HU213621B - Process for preparing beta-phenylisoserine derivatives - Google Patents
Process for preparing beta-phenylisoserine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU213621B HU213621B HU9402590A HU9402590A HU213621B HU 213621 B HU213621 B HU 213621B HU 9402590 A HU9402590 A HU 9402590A HU 9402590 A HU9402590 A HU 9402590A HU 213621 B HU213621 B HU 213621B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- phenylethyl
- hydroxy
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya új eljárás béta-fenil-izoszerin (I) általános képletű származékai előállítására (II) általános képletű vegyület hidrogenolízisével. A képletekben Ar jelentése halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, di(l^I szénatomos alkil)-aminocsoporttal vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált fenil-, a- vagy β-naftilcsoport és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve Ph jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos taxán-származékok szintéziséhez használható intermedierek.
COOR
Pfi S
Ar OH
A leírás terjedelme: 13 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
Ar OH
HU 213 621 B
HU 213 621 Β
A találmány tárgya új eljárás béta-fenil-izoszerin és (I) általános képletű analógjai előállítására.
Az (I) általános képletben Árjelentése halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált fenil-, a- vagy β-naftilcsoport és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint a béta-fenil-izoszerint és (I) általános képletű analógjait egy (II) általános képletű vegyület - a képletben Ar és R az előzőkben meghatározottak és Ph adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, di( 1—4 szénatomos alkil)-amino- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent - hidrogenolízisével állítjuk elő.
A béta-fenil-izoszerin és (I) általános képletű analógjai jelentős tumor- és leukémia-ellenes taxán-származékok előállításához használhatók.
A WO 91/13053 számú közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert egy béta-fenil-izoszerin-származék - hidroxi-aminosav-származék - előállítása bétafenil-glicidilsavnak benzil-aminnal végzett közvetlen acilezésével. A Tetrahedron Letters 31, 6429-6432 (1990) néhány béta-aminoészter előállítását ismerteti két, különböző módon: egyik módszer szerint azetidin2,3-dionból 4 műveletben jutnak a termékhez, a másik módszer szerint megfelelő acetil-kloridot és imint alkalmazva 5 művelet szükséges. A gyűrűnyitást trimetilklórszilánnal metanolban végzik.
Az EP-A-400 971 hidroxi-béta-laktámok előállítására 5 lépéses eljárást ismertet aciloxi-acetil-kloridnak egy iminnel végzett ciklokondenzálásával. A kapott racém elegyet optikailag rezol válj ák, és a tiszta hidroxi-béta-laktámot alkohollal aktiválószer jelenlétében reagáltatva kapják a taxol-intermediert.
Az EP-A-402 322 számú közzétett európai bejelentés szerint amino-kamitin tiszta enantiomeijeinek előállításához a kiralitás indukálása érdekében alfa-metil-benzil-amin tiszta enantiomeijét (R vagy S) adják a kroton-betain benzilészteréhez. A diasztereoizomerek szétválasztása és ezt követő hidrogenolízis eredményezi a tiszta végterméket.
A J. Org. Chem. 56, 5263-5277 (1991) közleményben béta-laktámoknak azetidinné történő szelektív redukálását írj ák le különböző alumínum-hidridekkel. Ezekből az azetidinekből hidrogenolízissel gamma-aminoalkoholok állíthatók elő.
A treo-béta-fenil-izoszerin előállítható cisz-béta-fenilglicidilsav-észtert ammóniával reagáltatva, majd barittal kezelve az intermedier béta-fenil-izoszerin-amid racemizálódásának elkerülése érdekében [Arch. Pharmac. 307, 871-878 (1974)].
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, a (II) általános képletű vegyületek hidrogenolízisével.
A (II) általános képletben Ph előnyösen egy vagy több, azonosan vagy eltérően metoxi-, metiltio-, metil-amino-, dimetil-amino- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Előnyösen a hidrogenolízist hidrogénnel katalizátor jelenlétében valósítjuk meg.
Közelebbről, katalizátorként szénre felvitt palládiumot, amely 1-10 tömeg% palládiumot tartalmaz, vagy szénre felvitt legfeljebb 10 tömeg% palládiumot tartalmazó palládium-dihidroxidot használunk.
A hidrogenolízist szerves oldószerben vagy szerves oldószerelegyben hajtjuk végre. Különösen előnyös ecetsavban, adott esetben 1—4 szénatomos alifás alkohol jelenlétében dolgozni. Legelőnyösebb ecetsav és metanol elegyének a használata.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítása során hidrogéngáz nyomás alatt dolgozunk, amely, 1 és 50 bar közötti lehet.
Az eljárást előnyösen 20 és 80 °C között, még előnyösebben 50 és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A hidrogenolízishez szükséges hidrogént olyan vegyületből is nyerhetjük, amely kémiai reakció vagy hőbomlás útján hidrogént fejleszt, például ammónium-formiátból.
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű vegyület nagyobb sztereoszelektivitást eredményez, ami jelentős tényező a taxán-származékok farmakológiai hatása szempontjából megfelelő konfigurációjú oldalláncának kialakításában, továbbá az aminocsoport hidrogenolízissel megvalósítható dearilezése egyszerű reakciókörülményeket igényel.
A (II) általános képletű vegyület előállítható egy (III) általános képletű vegyület - Ar és Ph a fenti jelentésűek - hidrolízisével vagy alkoholízisével.
Különösen előnyös, ha az alkoholízist olyan R-OH általános képletű alkohollal végezzük, amelyben R jelentése az előzőekben megadott, és savas közegben dolgozunk.
Az alkoholízist előnyösen metanollal végezzük erős ásványi sav, mint sósav jelenlétében.
Előnyös, ha az alkoholízist a reakcióelegy reflux-hőmérsékletéhez közelálló hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (III) általános képletű vegyületet valamely olyan (IV) általános képletű vegyület elszappanosítása vagy hidrogenolízise útján nyerhetjük, amelyben Ar és Ph jelentése az előzőekben definiált és Rí jelentése az alkoholcsoportot észter- vagy éteralakban védő csoport, majd a (III) általános képletű 3R,3S diasztereomert a többi diasztereomertől elválasztjuk.
Közelebbről Rí jelentése alkil-, fenilalkil- vagy fenilcsoport vagy olyan R'i-CO általános képletű csoport, amelyben R) jelentése alkil-, fenilalkil- vagy fenilcsoport.
Általában, ha az alkoholcsoportot észteralakban védjük, akkor az elszappanosítást valamely alkalmas oldószerben, szervetlen vagy szerves bázissal, mint ammónium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végezzük.
Oldószerként előnyösen víztartalmú szerves közeget, így metanolvíz vagy tetrafurán-víz elegyet használunk. A reakciót -10 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Általában, ha az alkoholcsoportot éter alakban védjük, akkor a hidrogenolízist adott esetben in situ fejlesztett hidrogénnel végezzük, például úgy, hogy ammónium-formiátot katalizátor, mint 1-10 tömeg% palládiumot tartalmazó szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében bontunk el.
HU213 621 Β
A (3R,4S) diasztereomer elválasztása történhet alkalmas szerves oldószerből, így etil-acetátból alifás szénhidrogén, így hexán jelenlétében végzett szelektív átkristályosítással vagy szilícium-dioxidon végzett kromatográfiával.
A (IV) általános képletű vegyület egy (V) általános képletű - ahol Ar és Ph jelentése az előzőekben megadott
- imin egy (VI) általános képletű - ahol R] jelentése az előzőekben megadott és X jelentése halogénatom, így bróm- vagy klóratom - savhalogenidre végzett cikloaddíciója útján állítható elő.
A reakciót általában -20 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten, valamely bázis, így tercier amin (trietilamin, N-metil-mortolin) vagy piridin jelenlétében, szerves oldószerben, így adott esetben halogénezett alifás szénhidrogénben, így diklórmetánban vagy kloroformban vagy aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban vagy xilolban hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyület az M. Furukawa és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 25. köt.; 1. sz.; 181-184. old. (1977) közleményben ismertetett körülmények között nyerhető.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen az olyan (VII) általános képletű taxán-származékok előállítására használhatók, melyek képletében
Ar jelentése az előbbiekben meghatározott,
R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és R3 jelentése adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, így halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, alkanoil-, alkanoiloxi-, nitro-, amino-, alkanoilamino-, dialkanoilamino-, karbamoil- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport és az alkilcsoportok és a többi csoport alkilrészei 1—4 szénatomosak vagy R3 jelentése olyan R4-O- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése:
- egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, emellett ezek a csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, így halogénatommal, hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, alkilcsoportonként 1—4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal, piperidino-, morfolinocsoporttal, (adott esetben a 4-helyzetben szénatomos alkilcsoporttal vagy alkil-részében 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoporttal helyettesített) 1-piperazinilcsoporttal, 4—6 szénatomos cikloalkílcsoporttal, 4-6 szénatomos alkenilcsoporttal, fenil-, cián-karboxicsoporttal vagy olyan alkiloxikarbonil-csoporttal vannak szubsztituálva, melynek alkilrésze 1-4 szénatomos,
- vagy, adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, így halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1—4 szénatomos alkiloxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
- vagy telített vagy telítetlen, 5-6 tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, melyeknek jelentős tumor- és leukémiaellenes hatása van.
Az a (VII) általános képletű vegyület, melynek képletében Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése acetilcsoport és R3 jelentése fenilcsoport, taxol néven ismert, és az, amelyben Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése butoxicsoport, taxoter néven ismert.
A (VII) általános képletű taxán-származékok oly módon állíthatók elő, hogy egy (VIII) általános képletű ahol Ar és R3 jelentése az előzőekben megadott, és G3 jelentése hidroxi-védőcsoport, mint metoxi-metil-, (1-etoxi)-etil-, benzil-oximetil-, (béta-trimetil-szilil-etoxi)metil-, tetrahidropiranil-, 2,2,2-triklór-etoxi-metil- vagy 2,2,2-triklóretoxi-karbonilcsoportsavat halogenidje, anhidridje vagy vegyes anhidridje alakjában egy olyan (IX) általános képletű taxán-származékkal reagáltatjuk, melynek képletében G, jelentése hidroxi-védőcsoport, mint 2,2,2-triklóretoxi-karbonil vagy trialkil-szilil-, dialkil-aril-szilil- alkil-diaril-szilil- vagy triaril-szililcsoport, amelyben minden alkilrész 1—4 szénatomot tartalmaz, és minden arilcsoport előnyösen fenilcsoport és G2 jelentése acetilcsoport vagy hidroxi-védőcsoport, mint 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport. Ily módon olyan (X) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében Ar, R3, Gi, G2 és G3 jelentése az előzőekben megadott, majd a G], G2 és G3 csoportokat hidrogénatomokkal cseréljük le.
Az észterezést általában valamely kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid vagy reakcióképes karbonát, így piridil-2-karbonát és aktiválószer, így aminopiridin, például dimetilamino-4-piridin vagy pirrolidino-4-piridin jelenlétében, szerves oldószerben, így aromás szénhidrogénben (benzolban, toluolban, xilolban, etil-benzolban, izopropilbenzolban, klórbenzolban), éterben (tetrahidrofuránban) vagy nitrilben (acetonitrilben) vagy észterben (etilacetátban) végezzük 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten.
A Gi, G2 és G3 védőcsoportok hidrogénatomokkal történő helyettesítését általában cinkkel, ecetsav jelenlétében, 30 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel vagy ásványi vagy szerves savval, így sósavval vagy ecetsavval, 1-3 szénatomos alifás alkoholos oldatban cink jelenlétében végezzük abban az esetben, ha a védőcsoportok egyike 2,2,2-triklóretoxi-karbonilcsoport, vagy savas közegben végzett kezeléssel, abban az esetben, ha a védőcsoportok egyike szililezett csoport.
A (VIII) általános képletű sav egy olyan (XI) általános képletű észter elszappanosításával nyerhető, melynek képletében Ar, R3 és G3 jelentése az előzőekben megadott és R' jelentése 1-4 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy fenilcsoport, szervetlen bázis, így alkálifém-hidroxid (lítium-, nátrium-hidroxid) vagy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát) segítségével vizes-alkoholos, így metanol-víz elegyben 10 °C és 40 °C közötti, előnyösen 25 °C hőmérsékleten.
A (XI) általános képletű vegyület az éterek előállításánál szokásos körülmények között nyerhető, közelebb3
HU 213 621 Β röl a J-N-Denis és munkatársai: J. Org. Chem. 51. kötet.; 46-50. old. (1986) közleményében leírt módon, olyan (XII) általános képletü vegyületből kiindulva, melynek képletében Ar, R3 és R' jelentése az előzőekben megadott.
A (XII) általános képletü vegyület oly módon nyerhető, hogy egy, adott esetben szubsztituált gyűrűs benzoil-halogenidet vagy egy (XIII) általános képletü mely képletben R4 jelentése az előzőekben megadott és X jelentése halogén-(fluor-, klór-)atom vagy -O-R4 vagy -O-CO-OR4 általános képletü csoport - vegyületet olyan (I) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, melynek képletében R jelentése 1—4 szénatomos akilcsoport.
Általában szerves oldószerben, így diklórmetánban, szervetlen bázis, így nátrim-hidrogén-karbonát jelenlétében dolgozunk.
Az olyan (XII) általános képletü vegyület, melynek képletében Árjelentése cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, úgy állítható elő, hogy egy (XII) általános képletü vegyületet, melynek képletében Ar jelentése karbamoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és alkoholcsoportja előnyös módon egy szililezett csoporttal védett, dehidratálunk, majd a védőcsoportot hidrogénatommal cseréljük le.
A dehidratálás általában a nitrilek amidokból kiinduló előállításánál szokásos módszerekkel végezhető. Például foszfor-oxikloridot használunk piridinben.
A (VII) általános képletü taxán-származékok úgy is előállíthatók, hogy - közvetett úton- előbb a (XII) általános képletü vegyületet (XIV) általános képletü - ahol Ar és R3 jelentése az előzőekben megadott és R5 valamint R$ jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, előnyösen, adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy R5 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy tri-halometil-csoport, mint triklórmetilcsoport, és Re jelentése hidrogénatom vagy R5 és Re együttesen azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak 4-7 tagú gyűrűt képeznek - oxazolidin-származékká alakítjuk át, majd a (IX) általános képletü taxánszármazékot a (XIV) általános képletü savval észterezzük olyan (XV) általános képletü vegyületté, melynek képletében Ar, Gb G2, R3, R5 és Re jelentése az előzőekben megadott; ezt a vegyületet azután (VII) általános képletü taxán-származékká alakítjuk vagy abban az esetben, ha R5 és Re jelentése azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, előnyösen adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy R5 jelentése trihalogénmetilcsoport vagy trihalogén-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és Re jelentése hidrogénatom vagy R5 és Re együttesen azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-7 tagú gyűrűt képeznek, egy (XVI) általános képletü vegyületen át, amelyet benzoil-kloriddal vagy egy (XIII) általános képletü vegyülettel acilezünk, például a PCT WO 92/09589 számú közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon (XVII) általános képletü vegyületté alakítjuk, melynek G| és G2 védőcsoportjait az előzőekben leírt módon hidrogénatomokra cseréljük ki.
A következő 1., 3., 5., 7. és 9. példák a találmányt és alkalmazását (2., 4., 6., 8., 10. és 11 példák) szemléltetik.
1. példa
0,91 g 3% palládium-tartalmú, por alakú aktív szén diszperzióhoz hozzáadunk 1,6 g 30 cm3 metanol és 10 cm3 ecetsav elegyében oldott (2R,3S)-2-hidroxi-3-[(l (S)-fenil-etil)-amino]-3-fenil-propionsav-metilésztert.
A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten 4 órán át keverés mellett és 2600 kPa (26 bar) hidrogénnyomás alatt 250 cm3-es rozsdamentes acél autoklávban melegítjük. A reakcióelegyet ezután 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és celittel töltött zsugorított üvegszűrőn szűrjük. Az üvegszűrőt 3-szor 10 cm3 metanollal mossuk, a szüreteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C körüli hőmérsékleten besűrítjük. A maradékhoz 40 cm3 desztillált vizet adunk és a kapott oldatot 8 cm3
7,5 N nátrium-hidroxid oldattal pH = 7 körüli értékre semlegesítjük, majd 4-szer 60 cm3 diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra pároljuk be. így 0,74 g fehér színű kristályos anyagot kapunk, amelyet 10 cm3 70 : 30 térfogatarányú di-izopropil-oxid : etilacetát elegyből átkristályosítunk, és 0,54 g (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionsav-metilésztert kapunk 101 °C olvadáspontú, fehér színű kristályos anyag alakjában, melynek jellemzői a következők:
- törésmutató: [alfa]20D=-19° (C = 0,51; metanolban)
- RMN spektrum (300 MHz, CDC13) delta (ppm):
2,22 (m, 3H: -NH2 és OH); 3,81 (s, 3H: -COOCH3);
4,32 (s, 2H: -CHOH és CHNH2); 7,20-7,5 (m, 5H: -C6H5).
A (2R,3 S)-2-hidroxi-3 - [(1 (S)-fenil-etil)-amino]-3-fenil-propionsav-metilészter a következő módon állítható elő:
0,8 g (3R,4S)-3-hidroxi-4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil)-2-azetidinon 30 cm3 metanol és 6 cm3 6N vizes sósavoldat elegyével készült oldatát visszafolyó hütő alkalmazása mellett forraljuk (65 °C) 20 órán át, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 cm3 desztillált vizet adunk és 7,5 N nátrium-hidroxiddal pH = 7 körüli értékre semlegesítjük, majd 3-szor 25 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. így 0,74 g (2R,3S)-2-hidroxi-3-[(l (S)-fenil-etil)-amino]-3-fenil-propionsav-metilésztert kapunk halványsárga olaj alakjában, melynek jellemzői a következők:
-törésmutató: [alfa]20D=-22,7° (C= 1,00;metanolban)
- RMN spektrum: 1,34 (d, 3H, J = 7 Hz: -CCH3); 2,7 (m, 2H: -CNHC- és -OH), 3,71 (q,l H, J = 7 Hz: -CHNH-), 3,84 (s, 3H: -COOCH3), 4,2 (d,l H, J = 4Hz: -CHOH), 4,35 (d, 1 H, J = 4 Hz: -CHNH), 7,20-7,45 (m, 5H: -C6H5).
A (3R,4S)-3-hidroxi-4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil)-2-azetidon a következő módszerek valamelyikével állítható elő:
HU 213 621 Β
1) 120 cm3 1 N vizes kálium-hidroxid és 90 cm3 tetrahidrofurán elegy éhez keverés közben 35 perc alatt 0 °C körüli hőmérsékleten 3,3 g olyan elegyet adunk, amely 75/25 mólarányú A és B alakú 3-acetoxi-4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinont tartalmaz 120 cm3 tetrahidrofuránban. A beadagolás után a reakcióelegyet 0 °C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 120 cm3 telített vizes nátrium-hidrokarbonát oldatot és 100 cm3 desztillált vizet adunk hozzá.
A vizes fázist dekantálással elválasztjuk és 3-szór 100 cm3 etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on bepároljuk. így 2,8 g fehér színű kristályos anyagot kapunk, amelyet 35 cm3 80 : 20 térfogatarányú etilacetát-hexán elegyből kristályosítunk át. így fehér színű, 162 °C-on olvadó kristályok formájában 1,92 g (3R,4S)-3-hidroxi4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil)-2-azetidinont kapunk fehér színű, 162 °C-on olvadó kristályos anyag alakjában, melynek jellemzői a következők:
- törésmutató: [alfa]20 D = +132° (c =1,08; metanol)
- RMN spektrum:(200 MHz, CDC13) delta (ppm):
1,41 (d, 3H, J = 7 Hz: -CHCH3), 2,36 (d,l H, J = 8,5
Hz: -OH), 4,58 (d,lH, J= 4,5 Hz: -CHC6H5), 4,90 (dd,lH, J = 8,5 Hz és 4,5 Hz: -CHOH-), 5,06 (q, 1 H, J = = 7 Hz: -CHCH3), 7,20-7,50 (m, 5H: -C6H5).
A 3-acetoxi-4-fenil-1 -[1 (S)-fenil-etil]-2-azetidon A és B formájának elegye a következő módon állítható elő:
14,63 g (S)-N-benzilidén-(l-fenil-etil-amin) 180 cm3 kloroformmal készült oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten, keverés közben 19, cm3 trietilamint adunk, majd a reakcióelegyet -20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és a hőmérsékletet ezen az értéken tartva 75 perc alatt, cseppenként, 90 cm3 kloroformban oldott,
5,17 cm3 2-acetil-acetoxi-kloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 16 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 300 cm3 2,7 N vizes sósavat adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, kétszer 300 cm3 desztillált vízzel, majd 300 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on bepároljuk. így 16,5 g barna színű olajat kapunk, amelyet 800 g szilikagélen (szemcseméret 0,04-0,063 mm) kromatografálással tisztítunk 6,8 cm átmérőjű oszlopon (eluálószer: 70 : 30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegy). 22 cm3-es frakciókat gyűjtünk. A 100-153. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra bepároljuk. így 10,65 g 75/25 mólarányú elegyét kapjuk a két 3-acetoxi-4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil)-2-azetidinon diasztereomernek sárga színű olaj alakjában.
Az (S)-N-benzilidén-(l-fenil-etilamin) a Furukawa, M. és munkatársai által leírt, Chem. Pharm. Bull. 25. köt., 1 .sz. 181—184. old., 1977. módszerrel állítható elő.
2) Az előzőekben leírtak szerint járunk el, de a két, A és B alakú 3-izobutiriloxi-4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinon diasztereomer 70/30 mólarányú elegyéből indulunk ki. 82 mg (3R,4S)-3-hidroxi-4-fenil-l-[l (S)-fenil-etil]-2-azetidinont kapunk 162 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában, melyeknek fizikai tulajdonságai azonosak az előzőkben kapott termék tulajdonságaival.
A 3-izobutiriloxi-4-fenil-1 -[ 1 (S)-fenil-etil)-2-azetidinon A és B alakjának elegye az előzőekben leirt módon nyerhető, de úgy, hogy 1,91 g (S)-N-benzilidén-(l-fenil-etil)-aminból és 1 g 2-izobutiriloxi-acetilkloridból indulunk ki. Ily módon a 3-izobutiriloxi-4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinon két diasztereomerjének 70/30 mólarányú elegyét kapjuk sárga színű olaj alakjában.
A 2-izobutiriloxi-acetilklorid a következő módon állítható elő: 5 g glikolsav 100 cm3 diklórmetánnal készült, argongáz atmoszféra alatt tartott oldatához keverés közben 20 °C körüli hőmérsékleten 18,3 cm3 trietilamint adunk, majd a reakcióelegyet 5 °C körüli hőmérsékletre hütjük és ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt cseppenként 13,8 cm3 izobutiril-kloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 20 °C körüli hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk 2-szer 10 cm3 diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket 60 cm3 telített, vizes ammónium-klorid oldattal, majd 30 cm3 telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. így 13 g sárga színű olajat kapunk, amelyhez 24 cm3 szulfinilkloridot adunk. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson (0,07 kPa, 0,5 Hgmm) desztilláljuk. íly módon 3,4 g 2-acetil-izobutiril-kloridot kapunk színtelen folyadék alakjában, amely 0,07 kPa nyomáson 45-50 °C-on desztillál.
3) 43 mg 10% palládiumot tartalmazó por alakú aktív szén diszperzióhoz hozzáadjuk 91 mg 60/40 mólarányú 3-benziloxi-4-fenil-l-[l(S)fenil-etil]-2-azetidinon A és B alakjának keverékét 6 cm3 metanolban, meg 32 mg ammónium-formiátot. A reakcióelegyet keverés és argonatmoszféra alatt tartjuk 72 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadunk 56 mg 10%-os palládium-diszperziót és 128 mg ammóniumformiátot. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 26 órán át keverjük, ezután leszűqük celittel töltött zsugorított üvegszűrön. A zsugorított üvegszürót 3-szor 5 cm3 diklórmetánnal mossuk, a szőrieteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten besűrítjük. így 70 mg fehér színű kristályos anyagot kapunk, amelyet szilikagél lapon tisztítunk kromatografálással (1 mm vastag gél, 20*20 cm méretű lap) 10 mg frakciókat gyűjtve. A keresett terméknek megfelelő zóna ultraibolya sugárzással történő kimutatása után ezt a zónát lekapaq'uk, a szilícium-dioxidot összegyűjtjük, zsugorított üvegszűrőn 10-szer 5 cm3 diklórmetánnal és 5-ször 2 cm3 metanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (0,27 kPa) 40 °C-on besűrítjük, így 28 mg (3R,4S)-3-hidroxi-4-fenil-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinont kapunk fehér színű, 162 °C-on olvadó kristályos anyag formájában, amelynek fizikai jellemzői azonosak az előzőkben nyert termékkel.
A 3 -benziloxi-4-fenil-1 - [ 1 (S)-fenil-etil]-2-azetidinon A és B alakjának elegye az előzőkben leírt műveletek szerint állítható elő, de úgy, hogy 2,0 g (S)-N-benzilidén-(l-fenil-etil)-aminból és 1,38 g 2-acetilbenzoiloxi-klo5
HU 213 621 Β ridból indulunk ki. így 1,25 g 60/40 mólarányú 3-benzoiloxi-4-fenil-1 -[ 1 (S)-fenil-etil]-2-azetidinon diasztereomer elegyet kapunk sárga színű olaj alakjában.
2. példa
0,53 g (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionsav-metilészter 8 cm3 diklór-metánnal készült, argongáz atmoszféra alatt tartott oldatához 0,25 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, majd 20 °C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,73 g di(terc-butil)-dikarbonát 2 cm3 diklórmetánnal készült oldatát. A kapott oldatot 72 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 20 cm3desztillált vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd kétszer újra extraháljuk 10 cm3 diklórmetánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk.
így diizopropil-oxidból végzett kristályosítás után 0,45 g (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3-fenil-propionsav-metilésztert kapunk fehér színű, 135 °C olvadáspontú kristályos anyag alakjában, melynek fizikai jellemzői azonosak az EP-A-0 414600 számú leírásban leírtakkal:
- törésmutató: [alfa]20D = -2,6° (c = 1; metanol) [alfa]20D = -7,4° (c =1,03; kloroform)
- RMN spektrum: (200 MHz, CDC13) delta (ppm):
1,42 (s, 9H: -NHCOOC(CH3)3), 3,16 (d, 1H, J = 5Hz, -OH), 3,87 (s, 3H: -COOCH3), 4,48 (m,l H: -CHOH), 5,22 (d széles,1 H, J = 10,5 Hz:
-CHNHCOOC(CH3)3), 5,39 (d,lH, J = 10,5 Hz: -NHCOOC(CH3)3), 7,20-7,45 (m, 5H: -C6H5).
Az így nyert termék az EP-A-0 336 841 számú leírásban leírt módon alakítható át taxoterré.
3. példa g 10% palládium-tartalmú por alakú aktívszén diszperzióhoz hozzáadjuk 5,05 g (2R,3S)-2-hidroxi-3-[(l (S)-fenil-etil)-amino]-3-(4-fluor-fenil)-propionsav-metilészter 95 cm3 metanol és 32 cm3 ecetsav elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet 65 °C-on 5 órán át keverés közben és 2300 kPa (23 bar) nyomáson 1000cm3-es, rozsdamentes acél autoklávban melegítjük. A reakcióelegyet ezután 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és celittel töltött zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A zsugorított üvegszűrőt 3-szor 30 cm3 metanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten besűrítjük.
A maradékhoz 50 cm3 desztillált vizet adunk és a kapott oldatot 7,5 N nátrium-hidroxiddal pH = 7 körüli értékre állítjuk be, majd 3-szor 80 cm3 diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on besűrítjük. így 2,45 g (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-(H-fluor-fenil)-propionsav-metilésztert kapunk krémszínű, 105 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában, amelynek fizikai jellemzői a következők:
- RMN spektrum: (300 MHz, CDC13 + CD3COOD, delta (ppm-ben): 3,56 (s, 3H: -COOCH3), 4,61 és 4,69 (2 mt,l H mindegyik: -CHOH és CHNH2), 7,06 [t, J = 8,5 Hz, 2H: -CH4F (-H 3 és -H 5)], 7,46 [dd,
J = 8,5 és 6,5 Hz, 2H: -C6H4F (-H 2 és -H 6)].
A (2R,3S)-2-hidroxi-3-[(l (S)-fenil-etil)-amino]-3-(4-fluor-fenil)-propionsav-metilészter a következő módon állítható elő:
5,45 g (3R,4S)-3-hidroxi-4-(4-fluor-fenil)-l-[l(S)-fenil-etil)-2-azetidinon 175 cm3 metanol és 35 cm3 6 N sósav elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő használata mellett (65 °C-on) 18 órán át melegítjük, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 cm3 desztillált vizet adunk és vizes 7,5 N nátrium-hidroxid oldattal 7 körüli pH-ra semlegesítjük, majd 3-szor 150 cm3 diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. Ily módon 5,08 g (2R,3S)-2-hidroxi-3-[(l(S)-fenil-etil)-amino]-3-(4-fluor-fenil)-propionsav-metilésztert kapunk halványsárga színű olaj alakjában, melynek fizikai jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (300 MHz, CDC13, delta (ppmben): 1,26 (d, J= 7 Hz, 3H: -CHCH3), 3,60 (q, J=7 Ηζ,Ι H: -CHCH3), 3,79 (s, 3H: -COOCH3), 4,12 és 4,19 (2d, J= 3 Hz, 1 H mindegyik: -CHOH és -CHNH-), 7,00 [t, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4F (-H 3 és-H 5), 7,10-7,40 [mt, 7H: -C6H5 és -C6H4F (-H 2 és -H 6)].
A (3R,4S)-3-hidroxi-4-(4-fluor-fenil)-1 -[ 1 (S)-fenil-etil)-2-azetidinon a következő módon állítható elő:
470 cm3 1 N vizes kálium-hidroxid-oldat és 250 cm3 tetrahidrofurán elegyéhez 75 perc alatt keverés közben, 0 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk a két 3-acetoxi-4-(4-fluor-fenil)-1 -[ 1 (S)-fenil-etil)-2-azetidínon diasztereomer 75/25 mólarányú elegyének 300 cm3 tetrahidrofúránnal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C körüli hőmérsékleten
2,5 órán át keverjük, majd 250 cm3 telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, 3-szor 250 cm3 etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk.
Ily módon 10,1 g fehér színű kristályt kapunk, amelyet 55 cm3 80/20 térfogatarányú etilacetát-hexán elegyből átkristályosítunk és 5,45 g (3R,4S)-3-hidroxi-4-(4-fluor-fenil)-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinont kapunk fehér színű, 155 °C-on olvadó kristályos anyag alakjában, melynek fizikai jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (300 MHz, CDC13, delta (ppmben) ):
1,29 (d, J = 7,5 Hz, 3H: -CHCH3), 3,59 (s széles,IH: -OH), 4,40 (d, J= 3,5 Ηζ,Ι H: -CHC6H4F), 4,52 (d széles, J = 3,5 Ηζ,Ι H: -CHOH), 4,90 (q, J = 7,5 Ηζ,ΙΗ: -CHCH3), 6,96 [t, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4F(-H 3 és -H 5)], 7,00-7,30[mt, 7H: -C6H5 és C6H4F(-H 2 és -H6)].
A 3-acetoxi-4-(4-fluor-fenil)-1 -[ 1 (S)-fenil-etilj-2-azetidinon A és B formájának elegye a következő módon állítható elő:
1,68 g (S)-N-(4-fluor-benzilidén)-(l-fenil-etil)-amin
HU 213 621 Β
220 cm3 kloroformmal készült oldatához keverés közben 20 °C körüli hőmérsékleten 20,8 cm3 trietilamint adunk, majd a reakcióelegyet -20 °C körüli hőmérsékletre hütjük és cseppenként, 1 óra alatt 8,2 cm3 2-acetoxi-acetilklorid 80 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keveqük, majd 200 cm3 2,7 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 2-szer 200 cm3 desztillált vízzel, majd 200 cm3 telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on besűrítjük. így 19,7 g barna színű olajat kapunk, amelyet 1100 g szilikagélen (0,04-0,063 mm szemcseméret) egy 8,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografálunk (eluens: 70/30 térfogatarányú ciklohexán/etilacetát elegy). 60 cm3-es frakciókat gyűjtünk. A csupán a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (0,27 kPa), 40 °C-on szárazra bepároljuk. így 13,7 g 75/25 mólarányú 3 -acetoxi-4-(4-fluor-fenil)-1 -[ 1 (S)-fenil-etil]-2-azetidinon diasztereomer elegyet kapunk sárgaszínű olaj alakjában.
Az (S)-N-(4-fluor-benzilidén)-(l-fenil-etil)-amin a következő módon állítható elő:
12,4 g 4-fluor-benzaldehid 80 diklórmetánnal készült oldatához keverés közben 20 °C körüli hőmérsékleten 13 l-(S)-fenil-etilamint és 6 g 4 A-os molekulaszitát adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd celittel töltött zsugorított üvegszürőn szűrjük. A zsugorított üvegszűrőt 3-szor 20 diklórmetánnal mossuk és a szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. így 18,3 g(S)-N-(4-fluor-benzilidén)-(l-fenil-etil)-amint kapunk opalizáló olaj alakjában.
4. példa (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propionsav-metilészter 60 cm3 diklórmetánnal készült, argon atmoszféra alatt tartott oldatához 0,95 g nátrium-karbonátot adunk, majd cseppenként, 20 °C körüli hőmérsékleten hozzáadjuk 2,46 g di-terc-butil-dikarbonát 20 cm3 diklórmetánnal készült oldatát. A kapott oldatot 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 100 cm3 desztillált vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 100 cm3 desztillált vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 2-szer 50 cm3 diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk.
így izopropil-oxidból végzett átkristályosítás után 2,35 g 3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-hidroxi-2-(4-fluor-fenil)-(2R,3S)-metil-propionátot kapunk fehér színű, 125 °C olvadáspontú, kristályos anyag alakjában, amelyet az EP-A-0336841 számú leírásban leírt körülmények között 4-acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta, 20-epoxi-1 béta,7béta, 1 Obéta-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13alfa-il-(2R,3S)-[3-(butoxi-karbonil-amino)-3-(4-fluor-fenil)-propionát]-tá alakítunk át.
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva (2R, 3S)-3-amino-2-hidroxi-4-(trifluormetil-fenil)-propionsav-metilésztert állítunk elő krémszínű, 134 °C olvadáspontú kristályos anyag alakjában a következő közbenső termékeken át:
- (2R, 3S)-2-hidroxi-3-[(l(S)-fenil-etil)-amino]-3-(4-trifluormetil-fenil)-propionsav-metilészter sárga színű olaj alakjában,
- (3R, 4S)-3-hidroxi-4-(4-trifluormetil-fenil)-l-[l(S)-fenil-etil]-2-acetidinon fehér színű, 165 °C-on olvadó kristályok alakjában,
- a 3-acetoxi-4-(4-trifluormetil-fenil)-l-[l(S)-fenil-etil)-2-azetidinont fehér színű paszta alakjában,
- az (S)-N-(4-trifluormetil-benzilidén)-(l-fenil-etil)-amint fehér színű, 50 °C-on olvadó kristályok alakjában.
6. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de 2,73 g (2R, 3S)-3-amino-2-hidroxi-3-(4-trifuormetil-fenil)-propionsav-metilészterből indulunk ki. így 2,43 g (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3-(4-trifluor-metilfenil)-propionsav-metilésztert kapunk fehér színű, 120 °C-on olvadó kristályos anyag alakjában, melynek fizikai jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (300 MHz, DMSO d6, delta (ppmben):
1,40 [s, 9H: -NHCOOC(CH3)3], 3,62 (s, 3H:
-COOCH3), 4,40 (mt,l H: -CHOH), 5,08 [(dd, J=11 és
4,5 Ηζ,Ι H: -CHNHCOOC(CH3)3], 5,65 (d, J= 6,5 Hz, IH: -OH), 7,40 [d, J=ll Ηζ,ΙΗ: -NHCOOC(CH3)3], 7,59 és 7,72 [(2d, J= 8,5 Hz, 2H mindegyik: -C6H4CF3 (-H 3,-H 5 és-H 2,-H 6)]
Az így kapott terméket (2d-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-1 béta,7béta, 10béta-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13alfa-il) (2R,3 S)-3 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3 -(4-trifluormetil-fenil)-4-acetoxi-propionáttá alakítjuk az EP-A 0 336 841 számú leírásban leírt műveleti körülmények között.
7. példa
Az 1. példában leírt körülmények között (2R, 3S)-3-amino-2-hidroxi-3-[4-(dimetil-amino)-fenil)-propion-sav-metilésztert állítunk elő krémszínű,119 °C-on olvadó kristályos anyag alakjában a következő átmeneti termékeken át:
- (2R,3S)-2-hidroxi-3-[l(S)-fenil-etil]-amino-3-(4-dimetil-amino)-fenil)-propionsav-metilészter fehér színű, 122 °C-on olvadó kristályok alakjában,
- (3R, 4S)-3-hidroxi-4-[4-(dimetil-amino)-fenil]-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinon fehér színű, 220 °C-on olvadó kristályok alakjában,
- 3-acetoxi-4-[4-(dimetil-amino)-fenil]-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinon fehér színű, 136 °C-on olvadó kristályok alakjában,
- (S)-N-[4-(dimetil-amino)-benzilidén]-( 1 -fenil-etilamin) fehér színű, 50 °C alatti hőmérsékleten olvadó kristályok alakjában,
HU 213 621 Β
8. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3 - [4-(dimetil-amino)-fenil] -propionsav-metilészterből indulunk ki. 0,82 g (2R, 3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3-[4-(dimetil-amino)-fenilj-propionsav-metilésztert kapunk fehér színű, 120 °C-on olvadó kristályos anyag alakjában, melynek fizikai jellemzői a következők: NMR-spektrum: (200 MHz, DMSO d6, delta (ppm-ben)]:
1,39 [s, 9H: -NHCOOD(CH3)3], 2,90 [s, 6H: -N(CH3)2], 3,59 (s, 3H: -COOCH3), 4,21 (dd, J= 7,5 és
4,5 Ηζ,Ι H: -CHOH), 4,81 [dd, J= 9,5 és 4,5 Ηζ,Ι H: -CHNHCOOC(CH3)3], 5,47 (d, J= 7,5 Ηζ,Ι H: -OH), 7,02 [d, J= 9,5 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3], 6,66 [d, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4N(CH3)2(-H3 és -H5)], 7,12 [2d, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4N(CH3)2(-H 2 és -H 6)].
Az így nyert terméket az EP-A-0 336 841 számú leírásban leírt körülmények közötti módon (2alfabenzoiloxi-5béta,20-epoxi-1 béta,7béta, 10-béta-trihidroxi-9-oxo-l l-taxen-13alfa-il)-(2R, 3S)-3-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-hidroxi-3-[4-(dimetil-amino)-fenil]-4-acetoxi-propionáttá alakítjuk át.
9. példa
2,1 g 20% palládium-hidroxid tartalmú por alakú aktívszénhez hozzáadjuk 5,5 g (2R,3S)-3-(4-karbamoil-fenil)-2-hidroxi-3-[(l(S)-fenil-etil)-amino]-propionsav-metilészter 100 cm3 metanol és 3 cm3 ecetsav elegyével képezett oldatát. A reakcióelegyet 60 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük 120 kPa (1,2 bar) hidrogénnyomás alatt. A reakcióelegyet ezután leszűrjük celittel töltött zsugorított üvegszürőn. A zsugorított üvegszürőt 3-szor 15 cm3 metanollal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott kristályokat zsugorított üvegszűrőn 20 cm3 etillel mossuk.
4,6 g (2R, 3S)-3-amino-3-(4-karbamoil-fenil)-2-hidroxi-propionsav-metilésztert kapunk fehér színű, 206 °C olvadáspontú kristályos anyag alakjában, melynek jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (300 MHz, DMSO d^, delta (ppmben) ):
1,90 (s, 3H: CH3COO-), 3,60 (s, 3H: -COOCH3), 4,13 (széltől, 2H: -CHOH és -CHNH+3), 7,30 és 7,95 (2s, 1H mindegyik: -CONH2), 7,40 [(d, J= 8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 2 és -H 6)], 7,80 [(d, J= 8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 3 és -H 5)].
A (2R,3 S)-3 -(4-karbamoil-fenil)-2-hidroxi-3 - [(1 (S)-fenil-etil)-amino]-propionsav-metilészter a következő módon állítható elő:
g, 100 cm3 ecetsavban oldott (3R,4S)-4-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-1 -[ 1 (S)-fenil-etil]-2-azetidinonhoz 10,9 g higany-acetátot adunk. A reakcióközeget 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 150 cm3 metanolt adunk és azt csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyaghoz
300 cm3 metanolt adunk és a reakcióelegybe 40 °C körüli hőmérsékleten 1,5 órán át vízmentes sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on besűrítjük és 300 cm3 etilacetát, 300 cm3 desztillált víz és 100 cm3 telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldat elegyébe öntjük. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk és 2-szer 250 cm3 etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2-szer 150 cm3 3%-os vizes nátrium-szulfid oldattal, majd 2-szer 100 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra pároljuk. A nyert kristályokat zsugorított üvegszűrőn 20 cm3 dietiléterrel mossuk. így 5,5 g (2R, 3S)-3 -(4-karbamoil-fenil)-2-hidroxi-3 - [ 1 (S)-fenil-etil)-amino)-propionsav-metilésztert kapunk 130 °C olvadáspontú, fehér színű kristályos anyag alakjában, melynek jellemzői a következők:
- NMR spektrum (300 MHz, CDC13, delta (ppm-ben)):
1,30 (d, J = 7 Hz, 3H: -CHCH3), 3,65 (q, J = 7 Hz,
1H: -CHCH3), 3,85 (s, 3H: -COOCH3), 4,25 és 4,35 (2d, J = 3,5 Ηζ,Ι H mindegyik: -CHOH és CHNH-), 5,97 és
6,17 (2mf, 1H mindegyik: -CONH2), 7,20-7,40 (mt, 5H: -C6H5), 7,41 [d, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2 (H 2 és H 6), 7,81 [d, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2 (H 3 és H5)].
A (3R,4S)-4-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-1 -[ 1 (S)-fenil-etil)-2-azetidinon a következő módon állítható elő:
A 3-acetoxi-, 4-(4-ciano-fenil)-,l-(l(S)-fenil-etil]-2-azetidinon A és B alakja 55,3 g-jának 550 cm3 metanollal készült oldatába 0 °C körüli hőmérsékleten 3 órán át, keverés közben vízmentes ammóniát vezetünk be. A reakcióközeget csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk be.
g fehér színű kristályt kapunk, amelyet 280 cm3 etilacetát és 70 cm3 dietiléter elegyéből átkristályosítunk. A kapott kristályokat 160 cm3 etilacetátból másodszor is átkristályosítjuk, majd harmadszor is 100 cm3 acetonitrilből. így 10 g (3R,4S)-4-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-l-[l(S)-fenil-etil]-2-azetidinont kapunk fehér színű, 139 °C-on olvadó kristályos anyag alakjában, melynek jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (300 MHz, CDC13, delta (ppm-ben)):
1,39 (d, J=7,5 Hz, 3H: -CHCH3), 3,89 (d, J= 6,5 Hz,
1H: -OH), 4,54 (d, J= 4 Ηζ,ΙΗ: -CHC6H5), 4,96 (dd, J= 6,5 és 4 Ηζ,Ι H: -CHOH), 4,96 (q, J = 7,5 Ηζ,ΙΗ: -CHCH3), 7,10-7,40 (mt, 5H: -C6H5), 7,43 [d; J = = 8,5 Hz, 2H: -C6H4-CH-(-H 2 és -H 6)], 7,66 [d, J = = 8,5 Hz, 2H: -C6H4CN(-H3 és -H5)].
A 3-acetoxi-4-(4-ciano-fenil)-1 -[ 1 (S)-fenil-etil]-2 -azetidinon a következő módon állítható elő:
56,1 g (S)-N-(4-ciano-benzilidén)-(l-fenil-etil)-amin 600 cm3 kloroformmal készült oldatához keverés közben, 0 °C körüli hőmérsékleten 47,6 cm3 trietilamint adunk, majd 3 óra alatt cseppenként 18,6 cm3 2-acetoxi-acetilklorid 500 cm3 kloroformmal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A kapott oldatot 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 250 cm3 desztillált vizet adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 250 cm3 desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd
HU 213 621 Β csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk. így 76 g barna színű olajat kapunk, amelyet 3500 g szilícium-dioxidon (szemcseméret 0,04-0,036 mm) 15 cm átmérőjű oszlopon kromatografálással tisztítunk (eluens: diklórmetán). A frakciókat, melyek csak a keresett terméket tartalmazzák, összegyűjtjük, és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson, 40 °C-on. így 55,3 g 65/35 mólarányú, két 3- acetoxi-4-(4-ciano-fenil)-, 1 -[ 1 (S)-fenil-etil]-2-azetidinon diasztereomerből álló keveréket kapunk opalizáló olaj alakjában.
Az (S)-N-(4-ciano-benzilidén)-(l-fenil-etil)-amin a következőképpen állítható elő:
g 4-ciánbenzaldehid 200 cm3 diklórmetánnal készült oldatához keverés közben, 20 °C körüli hőmérsékleten 24,3 cm3 l-fenil-(S)-etilamint és 12 db 4A-ös molekulaszitát adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd celittel töltött zsugorított üvegszürőn szüljük. Az üvegszűrőt 3-szór 50 cm3 diklór-metánnal mossuk, a szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa); 40 °C-on szárazra pároljuk. így 41,4 g (S)-N-(4-ciano-benzilidén)-( 1 -fenil-etil)-amint kapunk színtelen olaj alakjában.
10. példa
2,2 g (2R,3S)-3-amino-3-(4-karbamoil-fenil)-2-hidroxi-propionsav-metilészter 50 cm3 tetrahidrofuránnal készült, argon atmoszféra alatt tartott oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten 1,24 g nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 1,62 g di-(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keveijük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra pároljuk és 20 cm3 desztillált vizet adunk hozzá. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 10 desztillált vízzel, majd 10 diizopropiléterrel mossuk és szobalevegőn megszárítjuk.
így 2,1 g (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(4-karbamoil-fenil)-3-hidroxi-propionsav-metilésztert kapunk fehér színű, 232 °C olvadáspontú kristályos anyag alakjában, melynek jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (300 MHz, DMSO d7), delta (ppmben) ):
1,41 [s, 9H: -NHCOOC(CH3)3], 3,62 (s, 3H: -COOCH3), 4,38 (d, J= 4,5 Hz, 1H: -CHOH), 5,02 [dd, J =10 és 4,5 Ηζ,ΙΗ: -CHNHCOOC-(CH3)3], 5,65 (mf elnyújtott, 1H: -OH), 7,32 [d, J=10 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3], 7,39 és 8,00 (2s,l H mindegyik: -CONH2), 7,41 [d, J= 8,5 Hz, 2H:
-C6H4CONH2(-H 2 és-H 6)], 7,84 [d, J= 8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 3 és -H 5)].
Az így nyert terméket (4-acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-lbéta,7béta,10béta-trihidroxi-9-oxo-1 l-taxen-13alfa-il) (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3-(4-karbamoil-fenil)-propionáttá alakítjuk az EP-A-0336841 számú leírásban leírt körülmények közötti eljárással.
11. példa
1,8 g (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(4-karbamoil-fenil)-2-hidroxi-propionsav-metilészter és 15 cm3 vízmentes piridin argon atmoszféra alatt tartott elegyéhez 20 °C körüli hőmérsékleten 1,97 cm3 trietilklórszilánt adunk cseppenként. A beadagolás végén a reakcióelegyet 3 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 200 cm3 desztillált víz és 50 cm3 diklórmetán elegyébe öntjük. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 3-szor 50 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 °C-on szárazra pároljuk és a kapott kristályokat zsugorított üvegszürőn 20 cm3 diizopropiléterrel mossuk.
Ily módon 1,92 g (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(4-karbamoil-fenil)-2-(trietil-szilil-oxi)-propionsav-metilésztert kapunk fehér színű, 165 °C olvadáspontú kristályos anyag alakjában, melynek fizikai jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (300 MHz, DMSO d^, delta (ppmben) ):
0,43 [mt, 6H: -OSi(CH2CH3)3], 0,80 [t, J = 7,5 Hz, 9H: -OSi(CH2CH3)3], 1,40 [s, 9H -NHCOO-C(CH3)3], 3,56 (s, 3H: -COOCH3), 4,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H: -CHOH), 5,04 [dd, J = 9,5 és 4,5 Hz, 1H:
-CHNHCOOC(CH3)3],7,33 [d, J = 9,5 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3], 7,37 és 7,98 (2s,lH mindegyik: -CONH2), 7,46 [d, J = 8,5 Hz, 2H: -C6H4CONH2(-H 2 és -H 6)], 7,84 [d, J = 8,5 Hz, 2H): -C6H4CONH2 (-H 3 és -H 5)].
1,18 g (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-(4-karbamoil-fenil)-2-(trietil-szilil-oxi)-propionsav-metilészter 20 cm3 vízmentes piridinnel készült, argongáz atmoszféra alatt tartott oldatához 0 °C körüli hőmérsékleten cseppenként 0,24 cm3 foszfor-oxi-kloridot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük majd 100 cm3 desztillált víz és 100 cm3 telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat elegyébe öntjük. 5 perc 20 °C körüli hőmérsékleten végzett keverés után 100 cm3 diklórmetánt adunk hozzá, ezután a vizes fázist elválasztjuk és 2-szer 80 cm3 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson és 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároljuk.
A maradék szilárd anyagot 30 cm3 metanolban oldjuk és 3 cm3 1 N vizes sósavat adunk hozzá. A kapott oldatot 45 percig 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyaghoz 50 cm3 telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk és azt 3-szor 30 etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C-on szárazra pároljuk. A kapott kristályokat zsugorított üvegszürőn 20 cm3 diizopropil-éterrel mossuk.
így 0,75 g (2R,3S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3 -(4-ciano-fenil)-2-hidroxi-propionsav-metilésztert kapunk fehér színű, 250 °C-on olvadó kristályok alakjában. Az anyag fizikai jellemzői a következők:
- NMR spektrum: (200 MHz, DMSO d<s, delta (ppmben) ):
HU 213 621 Β
1,39 [s, 9H: -NHCOOC(CH3)3], 3,62 (s, 3H: -COOCH3), 4,39 (dd, J= 8 és 4,5 Hz, 1H: -CHOH), 5,05 [dd, J= 9,5 és 4,5 Hz, 1H:
-CHNHCOOC(CH3)3], 5,65 (d, J= 8 Hz, 1H: -OH),
7,40 [d, J= 9,5 Hz, 1H: -NHCOOC(CH3)3], 7,53 [d, J = = 8,5 Hz, 2H: -C6H4CN(-H 2 és -H 6), 7,82 (d, J= =8,5 Hz, 2H: -C6H4CN (-H 3 és -H 5)].
Az így nyert terméket az EP-A-0 336 841 számú leírásban leírt módon (4-acetoxi-2alfa-benzoiloxi-5béta,20-epoxi-1 béta,7béta, 10béta-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13alfa-il)-(2R,3 S)-3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-3-(4-ciano-fenil)-propionáttá alakítjuk.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás béta-fenil-izoszerin (I) általános képletű analógjai - a képletben Ar jelentése halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, di( 1-4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal vagy karbamoilcsoporttal szubsztituált fenil-, a- vagy β-naftilcsoport és Rjelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - képletben Ar és R az előzőkben meghatározottak és Ph adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent - hidrogenolízisnek vetünk alá.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szénhordozóra felvitt palládiumot vagy szénhordozóra felvitt palládium-hidroxidot használunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 és 50 bar közötti hidrogén nyomáson dolgozunk.
- 5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerben dolgozunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ecetsavat vagy ecetsav és 1—4 szénatomos alifás alkohol elegyét használjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű iminnek - a képletben Ar és Ph a fenti jelentésű - (VI) általános képletű savhalogenidre - a képletben R| az alkoholcsoportot észter- vagy éteralakban védő csoport és X jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom - szerves bázis, előnyösen alifás tercier amin vagy piridin jelenlétében végzett cikloaddíciójával, a kapott (IV) általános képletű vegyületnek - a képletben Ar, Ph és R| a fenti jelentésű - szervetlen bázissal végzett elszappanosításával vagy adott esetben in situ fejlesztett hidrogénnal, 1-10 tömeg% palládium-tartalmú szénkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével, majd a kapott (III) általános képletű vegyületnek - Ar és Ph a fenti jelentésűek - alkohollal, savas közegben végzett hidrolízisével vagy alkoholízisével előállított (II) általános képletű vegyületet hidrogenolizálunk.HU 213 621 Β Int. Cl.6: C 07 C 229/34H?N COOR /SR\Ar OHÍH3IPhZ>NH COOR /ÍR\Ar OHHO zAr \R_SZ0'Nx /PhCH0,ArN\S,I I lCH.Ph (III) (IV)NxS/Ph k(VII)HU 213 621 Β Int. Cl.6: C 07 C 229/34 r3-conhxΛArVR\COOH (Vili)0—G- r3-CONHx /
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202821A FR2688499B1 (fr) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9402590D0 HU9402590D0 (en) | 1994-11-28 |
| HUT68540A HUT68540A (en) | 1995-06-28 |
| HU213621B true HU213621B (en) | 1997-08-28 |
Family
ID=9427518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402590A HU213621B (en) | 1992-03-10 | 1993-03-08 | Process for preparing beta-phenylisoserine derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5608102A (hu) |
| EP (1) | EP0630365B1 (hu) |
| JP (1) | JP3278768B2 (hu) |
| KR (1) | KR100272650B1 (hu) |
| AT (1) | ATE159512T1 (hu) |
| AU (1) | AU667886B2 (hu) |
| CA (1) | CA2130333C (hu) |
| CZ (1) | CZ283613B6 (hu) |
| DE (1) | DE69314779T2 (hu) |
| DK (1) | DK0630365T3 (hu) |
| ES (1) | ES2109509T3 (hu) |
| FI (1) | FI113640B (hu) |
| FR (1) | FR2688499B1 (hu) |
| GE (1) | GEP19981430B (hu) |
| GR (1) | GR3025117T3 (hu) |
| HU (1) | HU213621B (hu) |
| MX (1) | MX9301268A (hu) |
| NO (1) | NO304515B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ249899A (hu) |
| PL (1) | PL171551B1 (hu) |
| RU (1) | RU2103258C1 (hu) |
| SK (1) | SK281297B6 (hu) |
| TW (1) | TW252971B (hu) |
| WO (1) | WO1993017997A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA931677B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9520078B (sl) * | 1994-07-26 | 1998-12-31 | Indena S.P.A. | Polsintetski taksani z antitumorsko aktivnostjo |
| US6765015B2 (en) * | 1995-12-13 | 2004-07-20 | Xechem International, Inc. | Halogenated paclitaxel derivatives |
| AU739303B2 (en) | 1997-08-21 | 2001-10-11 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| WO1999025334A1 (en) * | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Xechem International, Inc. | Halogenated paclitaxel derivatives |
| ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP4142444B2 (ja) | 2001-03-07 | 2008-09-03 | 第一三共株式会社 | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| SI1961735T1 (sl) * | 2007-02-22 | 2010-01-29 | Indena Spa | Postopek za pripravo acetatne soli (2r,3s)-3-fenilizoserin-metilestra |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN102408356A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-04-11 | 北京东方协和医药生物技术有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
| KR101900584B1 (ko) * | 2014-02-03 | 2018-09-19 | 콰드리가 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 |
| CN111100026A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法 |
| CN112574134A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种多西紫杉醇侧链的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5304670A (en) * | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| US5294737A (en) * | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
-
1992
- 1992-03-10 FR FR9202821A patent/FR2688499B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-08 DK DK93918746.4T patent/DK0630365T3/da active
- 1993-03-08 DE DE69314779T patent/DE69314779T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 AU AU37557/93A patent/AU667886B2/en not_active Expired
- 1993-03-08 KR KR1019940703156A patent/KR100272650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 RU RU94045799A patent/RU2103258C1/ru active
- 1993-03-08 AT AT93918746T patent/ATE159512T1/de active
- 1993-03-08 EP EP93918746A patent/EP0630365B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 WO PCT/FR1993/000224 patent/WO1993017997A1/fr active IP Right Grant
- 1993-03-08 GE GEAP19932472A patent/GEP19981430B/en unknown
- 1993-03-08 SK SK1085-94A patent/SK281297B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 MX MX9301268A patent/MX9301268A/es unknown
- 1993-03-08 HU HU9402590A patent/HU213621B/hu unknown
- 1993-03-08 ES ES93918746T patent/ES2109509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 PL PL93305059A patent/PL171551B1/pl unknown
- 1993-03-08 NZ NZ249899A patent/NZ249899A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 US US08/295,677 patent/US5608102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 JP JP51539493A patent/JP3278768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 CA CA002130333A patent/CA2130333C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 CZ CZ942185A patent/CZ283613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 ZA ZA931677A patent/ZA931677B/xx unknown
- 1993-03-10 TW TW082101775A patent/TW252971B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-05 NO NO943280A patent/NO304515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 FI FI944169A patent/FI113640B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-23 US US08/697,420 patent/US5763628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970401615T patent/GR3025117T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3145993B2 (ja) | 抗腫瘍化合物及びその調製方法 | |
| US5412092A (en) | N-substituted 2-azetidinones | |
| IE65642B1 (en) | Process for preparing taxane derivatives new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| UOTo et al. | Synthesis and structure-activity relationships of novel 2', 2'-difluoro analogues of docetaxel | |
| HU213621B (en) | Process for preparing beta-phenylisoserine derivatives | |
| AU656591B2 (en) | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents | |
| HU215839B (hu) | Új, furil- és tienil-csoporttal szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra | |
| NZ243491A (en) | Taxane derivatives prepared from purified baccatin iii or 10-deacetylbaccatin iii derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| HUT74069A (en) | Novel method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thus obtained and compositions containing them | |
| JPH0623150B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 | |
| US5681970A (en) | Method for the preparation of β-phenylisoserine derivatives | |
| EP0106652B1 (en) | Beta-lactam compounds and production thereof | |
| US5939561A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues | |
| Jayaraman et al. | Application of (+)-(1S, 2S)-2-amino-1-phenylpropan-1, 3-diol in the formal total synthesis of carbapenems, novel 4-cyano-β-lactams and β-hydroxy aspartates | |
| EP0316360A1 (en) | ASYMETRIC SYNTHESIS OF ENANTIOMERICALLY PURE MONOCLYCLIC $g(b)-LACTAM INTERMEDIATES | |
| RU2132844C1 (ru) | ЦИС-N-ИМИНОМЕТИЛ-3,4-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ-β-ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-3,4-ДИЗАМЕЩЕННЫХ-β-ЛАКТАМОВ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ | |
| Veeresa | Stereoselective Synthesis of (-)-N-Boc-Ahppa | |
| JPS6254310B2 (hu) | ||
| Niwa et al. | Synthesis of 1, 3-Substituted 4-(2-Furyl)-2-azetidinones | |
| JPH0625157A (ja) | ポリヒドロキシピロリジン誘導体類およびその製造方法 | |
| JPH09227511A (ja) | ３−ブロモ−及び３，３−ジブロモ−４−オキソ−１−アゼチジンの新規誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 | |
| SK127395A3 (en) | Method for preparing beta-lactams | |
| EP0860426A1 (en) | 7-(n-substituted amino)-2-phenylheptanoic acid derivative and process for manufacturing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI I, HU |