CN1046270C - 嘧啶－硫烷基或烷基醚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的嘧啶-硫烷基或烷基醚化合物或式IA的嘧啶-硫烷基或烷基醚化合物，即下述式Ⅰ化合物，其中，R4选自-H或-NR15R16组成的基团，其中R15表示-H和R16表示-H，C1-C6烷基，-NH2或R15和R16与-N一起形成1-吡咯烷基，1-吗啉基或1-哌啶基;和R6选自-H和卤素(优选C1)组成的基团。式IA化合物可用于治疗HIV阳性的病人。

Description

嘧啶-硫烷基或烷基醚化合物
式ⅠA的嘧啶-硫烷基或烷基醚衍生物可用于治疗HIV阳性患者，不论这些患者在当时是否表现出AIDS症状。式ⅠB的嘧啶-硫烷基或烷基醚衍生物可用于制备式ⅠA的嘧啶-硫烷基或烷基醚衍生物。
U.S.专利5,025,216(和EP124630)公开了下面通式的嘧啶-硫烷基吡啶衍生物及其在治疗上可配伍的酸加成盐
Figure C9419411500111
其中R1-R4彼此独立，表示氢，低级烷基，卤素，氨基或羟基，R5表示游离的电子对或低级烷基，卤素原子，m表示0或1，嘧啶-硫烷基连接在吡啶环的2-,3-或4-位上。据称这些化合物具有令人惊异的提高的气管分泌和myucolytic活性以及还发现它们具有抗炎活性。
J.Med.Chem.1987,30,547-551描述了各种2-[(吡啶基甲基)硫]-嘧啶衍生物，以及它对小鼠的酚红筛选模型的气管分泌特性的影响，这是与已知药物溴环己胺醇对照进行的。
EP477778(Derwent92-106190/14)中描述了多种可作为ACAT酶抑制剂治疗动脉硬化和脑血管疾病的苯，吡啶和嘧啶衍生物。
J.Org.Chem,1954,19,1793-1801中描述了嘧啶衍生物，包括2-苄基巯基-4-氨基-6-嘧啶醇，2-苄基巯基-4-氨基-6-氯嘧啶，2-苄基巯基-4-氨基-6-二乙基氨基嘧啶，以及6-二甲氨基嘌呤。
英国专利744,867(CA51:2063i)描述了多种2-R’-S-6-RR’N-取代的4-氨基嘧啶。
据估计在美国有1.1到1.5百万的人感染了人类逆转录病毒，即Ⅰ型人类自身免疫缺乏病毒(HIV-1)，它是获得性免疫缺乏综合症即AIDS的致病剂，参见Science,661-662(1986)。在受到感染的人中，估计25万人在未来的5年内会发展成为AIDS，参见Science,1352-1357(1985)。在1987年3月20日，FDA同意采用化合物AZT(zidovudine)治疗肺抱子虫性肺炎早期的AIDS病人，治疗非肺孢子虫性肺炎或感染了病毒，但外周血液的绝对CD4淋巴细胞计数少于200/mm3的AIDS病人。AZT是已知的病毒逆转录酶的抑制剂，而病毒逆转录酶是人类免疫缺乏病毒的复制所必须的。
US专利4,724,232要求保护的是采用3’-叠氮基-3’-脱氧-胸苷(叠氮基胸苷，AZT)治疗获得性免疫缺乏综合症的方法。
在本领域已知某些抗菌素和聚阴离子染料可抑制逆转录病毒的逆转录酶。
许多公开的文献报道了多种硫酸化的化合物具有抑制病毒复制的能力，包括抑制HIV的复制。
Nature 343,470(1990)和Science250,1411(1990)公开了极有效的利眠宁型逆转录酶抑制剂。本发明的化合物不是利眠宁型化合物。
J.Org.Chem.1962.27,181-185描述了许多2-苄硫基嘧啶衍生物，包括4-氯-5-甲基-2-[(苯基甲基)硫代]-嘧啶，4-氯-5-甲基-2-[[(2,4-二氯-苯基)甲基]硫代]-嘧啶，4-氯-5-甲基-2-[[(2-氯-苯基)甲基]硫代]-嘧啶，和4-氯-5-甲基-2-[[(4-氯-苯基)甲基]硫代]-嘧啶，以及公开了它们在筛选对抗SA-180,CA755和L-1210肿瘤系方面的抗肿瘤化合物的活性。
J.Med.Chem.1977,20,88-92公开了2-烷氧基和2-烷硫基-4-氨基嘧啶，包括2-[(苯基甲基)硫]4-嘧啶胺，2-[[(4-氯苯基)甲基]硫]-4-嘧啶胺，2-[(3-吡啶基甲基)硫]4-嘧啶胺，和2-(苯基甲氧基)-4-嘧啶胺，以及公开了它们具有脱氧胞苷激酶抑制剂活性。Collect.Czech.Chem.Comm.1975,40,1078-1088(CA83:114326e)描述了作为有效制霉剂的5-(3-碘代丙炔氧基)嘧啶。Synthesis1981,397-400描述了过氧嘧啶。J.Org.Chem.1961,26,1884描述了作为4-氨-5-羟甲-2-甲硫基嘧啶类似物的氮丙啶基嘧啶的合成方法。J.Med.Chem.1991,34,315-319描述了在C-5上具有二羟基硼烷基的硫尿嘧啶衍生物，这些化合物可在恶性黑瘤的B中子-捕获活疗法中应用。
本发明公开了式Ⅰ的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物及其治疗/药学上可配伍的陵加成盐：
Figure C9419411500141
相应的式Ⅰ化合物可以多种互变异构的形式存在，加上式ⅠA和ⅠB都包括在式Ⅰ的范围内。
公开了式Ⅰ的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物，其可药用的盐，水合物，N-氧化物和溶剂化物其中m表示0或1；
R1选自下述基团：-C≡C-,其中s表示0或1(优选0)和R20,R21,R22,R23,R24和R25相同或不同，并选自-H,C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-C3-C8环烷基，CF3,-NO2，卤素，-OH,-CN，苯基，苯硫基、苯乙烯基，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)n-N(R31)(R32),-C(OH)(R31)(R33),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),-(CH2)nN(R31)(SO2(R33))，或其中R20和R21，或R21和R22，或R22和R23结合在一起形成含0或1个氧、氮或硫原子的，饱和或不饱和5-或6-元环，其中不饱和的环可被-H,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH，或-(CH2)n-N(R31)(R32)任选取代，和饱和环可被-H,-C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或氧代(=O)任选取代；
其中n表示0-3，和R31,R32和R33相同或不同，并选自：
-H，
C1-C6烷基
被1,2或3个-卤素、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-NO2,-OH,-CN任选取代的苯基
或R31和R32与其相连的氮原子结合在一起形成下述的环，选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基，或者选自下述基团：
1-环己烯基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并恶唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4噁唑基，3-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并-噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2,3-二氢苯并吡喃-5-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，胡椒-5-基，4,7-二氯苯并噁唑-2-基，4,6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2,4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯-胡椒-5-基，5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，1-H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3,4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基环己烯-1-基或4-二氢萘-2-基；以及整个的条件是R1不是2-吡嗪基；R20,R21,R22,R23,R24,R25不是CO2H；
Y选自-S-,-S(O)-,-S(O)2或-O-；
R4选自-H,-OH，卤素或-NR15R16，其中R15表示-H，和R16表示-H,C1-C6烷基，-NH2或R15和R16与-N一起形成1-吡咯烷基，1-吗啉基或1-哌啶基；
R5选自-H，卤素、环己基，C1-C4烷基或C1-C3烷氧基组成的基团；和
R6选自-H,-OH或卤素(优选-Cl)，整个的条件是R4和R6不同时是-H；和
本发明一方面涉及抗AIDS的式ⅠA嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物，即下述式Ⅰ化合物，其中
R4选自-H或-NR15R16组成的基团，其中R15表示-H和R16表示-H,C1-C6烷基，-NH2或R15和R16与-N一起形成1-吡咯烷基，1-吗啉基或1-哌啶基；和
R6选自-H和卤素(优选Cl)组成的基团。
式ⅠB的化合物即下述式Ⅰ化合物，其中
ⅰ)R4和/或R6表示-OH；或
ⅱ)R4和/或R6均表示卤素，它可作为制备抗AIDS的式ⅠA嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物的中间体。
本发明一方面涉及其中Y表示-O-的式Ⅰ化合物(以及式ⅠA和ⅠB化合物)。
本发明优选的-方面涉及式Ⅰ化合物(以及式ⅠA和ⅠB化合物)，其中s是0和Y，选自-S-,-S(O)-或-S(O)2组成的基团；更优选Y是-S-。
优选R4表示-NH2。
优选m表示0。
优选R6表示卤素，更优选表示-Cl。
优选的R1选自下述基团：被1,2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基任选取代的苯基；或2吡啶基(可被-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)任选取代)；1-萘基；或2-萘基。
新的抗AIDS的式ⅠA嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物包括下述化合物，其中
R4选自-H或-NR15R16组成的基团，其中R15表示-H和R16表示-H,-NH2或R15和R16与氮原子一起形成1-吡咯烷基，1-吗啉基或1-哌啶基；和
R1选自下述基团：被1,2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基任选取代的苯基；可被一个或两个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，C1-C3烷硫基，或硝基任选取代的萘基；-C≡CH；或选自下述基团的基团：3-异喹啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，3-(5,6,7,8-四氢)-异喹啉基，1-(5,6,7,8-四氢)-异喹啉基，2-(5,6,7,8-四氢)-喹啉基，3-(5,6,7,8-四氢)-喹啉基，3-(5,6-二氢)-2H-2-吡啶基，1-(5,6-二氢)-2H-2-吡啶基，2-(5,6-二氢)-1H-1-吡啶基，3-(5,6-二氢)-1H-1-吡啶基，5-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-呋喃并[3,2-c]吡啶基，4-呋喃并[3,2-c]吡啶基，7-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-呋喃并[2,3-c]吡啶基，5-呋喃并〔3,2-b〕吡啶基，5-(2,3-二氢)-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-呋喃并[3,2-c]吡啶基，4-(2,3-二氢)-呋喃并[3,2-c]吡啶基，7-(2,3-二氢)-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-呋喃并[2,3-b]吡啶基，5-(2,3-二氢)-呋喃并[3,2-b]吡啶基，6-(1,3-二氢)-呋喃并[3,4-c]吡啶基，4-(1,3-二氢)-呋喃并[3,4-c]吡啶基，2-(5,7-二氢)-呋喃并[3,4-b]吡啶基，6-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶基，6-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[3-4-c]吡啶基，7-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶基，7-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶基，5-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶基，5-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶基，8-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶基，8-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶基，7-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[2,3b]吡啶基，2-(5,6-二氢)-1H-吡喃并[3,4-b]吡啶基，2-(5,6-二氢)-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶基，6-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶基；5-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，4-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，7-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[3,2b]吡啶基，5-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，4-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，7-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基，6-(1,3-二氢)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，4-(1,3-二氢)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，2-(5,7-二氢)-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，6-1,7-二氮杂萘，6-2,7-二氮杂萘，7-2,6-二氮杂萘，7-1,6-二氮杂萘，5-1,6-二氮杂萘，5-2,6-二氮杂萘，8-2,7-二氮杂萘，8-1,7-二氮杂萘，7-1,8-二氮杂萘，2-1,7-二氮杂萘，2-1,6-二氮杂萘，6-1,5-二氮杂萘，6-(1,2,3,4-四氢)-1,7-二氮杂萘，6-(1,2,3,4-四氢)-2,7-二氮杂萘，7-(1,2,3,4-四氢)-2,6-二氮杂萘，7-(1,2,3,4-四氢)-1,6-二氮杂萘，5-(1,2,3,4-四氢)-1,6-二氮杂萘，5-(1,2,3,4-四氢)-2 ,6-二氮杂萘，8-(1,2,3,4-四氢)-2,7-二氮杂萘，8-(1,2,3,4-四氢)-1,7-二氮杂萘，7-(1,2,3,4-四氢)-1,8-二氮杂萘，2-(5,6,7,8-四氢)-1,7-二氮杂萘，2-(5,6,7,8-四氢)-1,6-二氮杂萘，6-(1,2,3,4-四氢)-1,5-二氮杂萘，1-萘基，2-萘基，5-(1,2,3,4-四氢)-萘基，6-(1,2,3,4-四氢)-萘基4-(2,3-二氢)-1H-茚基，5-(2,3-二氢)-1H-茚基，5-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基，5-(2,3-二氢)-苯并呋喃基，4-(2,3-二氢)-苯并呋喃基，6-(2,3二氢)-苯并呋喃基，7-(2,3-二氢)-苯并呋喃基，4-(1,3-二氢)-异苯并呋喃，5-(1,3-二氢)-异苯并呋喃，4-1H-吲哚基，5-1H-吲哚基，6-1H-吲哚基，7-1H-吲哚基，4-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，5-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，6-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，7-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，4-(1,3-二氢)-1H-异氮杂茚基，5-(1,3-二氢)-1H-异氮杂茚基，5-(3,4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，6-(3,4二氢)-1H-2-苯并吡喃基，7-(3,4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，8-(3,4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，5-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，6-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，7-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，8-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，5-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基  6-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基，7-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基  8-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基，5-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基    6-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基，7-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基    8-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基；
或者选自下述的基团：4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基，1-环己基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2,3-二氢苯并吡喃-5-基，2,3-二氢苯并呋喃-2-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，异喹啉-3-基，胡椒-5-基，4,7-二氯苯并恶唑-2-基，4,6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2,4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯胡椒-5基，5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，1-H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3,4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基环己烯基-1-基，4-二氢萘-2-基；而不是下述化合物：
4-氨基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶，
4-氯-2[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲氧基-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[[(2,4-二氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶
4-氯-5-甲基-2-[[(2-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[[(4-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(4-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(2,4-二氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(2-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
2-[(苯基甲基)硫]-4-嘧啶胺，
2-[[(4-氯苯基)甲基]硫]-4-嘧啶胺和
2-(苯基甲氧基)-4-嘧啶胺。
新的优选的抗AIDS的式ⅠA嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物包括下述化合物，其中
R4选自选自-H或-NR15R16组成的基团，其中R15表示-H和R16表示-H,-NH2或R15和R16与氮原子一起形成1-吡咯烷基，1-吗啉基或1-哌啶基；和
R1表示被1,2式3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基任选取代的苯基；而不是下述化合物：
4-氨基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶，
4-氨基-6-羟基-2-(苄硫基)-嘧啶，
4-氯-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲氧基-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[[(2,4-二氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶
4-氯-5-甲基-2-[[(2-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[[(4-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(4-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(2,4-二氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(2-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
2-[(苯基甲基)硫]-4-嘧啶胺，
2-[[(4-氯苯基)甲基]硫]-4-嘧啶胺
2-[(3-吡啶基甲基)硫]-4-嘧啶胺和
2-(苯基甲氧基)-4-嘧啶胺。
新的优选的抗AIDS的式ⅠA嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物包括下述化合物，其中
R4选自选自-H或-NR15R16组成的基团，其中R15表示-H和R16表示-H,-NH2式R15和R16与氮原子一起形成1-吡咯烷基，1-吗啉基或1-哌啶基。
在一般和最常用的情况下，式Ⅰ的嘧啶-硫烷基化合物是通过使2-巯基嘧啶和合适的氯化物接触制备的。
式Ⅰ的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物包括实施例1-167的化合物。新的优选的抗AIDS的化合物是实施例36,43,59,64,114和132化合物以及实施例4,9-17,26,27,32,74,76,82和110的中间体化合物。现有技术中用作抗AIDS的优选的化合物是实施例55和71化合物。
化合物132是本发明特别优选的抗AIDS化合物。
式Ⅰ的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物可生成酸加成盐，一些可变的取代基可以是酸，因此当与强度足够的碱反应时还可以生成碱加成盐。可药用盐包括与无机碱和有机碱形成的盐。优选的可药用盐包括下述碱的盐，如氢氧化物、氨、氨基丁三醇(THAM)，2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇。合适的阳离子包括例如钠、钾、钙和镁离子。
抗AIDS的式ⅠA嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物可以用作病毒逆转录酶的抑制剂，该酶是人类免疫缺乏病毒的复制所必须的，因此化合物可用于治疗有关的疾病如AIDS。
术语人类逆转录病毒(HRV)表示Ⅰ型人类免疫缺乏病毒或对本领域熟练技术人员来说显而易见的它同系病毒，这些病毒属于同族的病毒，并且在人体中产生与多种人类逆转录病毒相类似的生理作用。
可以治疗的病人包括下述个体：(1)感染一类或多类人类逆转录病毒的病人，所述的感染是由血清中病毒抗体或抗原的存在决定的，和(2)具有定义的AIDS的症状如(a)扩散组织胞浆菌病，(b)isopsoriasis(c)气管和肺的念珠菌病，包括肺囊虫肺炎，(d)非何杰金氏淋巴瘤或(e)Kaposi肉瘤，和年龄在60岁之下的病人；或在外周血液中绝对CD4淋巴细胞的计数少于200/mm3的病人。
式ⅠA化合物可以口服。合适的剂型包括片剂、胶囊、悬浮液、溶液或酏剂。有效量是从约0.1-约500mg/kg/天。对于体重70公斤的人来说，典型的单位剂量是约10-约2000mg，优选约100-约1000mg，每天服用1-6次。
确切的剂量和服用的频率取决于所施用的具体的式ⅠA化合物，欲治疗的具体的病情，病情的严重程度，具体病人的年龄、体重、一般健康状况，可对病人采用的其它的医疗措施对本领域熟练技术人员来说是公如的，并且可通过测量病人血液中式ⅠA化合物的浓度水平和/或病人对于特定治疗的反应来决定更确切的治疗。
典型情况下，对HIV阳性但无症状的患者可采用低口服剂量治疗(约0.2-约100mg/kg/天)。对ARC(AIDS-相关综合症)和AIDS病人典型地采用高口服剂量治疗(约1-约500mg/kg/天)。
本发明式ⅠA的抗-AIDS嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物可以与其它的抗病毒剂联合使用，这些抗病毒剂如AZT、ddI,、ddC，与非-核苷型抗-AIDS剂，如在下面文献中公开的那些：在国际公开号WO91/09849，在1991年7月11日出版，和在国际公开号WO93/01181，在1993年1月21日出版，和与蛋白酶抑制剂联合使用。
本发明抗AIDS的式ⅠA嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物的应用是由其抑制病毒逆转录酶的能力决定的，该酶是人类免疫缺乏病毒的复制所必需的。这种酶的特点区别于其它已知的细胞聚合酶，是在未感染的细胞中不曾发现的一种独特的酶。在细菌克隆的提取物中发现了病毒逆转录酶，这一细菌克隆是根据下文所述得到的：AIDS Virus Reverse Transcriptase，以大肠杆菌的高水平表达定义的，EMBO J,6:3133-3137(1987)。P236L病毒逆转录酶是根据PNAS 90:4713-4717(1993)得到的。对所述酶的抑制是在无细胞的试验中测定的，通过这一试验测定参入DNA的放射性前体的水平。在37℃，使根据Science,1125-1129(1981)所述步骤制备的提取物在含抑制剂，20mM二硫苏糖醇，60mM氯化钠，0.05％NP-40,10mM氯化镁，50mM Tris PH8.3,10μM[35S]-标记的脱氧核苷酸-5’-磷酸三盐，10μg/ml RNA模板(聚rC或聚rG)和5μg/ml DNA引物(寡dG或寡dT)的混合物中孵育30分钟。放射性-标记前体参入的测定是通过在DE81纸上将反应混合物等分点样，洗涤试纸除去未参入的前体，干燥并计数进行的。在表Ⅰ中综合多个试验的结果(IC50表示抑制逆转录酶活性(P236L)的50％所需的药物的浓度，以μM表示)并以百分抑制率或IC50表示。
下述对于术语的定义和解释是针对整个文件的，包括说明书和权利要求。
说明书和权利要求中化学式所表示的多种化合物或分子片断，除了结构式定义本身所表达的外还可含有多种取代基。这些可变取代基可由一个字母或字母加下标表示，例如“Zl”或“Ri”，其中“i”是整数。这些可变取代基可以是一价或二价的，即它们表示通过一个或两个化学键连接于通式的基团。例如，如果基团Zl是连接于式CH3-C(=Zl)H，那么Zl表示二价变量。如果基团Ri和Rj是连接于式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H，那么Ri和Rj基团表示一价可变取代基。当化学式是以直线方式表示时，即如上所述时，在括号中的可变取代基紧邻接于括号中可变取代基左侧的原子上。当在括号中含有两个或多个邻位可变取代基时，各个邻位取代基都连接于紧邻的左侧的原子上，该原子并不包括在括号中。因此，在上述通式中，Ri和Rj都连接在前面的碳原子上。
以直线形式表示的化学式或其一部分表示直链的原子。一般来说，符号“-”表示链中两个原子间的键，因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代-1-甲氧基丙烷化合物。类似的，符号“=”表示双键，例如CH2=C(Ri)-O-CH3，以及符号“≡”表示三键，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3，羰基以一种或两种方式表示：-CO-或-C(=O)-，其中前者因其简单而是更优选的。
环状化合物(环)或其分子的一部分可以直线形式表示。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可按直线形式表示为N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H，一般星号(*)表示彼此连接形成环的原子。类似的是，环状分子部分4-(乙基)-1-哌嗪基可由-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2表示。
这里所述任意化合物的刚性环状(环)结构是指连接于刚性环状化合物各个碳原子的取代基相对于环平面的定向，对于有两个取代基连接在碳原子上的饱和化合物，其中的碳原子是环系的一部分，-C(X1)(X2)-的两个取代基相对于环而言可以是直立的或平伏的并且可在直立/平伏之间转化。但是，两个取代基相对于环以及彼此之间的位置保持固定，当其中一个取代基有时位于环平面(平伏)而非在环平面之上或在环平面之下(直立)时，一个取代基总是在另一个取代基的上方。在描述上述化合物的化学结构式中，在另一个取代基(X2)之下的取代基(X1)表示为α-构型，并通过连接于碳原子的断开的虚线或点线表示，即由符号“---”或“…”表示。连接于(X2)“上方”相应的另一个取代基(X1)表示为β(β)-构型，并通过连接于碳原子的不断开的线表示。
当可变的取代基是二价时，这二价键可连接在一起或分别或二者均如对变量的定义。例如，连接于碳原子的可变基团Ri如-C(=Ri)-可以是二价的，被定义为氧代或酮(这样形成了羰基(-CO-))，或者如两个单独连接的一价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k。当一个二价变量R1被限定为由两个一价可变取代基组成时，对二价变量习惯采用的定义方式是“α-Ri-j∶β-Ri-k”的形式或其一些变形。在这种情况下，α-Ri-j和β-Ri-k均连接在碳原子上得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，当为二价变量R6时，-C(=R6)-被定义为有两个一价可变取代基组成，这两个一价可变取代基是α-R6-1∶β-R6-2-,……α-R6-9∶β-R6-10等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)，……-C(α-R6-9)(β-R6-10)等等。类似的，对于二价变量R11,-C(=R11)-，其两个一价可变取代基是α-R11-1∶β-R11-2。对于单独的α和β定向不存在的环取代基(例如，由于环中碳碳双键的存在)，和对于连接于非环碳原子上的取代基，也可使用上述用法，但α和β表示可以省略。
由于二价变量可被定义为两个独立的一价可变取代基，那么两个独立的一价可变取代基也可定义为结合在一起形成了二价变量。例如在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2分别任意定义为第一和第二碳原子)中，Ri和Rj可以结合在一起形成(1)C1和C2之间的第二键或(2)二价基团如氧杂(-O-)，由此通式形成环氧化物。当Ri和Rj一起形成更复杂的整体如基团-X-Y-时，这一整体的取向是上式中的C1连接于X和C2连接于Y。因此，根据惯用语，上述表示的“....Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-....”表示其中羰基连接于C2的内酯。但是，当表示为“....Rj和Ri一起形成-CO-O-CH2-CH2-”时，这一惯用语表示其中羰基接于C1的内酯。
可变取代基的碳原子有两种含义。一种是在变量的全名前用前缀如“C1-C4”，其中“1”和“4”都是整数，表示在变量中最小和最大的碳原子数。前缀通过间隔与变量分开。例如“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基(除非有相反的表示，否则包括其异构体形式)。每当加上单独的前缀时，这一前缀都表示所定义变量的所有碳原子数。因此，C2-C4烷氧羰基表示基团CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n是0,1或2。通过第二种方法定义中仅各个部分的碳原子数分别是通过将“Ci-Cj”置于括号中并紧接在上述定义的部分之前(无间隔)表示的。根据任选的习惯，(C1-C3)烷氧基羰基的含义与C2-C4烷氧基羰基相同，因为“C1-C3”只是指烷氧基的碳原子数。类似的，当C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基所定义的烷氧基烷基都含有2-6个碳原子时，这两种定义的区别在于前一种定义的烷氧基或烷基部分可单独含有4或5个碳原子，而后一种定义限制这些基团不超过3个碳原子。
当权利要求中含比较复杂的(环状)取代基时，在术语的最后命名/表示特定取代基时会在(括号)中标志出来，它是与举出化学结构式的特定的取代基的CHARTS中同样的命名/表示相应的。
所有的温度以摄氏度表示。
TLC是指薄层色谱。
色谱是指在中等压力下的硅胶色谱。
THF是指四氢呋喃。
盐水是指饱和的氯化钠水溶液。
NMR是指核(质子)磁共振谱，化学位移是以与四甲基甲硅烷相比低磁场方向化学位移ppm(δ)表示的。
IR是指红外光谱。
Φ表示苯基(C6H5)。
MS表示质谱，以m/e或质子/电荷单位表示。[M+H]+表示母核的正离子加氢原子。EI表示电子碰撞。CI表示化学电离。FAB表示快速原子轰击。
醚是指二乙醚。
卤素是指卤原子(-氯，-溴，-氟或-碘)
从药物学/毒理学的观点来看，和作为一个合成药物化学家从物理/化学的角度来看，可药用的是指病人可接受的有关组合物、制剂、稳定性、病人的接受性和生物利用度的性能和/或底物。
吡啶基是指按IUPAC命名法所定义的吡啶基团。例如2-吡啶基(在2-位被取代的吡啶基)。
当采用溶剂对时，溶剂间的比例以体积/体积(v/v)表示。
HIV是指HIV-1。
治疗是指对HIV病毒的抑制并且是随着感染个体的变化而变化的。对于HIV阳性(已感染)但无症状的患者，式ⅠA的嘧啶-硫烷基衍生物可以推迟或防止症状的出现。对于HIV阳性，有症状和AIDS早期或ARC的病人，式ⅠA的嘧啶-硫烷基衍生物可以推迟或防止“AIDS的全面发作”。对于“AIDS全面发作的病人”，式ⅠA的嘧啶-硫烷基和烷基醚衍生物可以延长病人的生存时间。
实施例
不需要进一步详细说明，我们确信本领域熟练技术人员根据上述内容能够完全实施本发明。下文详述的实施例描述了如何制备本发明的各种化合物和/或实施本发明的各种方法，并且下述实施例只是说明性的，并非以任何方式限制本发明上述公开的范围。本领域熟练技术人员能够很快认识到所述方法的合适的改变，这些改变涉及反应物以及涉及反应条件和技术。
实施例1：制备4-氨基-6-羟基-2-(2,6-二氟苯基甲硫基)嘧啶；(Cpd#1)
Figure C9419411500311
使4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(1.61g,10.0mmol)悬浮于50％乙醇(10ml)中，然后用固体氢氧化钠(440mg,11.0mmol)处理并搅拌直到固体溶解。向其中加入2,6-二氟-苄基溴(2.17g,10.5mmol)并加热回流反应1.5小时。冷至22℃后，收集固体，用水洗涤，然后空气干燥。用乙醇重结晶标题化合物，熔点245-246℃。
根据实施例1的一般步骤并作一些非关键的改变，采用合适的卤化物可以合成下述化合物：
                                            mp(℃)Ex./Cpd#2    4-氨基-2-(苄硫基)-6-羟基嘧啶       236-239Ex./Cpd#3    4-氨基-2-(2-甲基苯基甲硫基)-6-羟   250-251基嘧啶Ex./Cpd#4    4-氨基-2-(3-甲基苯基甲硫基)-6-羟   230-231基嘧啶Ex./Cpd#5    4-氨基-2-(4-甲基苯基甲硫基)-6-羟   266-267基嘧啶Ex./Cpd#6    4-氨基-2-(3-三氟甲基苯基甲硫基)-   222-2236-羟基嘧啶Ex./Cpd#7    4-氨基-2-(3-甲氧基苯基甲硫基)-6-   206-207羟基嘧啶Ex./Cpd#8    4-氨基-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-6-   231-234羟基嘧啶Ex./Cpd#9    4-氨基-2-(3-氟苯基甲硫基)-6-羟基   92-93嘧啶Ex./Cpd#10 4-氨基-2-(3-氯苯基甲硫基)-6-羟基  84-85嘧啶Ex./Cpd#11 4-氨基-2-(3-溴苯基甲硫基)-6-羟基  194-196嘧啶Ex./Cpd#12 4-氨基-2-(3-碘苯基甲硫基)-6-羟基  208-209嘧啶Ex./Cpd#13 4-氨基-2-(3-硝基苯基甲硫基)-6-羟  263-264基嘧啶Ex./Cpd#14 4-氨基-2-(3-甲氧羰基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶
    NMR:(DMSO-d6)8.01(s,1H),7.83(d,J=7.8,1H),7.74(d,J=7.8,1H),7.45
   (t,J=7.8,1H),6.55(s,2H),4.95(s,1H),4.40(s,2H),3.84(s,3H)Ex./Cpd#15 4-氨基-2-(4-叔丁基苯基甲硫基)-6-           263-264羟基嘧啶Ex./Cpd#16 4-氨基-2-(3,4-二氟苯基甲硫基)-             222-2246-羟基嘧啶Ex./Cpd#17 4-氨基-2-(3,4-二氯苯基甲硫基)-             2556-羟基嘧啶Ex./Cpd#18 4-氨基-2-(3,5-二氯苯基甲硫基)-             276-2776-羟基嘧啶Ex./Cpd#19 4-氨基-2-(2,4-二氯苯基甲硫基)-             278-2796-羟基嘧啶Ex./Cpd#20 4-氨基-2-(3,5-二溴苯基甲硫基)-             288-2896-羟基嘧啶Ex./Cpd#21 4-氨基-5-环己基-2-(苄硫基)-6-羟基          195-196嘧啶Ex./Cpd#22  4-氨基-5-异丙基-2-(苄硫基)-6-羟基     170-171嘧啶Ex./Cpd#23  4-氨基-2-(2-吡啶基甲硫基)-6-羟基      219-220嘧啶Ex./Cpd#24  4-氨基-2-[2-(3-乙氧基)吡啶基甲硫基]-  214-2166-羟基嘧啶Ex./Cpd#25  4-氨基-2-(3-吡啶基甲硫基)-6-羟基      210-212嘧啶Ex./Cpd#26  4-氨基2-(1-萘基甲硫基)-               240-2426-羟基嘧啶Ex./Cpd#27  4-氨基-2-(2-萘基甲硫基)-6-羟基嘧      247-249啶Ex./Cpd#28  4-氨基-2-(6,7-二氟-2-萘基甲硫基)-     281-283(d)6-羟基嘧啶Ex./Cpd#29  4-氨基-2-(2-喹啉基甲硫基)-6-羟基嘧啶
    NMR(DMSO-d6)8.33(d,J=8.4,1H),7.99(m,2H),7.76(dt,Jd=12,Jt=7.6,1H),7.68(d,J=8.4,1H),7.59(dt,Jd-1.2,Jt=7.6,1H),6.58(s,2H),4.97(s,1H),4.63(s,2H)Ex./Cpd#30 4-氨基-2-(6-氯-5-胡椒基甲硫基)-6-       254-255羟基嘧啶Ex./Cpd#32 4-氨基-2-(E-苯乙烯基甲硫基)-6-羟        253-254基嘧啶Ex./Cpd#33 4-氨基-2-(炔丙基硫基)-6-羟基嘧啶        193-198实施例34：制备4-氨基-6-氯-2-(2,6-二氟苯基甲硫基)-嘧啶；(Cpd#34)
Figure C9419411500351
使4-氨基-6-羟基-2-(2,6-二氟苯基甲硫基)嘧啶(1.33g,4.94mmol；Cpd#1)和2-甲基吡啶(0.5ml)在POCl3(6ml)中加热回流过夜，真空除去过量的溶剂后，用冰处理残留物，然后回流30分钟。倾析水层，然后用过量的NH4OH处理残留物并回流30分钟。冷却后，收集固体，用水洗涤，再用甲苯重结晶，熔点154℃。
根据实施例34的一般步骤并作一些非关键的改变，但采用合适的羟基嘧啶为起始原料可以合成下述化合物：
                                              mp(℃)Ex./Cpd#34A   4-氨基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶         112-114.6Ex./Cpd#35    4-氨基-6-氯-2-(2-甲基苯基甲硫基)-嘧 129-131啶Ex./Cpd#36    4-氨基-6-氯-2-(3-甲基苯基甲硫基)-嘧 97-99啶Ex./Cpd#37    4-氨基-6-氯-2-(4-甲基苯基甲硫基)-嘧 95-96啶Ex./Cp#38    4-氨基-6-氯-2-(3-三氟甲基苯基甲硫    95-96基)-嘧啶Ex./Cpd#39  4-氨基-6-氯-2-(3-甲氧基苯基甲硫基)-   100嘧啶Ex./Cpd#40  4-氨基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-   118-120嘧啶Ex./Cpd#41  4-氨基-6-氯-2-(3-氟苯基甲硫基)-嘧啶   97-99Ex./Cpd#42  4-氨基-6-氯-2-(3-氯苯基甲硫基)-嘧啶   103-105Ex./Cpd#43  4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶   91-93Ex./Cpd#44  4-氨基-6-氯-2-(3-碘苯基甲硫基)-嘧啶   109Ex./Cpd#45  4-氨基-6-氯-2-(3-硝基苯基甲硫基)-嘧   117-119啶Ex./Cpd#46  4-氨基-6-氯-2-(3-甲氧羰基苯基甲硫     169-171基)-嘧啶Ex-/Cpd#47  4-氨基-6-氯-2-(4-叔丁基苯基甲硫基)-   124-126嘧啶Ex./Cpd#48  4-氨基-6-氯-2-(3,4-二氟苯基甲硫       123-125基)-嘧啶Ex./Cpd#49  4-氨基-6-氯-2-(3,4-二氯苯基甲硫       172基)-嘧啶Ex./Cpd#50  4-氨基-6-氯-2-(3,5-二氯苯基甲硫       166-168基)-嘧啶Ex./Cpd#51  4-氨基-6-氯-2-(2,4-二氯苯基甲硫       144-147基)-嘧啶Ex./Cpd#52  4-氨基-6-氯-2-(3,5-二溴苯基甲硫       184-186基)-嘧啶Ex./Cpd#53 4-氨基-6-氯-5-环己基-2-(苄硫基)-嘧啶  149-151Ex./Cpd#54 4-氨基-6-氯-5-异丙基-2-(苄硫基)-嘧啶  83-85Ex./Cpd#55 4-氨基-6-氯-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶   185-187Ex./Cpd#56 4-氨基-6-氯-2-[2-(3-乙氧基)吡啶基甲硫 151.5-154基]-嘧啶Ex./Cpd#57 4-氨基-6-氯-2-(3-吡啶基甲硫基)-嘧啶   159-161Ex./Cpd#58 4-氨基6-氯-2-(1-萘基甲硫              114-117基)-嘧啶Ex./Cpd#59 4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶     98-101Ex./Cpd#60 4-氨基-6-氯-2-(6,7-二氟-2-萘基甲硫    125-127基)-嘧啶Ex./Cpd#61 4-氨基-6-氯-2-(2-喹啉基甲硫基)-嘧啶   150-152Ex./Cpd#62 4-氨基-6-氯-2-(6-氯-5-胡椒基甲硫基)-  157-159嘧啶Ex./Cpd#64 4-氨基-6-氯-2-(E-苯乙烯基甲硫基)-     117-120嘧啶Ex./Cpd#65 4-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶            76-78Ex./Cpd#66 4-氨基-6-氯-2-(炔丙基硫基)-嘧啶       137-140实施例67：制备4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲基亚磺酰基)-嘧啶(Ex./Cpd#67)
Figure C9419411500371
用50％mCPBA(172mg,0.50mmol)处理4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶(165mg,0.5mmol；Cpd#43)的二氯甲烷(10ml)溶液并搅拌17小时。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，熔点216-217℃。
根据实施例67的步骤并作一些非关键性的改变，但采用4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(Ex./Cpd#59)为起始原料，可以制备化合物4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲基亚磺酰基)-嘧啶(Ex./Cpd#68)(熔点222-223℃)。实施例69：制备4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲基磺酰基)-嘧啶(Ex./Cpd#69)的制备
用30％H2O2(1ml)处理4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶(660mg,2.0mmol；Cpd#43)的乙酸(5ml)溶液并在室温搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释粗产物，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过色谱法纯化所得的物质，以1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，熔点191-192℃。实施例70：制备4-氨基-5-溴-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(Ex./Cpd#70)
将4-氨基-6-氯2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(302mg,1.0mmol,Ex./Cpd#59)和碳酸氢钠(100mg,1.2mmol)溶于50％甲醇(3ml)中，并滴加溴的甲醇(0.92M,1.2ml,1.1mmol)溶液处理。用饱和碳酸氢钠溶液使反应脱色并用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机部分，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过色谱法纯化所得的物质，以15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱，熔点158℃。
根据实施例70的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用4-氨基-6-氯-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶(Ex./Cpd#55)制备4-氨基-5-溴-6-氯-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶(Ex./Cpd#71)(熔点119-120℃)。实施例72：制备4,6-二羟基-2-(苯基甲硫基)-嘧啶
用3.25M NaOH(11.1ml,36.2mmol)处理硫代巴比妥酸(5.22g,36.2mmol)的乙醇(52ml)溶液并加热回流混合物30分钟，短时间冷却反应混合物后，加入苄基溴(4.3ml,36.2mmol)并加热回流所得的溶液1小时。冷却反应混合物并真空浓缩，过滤所得的白色固体并用冷水，接着用冷乙醇洗涤，熔点＞320℃。
根据实施例72的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的二羟基嘧啶硫酮为起始原料，可以合成下述化合物：
                                                mp(℃)Ex./Cpd#73 4,6-二羟基-5-甲氧基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧  248-249啶Ex./Cpd#74 4,6-二羟基-5-氟-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶    ＞325Ex./Cpd#75 4,6-二羟基-5-甲基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶  285-286Ex./Cpd#76 4,6-二羟基-5-氟-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶  195(d)Ex./Cpd#77 4,6-二羟基-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶   207-208实施例78：制备4,6-二氯-2-(苄硫基)-嘧啶(Ex./Cpd#78)
用POCl3(26ml)处理2-(苄硫基)-4,6-二羟基嘧啶(5.95g,25.4mmol；Cpd#72)并加热回流2小时。冷却反应混合物并通过真空蒸馏除去过量的POCl3。将热残留物倾入冰中并用固体氢氧化钠中和水层至PH7-8。用乙酸乙酯提取水溶液3次，用稀氢氧化钠和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥。过滤溶液并真空浓缩，然后通过蒸馏纯化，BP(0.2mmHg)155-156℃，得到标题化合物。
NMR:(CDCl3)7.43(m,2H),7.29(m,3H),7.02(s,1H),4,37(s,2H)
根据实施例78的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的二羟基嘧啶为起始原料，可以合成下述化合物：
                                               mp(℃)Ex./Cpd#79 4,6-二氯-5-甲氧基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶 93-94Ex./Cpd#80 4,6-二氯-5-氟-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶     80-81Ex./Cpd#81 4,6-二氯-5-甲基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶   109-110Ex./Cpd#82 4,6-二氯-5-氟-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶   NMREx./Cpd#83 4,6-二氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶    39-42
Cpd#82:NMR:(CDCl3)8.58(d,J=4.1,1H),7.67(m,1H),7.50(m,1H),7.24(m,1H),4.51(s,2H)实施例84：制备4-哌啶基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶；Cpd#84
将4,6-二氯-2-(苄硫基)-嘧啶(261mg,0.96mmol；Cpd78)溶于二氯甲烷(3ml)中，用三乙胺(0.17ml,1.20mmol)和哌啶(0.10ml,1.06mmol)处理并在室温搅拌60小时。用饱和NH4Cl使反应骤冷，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。色谱纯化所得的样品，以乙酸乙酯/己烷洗脱，熔点85-86℃。
根据实施例84的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的取代的胺为起始原料，可以合成下述化合物：
                                          mp(℃)Ex./Cpd#85 4-吡咯烷基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶    80-81Ex./Cpd#86 4-吗啉基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶      119-120Ex./Cpd#87 4-丙基氨基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶    67-68Ex./Cpd#88 4-肼基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶        136-138实施例89：制备4-氨基-5-甲氧基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(Cpd#89)
将4,6-二氯-5-甲氧基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(1.40g,4.0mmol；Cpd#79)溶于乙腈(10ml)中，用浓氢氧化胺(2ml)处理，然后在密封的管中加热到120℃ 2.5小时。冷却后，过滤产物，用水洗涤并干燥，熔点115-117℃。
根据实施例89的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的二氯嘧啶为起始原料，可以合成下述化合物：
                                            mp(℃)Ex./Cpd#90 4-氨基-5-甲基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)- 156嘧啶Ex./Cpd#91 4-氨基-5-氟-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧 160啶Ex./Cpd#92 4-氨基-5-氟-6-氯-2-(2-吡啶基甲硫基)- 171-172嘧啶Ex./Cpd#93 4-氨基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-  118.5-119.5嘧啶实施例94：制备4-氨基2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶；Cpd#94
向4-氨基-2-巯基嘧啶(0.40g,3.15mmol)的乙醇(2ml)淤浆中加入3.25M(2.0ml,6.5mmol)氢氧化钠。加热回流溶液10分钟，在冷却到22℃后，加入2-甲基吡啶氯化物*HCl(0.49g,2.98mmol)。再加热回流另外15分钟。冷却溶液并真空浓缩。将残留物溶于1N HCl中并用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠将混合物中和到PH8并分离水层，用乙酸乙酯洗涤两次。用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩，熔点133-134℃。
根据实施例94的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的硫醇为起始原料，可以合成下述化合物：
                                            mp(℃)Ex./Cpd#95  4-氨基-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶       111-112Ex./Cpd#96  4-氨基-2-(3-甲基苯基甲硫基)-嘧啶     88-89Ex./Cpd#97  4-氨基-2-(3-吡啶基甲硫基)-嘧啶       118-119Ex./Cpd#98  4-氨基-2-(2-萘基甲基甲硫基)-嘧啶     115-116Ex./Cpd#99  4-氨基-6-氯-2-(2-苯并噻唑基甲硫基)-  202-203嘧啶Ex./Cpd#100 4-氨基-6-氯-2-[2-(1-苯基-1-乙酰基)硫 194-195基]-嘧啶Ex./Cpd#101 4-氨基-6-氯-2-(2-环己-1-烯基甲硫基)- 122-123嘧啶Ex./Cpd#102 4-氨基-6-氯-2-(Z-苯乙烯基硫基)-嘧啶实施例103：制备4-氨基-6-氯-2-(1-萘基甲氧基)-嘧啶
在0℃，将1-萘基甲醇(227mg,1.44mmol)加到50％氢化钠(69mg,1.44mmol)的无水THF(4ml)浆液中，搅拌30分钟后，加入4-氨基-2,6-二氯嘧啶(157mg,0.96mmol)并在22℃搅拌72小时，用饱和氯化铵溶液使反应骤冷并真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并用3×饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。色谱纯化所得的样品，以1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱并用庚烷/甲苯重结晶，熔点160-161℃。
根据实施例103的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的醇为起始原料，可以合成下述化合物：
                                              mp(℃)Ex./Cpd#104 4-氨基-6-氯-2-(苄氧基)-嘧啶           114-115Ex./Cpd#105 4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲氧基)-嘧啶     130-131Ex./Cpd#106 4-氨基-6-氯-2-(3-甲氧基苯基甲氧基)-嘧 85-87啶Ex./Cpd#107 4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲氧基)-嘧啶   96-98实施例108：制备4-氨基-6-氯-2-(3-羟基苯基甲硫基)-嘧啶
将4-氨基-6-氯-2-(3-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶(36mg,0.128mmol；Cpd#39)溶于二氯甲烷(0.25ml)中，冷却到0℃并用BBr3(0.32ml,0.32mmol,1M的二氯甲烷溶液)的溶液处理。在0℃搅拌反应产物20分钟，再回流2小时。冷却后，用水使反应骤冷，并再回流30分钟。冷却后收集固体，通过乙醇/水的重结晶纯化，熔点147.5-148.5℃。实施例109：制备4-氨基-6-氯-2-(3-异丙氧基苯基甲硫基)-嘧啶(Cpd#108)
在室温下，将4-氨基-6-氯-2-(3-羟基苯基甲硫基)-嘧啶(135mg,0.50mmol；Cpd#108)加到KOH(280mg,5mmol)的DMSO(2.5ml)溶液中，加入2-溴丙烷(615mg,5mmol)并搅拌反应产物过夜，然后倾入水中。用乙酸乙酯提取水溶液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。色谱纯化所得的样品，以1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，熔点71℃。实施例110：制备4-氨基-6-氯-2-硫代-嘧啶(Cpd#110)
使4-氨基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶(11.0g,39.15mmol；Cpd#93)和三氟乙酸(84ml)一起加热回流20小时，然后真空除去过量的溶剂。用氯仿研制所得的样品，然后与乙醚一起搅拌并过滤。用乙醚洗涤所得的固体，然后空气干燥，熔点＞320℃。实施例111：制备4-氨基-6-氯-2-[2-(4-氯)吡啶基甲硫基]-嘧啶(Cpd#111)
用3.25M(1.47ml,4.8mmol)NaOH处理4-氨基-6-氯-2-硫代嘧啶(Cpd#110；614mg,2.38mmol)的乙醇(1.5ml)溶液并使混合物温热到50℃。加入4-氯-2-氯甲基吡啶并将溶液搅拌温热1小时。冷却反应混合物并真空浓缩，过滤所得的固体并用水，然后用冷乙醇洗涤，熔点195℃。
根据实施例111的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的氯代甲烷(chloromethlylarene)为起始原料，可以合成下述化合物：
                                            mp(℃)Ex./Cpd#112 4-氨基-6-氯-2-[2-(6-氯)吡啶基甲硫   135-136基]-嘧啶Ex./Cpd#113 4-氨基-6-氯-2-[2-(6-甲基)吡啶基甲硫 156-157基]-嘧啶Ex./Cpd#114 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲基)吡啶基甲硫 192-193基]-嘧啶Ex./Cpd#115 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙氧基)吡啶基甲 181-185硫基]-嘧啶Ex./Cpd#116 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-硫代苯基)吡啶基 136-137甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#117 4-氨基-6-氯-2-[2-(3-甲基)吡啶基甲硫 148-149基]-嘧啶Ex./Cpd#118 4-氨基-6-氯-2-[2-(5-甲基)吡啶基甲硫 191-192基]-嘧啶Ex./Cpd#119 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-溴)吡啶基甲硫   1880d基]-嘧啶Ex./Cpd#120 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧基-6-甲基)-吡啶基甲硫基]-嘧啶
                                            171-172Ex./Cpd#121 4-氨基-6-氯-2-[2-(4,6-二甲基)吡啶基 160-161甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#122 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙基)吡啶基甲硫 173-174基]-嘧啶Ex./Cpd#123   4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧基)吡啶基甲      191-192硫基]-嘧啶Ex./Cpd#124   4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(2-甲基丙基))吡      156-157啶基甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#125   4-氨基-6-氯-2-[2-(6-氯-4-甲基)吡啶基     171-172甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#126   4-氨基-6-氯-2-[2-(4-异丙氧基)吡啶基      168-169甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#127   4-氨基-6-氯-2-[2-(4,6-二甲基)嘧啶基      180-181甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#128   4-氨基-6-氯-2-[2-(4-氰基)吡啶基甲硫      214-215基]-嘧啶Ex./Cpd#130   4-氨基-6-氯-2-[4-(6-甲基)嘧啶基甲硫      165-166基]-嘧啶Ex./Cpd#131   4-氨基-6-氯-2-[2-(4-丙基)吡啶基甲硫      161-612基]-嘧啶Ex./Cpd#132   4-氨基-6-氯-2-[2-(4-异丙基)吡啶基甲      139硫基]-嘧啶Ex./Cpd#133  4-氨基-6-氯-2-[2-(5-苯基)吡啶基甲硫       191基]-嘧啶Ex./Cpd#134  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙基)吡啶基甲硫       180基]-嘧啶Ex./Cpd#135  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(α-羟基，α-甲基)    140-143乙基)吡啶基-甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#137  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-环丙基)吡啶基甲  162-163硫基]-嘧啶Ex./Cpd#138  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-环戊基)吡啶基甲  138-139硫基]-嘧啶Ex./Cpd#140  4-氨基-6-氯-2-[2-(4,5-二甲基)吡啶基  210-211甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#142  4-氨基-6-氯-2-[4-(2,6-二甲基)嘧啶基  132-138甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#143  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-吡咯烷基)吡啶基  205d甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#144  4-氨基-6-氯-2-[(5-氯噻吩-2-基甲基)硫 100-102代]-嘧啶Ex./Cpd#145  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(2-丁基)吡啶基甲 115-117硫基]-嘧啶Ex./Cpd#146  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-二甲基氨基)吡啶  207-208基甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#147  2-[2-(4-氨基-6-氯)嘧啶基硫甲基]-吡   199-200d啶-1-氧化物Ex./Cpd#148  4-氨基-6-氯-2-[(呋喃-3-基甲基))硫    83-84代]-嘧啶Ex./Cpd#149  4-氨基-6-氯-5-氟-2-[2-(4-氯)吡啶基甲 172硫基]-嘧啶Ex./Cpd#151  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(3-戊基))吡啶基  144-145甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#152 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙酰基)吡啶基甲硫基]-嘧啶
 NMR:(CD3OD)8.67(d,J=5.2,1H),8.12(s,1H),7.74(d,J=5.1,1H), 6.22(s,1H),4.53(s.
 2H),2.64(s,3H)
Figure C9419411500481
Ex./Cpd#153 4-氨基-6-氯-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)     118-119硫代]-嘧啶Ex./Cpd#154 4-氨基-6-氯-2-[2-(6-二甲基氨基-4-甲    166-168基)吡啶基甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#155 4-氨基-6-氯-2-[(1H-茚-3-基甲基)硫代]-嘧啶Ex./Cpd#156 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧羰基)吡啶基    168-169甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#157 4-氨基-6-氯-2-[((S)(-)紫苏子基)硫      115-116代]-嘧啶Ex./Cpd#158 4-氨基-6-氯-2-[(苯并噻吩-2-基-甲基)    155-156硫代]-嘧啶Ex./Cpd#159 4-氨基-6-氯-2-[(2H-1-苯并吡喃-3-基    110-113甲基)硫代]-嘧啶实施例163：制备4-氨基-6氯-2-[2-(4-甲酰氨基)-吡啶基甲硫基]-嘧啶(Cpd#163)
将4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧羰基)-吡啶基甲硫基]-嘧啶(100)mg,0.32mmol)和新蒸甲酰胺(48mg,1.06mmol)溶于THF(0.5ml)中、并加热回流溶液。加入甲醇钠(25％,24μl,0.107mmol)并回流混合物1小时。冷却反应产物并通过硅藻土过滤，然后真空浓缩。用丙酮研制所得的固体，熔点19l-192℃。实施例164：制备4-氨基-6-氯-2-[2-(4-羟基甲基)-吡啶基甲硫基]-嘧啶(Cpd#164)
使氢化铝锂(12mg,0.32mmol)悬浮于THF(1ml)中并冷却到0℃。用4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧羰基)-吡啶基甲硫基]-嘧啶(100mg,0.32mmol)的THF(0.5ml)溶液处理所得的浆液。使溶液温热到室温并搅拌1小时。用水(1滴)、1N NaOH(1滴)和水(3滴)使反应骤冷并用乙酸乙酯稀释。用硫酸镁干燥反应混合物，并真空浓缩。用乙酸乙酯研制所得的固体，熔点117-118℃。
根据实施例70的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的4-氨基-6-氯-2-[2-(4-取代)-吡啶基甲硫基]-嘧啶为起始原料，可以合成下述化合物：
                                                 mp(℃)Ex./Cpd#165 4-氨基-5-溴-6-氯-2-[2-(4-甲基)吡啶基     138-139甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#166 4-氨基-5-溴-6-氯-2-[2-(4-异丙基)吡       146-147啶基甲硫基]-嘧啶
根据实施例111的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的chloromethylarene为起始原料，可以合成下述化合物：Ex./Cpd#167 4-氨基-6-氯-2-(2,6-二氯苯基)甲硫基-      173-174嘧啶Ex./Cpd#168 4-氨基-6-氯-2-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-      153基甲基)硫代]-嘧啶Ex-/Cpd#169 4-氨基-6-氯-2-[(5-苯基异恶唑基-3-基      217-219甲基)硫代]-嘧啶Ex./Cpd#170 4-氨基-6-氯-2-[(2,3-二氢苯并呋喃-2-   105-107基甲基)硫代]-嘧啶Ex./Cpd#171 4-氨基-6-氯-2-[[(3,4-二氢-1-萘-2-基)  104-105甲基]硫代]-嘧啶Ex./Cpd#172 4-氨基-6-氯-2-[[(5-氯咪唑并[1,2-a]吡  ＞240啶-2-基)甲基]硫代]-嘧啶Ex./Cpd#173 4-氨基-6-氯-2-[(6-甲基吡嗪-2-基甲基)  162硫代]-嘧啶Ex./Cpd#174 4-氨基-6-氯-2-[(5-甲基异恶唑基-3-基   177-180甲基)硫代]-嘧啶Ex./Cpd#175 4-氨基-6-氯-2-[(5-甲基吡嗪基-2-基甲   154-155基)硫代]-嘧啶Ex./Cpd#176 4-氨基-6-氯-2-[(1-甲基咪唑-2-基甲基)  178-180硫代]-嘧啶Ex./Cpd#177 4-氨基-6-氯-2-[(3-甲基吡嗪-2-基甲基)  162-163硫代]-嘧啶Ex./Cpd#178 4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-6-基甲基)硫代]-  186-188(d)嘧啶Ex./Cpd#179 4-氨基-6-氯-2-[(喹喔啉-2-基甲基)硫    195(d)代]-嘧啶Ex./Cpd#180 4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-8-基甲基)硫代]-  174-175嘧啶Ex./Cpd#181 4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-4-基甲基)硫代]-  195(d)嘧啶Ex./Cpd#182 4-氨基-6-氯-2-[(异喹啉-3-基甲基)硫    ＞210代]-嘧啶Ex./Cpd#183 4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-5-基甲基)硫代]-  190(d)嘧啶Ex./Cpd#184 4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-7-基甲基)硫代]-  195(d)嘧啶Ex./Cpd#186 4-氨基-6-氯-2-[(胡椒基-5-基甲基)硫    148-150代]-嘧啶Ex./Cpd#187 4-氨基-6-氯-2-[[(3,4-二氢-1-萘基)甲   127-130基]硫代]-嘧啶Ex./Cpd#188 4-氨基-6-氯-2-[2-(5-甲氧羰基)吡啶基   200甲硫基]-嘧啶Ex./Cpd#189 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-环己基)吡啶基甲   134硫基]-嘧啶
根据实施例72的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的二羟基嘧啶硫酮为起始原料，可以合成下述化合物：Ex./Cpd#190           4.6-二羟基-5-氟-2-[2-(4-氯)吡啶基甲硫基]-嘧啶
    NMR:(DMSO)8.48(d,J=5.5,1H),7,71(s,1H),7,44(s,1H),4.44(s,2H)
根据实施例78的一般步骤并作一些非关键性的改变，但采用合适的二羟基嘧啶为起始原料，可以合成下述化合物：Ex./Cpd#191             4,6-二氯-5-氟-2-[2-(4-氯)吡啶基甲硫基]-嘧啶
NMR:(CDCl3)8.54(d,J=5.5,1H),7.77(s,1H),7.39(d,J-4.1H),4.59(s,2H)
                            表1
  实施例     IC50   实施例     IC50     实施例     IC50
    34     10     50     0.33     85     30
    34A     2     51     1     86     40
    35     0.3     52     0.2     87     100
    36     0.05     53     15     88     5
    37     0.33     55     0.002     89     5
    38     1     57     10     90     5
    39     0.16     58     0.03     91     2.5
    41     0.2     59     0.036     92     1
    42     0.5     60     10     95     1
    43     0.14     61     5     96     50
    44     0.6     62     0.02     98     5
    45     0.11     64     0.066     99     0.5
    46     0.1     67     25     100     2
    47     1     68     5     109     2
    48     0.5     69     20
    49     0.06     84     10
                        表1(续)
  实施例     IC50     实施例     IC50  实施例     IC50
    111     0.03     128     1.00     149     0.05
    112     0.07     130     0.8     151     0.06
    113     0.09     131     0.05     152     --
    114     0.01     132     0.02     153     10.00
    115     0.05     133     1.00     154     0.05
    116     10.00     134     0.05     155     5.00
    117     1.05     135     0.1     156     0.1
    118     0.07     137     0.01     157     10.00
    119     0.04     138     0.12     158     1.00
    120     0.02     140     0.02     159     0.5
    121     0.01     142     0.5     163     20.00
    122     0.01     143     0.05     164     1.00
    123     0.05     144     5.00     165     0.05
    124     40.00     145     0.01
    125     0.05     146     0.01
    126     0.05     147     5.00
    127     1.0     148     10.00
  实施例     IC50   实施例     IC50     实施例     IC50
    166     0.02     175     8.0     183     0.04
    167     5.00     176     25.0     184     3.0
    168     0.05     177     37@50μM     185     1.0
    169     30@50μM     178     0.5     186     0.5
    170     32@50μM     179     0.5     187     0.6
    171     1.0     180     .05     188     50.00
    172     50.0     181     1.0     189     1.00
    173     10.0     182     0.02     192     0.02
    174     0.5
                          通式
Figure C9419411500561
Figure C9419411500581
Figure C9419411500631
Figure C9419411500641
Figure C9419411500651
Figure C9419411500681
Figure C9419411500711
Figure C9419411500721
Figure C9419411500731
Figure C9419411500751
Figure C9419411500761
Figure C9419411500771
Figure C9419411500801
Figure C9419411500811

Claims (9)

1．式ⅠA的嘧啶-硫烷基或烷基醚化合物，其可药用的盐，水合物，N-氧化物和溶剂化物
Figure C9419411500021
其中m表示0或1；
R1选自下述基团：-C≡C-，其中s表示0或1和R20,R21,R22,R23,R24和R25相同或不同，并选自-H,C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-C3-C8环烷基，CF3,-NO2，卤素，-OH,-CN，苯基，苯硫基，苯乙烯基，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)n-N(R31)(R32),-C(OH)(R31)(R33),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),-(CH2)nN(R31)(SO2(R33))，或其中R20和R21，或R21和R22，或R22和R23结合在一起形成含0或1个氧、氮或硫原子的饱和或不饱和5-或6-元环，其中不饱和的环可被-H,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH，或-(CH2)n-N(R31)(R32)任选取代，和饱和环可被-H,-C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或氧代(=O)任选取代；
其中n表示0-3，和R31,R32和R33相同或不同，选自：
-H，
C1-C6烷基
被1,2或3个-卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3,-NO2,-OH,-CN任选取代的苯基
或R31和R32与其相连的氮原子结合在一起形成下述的环，选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基，或R1选自下述基团：
1-环己烯基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，3-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并-噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2,3-二氢苯并吡喃-5-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，胡椒-5-基，4,7-二氯苯并噁唑-2-基，4,6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2,4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯-胡椒-5-基，5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，1-H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3,4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基环己烯-1-基或4-二氢萘-2-基；以及整个的条件是R1不是可被C1-C4烷基、卤原子、NH2或OH任选取代的2-吡嗪基或2-或3-吡啶基，卤素原子，-NH2或--OH任选取代的2-吡嗪基或2-或3-吡啶基；R20,R21,R22,R23,R24,R25不是CO2H；
Y选自-S-,-S(O)-,-S(O)2或-O-；
R4选自-H,-OH，卤素或-NR15R16，其中R15表示-H，和R16表示-H,-NH2或R15和R16与-N一起形成1-吡咯烷基，1-吗啉基或1-哌啶基；
R5选自-H，卤素，环己基，C1-C4烷基或C1-C3烷氧基组成的基团；和
R6选自-H或卤素，整个的条件是R4和R6不同时是-H，并且不是下述化合物：
4-氨基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶，
4-氯-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲氧基-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[(苯基甲基)硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[[(2,4-二氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶
4-氯-5-甲基-2-[[(2-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-甲基-2-[[(4-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(4-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(2,4-二氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
4-氯-5-溴-2-[[(2-氯-苯基)甲基]硫]-嘧啶，
2-[(苯基甲基)硫]-4-嘧啶胺，
2-[[(4-氯苯基)甲基]硫]-4-嘧啶胺和
2-(苯基甲氧基)-4-嘧啶胺。
2．根据权利要求1的化合物，其中s是0和Y选自-S-,-S(O)-或-S(O)2-组成的基团。
3．根据权利要求1的化合物，其中Y表示-S-,m是0和s是0。
4．根据权利要求1的化合物，其中R1选自其中s表示0或1和R20,R21,R22,R23,R24和R25相同或不同，选自-H,C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-C3-C8环烷基，CF3,-NO2，卤素，-OH,-CN，苯基，苯硫基，苯乙烯基，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)n-N(R31)(R32),-C(OH)(R31)(R33),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),-(CH2)nN(R31)(SO2(R33))，或其中R20和R21，或R21和R22，或R22和R23结合在一起形成含0或1个氧、氮或硫原子的，饱和或不饱和5-或6-元环，其中不饱和的环可被-H,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH，或-(CH2)n-N(R31)(R32)任选取代，和饱和环可被-H,C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或氧代(=O)任选取代；
其中R31,R32和R33相同或不同，选自：
-H,C1-C6烷基
被1,2或3个-卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-NO2,-OH,-CN任选取代的苯基，
或R31和R32与其相连的氮原子结合在一起形成下述的环：-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基。
5．根据权利要求1的化合物，其中R1选自下述基团：3-异喹啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，3-(5,6,7,8-四氢)-异喹啉基，1-(5,6,7,8-四氢)-异喹啉基，2-(5,6,7,8-四氢)-喹啉基，3-(5,6,7,8-四氢)-喹啉基，3-(5,6-二氢)-2H-2-吡啶基，1-(5,6-二氢)-2H-2-吡啶基，2-(5,6-二氢)-1H-1-吡啶基，3-(5,6-二氢)-1H-1-吡啶基，5-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-呋喃并[3,2-c]吡啶基，4-呋喃并[3,2-c]吡啶基，7-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-呋喃并[2,3-c]吡啶基，5-呋喃并〔3,2-b〕吡啶基，5-(2,3-二氢)-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-呋喃并[3,2-c]吡啶基，4-(2,3-二氢)-呋喃并[3,2-c]吡啶基，7-(2,3-二氢)-呋喃并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-呋喃并[2,3-b]吡啶基，5-(2,3-二氢)-呋喃并[3,2-b]吡啶基，6-(1,3-二氢)-呋喃并[3,4-c]吡啶基，4-(1,3-二氢)-呋喃并[3,4-c]吡啶基，2-(5,7-二氢)-呋喃并[3,4-b]吡啶基，6-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶基，6-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶基，7-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶基，7-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶基，5-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶基，5-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶基，8-(3,4-二氢)-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶基，8-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶基，7-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[2,3b]吡啶基，2-(5,6-二氢)-1H-吡喃并[3,4-b]吡啶基，2-(5,6-二氢)-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶基，6-(3,4-二氢)-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶基；5-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，4-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，7-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[3,2b]吡啶基，5-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，4-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，7-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，6-(2,3-二氢)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，5-(2,3二氢)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基，6-(1,3-二氢)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，4-(1,3-二氢)-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，2-(5,7-二氢)-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，6-1,7-二氮杂萘，6-2,7-二氮杂萘，7-2,6-二氮杂萘，7-1,6-二氮杂萘，5-1,6-二氮杂萘，5-2,6-二氮杂萘，8-2,7-二氮杂萘，8-1,7-二氮杂萘，7-1,8-二氮杂萘，2-1,7-二氮杂萘，2-1,6-二氮杂萘，6-1,5-二氮杂萘，6-(1,2,3,4-四氢)-1,7-二氮杂萘，6-(1,2,3,4-四氢)-2,7-二氮杂萘，7-(1,2,3,4-四氢)-2,6-二氮杂萘，7-(1,2,3,4-四氢)-1,6-二氮杂萘，5-(1,2,3,4-四氢)-1,6-二氮杂萘，5-(1,2,3,4-四氢)-2,6-二氮杂萘，8-(1,2,3,4-四氢)-2,7-二氮杂萘，8-(1,2,3,4-四氢)-1,7-二氮杂萘，7-(1,2,3,4-四氢)-1,8-二氮杂萘，2-(5,6,7,8-四氢)-1,7-二氮杂萘，2-(5,6,7,8-四氢)-1,6-二氮杂萘，6-(1,2,3,4-四氢)-1,5-二氮杂萘，1-萘基，2-萘基，5-(1,2,3,4-四氢)-萘基，6-(1,2,3,4-四氢)-萘基4-(2,3-二氢)-1H-茚基，5-(2,3-二氢)-1H-茚基，5-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基，5-(2,3-二氢-苯并呋喃基，(2,3-二氢)-苯并呋喃基、6-(2,3二氢)-苯并呋喃基，7-(2,3-二氢)-苯并呋喃基，4-(1,3-二氢)-异苯并呋喃，5-(1,3-二氢)-异苯并呋喃，4-1H-吲哚基，5-1H-吲哚基，6-1H-吲哚基，7-1H-吲哚基，4-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，5-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，6-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，7-(2,3-二氢)-1H-吲哚基，4-(1,3-二氢)-1H-异氮杂茚基，5-(1,3-二氢)-1H-异氮杂茚基，5-(3,4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，6-(3,4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，7-(3,4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，8-(3,4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，5-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，6-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，7-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，8-(3,4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，5-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基6-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基，7-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基8-(1,2,3,4-四氢)-异喹啉基，5-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基6-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基，7-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基8-(1,2,3,4-四氢)-喹啉基；4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基，1-环己基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2,3-二氢苯并吡喃-5-基，2,3-二氢苯并呋喃-2-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，异喹啉-3-基，胡椒-5-基，4,7-二氯苯并噁唑-2-基，4,6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2,4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯胡椒-5基，5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，1-H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3,4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基环己烯基-1-基或4-二氢萘-2-基。
6．根据权利要求1的化合物，其中
R1表示被1,2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基任选取代的苯基；
R4选自-H或-NH2；和
R6选自-H或卤素。
7．根据权利要求5的化合物，其中s是0和Y选自-S-,-S(O)-或-S(O)2-组成的基团。
8．根据权利要求5的化合物，其中s是0和Y是-S-。
9．根据权利要求1的化合物，它们选自：
4-氨基-6-氯-2-(3-甲基苯基甲硫基)-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶或
4-氨基-6-氯-2-(E-苯乙烯基甲硫基)-嘧啶及其可药用盐，水合物，N-氧化物和溶剂化物。
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