일 또는 4-디하이드로나프트-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택된 구성원이나,
    단 R1은 2-피라지닐, 또는 C1-C4알킬, 할로겐 원자, NH2또는 -OH로 임의로 치환된 2- 또는 3-피리디닐이 아니고; R20, R21, R22, R23, R24, R25는 CO2H가 아니고,
    Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -O-중에서 선택되고,
    R4는 -H 또는 -NR15R16(여기서, R15는 -H이고, R16은 -H 또는 -NH2이거나 또는R15와 R16은 -N과 함께 결합하여 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성한다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    R5는 -H, 할로, 사이클로헥실, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    R6은 -H 또는 할로로 이루어진 그룹중에서 선택되나,
    단 R4와 R6이 동시에 -H는 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    s가 0이고, Y가 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -S-이고, m이 0이고, s가 0인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하기 일반식중에서 선택되는
    화합물:
    상기식에서,
    s는 0 또는 1이고, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 같거나 다르고, -H, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C8사이클로알킬, -CF3, -NO2, -할로, -OH, -CN, 페닐, 페닐티오, -스티닐, CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)) 및 -(CH2)nN(R31)(SO2(R33))중에서 선택되거나, 또는 R20과 R21, 또는 R21과 R22, 또는 R22와 R23은 함께 결합하여 산소, 질소 또는 황을 함유하지 않거나 또는 하나를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 이때 불포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH 또는 -(CH2)n-N(R31)(R32)로 임의로 치환될 수 있으며, 포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) 또는 옥소(=O)로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서
    R31, R32및 R33은 같거나 다르고, -H; C1-C6알킬; 1, 2, 또는 3개의 -할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CF3, -NO2, -OH, -CN으로 임의로 치환된 페닐중에서 선택되거나, 또는 R31및 R32는 결합된 질소와 함께 -피롤리디닐, -피페리디닐, -4-모르폴리닐, -4-티오모르폴리닐, -4-피페라지닐, -4-(1-C1-C6알킬)피페라지닐중에서 선택된 고리를 형성한다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-푸로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐,7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]-피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]-피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-b]-피리디닐, 6-1,7-나프티리디닐, 6-2,7-나프티리디닐, 7-2,6-나프티리디닐, 7-1,6-나프티리디닐, 5-1,6-나프티리디닐, 5-2,6-나프티리디닐, 8-2,7-나프티리디닐, 8-1,7-나프티리디닐, 7-1,8-나프티리디닐, 2-1,7-나프티리디닐, 2-1,6-나프티리디닐, 6-1,5-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,8-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,5-나프티리디닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 5-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 4-1H-인돌릴, 5-1H-인돌릴, 6-1H-인돌릴, 7-1H-인돌릴, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 6-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 7- (2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 4-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 5-페닐-3-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 이소퀴놀린-3-일, 피폐론-5-일, 4,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일, 4,6-디메틸피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1H-인덴-3-일, 1H-2-메틸-인덴-2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐사이클로헥센-1-일 또는 4-디하이드로나프트-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하나, 둘 또는 세개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페닐이고,
    R4가 -H 또는 -NH2로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    R6가 -H 또는 할로로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    s가 0이고, Y가 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    화합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    S가 0이고, Y가 -S-인
    화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    4-아미노-6-클로로-2-(3-메틸페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 36), 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 43), 또는4-아미노-6-클로로-2-(E-스티릴메틸티오)-피리미딘(화합물 64) 및 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, N-옥사이드 및 용매화물로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    화합물.
  10. 효과량의 하기 일반식(IA)의 항-AIDS 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 개체를 치료하기 위한 조성물:
    상기식에서,
    m은 0 또는 1이고,
    R1은 -C≡CH,
    로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    [이때, s는 0 또는 1이고, R20, R21, R22, R23, R24및 R25는 같거나 다르고, -H, C1-C6알킬, C1-C6알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C3-C8사이클로알킬, -CF3, -NO2, -할로, -OH, -CN, 페닐, 페닐티오, -스티릴, -CO2(R31), -CON(R31)(R32), -CO(R31), -(CH2)n-N(R31)(R32), -C(OH)(R31)(R33), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)) 및 -(CH2)nN(R31)(SO2(R33)) 중에서 선택되거나, 또는 R20과 R21, 또는 R21과 R22, 또는 R22와 R23은 함께 결합하여 산소, 질소 또는 황을 함유하지 않거나 또는 하나를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는, 불포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH 또는 -(CH2)n-N(R31)(R32)로 임의로 치환될 수 있으며, 포화 고리는 -H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R31)(R32) 또는 옥소(=O)로 임의로 치환될 수 있고, 여기에서
    n은 0 내지 3이고, R31, R32및 R33은 같거나 다르고, -H; C1-C6알킬, 1, 2, 또는 3개의 -할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CF3, -NO2, -OH, -CN으로 임의로 치환된 페닐중에서 선택되거나, 또는 R31및 R32는 결합된 질소와 함께 -피롤리디닐, -피페리디닐, -4-모르폴리닐, -4-티오모르폴리닐, -4-피페라지닐, -4-(1-C1-C6알킬)피페라지닐중에서 선택된 고리를 형성한다], 또는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 5-메틸-3-이속사졸릴, 5-페닐-3-이속사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 피페론-5-일, 4,7-디클로로벤족사졸-2-일, 4,6-디메틸-피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1-H-인덴-3-일, 1-H-2-메틸-인덴-2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐사이클로헥센-1-일 또는 4-디하이드로나프트-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택된 구성원이나,
    단 R1은 2-피라지닐이 아니고; R20, R21, R22, R23, R24, R25는 CO2H가 아니고,
    Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2, 또는 -O-중에서 선택되고,
    R4는 -H 또는 -NR15R16(여기서, R15는 -H이고, R16은 -H, C1-C6알킬 또는 -NH2이거나 또는 R15와 R16은 -N과 함께 결합하여 1-피롤리디노, 1-모르폴리노 또는 1-피페리디노를 형성한다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    R5는 -H, 할로, 사이클로헥실, C1-C4알킬 또는 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    R6은 -H 또는 할로로 이루어진 그룹중에서 선택되나,
    단 R4와 R6이 동시에 -H는 아니다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    s가 0이고, Y가 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    s가 0이고, Y가 -S- 인
    조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    R1이 3-이소퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 1-(5,6,7,8-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6,7,8-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 3-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 1-(5,6-디하이드로)-2H-2-피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 3-(5,6-디하이드로)-1H-1-피리디닐, 5-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-푸로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-c]피리디닐,6-(2,3-디하이드로)-푸로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-푸로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-푸로[3,4-c]피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-푸로[3,4-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-c]피리디닐, 5-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[4,3-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-피라노[3,4-c]피리디닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-c]피리디닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[2,3-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-1H-피라노[3,4-b]피리디닐, 2-(5,6-디하이드로)-2H-피라노[4,3-b]피리디닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-피라노[3,2-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 4-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 7-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 6-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 6-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]-피리디닐, 4-(1,3-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-c]-피리디닐, 2-(5,7-디하이드로)-1H-피롤로[3,4-b]-피리디닐, 6-1,7-나프티리디닐, 6-2,7-나프티리디닐, 7-2,6-나프티리디닐, 7-1,6-나프티리디닐, 5-1,6-나프티리디닐, 5-2,6-나프티리디닐, 8-2,7-나프티리디닐, 8-1,7-나프티리디닐, 7-1,8-나프티리디닐, 2-1,7-나프티리디닐, 2-1,6-나프티리디닐, 6-1,5-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,6-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-2,7-나프티리디닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,8-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,7-나프티리디닐, 2-(5,6,7,8-테트라하이드로)-1,6-나프티리디닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-1,5-나프티리디닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-나프틸, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인데닐, 5-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 5-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 6-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 7-(2,3-디하이드로)-벤조푸라닐, 4-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 5-(1,3-디하이드로)-이소벤조푸란, 4-1H-인돌릴, 5-1H-인돌릴, 6-1H-인돌릴, 7-1H-인돌릴, 4-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 5-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 6-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 7-(2,3-디하이드로)-1H-인돌릴, 4-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(1,3-디하이드로)-1H-이소인돌릴, 5-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-1H-2-벤조피라닐, 5-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 6-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 7-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 8-(3,4-디하이드로)-2H-1-벤조피라닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-이소퀴놀리닐, 5-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 6-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 7-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 8-(1,2,3,4-테트라하이드로)-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 1-사이클로헥세닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 3-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 5-페닐-3-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 3-메틸-2-피라지닐, 5-메틸-2-피라지닐, 6-메틸-2-피라지닐, 5-클로로-2-티에닐, 3-푸릴, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 2H-1-벤조피란-3-일, 2,3-디하이드로벤조피란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 퀴녹살린-2-일, 이소퀴놀린-3-일, 피페론-5-일, 4,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일, 4,6-디메틸피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 2,4-디메틸피리미딘-6-일, 2-메틸피리미딘-4-일, 4-메틸피리미딘-6-일, 6-클로로피페론-5-일, 5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 1H-인덴 -3-일, 1H-2-메틸-인덴-2-일, 3,4-디하이드로나프트-1-일, S-4-이소프로페닐사이클로헥센-1-일 또는 4-디하이드로나프트-2-일로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    R1이 하나, 둘 또는 세개의 C1-C4알킬, C1-C3알콕시, 할로, C1-C3알킬티오, 트리플루오로메틸, C2-C6디알킬아미노, 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐인
    조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    S가 0인
    조성물.
  16. 제 10 항에 있어서,
    R1이 -H, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH, -CH2OH 또는 -(CH2)n-N(R31)(R32)로 임의로 치환된 2-피리딜인
    조성물.
  17. 제 10 항에 있어서,
    R1이 1-나프틸 또는 2-나프틸중에서 선택되는
    조성물.
  18. 제 10 항에 있어서,
    인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된 개체가 (1) 증상은 없으나, HIV항원에 대하여 양성반응을 보이거나, (2) 증상은 있으나 "AIDS가 완전히 진행된 상태"는 아니거나, 또는 (3) "AIDS 가 완전히 진행된 상태"의 개체인
    조성물.
  19. 제 10 항에 있어서,
    약 0.10 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 효과량으로 경구 투여하기 위한
    조성물.
  20. 제 10 항에 있어서,
    화합물이 4-아미노-6-클로로-2-(3-메틸페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 36), 4-아미노-6-클로로-2-(3-브로모페닐메틸티오)-피리미딘(화합물 43), 4-아미노-6-클로로-2-(E-스티릴메틸티오)-피리미딘(화합물 64), 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-메틸)피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 114), 또는 4-아미노-6-클로로-2-[2-(4-이소프로필)-피리딜메틸티오]-피리미딘(화합물 132) 및 이들의 약학적으로 허용되는염, 수화물 및 용매화물로 이루어진 그룹중에서 선택되는
    조성물.
KR1019960702493A 1993-11-12 1994-11-09 피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물 KR100354309B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15244993A 1993-11-12 1993-11-12
US08/152,449 1993-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100354309B1 true KR100354309B1 (ko) 2003-01-06

Family

ID=22542973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960702493A KR100354309B1 (ko) 1993-11-12 1994-11-09 피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5981537A (ko)
EP (2) EP1247804A1 (ko)
JP (1) JPH09505050A (ko)
KR (1) KR100354309B1 (ko)
CN (1) CN1046270C (ko)
AU (1) AU698625B2 (ko)
CA (1) CA2172809A1 (ko)
NZ (1) NZ276286A (ko)
WO (1) WO1995013267A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
DE10154075A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-15 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrimidine
TW200730485A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Kalypsys Inc Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
KR20100125426A (ko) * 2008-03-19 2010-11-30 바이엘 크롭사이언스 아게 살진균제 히드록시모일-테트라졸 유도체
TW201100411A (en) 2009-05-21 2011-01-01 Chlorion Pharma Inc Pyrimidines as novel therapeutic agents
ES2625406T3 (es) 2010-03-25 2017-07-19 Oregon Health & Science University Glicoproteínas de CMV y vectores recombinantes
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
ES2667425T3 (es) 2011-06-10 2018-05-10 Oregon Health & Science University Glucoproteínas y vectores recombinantes de CMV
EP2568289A3 (en) 2011-09-12 2013-04-03 International AIDS Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
WO2013052699A2 (en) * 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
EP2586461A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 Christopher L. Parks Viral particles derived from an enveloped virus
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
EP2848937A1 (en) 2013-09-05 2015-03-18 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel HIV-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
US9931394B2 (en) 2015-03-23 2018-04-03 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
CN106632082B (zh) * 2015-11-04 2020-10-09 中国科学院上海药物研究所 一类对gpr84具有激动作用的化合物及其制备方法和用途
WO2017147701A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
US11319299B2 (en) 2016-03-01 2022-05-03 Propellon Therapeutics Inc. Substituted carboxamides as inhibitors of WDR5 protein-protein binding

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB744867A (en) * 1952-10-29 1956-02-15 American Cyanamid Co Improvements relating to 2-substituted-mercapto-4-amino-6-disubstituted-aminopyrimidines and acid addition salts thereof
FR1216220A (fr) * 1955-07-05 1960-04-22 Bayer Ag Composés thio-pyrimidiniques et leur préparation
EP0124630B1 (de) * 1983-05-05 1987-01-28 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE3504895A1 (de) * 1985-02-13 1986-08-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-aminopyrimidine und diese enthaltende fungizide
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US4803211A (en) * 1985-07-22 1989-02-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Thiadizazole compounds as antagonists of SRS-A
DE4029648A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 4-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
TW232013B (ko) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1046270C (zh) 1999-11-10
US5981537A (en) 1999-11-09
AU698625B2 (en) 1998-11-05
CN1134697A (zh) 1996-10-30
JPH09505050A (ja) 1997-05-20
EP0728130A1 (en) 1996-08-28
WO1995013267A1 (en) 1995-05-18
CA2172809A1 (en) 1995-05-18
EP1247804A1 (en) 2002-10-09
NZ276286A (en) 2001-06-29
AU1050095A (en) 1995-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100354309B1 (ko) 피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물
AU712404B2 (en) Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
CA2071193C (en) Sulfonamides
KR100238366B1 (ko) 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
JPH09509188A (ja) 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法
JPH0474351B2 (ko)
EP1137642A1 (en) Bis-sulfonamides
US6124306A (en) Thioalkyl alpha substituted pyrimidine compounds
KR20020063888A (ko) 치환된 5-벤질-2,4-디아미노피리미딘
WO2001081338A1 (en) Substituted sulfonylaminopyrimidines
KR20030029979A (ko) 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド
MXPA00002849A (en) Thioalkyl alpha substituted pyrimidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee