FI113640B - Menetelmä beta-fenyyli-isoseriinin ja sen analogien valmistamiseksi, menetelmässä käytettävän lähtöaineen valmistus ja lähtöaine - Google Patents
Menetelmä beta-fenyyli-isoseriinin ja sen analogien valmistamiseksi, menetelmässä käytettävän lähtöaineen valmistus ja lähtöaine Download PDFInfo
- Publication number
- FI113640B FI113640B FI944169A FI944169A FI113640B FI 113640 B FI113640 B FI 113640B FI 944169 A FI944169 A FI 944169A FI 944169 A FI944169 A FI 944169A FI 113640 B FI113640 B FI 113640B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- phenyl
- carbon atoms
- radical
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
11364G
Menetelmä β-fenyyli-isoseriinin ja sen analogien valmistamiseksi, menetelmässä käytettävän lähtöaineen valmistus ja lähtöaine 5 Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää β-fe nyyli-isoseriinin ja sen analogien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: H2\_/COOR (I)
10 . /S
Ar OH
ja jotka ovat erityisen käyttökelpoisia taksaani-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on merkittäviä kas-vainvastaisia ja leukemian vastaisia aktiivisuuksia.
15 Yleisessä kaavassa (I) Ar merkitsee aryyliradikaa- lia ja R merkitsee vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoi-tu fenyyliradikaalilla, tai fenyyliradikaalia.
Edullisesti Ar merkitsee fenyyli- tai a- tai β-naf-20 tyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joka/jotka valitaan halogeeniatomeista (fluori, kloori, bromi, jodi) « . ,·, ja radikaaleista alkyyli, aryyli, aralkyyli, alkoksi, ai- • · « kyylitio, aryylioksi, aryylitio, hydroksyyli, hydroksial- * » . 25 kyyli, merkapto, formyyli, asyyliamino, aroyyliamino, ai- i i t ···; koksikarbonyyliamino, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, ···! karboksyyli, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, dialkyylikar- • · · V ’ bamoyyli, syaani, nitro ja trifluorimetyyli, jolloin al- kyyliradikaalit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältä-30 vät 1-4 hiiliatomia, ja jolloin aryyliradikaalit ovat fenyyli- tai a- tai β-naftyyliradikaaleja.
.* , Tarkemmin ottaen Ar merkitsee fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla *···* atomilla tai radikaalilla, jotka ovat identtisiä tai eri- • 35 laisia ja valitaan halogeeniatomeista ja radikaaleista
I I
11364C
2 alkyyli, alkoksi, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, asyyliamino, alkoksikarbonyyliamino ja trifluorimetyyli.
Edelleen tarkemmin ottaen Ar merkitsee fenyylira-dikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu kloori- tai 5 fluoriatomilla tai radikaalilla alkyyli (metyyli), alkoksi (metoksi), dialkyyliamino (dimetyyliamino) tai asyyliamino (asetyyliamino).
Tunnetaan β-fenyyli-isoseriinin valmistus hydrolysoimalla laktaami olosuhteissa, joita kuvaavat C. Palomo 10 et ai., Tetrahedron Letters 31 (1990) 6429 - 6439.
Treo-fi-fenyyli-isoseriini voidaan saada antamalla ammoniakin vaikuttaa cis-B-fenyyliglysidiinihapon esteriin, mitä seuraa bariitin vaikutus välituotteena E. Ka-mandin et ai., Arch. Pharmaj. 307 (1974) 871 - 878, kuvaa-15 missä olosuhteissa saadun β-fenyyli-isoseriiniamidin rase-misaation välttämiseksi.
β-fenyyli-isoseriini voidaan samoin saada olosuhteissa, joita kuvataan kansainvälisessä PCT-patenttihake-musjulkaisussa WO-A-91/13 053, jolloin välituotteena 20 esiintyy N-bentsyyli-B-fenyyli-isoseriini.
Esillä olevan keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) , mukaiset yhdisteet saadaan hydraamalla yhdistettä, jonka yleinen kaava on: 25 rH3
Ph^S^NH^ C00R (II)
/s R^C
Ar OH
;:· 30 jossa Ar ja R määritellään kuten edellä ja Ph mer-,* . kitsee fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substi- tuoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, • · **;·’ joka/jotka valitaan halogeeniatomeista (fluori, kloori, : 35 bromi, jodi) ja radikaaleista 1-4 hiiliatomia sisältävä • * t > i
11364 G
3 alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, amino, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliamino, dialkyyliamino, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai nitro. Tarkemmin ottaen Ph merkitsee fenyyliradikaalia, 5 joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla radikaalilla, jotka ovat identtisiä tai erilaisia ja valitaan radikaaleista metoksi, metyylitio, metyyliamino, dimetyyliamino tai nitro.
Yleensä hydraus suoritetaan käyttämällä vetyä ka-10 talysaattorin läsnä ollessa.
Tarkemmin ottaen katalysaattorina käytetään 1 -10 paino-% palladiumia sisältävää palladiumia hiilellä tai palladiumdihydroksidia hiilellä, joka sisältää aina 10 paino-% palladiumia.
15 Hydraus suoritetaan orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa.
Erityisen edullisesti työskennellään etikkahapossa, johon on mahdollisesti yhdistetty 1-4 hiiliatomia sisältävä alifaattinen alkoholi. Aivan erityisen kiinnostava on 20 etikkahapon ja metanolin seos.
Menetelmän edullisen suoritusmuodon mukaan työsken-.·;·. nellään vetypaineessa, joka voi olla 1-50 baaria.
... Menetelmän suorituslämpötila on yleensä 20 - 80 °C
]* . ja edullisesti 50 - 70 °C.
25 Hydraukseen välttämätön vety voidaan myös saada yhdisteestä, joka vapauttaa vetyä kemiallisen reaktion välityksellä tai lämpöhajaantumisen välityksellä, kuten V ’ ammoniumformiaatti.
Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan saada .,** 30 hydrolysoimalla tai alkoholysoimalla yhdiste, jonka ylei- : : nen kaava on: „„ .
• · * nU/ ΑΓ s^s 0=J-N Ph
II: 35 Y
CH3 (III)
11364C
4 jossa Ar ja Ph määritellään kuten edellä.
Erityisen edullisesti alkoholyysi suoritetaan käyttämällä yleisen kaavan R-OH mukaista alkoholia, jossa R määritellään kuten edellä, työskennellen happamassa ympä-5 ristössä.
Edullisesti alkoholyysi suoritetaan käyttämällä metanolia voimakkaan mineraalihapon, kuten kloorivetyhap-po, läsnä ollessa.
Alkoholyysi suoritetaan edullisesti lämpötilassa, 10 joka on lähellä reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpöti-laa.
Yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan saada saippuoimalla tai hydraamalla yhdistettä, jonka yleinen kaava on: 15 p _0 Ar 1 0\_f I (IV) 0 N\^/Ph 20 CH3 jossa Ar ja Ph määritellään kuten edellä, ja Rx merkitsee alkoholifunktion esterin tai eetterin muotoon suo-. jaavaa ryhmää, mitä seuraa yleisen kaavan (III) mukaisen 25 3R,4S-diastereoisomeerin erottaminen muista diastereoiso- ···; meereistä.
Tarkemmin ottaen Rx merkitsee radikaalia alkyyli, * fenyylialkyyli tai fenyyli tai radikaalia R^-CO, jossa R’i merkitsee radikaalia alkyyli, fenyylialkyyli tai fenyy-30 li.
: ’ : Yleensä silloin kun alkoholifunktio on suojattu . esterin muotoon, saippuointi suoritetaan käyttämällä epä- orgaanista tai orgaanista emästä kuten ammoniakki, litium-*·;·’ oksidi, NaOH tai KOH sopivassa liuottimessa.
• » 11364C- 5
Liuottimena käytetään edullisesti hydro-orgaanista ympäristöä, kuten seosta metanoli-vesi tai tetrahydrofu-raani-vesi. Reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on -10 - +20 °C.
5 Yleensä silloin kun alkoholifunktio on suojattu eetterin muotoon, hydraus suoritetaan käyttämällä vetyä, joka mahdollisesti muodostetaan in situ esimerkiksi hajottamalla ammoniumformiaattia, katalysaattorin, kuten 1 -10 % palladiumia (w/w) sisältävän palladiumin hiilellä, 10 läsnä ollessa.
(3R, 4S )-diastereoisomeerin erottaminen voidaan suorittaa kiteyttämällä selektiivisesti sopivasta orgaanisesta liuottimesta, kuten etyyliasetaatti, mahdollisesti ali-faattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, läsnä ollessa tai 15 kromatografisesti silikageelissä.
Yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan saada suorittamalla imiinin, joka yleinen kaava on: 20 ^ (V) N^Ph CH3 jossa Ar ja Ph määritellään kuten edellä, sykload-25 ditio happohalogenidiin, jonka yleinen kaava on:
Rr°v • · · (VI) o x 30 jossa Rx määritellään kuten edellä ja X merkitsee • · » . halogeeniatomia kuten bromi- tai klooriatomia.
• 1 »
Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on -20 - 50 °C, edullisesti noin 0 °C, emäksen läsnä ollessa, ί f: 35 joka valitaan tertiaarisista amiineista (trietyyliamiini,
* · I
• · 113640 6 N-metyylimorfoliini) tai pyridiinistä, orgaanisessa liuot-timessa, joka valitaan mahdollisesti halogenoiduista ali-faattisista hiilivedyistä kuten metyleenikloridi tai kloroformi ja aromaattisista hiilivedyistä kuten bentseeni, 5 tolueeni tai ksyleenit.
Yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan saada olosuhteissa, joita kuvaavat M. Furukawa et ai., Chem. Pharm. Bull. 25:1 (1977) 181 - 184.
Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R mer-10 kitsee vetyatomia, voidaan myös saada saippuoimalla yhdistettä, jonka yleinen kaava on (I), jossa R merkitsee 1 -4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla, tai fenyyli-radikaalia.
15 Yleensä saippuointi suoritetaan käyttämällä epäor gaanista emästä kuten alkalimetallihydroksidia (litiumok-sidi, NaOH), alkalikarbonaattia tai -bikarbonaattia (natriumbikarbonaatti, kaliumkarbonaatti) veden ja alkoholin seoksessa, kuten seos metanoli-vesi, työskennellen lämpö-20 tilassa, joka on 10 - 40 °C, edullisesti noin 25 °C.
Yleisen kaavan (I) mukaiset hapot ovat erityisen .··,·. käyttökelpoisia taksaani johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:
: 25 R2-0 o OH
R3-CONH o y-X_ Jf δ /νΑ,λ / V 1 1 (VII)
Ar ^ O imi Y
30 H0 = ÖCOCH3 ÖCOC6H5 • · 1 • · · · jossa Ar määritellään kuten edellä, R2 merkitsee '···’ vetyatomia tai asetyyliradikaalia ja R3 merkitsee fenyyli- : 35 radikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai • · • · ·
7 11364C
useammalla atomilla tai radikaalilla, jotka ovat identtiset tai erilaisia ja valitaan halogeeniatomeista ja radikaaleista alkyyli, hydroksyyli, alkoksi, alkanoyyli, alka-noyylioksi, nitro, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, 5 karbamoyyli tai trifluorimetyyli, jolloin alkyyliradikaa-lit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältävät 1 -4 hiiliatomia, tai sitten R3 on radikaali R4-0-, jossa R4 merkitsee: radikaalia suoraketjuinen tai haarautunut, 1 -10 8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-6 hiiliatomia sisäl tävä alkenyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyli, jolloin nämä radikaalit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka/jotka valitaan halogee-15 niatomeista ja radikaaleista hydroksyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylioksi, dialkyyliamino, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidino, morfo-lino, 1-piperatsinyyli (joka on mahdollisesti substituoitu asemassa -41-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaa-20 lilla tai fenyylialkyyliradikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia), 4-6 hiiliatomia sisältävä ·, sykloalkyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, fe- . nyyli, syaani, karboksyyli tai alkyylioksikarbonyyli, • I · \ jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai 25 fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substi- tuoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joka/jotka valitaan halogeeniatomeista ja radikaaleista • · · ' 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylioksi, tai ..)·* 30 tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä typpipitoista : heterosyklyyliradikaalia, joka sisältää 5-6 rengasjäsen- '·[ . tä ja on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, • » ;* ja joilla on merkittäviä kasvainvastaisia ja leu- 1, I · 35 kemian vastaisia ominaisuuksia.
» · 8 1 13640
Yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa Ar merkitsee fenyyliradikaalia, R2 merkitsee asetyyliradikaa-lia ja R3 merkitsee fenyyliradikaalia, tunnetaan taksolin nimellä, ja yhdiste, jossa Ar on fenyyliradikaali, R2 on 5 vetyatomi ja R3 on tert-butoksiradikaali, tunnetaan nimellä Taxotöre.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset taksaanijohdannaiset voidaan saada antamalla hapon, jonka yleinen kaava on: 10 R-j-CONH, cooh /Ti.\ (VIII)
Ar O-G^ jossa Ar ja R3 määritellään kuten edellä ja G3 mer- 15 kitsee hydroksyylifunktion suojaryhmää kuten radikaalia metoksimetyyli, (1-etoksi)etyyli, bentsyylioksimetyyli, (β-trimetyylisilyylietoksi)metyyli, tetrahydropyranyyli, 2,2,2-trikloorietoksimetyyli tai 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyyli, ja joka on mahdollisesti halogenidin, anhydridin 20 tai seka-anhydridin muodossa, vaikuttaa taksaani johdannaiseen, jonka yleinen kaava on: • G2-0 0 O-Ö! 25 / \/ 1 (IX) :T: ho i ÖCOCH3 öcoc6h5 30 : jossa Gx on hydroksyylifunktion suojaryhmä kuten . radikaali 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli tai trialkyyli- silyyli, dialkyyliaryylisilyyli, alkyylidiaryylisilyyli ;*’ tai triaryylisilyyli, joissa kukin alkyyliosa sisältää 1 - * l | j 35 4 hiiliatomia ja kukin aryyliosa on edullisesti fenyylira- k « · t »
11364C
9 dikaali, ja G2 merkitsee asetyyliradikaalia tai hydroksyy-lifunktion suojaryhmää kuten radikaalia 2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyli, yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on: 5 G2-0 .0 °-°l
Kr»™,, )=={. f] « / O.....( X A.
Ar O-G3 \ / 10 HO Ξ ÖCOCH3 öcoc6h5 jossa Ar, R3, Glr G2 ja G3 määritellään kuten edellä, mitä seuraa ryhmien Gx, G2 ja G3 korvaaminen vetyatomeilla.
15 Yleensä esteröinti suoritetaan kondensointiaineen, kuten karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi, tai reaktiivisen karbonaatin, kuten 2-pyridyylikarbonaat-ti, ja aktivointiaineen, kuten aminopyridiinin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiini, tai 4-pyrrolidinopyridiini läs- 20 nä ollessa työskennellen orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattinen hiilivety (bentseeni, tolueeni, ksyleeni, etyylibentseeni, isopropyylibentseeni, klooribentseeni), < ,,, eetteri (tetrahydrofuraani), nitriili (asetonitriili) tai : esteri (etyyliasetaatti), lämpötilassa, joka on 0 - 90 °C.
» » 25 Suojaryhmien G3, G2 ja G3 korvaaminen vetyatomeilla suoritetaan yleensä käsittelemällä sinkillä etikkahapon < 1 •;;; läsnä ollessa lämpötilassa, joka on 30 - 60 °C, tai käyttä- ·' * mällä epäorgaanista tai orgaanista happoa kuten kloorive- tyhappo tai etikkahappo liuoksena 1-3 hiiliatomia sisäl- 30 tävässä alifaattisessa alkoholissa sinkin läsnä ollessa : silloin, kun jokin suojaryhmistä on 2,2,2-trikloorietoksi- : karbonyyliradikaali, tai käsittelemällä happamassa ympä- ristössä silloin, kun jokin suojaryhmistä on silyyliradi-*;· kaali.
11364C
10
Yleisen kaavan (VIII) mukainen happo voidaan saada saippuoimalla esteriä, jonka yleinen kaava on:
RvC0NH, COOR' 5 /-ί (XI)
Ar '0-G3 jossa Ar, R3 ja G3 määritellään kuten edellä ja R' on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on 10 mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla, tai fenyy-liradikaali, käyttämällä epäorgaanista emästä kuten alka-limetallihydroksidia (litiumoksidi, NaOH), alkalimetalli-karbonaattia tai -bikarbonaattia (natriumbikarbonaatti, kaliumkarbonaatti) vesi-alkoholiympäristössä kuten metano-15 Iin ja veden seos työskennellen lämpötilassa, joka on 10 -40 °C, edullisesti noin 25 °C.
Yleisen kaavan (XI) mukainen yhdiste voidaan saada tavanomaisissa olosuhteissa eetterien valmistamiseksi, ja tarkemmin ottaen menetelmien mukaan, joita kuvaavat J-N. 20 Denis et ai., J. Org. Chem. 51 (1986) 46 - 50, lähtien yhdisteestä, jonka yleinen kaava on: f I t t : ; : RrCONH coor' /-K (xii)
25 Ar OH
jossa Ar, R3 ja R' määritellään kuten edellä.
• · » v * Yleisen kaavan (XII) mukainen yhdiste voidaan saada antamalla bentsoyylihalogenidin, jonka fenyyliydin voi 30 mahdollisesti olla substituoitu, tai antamalla yhdisteen, : ’ : jonka yleinen kaava on: R4-0-C0-x (XIII) \ » > 1 113640 11 jossa R4 määritellään kuten edellä ja X on halogee-niatomi (fluori, kloori) tai tähde -0-R4 tai -0-C0-0R4, vaikuttaa yleisen kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen, jossa R on 1 -4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on 5 mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla, tai fenyy-liradikaali.
Yleensä työskennellään orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridi epäorgaanisen emäksen kuten natriumbikarbonaatin, läsnä ollessa.
10 Yleisen kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa Ar on fenyyliradikaali, joka on substituoitu syaaniradikaalilla, voidaan saada poistamalla vettä yleisen kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä, jossa Ar on fenyyliradikaali, joka on substituoitu karbamoyyliradikaalilla, ja alkoholifunk-15 tio on suojattu edullisesti silyyliradikaalilla, mitä seu raa suojaryhmän korvaaminen vetyatomilla.
Veden poisto voidaan yleensä suorittaa tavanomaisten menetelmien mukaan nitriilien valmistamiseksi lähtien amideista. Esimerkiksi käytetään fosforioksikloridia py-20 ridiinissä.
Yleisen kaavan (VII) mukaisia taksaanijohdannaisia voidaan myös saada muuttamalla ensin yleisen kaavan (XII) , , mukainen yhdiste oksatsolidiini johdannaiseksi, jonka y lei - ’ nen kaava on: 25
;· Ar nCOOH
';i· 7 \ R λ-CO-H .0 (XIV)
v: X
R5 R6 30 : : jossa Ar ja R3 määritellään kuten edellä ja R5 ja . R6, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat kumpikin ve- !..* tyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali ·;· tai aryyliradikaali, edullisesti fenyyliradikaali, joka on jj : 35 mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1 - »ti „ 113640 12 4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiradikaalilla, tai sitten R5 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali tai trihalogeenimetyyliradikaali kuten trikloorimetyyli ja R6 on vetyatomi, tai sitten R5 ja R6 muodostavat yhdessä sito-5 mansa hiiliatomin kanssa 4-7 rengasjäsentä käsittävän renkaan, minkä jälkeen esteröidään yleisen kaavan (IX) mukainen taksaanijohdannainen käyttämällä yleisen kaavan (XIV) mukaista happoa yhdisteen saamiseksi, jonka yleinen kaava on: 10 „ g2-o. 0 o-g, 0 v }-<,λ
^ ..il HA'A
j—y’ o / V L JL (xv) R3-C0-N O '—y. /1 Py/0 15 15^16 H0 i OCOCH3 ococ6h5 jossa Ar, Gx, G2, R3, R5 ja R6 määritellään kuten 20 edellä, joka muutetaan yleisen kaavan (VII) mukaiseksi taksaanijohdannaiseksi, jolloin, silloin kun R5 ja R6, . . jotka ovat identtiset tai erilaiset, merkitsevät kumpikin . , 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, tai aryy- ; liradikaalia, edullisesti fenyyliradikaalia, joka on mah- < 1 25 dollisesti substituoitu, tai sitten R5 on trihalogeenime- < t tyyliradikaali tai fenyyliradikaali, joka on substituoitu
* I
*** trihalogeenimetyyliradikaalilla, ja R6 on vetyatomi, tai • » » v ’ sitten R5 ja R6 muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin kanssa 4-7 rengasjäsentä käsittävän renkaan, välituot-30 teenä esiintyy taksaanijohdannainen, jonka yleinen kaava : ; on: t • ! * » 1 » t • 1 t • 3 I * t 13
113 6 4 G
G,-O. o O-G-i V—i i M-Kn, - HO i OCOCH3 ococ6h5 joka asyloidaan käyttämällä bentsoyylikloridia tai 10 yleisen kaavan (XIII) mukaista yhdistettä työskennellen esimerkiksi olosuhteissa, joita kuvataan PCT-patenttiha-kemusjulkaisussa W0 9 209 589, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: g2-°a 0 o-g,
15 R3-CO-NH 0 V / \| JL
Ar^V^o·'·/ X <XVI) HO z ÖCOCH3 20 öcoc6h5 .·: , jonka suojaryhmät Gx ja G2 korvataan vetyatomeilla . , , edellä kuvatuissa olosuhteissa.
‘ . Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
• l 25 Esimerkki 1 0,91 g dispersiota katalysaattorista 3 % palladiu-··* mia jauhemaisella aktiivihiilellä lisätään liuokseen, jos- * sa on 1,6 g metyyli(2-hydroksi-[l-(S)-fenyyli]-3-etyyli- amino-3-fenyyli)-(2R,3S)-propionaattia 30 ml metanolia ja 30 10 ml etikkahappoa seoksessa. Reaktioseosta kuumennetaan : 65 °C:n lämpötilassa 4 tunnin ajan samalla sekoittaen ja / . 2 600 kPa:n (26 baaria) vetypaineessa hapettumattomasta • I » teräksestä valmistetussa, tilavuudeltaan 250 ml autoklaavissa. Sitten reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:n I 35 lämpötilaan ja suodatetaan Celitellä päällystetyllä lasi-
11364C
14 sintterillä. Lasisintteri pestään 3 kertaan 10 ml:11a me-tanolia ja suodokset yhdistetään, minkä jälkeen ne haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Jäännökseen lisätään 40 ml tislattua vettä ja saatu 5 liuos tehdään alkaliseksi pHrhon noin 7 lisäämällä 8 ml natriumhydroksidin 7,5 N vesiliuosta, minkä jälkeen sitä uutetaan 4 kertaan 60 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten alipaineessa (2,7 kPa) 10 kuiviin 40 °C:ssa. Näin saadaan 0,74 g valkeita kiteitä, jotka uudelleenkiteytetään 10 ml:sta di-isopropyylioksidin ja etyyliasetaatin seosta (70:30 tilavuuksina), jolloin saadaan 0,54 g metyyli-[3-amino-2-hydroksi-3-fenyyli]-(2R,3S)-propionaattia valkeina kiteinä, jotka sulavat 15 101 °C:ssa ja joiden ominaisuudet ovat seuraavat: kiertokulma; [a]20D = -19° (c = 0,51, metanoli). nmr-spektri (300 MHz, CDC13) 6 (miljoonaosaa): 2,22 (m, 3H, -NH2 ja OH); 3,81 (s, 3H, -C00CH3); 4,32 (s, 2H, -CH0H ja -CHNH2); 7,20 - 7,5 (m, 5H, -C6H5).
20 Metyyli ( 2-hydroksi- [ 1-(S)-fenyyli] -3-etyyliamino-3- fenyyli ) - (2R, 3S) -propionaatti voidaan valmistaa seuraavas-. . ti: t · , , , Liuosta, jossa on 0,8 g 3-hydroksi-4-fenyyli-[l- • I · ,,, : (S)-fenyyli]-l-etyyli-2-(3R,4S)-atsetidinonia 30 ml:n me- • » 25 tanolia ja 6 ml:n kloorivetyhapon 6 N vesiliuosta seokses-sa, keitetään palautusjäähdyttäen (65 °C) 20 tunnin ajan, *;;; minkä jälkeen se jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan ja ’·* ' haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Jäännökseen lisätään 20 ml tislattua vettä 30 ja liuos tehdään alkaliseksi pH:hon noin 7 lisäämällä nat-’· ‘ riumhydroksidin 7,5 N vesiliuosta, minkä jälkeen sitä ,*! ; uutetaan 3 kertaan 25 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset
• I I
faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suoda- * » T tetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa : 35 (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 0,74 g metyyli(2-hydrok-
* I
15
1 1364C
si [ 1- (S) -fenyyli] -3-etyyliamino-3-f enyyli) - (2R, 3S) -propio-naattia vaaleankeltaisena öljynä, jonka ominaisuudet ovat seuraavat: kiertokulma: [a]20D = -22,7 ° (c = 1,00, metanoli).
5 nmr-spektri (200 MHz, CDC13) 6 (miljoonaosaa): 1,34 (d, 3H, J = 7 Hz, -CCH3); 2,7 (m, 2H, -CNHC- ja -OH); 3,71 (q, 1H, J = 7 Hz, -CHNH-); 3,84 (s, 3H, -0000¾); 4,2 (d, 1H, J = 4 Hz, -CH0H-); 4,35 (d, 1H, J = 4 Hz, -CHNH-); 7,20 - 7,45 (m, 5H, -C6H5).
10 3-hydroksi-4-fenyyli[1-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2- (3R,4S)-atsetidinoni voidaan valmistaa jollain seuraavalla menetelmällä; 1) Seokseen, jossa on 120 ml kaliumhydroksidin 1 N vesiliuosta ja 90 ml tetrahydrofuraania, lisätään 35 mi-15 nuutissa samalla sekoittaen ja noin 0 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 3,3 g 3-asetoksi-4-fenyyli[l-(S)-fenyyli]~ l-etyyli-2-atsetidinonin kahden diastereoisomeerisen muodon A ja B seosta moolisuhteessa 75:25 120 mlrssa tetrahydrof uraania. Kun lisäys on suoritettu loppuun, reaktio-20 seosta sekoitetaan noin 0 °C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 120 ml natriumvetykarbonaa-; tin kyllästettyä vesiliuosta ja 100 ml tislattua vettä.
» . , , Vesifaasi erotetaan dekantoimalla ja sitä uutetaan takai- ; sin päin 3 kertaan 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset • « 25 faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suoda-tetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 ·;;; kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 2,8 g valkoisia kiteitä, jotka *·’ ’ uudelleenkiteytetään 35 ml:sta etyyliasetaatin ja heksaa- nin seosta (80:20 tilavuuksina), jolloin saadaan 1,92 g 30 3-hydroksi-4-fenyyli- [ 1 — (S)-fenyyli] -l-etyyli-2-( 3R, 4S )- : ^: atsetidinonia valkeina kiteinä, jotka sulavat 162 °C:ssa ja ; joiden ominaisuudet ovat seuraavat: kiertokulma: [a]20D = +132 ° (c = 1,08, metanoli). nmr-spektri (200 MHz, CDC13) 6 (miljoonaosaa): 1,41 35 (d, 3H, J = 7 Hz, -CHCH3); 2,36 (d, 1H, J = 8,5 Hz, -OH); • I I * » 113640 16 4,58 (d, 1H, J = 4,5 Hz, -CHC6H5); 4,90 (kaksois-d, 1H, J = 8,5 Hz ja 4,5 Hz, -CHOH-); 5,06 (q, 1H, J = 7 Hz, -CHCH3); 7,20 - 7,50 (m, 5H, -C6H5).
3-asetoksi-4-fenyyli[l-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2-at-5 setidinonin muodon A ja muodon B seos voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 14,63 g N-bentsylideeni-(S)-(1-fenyylietyyliamiinia) 180 ml:ssa kloroformia, lisätään samalla sekoittaen ja noin 20 °C:n lämpötilassa 19,6 ml 10 trietyyliamiinia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään aina noin -20 °C:n lämpötilaan ja siihen lisätään tipoit-tain 75 minuutissa ja pysytellen tässä lämpötilassa 5,17 ml 2-asetoksiasetyylikloridia 90 ml:ssa kloroformia. Saatua liuosta sekoitetaan 16 tunnin ajan noin 20 °C:n läm-15 pötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään 300 ml kloorive-tyhapon 2,7 N vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan de-kantoimalla, se pestään 2 kertaan 300 ml:11a tislattua vettä ja sitten 300 ml:11a natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, se kuivataan magnesiumsulfaatilla, 20 suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 16,5 g ruskeaa öljyä, jota puhdistetaan kromatografisesti 800 g:ssa silikageeliä . . (0,04 - 0,063 mm), joka on kolonnissa, jonka halkaisija on : 6,8 cm [eluentti: sykloheksaani-etyyliasetaatti (70:30 25 tilavuuksina)], keräten 22 ml:n fraktioita. Fraktiot 100 - 153 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa ;;; (0,27 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 10,65 g 3-asetoksi-4- *·' fenyyli-[l-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2-atsetidinonin kahden diastereoisomeerin seosta moolisuhteessa 75:25 keltaisena 30 öljynä.
N-bentsylideeni- (S) - (1-fenyylietyyliamiini) voidaan ,·| ; valmistaa menetelmän mukaan, jota kuvaavat M. Furukawa et ai., Chem. Pharm. Bull. 25:1 (1977) 181 - 184.
• » T 2) Menetellen kuten edellä mutta lähtien 100 mg:sta :.· · 35 3-isobutyryylioksi-4-fenyyli[1-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2- • « > i 17
1 136 4 C
atsetidinonin kahden diastereoisomeerisen muodon A ja B seoksesta moolisuhteessa 70:30 saadaan 82 mg 3-hydroksi-4-fenyyli[1-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2-(3R,4S)-atsetidinonia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 162 °C:ssa ja joiden fy-5 sikaaliset ominaisuudet ovat identtiset edellä saadun tuotteen vastaaviin nähden.
3-isobutyryylioksi-4-fenyyli-[1-(S)-fenyyli]-1-etyyli-2-atsetidinonin muotojen A ja B seos voidaan valmistaa menetellen kuten edellä mutta lähtien 1,91 g:sta 10 N-bentsylideeni-(S)-(1-fenyylietyyliamiinia) ja 1 g:sta 2- isobutyryylioksiasetyylikloridia. Näin saadaan 1,27 g 3- isobutyryylioksi-4-fenyyli - [ 1-( S ) - fenyyli] -l-etyyli-2-atsetidinonin kahden diastereoisomeerin seosta moolisuhteessa 70:30 keltaisena öljynä.
15 2-isobutyryylioksiasetyylikloridi voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 5 g glykolihappoa 100 ml:ssa dikloorimetaania ja jota pidetään argon-suojakaasussa, lisätään samalla sekoittaen ja noin 20 °C:n lämpötilassa 20 18,3 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen reaktioseos jääh dytetään aina noin 5 °C:n lämpötilaan ja siihen lisätään . tipoittain 30 minuutin aikana ja pysytellen tässä lämpö tilassa 13,8 ml isobutyryylikloridia. Saatua liuosta se-' . koitetaan 3 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa. Ilmaan- 25 tunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään 2 kertaan *" 10 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt suodoserät pestään ·;·· 60 ml:11a ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta ja • « · V 1 sitten 30 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, ne kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdu-#<)j1 30 tetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa.
: ' : Näin saadaan 13 g keltaista öljyä, johon lisätään 24 ml / . sulfinyylikloridia. Saatua liuosta keitetään palautusjääh- dyttäen 2,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se tislataan ali-
• I
*“· paineessa (0,07 kPa, 0,5 mmHg). Näin saadaan 3,4 g 2-iso- • · «tl · 113640 18 butyryylioksiasetyylikloridia värittömänä nesteenä, joka tislautuu 45 - 50 °C:ssa 0,07 kPa:n paineessa.
3) 43 mg:aan dispersiota katalysaattorista 10 % palladiumia jauhemaisella hiilellä lisätään liuos, jossa 5 on 91 mg 3-bentsyylioksi-4-fenyyli[l-(S)-fenyyli]-1-etyy-li-2-atsetidinonin kahden diastereoisomeerisen muodon A ja B seosta moolisuhteessa 60:40 6 ml:ssa metanolia, ja sitten 32 mg ammoniumformiaattia. Reaktioseosta sekoitetaan ja pidetään argon-suojakaasussa 72 tunnin ajan noin 20 °C:n 10 lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään 56 mg katalysaattorin 10-%:ista palladiumin dispersiota ja 128 mg ammoniumf ormiaattia. Reaktioseosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 26 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatetaan Celitellä päällystetyllä lasisintterillä. Lasisintteri 15 pestään 3 kertaan 5 ml:11a dikloorimetaania, minkä jälkeen yhdistetyt suodoserät haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 70 mg valkoisia kiteitä, joita puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä, joka on levyllä (geelin paksuus 1 mm, levy 20 20 x 20 cm), 10 mg:n fraktioina. Sitten kun haluttua yh distettä vastaava vyöhyke on paikannettu UV-säteillä, tämä .* , vyöhyke raaputetaan irti ja silikageeli otetaan talteen • * sekä pestään sitten lasisintterillä 10 kertaan 5 ml:11a • · dikloorimetaania ja 5 kertaan 2 ml:11a metanolia. Suodok-25 set yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (0,27 ·*·; kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 28 mg 3-hydroksi-4-fenyyli[1- ···* (S )-fenyyli] -l-etyyli-2-(3R, 4S)-atsetidinonia valkoisina * t * ·’.· * kiteinä, jotka sulavat 162 °C:ssa ja joiden fysikaaliset ominaisuudet ovat identtiset edellä saadun tuotteen vas- ;· 30 taaviin nähden.
• · · · : 3-bentsyylioksi-4-fenyyli[l-(S)-fenyyli]-1-etyyli- I · t . 2-atsetidinonin muotojen A ja B seos voidaan valmistaa • · » • I t menetellen kuten edellä mutta lähtien 2,0 g:sta N-bent-‘•y’ sylideeni-(S)-(1-fenyyli-etyyliamiinia) ja 1,38 g:sta : : : 35 2-bentsyylioksiasetyylikloridia. Näin saadaan 1,25 g • · » * » > · 19 1 13640 3-bentsyylioksi-4-fenyyli[1-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2-atse-tidinonin kahden diastereoisomeerin seosta moolisuhteessa 60:40 keltaisena öljynä.
Esimerkki 2 5 Liuokseen, jossa on 0,53 g metyyli[3-amino-2-hyd- roksi-3-fenyyli]-(2R,3S)-propionaattia 8 ml:ssa dikloori-metaania ja jota pidetään argon-suojakaasussa, lisätään 0,25 g natriumvetykarbonaattia ja sitten tipoittain noin 20 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 0,73 g di-tert-butyy-10 lidikarbonaattia 2 ml:ssa dikloorimetaania. Saatua liuosta sekoitetaan 72 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään 20 ml tislattua vettä. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, minkä jälkeen sitä uutetaan takaisin päin 2 kertaan 10 ml:11a dikloorimetaania. Orgaani-15 set faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa.
Näin saadaan lopuksi di-isopropyylioksidista kiteyttämällä 0,45 g metyyli[3-tert-butoksikarbonyyliamino-20 2-hydroksi-3-fenyyli]-(2R,3S)-propionaattia valkeina kiteinä, jotka sulavat 135 °C:ssa ja joiden fysikaaliset omi-.* '. naisuudet ovat identtiset julkaisussa EP-0 414 610 kuvat- . , tuihin nähden: • · . kiertokulma: [a]20D = -2,6° (c = 1, metanoli); 25 [a]20D = -7,4° (c = 1,03, kloroformi).
** nmr-spektri (200 MHz, CDC13) δ (niljoonaosaa): 1,42 ·;;;' (s, 9H, -NHCOOC(CH3 )3); 3,16 (d, 1H, J = 5 Hz, -OH); 3,87 V : (s, 3H, -COOCH3); 4,48 (m, 1H, -CHOH); 5,22 (suuri d, 1H, J 10,5 Hz, -CHNHCOOC(CH3)3); 5,39 (d, 1H, J = 10,5 Hz, 30 -NHC00C(CH3)3); 7,20 - 7,45 (m, 5H, -C6H5).
: : Näin saatu yhdiste voidaan muuttaa taksoteeriksi ,·) . julkaisussa EP-0 336 841 kuvatuissa olosuhteissa.
• I · !., Esimerkki 3 • ·;* 1 g:aan dispersiota katalysaattorista 10 % palla-
• I
·,; | 35 diumia jauhemaisella aktiivihiilellä lisätään liuos, jossa • • * · * i · * ·
11364C
20 on 5,05 g metyyli[2-hydroksi[l-(S)-fenyyli]-3-etyyliamino- 3-(4-fluorifenyyli)]-(2R,3S)-propionaattia 95 ml:nmetano-lia ja 32 ml:n etikkahappoa seoksessa. Reaktioseosta kuumennetaan 65 °C:n lämpötilassa 5 tunnin ajan sitä samalla 5 sekoittaen ja 2 300 kPa:n (23 baaria) vetypaineessa hapet-tumattomasta teräksestä valmistetussa, tilavuudeltaan 1 000 ml:n autoklaavissa. Sitten reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan ja suodatetaan Celitellä päällystetyllä lasisintterillä. Lasisintteri pestään 3 kertaan 10 30 ml:11a metanolia ja suodokset yhdistetään ja haihdute taan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa.
Jäännökseen lisätään 50 ml tislattua vettä ja saatu liuos tehdään alkaliseksi pH:hon noin 7 lisäämällä nat-15 riumhydroksidin 7,5 N vesiliuosta, minkä jälkeen sitä uutetaan 3 kertaan 80 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 2,45 g metyyli[3-amino-20 2-hydroksi-3-(4-fluorifenyyli)]-(2R, 3S)-propionaattiaker- manvärisinä kiteinä, jotka sulavat 105 °C:ssa ja joiden .· ·. fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: • · nmr-spektri (300 MHz, CDC13 + €CD3COOD, δ miljoona- • · *'*. osaa): 3,56 (s, 3H, -C00CH3); 4,61 ja 4,69 (2 mt, 1H kumpi- 25 kin, -CHOH ja -CHNH2); 7,06 [t, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4F (-H3 ! ; ·
··'; ja -H5)]; 7,46 [kaksois-d, J = 8,5 ja 6,5 Hz, 2H, -C6H4F
.. ί* (-H2 ja -H6)] .
♦ » » V · Metyyli[2-hydroksi-[l-(S)-fenyyli]-3-etyyliamino-3- (4-fluorifenyyli)]-(2R,3S)-propionaatti voidaan valmistaa 30 seuraavalla tavalla: • ♦ » ♦
Liuokseen, jossa on 5,45 g 3-hydroksi-4-(4-fluori- / . fenyyli)-[l-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2-(3R,4S)-atsetidinonia I,/ 175 ml metanolia ja 35 ml kloorivetyhapon 6 N vesiliuosta
1 I
*·;1 ’ seoksessa, keitetään palautusjäähdyttäen (65 °C) 18 tunnin ! : ! 35 ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään noin 20 °C:n lämpöti- * » »
t · I
113640 21 laan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Jäännökseen lisätään 150 ml tislattua vettä ja liuos tehdään alkaliseksi pH:hon noin 7 lisäämällä natriumhydroksidin 7,5 N vesiliuosta, minkä jälkeen 5 sitä uutetaan 3 kertaan 150 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 5,08 g metyyli[2-hyd-roksi-[l-(S)-fenyyli]-3-etyyliamino-3-(4-fluorifenyyli)]-10 (2R,3S)-propionaattia vaaleankeltaisena öljynä, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat:
nmr-spektri (300 MHz, CDC13, δ miljoonaosaa): 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H, -CHCH3); 3,60 (q, J = 7 Hz, 1H, -CHCH3); 3,79 (s, 3H, -COOCH3); 4,12 ja 4,19 (2d, J = 3 Hz, 1H kum-15 pikin, -CHOH ja -CHNH-); 7,00 [t, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4F
(-H3 ja -H)]; 7,10 - 7,40 [mt, 7H, -C6H5 ja -C6H4F (-H2 ja -H6)].
3-hydroksi-4-( 4-fluorifenyyli )-[1-(S)-fenyyli]-1-etyyli-2-(3R,4S)-atsetidinoni voidaan valmistaa seuraaval-20 la tavalla:
Seokseen, jossa on 470 ml kaliumhydroksidin 1 N
; ; vesiliuosta ja 250 ml tetrahydrofuraania, lisätään 75 mi- . . nuutissa samalla sekoittaen ja noin 0 °C:n lämpötilassa ... ; liuos, jossa on 12,4 g 3-asetoksi-4-(4-fluorifenyyli)-[l- • * 25 (S)-fenyyli]-l-etyyli-2-atsetidinonin kahden diastereoiso- meerisen muodon A ja B seosta moolisuhteessa 75:25 300 ml:ssa tetrahydrof uraania. Lisäyksen tultua suoritetuksi "·’ * reaktioseosta sekoitetaan noin 0 °C:n lämpötilassa 2,5 tun nin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 250 ml natriumve-...T 30 tykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Vesifaasi erote- ·*,,,** taan dekantoimalla ja sitä uutetaan takaisin päin 3 ker- ; taan 250 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdis- • » > tetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 35 40 °C:ssa.
11364C
22 Näin saadaan 10,1 g valkoisia kiteitä, jotka uudelleenko teytetään 55 miestä etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (80:20 tilavuuksina), jolloin saadaan 5,45 g 3-hyd-roksi-4-(4-fluorifenyyli)-[1-(S)-fenyyli]-1-etyyli-2-5 (3R,4S)-atsetidinonia valkeina kiteinä, jotka sulavat 155 °C:ssa ja joiden fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraa-vat: nmr-spektri (300 MHz, CDC13, 6 miljoonaosaa): 1,29 (d, J = 7,5 Hz, 3H, -CHCH3); 3,59 (suuri s, 2H, -OH); 4,40 10 (d, J = 3,5 Hz, 1H, -CHC6H4F); 4,52 (suuri d, J = 2,5 Hz, 1H, -CHOH); 4,90 (q, J = 7,5 Hz, 1H, -CHCH3); 6,96 [t, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4F (-H3 ja -H5)]; 7,00 - 7,30 [mt, 7H, -C6H5 ja -C6H4F (-H2 ja -H6) ].
3-asetoksi-4-(4-f luorif enyyli )-[l-(S)-fenyyli] -1-15 etyyli-2-atsetidinonin muotojen A ja B seos voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 16,8 g N-(4-fluori)bentsylidee-ni-(S)-(1-fenyylietyyliamiinia) 220 ml:ssa kloroformia, lisätään samalla sekoittaen ja noin 20 °C:n lämpötilassa 20 20,8 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen reaktioseos jääh dytetään aina noin -20 °C:n lämpötilaan ja siihen lisätään tipoittain 1 tunnissa ja pysytellen tässä lämpötilassa . liuos, jossa on 8,2 ml 2-asetoksiasetyylikloridia 80 ml:ssa kloroformia. Saatua liuosta sekoitetaan 16 tunnin • » 25 ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisä-tään 200 ml kloorivetyhapon 2,7 N vesiliuosta. Orgaaninen t < · ·;;; faasi erotetaan dekantoimalla, se pestään 2 kertaan 200 • · · *·* * ml:11a tislattua vettä ja sitten 200 ml:11a natriumvety- karbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, kuivataan magnesium-30 sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin •*t<: alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 19,7 g rus- ,·\ ; keaa öljyä, jota puhdistetaan kromatografisesti 1 100 I i · ] g:ssa silikageeliä (0,04 - 0,063 mm), joka on kolonnissa, '! jonka halkaisija on 8,5 cm [eluentti: sykloheksaani-etyy- · 35 liasetaatti (70:30 tilavuuksina)], keräten 60 ml:n frak-
11364C
23 tioita. Vain haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 13,7 g 3-asetoksi-4-(4-fluorifenyy-li)-[l-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2-atsetidinonin kahden dia-5 stereoisomeerin seosta moolisuhteessa 75:25 keltaisena öljynä.
N - (4 - f luor i) bent syl ideeni - (S) - (1 - f enyy lietyy liami i -ni) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 12,4 g 4-fluoribentsaldehydiä 10 80 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään samalla sekoittaen ja noin 20 °C:n lämpötilassa 13 ml l-fenyyli-(S)-etyyliamii-nia ja 6 g 4 A:n molekyyliseula-ainetta. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se suodatetaan Celitellä päällystetyllä lasisint-15 terillä. Lasisintteri pestään 3 kertaan 20 ml:11a dikloorimetaania ja suodokset yhdistetään sekä haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 18,3 g N-(4-fluori)bentsylideeni-(S)-(l-fenyylietyyliamiinia) opalisoivana öljynä.
20 Esimerkki 4
Liuokseen, jossa on 2,4 g metyyli[3-amino-2-hydrok- si-3-(4-fluorifenyyli)]-(2R,3S)-propionaattia 60 ml:ssa dikloorimetaania ja jota pidetään argon-suojakaasussa, lisätään 0,95 g natriumkarbonaattia ja sitten tipoittain 25 noin 20 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 2,46 g di-tert- ' butyylidikarbonaattia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Saatua ·; ; liuosta sekoitetaan 16 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilas- sa, minkä jälkeen siihen lisätään 100 ml tislattua vettä.
Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, minkä jälkeen sitä 30 uutetaan takaisin päin 2 kertaan 50 ml:11a dikloorimetaa- nia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesium- t»t' ; sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin !,, alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa.
• » ' Näin lopuksi di-isopropyylioksidista uudelleenko- ·.; · 35 teyttämällä saadaan 2,35 g metyyli[3-tert-butoksikarbonyy-
• · I
• |
11364C
24 liamino-2-hydroksi-3-(4-fluorifenyyli)]-(2R,3S)-propio-naattia valkeina kiteinä, jotka sulavat 125 °C:ssa ja muutetaan [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-lB,78,-10B-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksi-5 karbonyyliamino-2-hydroksi-3-(4-fluorifenyyli)-(2R,3S)-propionaatiksi työskennellen olosuhteissa, joita kuvataan julkaisussa EP-0 336 841.
Esimerkki 5
Työskennellen esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa 10 valmistetaan metyyli[3-amino-2-hydroksi-3-(4-trifluorime-tyylifenyyli ) ] - ( 2R, 3S) -propionaattia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 134 °C:ssa, jolloin välituotteina esiintyvät seuraavat yhdisteet: metyyli [ 2-hydroksi- [ 1- (S) -f enyyli] -3-etyyliamino-3-15 (4-trifluorimetyylifenyyli)]-(2R,3S)-propionaatti keltai sena öljynä, 3-hydroksi-4-(4-trifluorimetyylifenyyli) -[1-(S) -fenyyli]-l-etyyli-2-(3R,4S)-atsetidinoni valkoisina kiteinä, jotka sulavat 165 °C:ssa, 20 3-asetoksi-4-(4-trifluorimetyylifenyyli)—[1—(S)— fenyyli]-l-etyyli-2-atsetidinonin muotojen A ja B seos . valkoisena tahnana, . N-(4-trifluorimetyyli)bentsylideeni-(S)-( 1-fenyy- • « · lietyyliamiini) valkoisina kiteinä, jotka sulavat alle « > 25 50 °C:ssa.
i > ·
Esimerkki 6 ·;·; Menetellen kuten esimerkissä 2 mutta lähtien '·' ’ 2,73 g:stametyyli[3-amino-2-hydroksi-3-(4-trifluorimetyy- lifenyyli)]-(2R,3S)-propionaattia saadaan 2,43 g metyyli-30 [3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-( 4-trif luori- : metyylifenyyli)]-(2R,3S)-propionaattia valkeina kiteinä, ; jotka sulavat 120 °C:ssa ja joiden fysikaaliset ominaisuu- det ovat seuraavat: ;* nmr-spektri (300 MHz, DMS0-d6, 6 miljoonaosaa): 1,40 i f f 35 [s, 9H, -NHC00C(CH3)3]; 3,62 (s, 3H, -C00CH3); 4,40 (mt, 1H, » »
11364G
25 -CHOH); 5,08 [kaksois-d, J = 11 ja 4,5 Hz, 1H, -CHNHCOOC-(CH3)3]; 5,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H, -OH); 7,40 [d, J = 11 Hz, 1H, -NHCOOC(CH3)3]; 7,59 ja 7,72 (2d, J = 8,5 Hz, 2H kumpikin, -C6H4CF3 (-H3, -H5 ja -H2, -H6)].
5 Näin saatu yhdiste muutetaan (4-asetoksi-2a-bent- soyylioksi-5B, 20-epoksi-lB, 7B, 10B-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli) -3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi- 3- (4-trifluorimetyylifenyyli) - (2R, 3S) -propionaatiksi työskennellen olosuhteissa, joita kuvataan julkaisussa 10 EP-0 336 841.
Esimerkki 7
Työskennellen esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa valmistetaanmetyyli[3-amino-2-hydroksi-3-(4-dimetyyliami-nofenyyli)]-(2R,3S)-propionaattia kermanvärisinä kiteinä, 15 jotka sulavat 119 °C:ssa, jolloin välituotteina esiintyvät seuraavat yhdisteet: metyyli [ 2-hydroksi- [ 1- (S) -fenyyli] -3-etyyliamino-3-(4-dimetyyliaminof enyyli) ] - (2R, 3S) -propionaatti valkeina kiteinä, jotka sulavat 122 °C:ssa, 20 3-hydroksi-4-( 4-dimetyyliaminof enyyli ) - [ 1- (S) -fe nyyli]-l-etyyli-2-( 3R, 4S )-atsetidinoni valkoisina kiteinä, jotka sulavat 220 °C:ssa, 3-asetoksi-4-(4-dimetyyliaminofenyyli)-[l-(S)-fe-" . nyyli]-l-etyyli-2-atsetidinonin muotojen A ja B seos val- 25 koisina kiteinä, jotka sulavat 136 °C:ssa, i > * ··*; N- (4-dimetyyliamino )bentsylideeni- (S) - (1-f enyyli- ···* etyyliamiini) valkoisina kiteinä, jotka sulavat alle 50 °C:ssa.
Esimerkki 8 30 Menetellen kuten esimerkissä 2 mutta lähtien .‘tt : 0,8 g:sta metyyli-[3-amino-2-hydroksi-3-(4-dimetyyliamino- ,·. ; fenyyli)]-(2R,3S)-propionaattia saadaan 0,82 g metyyli[3- tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3- (4-dimetyyliami-nofenyyli)]-(2R,3S)-propionaattia valkeina kiteinä, jotka 113640 26 sulavat 120 °C:ssa ja joiden fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: nmr-spektri (200 MHz, DMSO-d6, δ miljoonaosaa): 1,39 [s, 9H, -NHCOOC(CH3)3]; 2,90 [s, 6H, -N(CH3)2]; 3,59 (s, 3H, 5 -C00CH3); 4,21 (kaksois-d, J = 7,5 ja 4,5 Hz, 1H, -CHOH); 4,81 [kaksois-d, J = 9,5 ja 4,5 Hz, 1H, -CHNHCOOC(CH3)3]; 5,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H, -OH); 7,02 [d, J = 9,5 Hz, 1H, -NHCOOC(CH3)3] ; 6,66 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4N(CH3)2 (-H3 ja -H5)]; 7,12 [2d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4N(CH3)2 (-H2 ja 10 -H6)].
Näin saatu yhdiste muutetaan (4-asetoksi-2a-bentso-yylioksi-58,20-epoksi-lB,78,108-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi-3-(4-dimetyyliaminofenyyli)-(2R,3S)-propionaatiksi työs-15 kennellen olosuhteissa, joita kuvataan julkaisussa EP-0 336 841.
Esimerkki 9 2,1 g:aan dispersiota katalysaattorista 20 % pal- ladiumdihydroksidia jauhemaisella aktiivihiilellä lisätään 20 liuos, jossa on 5,5 g metyyli[3-(4-karbamoyylifenyyli)-2- hydroksi-[1-(S)-fenyyli]-3-etyyliamino]-(2R,3S)-propio- naattia 100 ml;n metanolia ja 3 ml:n etikkahappoa seokses- . ·. sa. Reaktioseosta sekoitetaan 60 tunnin ajan noin 20 °C:n * · . lämpötilassa ja 120 kParn (1,2 baaria) vetypaineessa. Sit- • · 25 ten reaktioseos suodatetaan Celitellä päällystetyllä lasi- ' ’ · sintterillä. Lasisintteri pestään 3 kertaan 15 ml:11a me-• *;· tanolia ja suodokset yhdistetään ja haihdutetaan sitten ’ alipaineessa (2,7 kPa) kuiviin noin 40 °C:n lämpötilassa.
Saadut kiteet pestään lasisintterillä 20 ml:11a dietyyli-30 oksidia.
: : Näin saadaan 4,6 g metyyli[3-amino-3-(4-karbamoyy- : lifenyyli)-2-hydroksi]-(2R,3S)-propionaattia valkeina ki- teinä, jotka sulavat 206 °C:ssa ja joiden ominaisuudet ovat ’: ’ seuraavat: 113640 27 nmr-spektri (300 MHz, DMSO-d6, 6 miljoonaosaa): 1,90 (s, 3H, -CH3C00-); 3,60 (s, 3H, -C00CH3); 4,13 (raja-ab, 2H, -CHOH ja -CHNH+3); 7,30 ja 7,95 (2s, 1H kumpikin, -CONH2); 7,40 [(d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CONH2 (-H2 ja -H6)]; 5 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CONH2 (-H3 ja -H5) ] .
Metyyli [3- (4-karbamoyylif enyyli) -2-hydroksi- [1-(S) -fenyyli]-3-etyyliamino]-(2R,3S)-propionaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 10 g 4-(4-syaanifenyyli)-3-hyd-10 roksi-[1-(S)-fenyyli)]-l-etyyli-2-(3R,4S)-atsetidinonia 100 mlrssa etikkahappoa, lisätään 10,9 g elohopea-asetaat-tia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 15 40 °C:n lämpötilassa. Jäännökseen lisätään 150 ml metanolia ja liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Jäännöksenä saatuun kiinteään aineeseen lisätään 300 ml metanolia ja reaktioseokseen ruiskutetaan sitä samalla sekoittaen virtana kaasumaista vede-20 töntä kloorivetyhappoa noin 40 °C:n lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa .· ·. (2,7 kPa) 40 °C:ssa, minkä jälkeen jäännös kaadetaan . , 300 ml:n etyyliasetaattia, 300 ml:n tislattua vettä ja ’. 100 ml:n natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta • · , 25 seokseen. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla ja sitä uute- ··; taan takaisin päin 2 kertaan 250 ml:11a etyyliasetaattia.
• i ·
Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 2 kertaan 150 V ' ml:lla natriumsulfidin 3-%:ista vesiliuosta ja sitten 2 kertaan 100 ml:11a tislattua vettä, kuivataan magnesium-30 sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin : alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Talteen saadut kiteet . pestään lasisintterillä 20 ml:lla dietyylioksidia. Näin !.,* saadaan 5, 5 g metyyli[3-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksi- *;’* [l-(S)-fenyyli]-3-etyyliamino]-(2R,3S)-propionaattia vai- * * > *
* I
11364C
28 keina kiteinä, jotka sulavat 130 °C:ssa ja joiden ominaisuudet ovat seuraavat: nmr-spektri (300 MHz, CDC13, 6 miljoonaosaa): 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H, -CHCH3); 3,65 (q, J = 7 Hz, 1H, -CHCH3);
5 3,85 (s, 3H, -COOCH3); 4,25 ja 4,35 (2d, J = 3,5 Hz, 1H
kumpikin, -CH0H- ja -CHNH-); 5,97 ja 6,17 (2mf, 1H kumpikin, -C0NH2); 7,20 - 7,40 (mt, 5H, -C6H5); 7,41 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CONH2 (H2 ja H6)]; 7,81 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CONH2 (H3 ja H5 ) ] .
10 4- (4-syaanifenyyli) -3-hydroksi- [ 1- (S ) -fenyyli]-1- etyyli-2-(3R,4S)-atsetidinoni voidaan valmistaa seuraaval-la tavalla:
Liuokseen, jossa on 55,3 g 3-asetoksi-4-(4-syaani-f enyy1i)-[l-(S)-fenyy1i]-1-etyy1i-2-atsetidinonin kahden 15 diastereoisomeerisen muodon A ja B seosta moolisuhteessa 65:35 550 ml:ssa metanolia, ruiskutetaan samalla sekoittaen virtana kaasumaista vedetöntä ammoniakkia noin 0 °C:n lämpötilassa 3 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa.
20 Saadaan 41 g valkoisia kiteitä, jotka uudelleenki- teytetään 280 ml:n etyyliasetaattia ja 70 ml:n dietyyli-; oksidia seoksesta. Saadut kiteet uudelleenkiteytetään . . toistamiseen 160 ml:sta etyyliasetaattia ja sitten kolman nen kerran 100 ml:sta asetonitriiliä. Näin saadaan 10 g 25 4-(4-syaanifenyyli)-3-hydroksi-[l-(S)-fenyyli]-l-etyyli-2- (3R,4S)-atsetidinonia valkoisina kiteinä, jotka sulavat ;;; 139 °C:ssa ja joiden ominaisuudet ovat seuraavat: *·' ‘ nmr-spektri (300 MHz, CDC13, 6 miljoonaosaa): 1,39 (d, J =7,5 Hz, 3H, -CHCH3); 3,89 (d, J = 6,5 Hz, 1H, -OH); 30 4,54 (d, J = 4 Hz, 1H, -CHC6H5); 4,96 (kaksois-d, J = 6,5 ja 4 Hz, 1H, -CHOH); 4,96 (q, J = 7,5 Hz, 1H, -CHCH3); ; 7,10 - 7,40 (mt, 5H, -C6H5); 7,43 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CN (-H2 ja -H6) ] ; 7,66 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CN (-H3 ja -H5)].
113640 29 3-asetoksi-4-( 4-syaanifenyyli ) - [ 1- (S) - fenyyli]-1-etyyli-2-atsetidinonin muotojen A ja B seos voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 56,1 g N-(4-syaani)bentsylidee-5 ni-(S)-(1-fenyylietyyliamiinia) 600 mlissa kloroformia, lisätään samalla sekoittaen ja noin 0 °C:n lämpötilassa 47,6 ml trietyyliamiinia ja sitten tipoittain 3 tunnissa ja pysytellen tässä lämpötilassa liuos, jossa on 18,6 ml 2-asetoksiasetyylikloridia 500 ml:ssa kloroformia. Saatua 10 liuosta sekoitetaan 16 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään 250 ml tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, se pestään 250 ml:11a tislattua vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipainees-15 sa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 76 g ruskeaa öljyä, jota puhdistetaan kromatografisesti 3 500 g:ssa silikagee-liä (0,04 - 0,063 mm), joka on kolonnissa, jonka halkaisija on 15 cm (eluentti dikloorimetaani). Vain haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan 20 kuiviin alipaineessa (0,27 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 55,3 g 3-asetoksi-4-(4-syaanifenyyli)-[l-(S)-fenyyli]-1-: etyyli-2-atsetidinonin kahden diastereoisomeerin seosta ... moolisuhteessa 65:35 opalisoivana öljynä.
,,, : N- (4-syaani )bentsylideeni-(S)-(1-fenyylietyyliamii- , 25 ni) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 25 g 4-syaanibentsaldehydiä ·;;; 200 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään samalla sekoittaen • · · ‘ ja noin 20 °C:n lämpötilassa 24,3 ml l-fenyyli-(S)-etyyli- amiinia ja 12 g 4 A:n molekyyliseula-ainetta. Reaktioseos-30 ta sekoitetaan 16 tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se suodatetaan Celitellä päällystetyllä la-; sisintterillä. Lasisintteri pestään 3 kertaan 50 ml:11a • «i dikloorimetaania ja suodokset yhdistetään ja haihdutetaan • * '!* sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpöti- > · » * · » • * · > » » I I I • I »
11364C
30 lassa. Näin saadaan 41,4 g N-(4-syaani)bentsylideeni-(S)-(1-fenyylietyyliamiinia) värittömänä öljynä.
Esimerkki 10
Liuokseen, jossa on 2,2 g metyyli[3-amino-3-(4-kar-5 bamoyylifenyyli)-2-hydroksi]-(2R,3S)-propionaattia 50 mlrssa tetrahydrofuraania ja jota pidetään argon-suojakaa-sussa, lisätään noin 20 °C:n lämpötilassa 1,24 g natriumve-tykarbonaattia ja sitten 1,62 g di-tert-butyylidikarbo-naattia. Reaktioseosta sekoitetaan 48 tunnin ajan noin 10 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa ja jäännökseen lisätään 20 ml tislattua vettä. Muodostunut kiinteä aine erotetaan suodattamalla, pestään 10 ml:11a tislattua vettä ja sitten 10 ml:11a di-isopropyylioksidia ja kuivataan ympäröivässä 15 ilmassa.
Näin saadaan 2,1 g metyyli[3-tert-butoksikarbonyy-liamino-3-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksi]-(2R,3S)-propionaattia valkeina kiteinä, jotka sulavat 232 °C:ssa ja joiden fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: 20 nmr-spektri (300 MHz, DMS0-d6, 6 miljoonaosaa): 1,41 [s, 9H, -NHCOOC(CH3)3]; 3,62 (s, 3H, -COOCIl·,); 4,38 (d, J = 4,5 Hz, 1H, -CHOH); 5,02 [kaksois-d, J = 10 ja 4,5 Hz, 1H, ·. -CHNHCOOC(CH3)3] ; 5,65 (levinnyt mf, 1H, -OH); 7,32 [d, J = 10 Hz, -NHC00C(CH3)3]; 7,39 ja 8,00 (2s, 1H kumpikin,
• I
25 -C0NH2); 7,41 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CONH2 (-H2 ja -H6)]; " j 7,84 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CONH2 (-H3 ja -H5)].
Näin saatu yhdiste muutetaan [4-asetoksi-2a-bent-*· ‘ soyylioksi-56,20-epoksi-16,76,106-trihydroksi-9-okso-ll- taksen-13a-yyli] -3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydroksi- > 30 3-(4-karbamoyylifenyyli)-(2R,3S)-propionaatiksi työsken- :llt! nelien olosuhteissa, joita kuvataan julkaisussa .·! : EP-0 336 841.
» a ·
Esimerkki 11 • · * ·
Seokseen, jossa on 1,8 g metyyli[3-tert-butoksikar-! 35 bonyyliamino-3-(4-karbamoyylifenyyli)-2-hydroksi]-(2R,3S)- 1 ·
11364C
31 propionaattia ja 15 ml vedetöntä pyrldiiniä ja jota pidetään argon-suojakaasussa, lisätään tipoittain noin 20 °C:n lämpötilassa 1,97 ml trietyyliklorosilaania. Lisäyksen tultua suoritetuksi reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin 5 ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadetaan 200 ml:n tislattua vettä ja 50 ml:n dikloorimetaania seokseen. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, minkä jälkeen sitä uutetaan takaisin päin 3 kertaan 50 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magne-10 siumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa ja talteen saadut kiteet pestään lasisintterillä 20 ml:11a di-isopropyyliok-sidia.
Näin saadaan 1,92 g metyyli[3-tert-butoksikarbonyy-15 liamino-3-(4-karbamoyylifenyyli)-2-trietyylisilyylioksi]-(2R,3S)-propionaattia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 165 °C:ssa ja joiden fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraa-vat: nmr-spekrti (300 MHz, DMS0-d6, 6 miljoonaosaa): 0,43 20 (mt, 6H, -0Si(CH2CH3)3; 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 9H, -OSi- (CH2CH3 )3); 1,40 [s, 9H, -NHC00C(CH3 )3]; 3,56 (s, 3H, ; ; -C00CH3); 4,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H, -CHOH); 5,04 [kaksois-d, , J = 9,5 Hz ja 4,5 Hz, 1H, -CHNHC00C(CH3)3] ; 7,33 [d, J = . : 9,5 Hz, 1H, -NHCOOC(CH3)3]; 7,37 ja 7,98 (2s, 1H kumpikin, 25 -C0NH2); 7,46 [d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CONH2 (-H2 ja -H6)]; 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4C0NH2 (-H3 ja -H5)].
·;;; Liuokseen, jossa on 1,18 g metyyli[3-tert-butoksi- • » » '·' ‘ karbonyyliamino-3-(4-karbamoyylifenyyli )-2-trietyylisilyy- lioksi]-(2R,3S)-propionaattia 20 ml:ssa vedetöntä pyridii-30 niä ja jota pidetään argon-suojakaasussa, lisätään tipoit- • * ► tain noin 0 °C:n lämpötilassa 0,24 ml fosforioksikloridia. ,·! ; Lisäyksen tultua suoritetuksi reaktioseosta sekoitetaan • I » 3 tunnin ajan noin 0 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se
• I
kaadetaan 100 ml:n tislattua vettä ja 100 ml:n natriumve-•J · 35 tykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta seokseen. 5 minuu- * t
11364C
32 tin sekoituksen noin 20 °C:n lämpötilassa jälkeen lisätään 100 ml dikloorimetaania, minkä jälkeen vesifaasi erotetaan ja sitä uutetaan takaisin päin 2 kertaan 80 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan 5 magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa.
Jäännöksenä saatu kiinteä aine liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 3 ml kloorivetyhapon 1 N vesiliuosta. Saatua liuosta sekoitetaan 45 minuutin ajan 10 noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Jäännöksenä saatuun kiinteään aineeseen lisätään 50 ml natriumvetykarbo-naatin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen uutetaan 3 kertaan 30 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit 15 yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan sitten alipaineessa (2,7 kPa) kuiviin 40 °C:ssa. Talteen saadut kiteet pestään lasisintterillä 20 ml:11a di-isopropyylioksidia.
Näin saadaan 0,75 g metyyli[3-tert-butoksikarbonyy-20 liamino )-3-( 4-syaanifenyyli )-2-hydroksi] -( 2R, 3S )-propio- naattia valkeina kiteinä, jotka sulavat 250 °C:ssa ja joi-; den fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: nmr-spektri (200 MHz, DMS0-d6, 6 miljoonaosaa): 1,39 [s, 9H, -NHC00C(CH3)3]; 3,62 (s, 3H, -C00CH3); 4,39 (kak-25 sois-d, J = 8 ja 4,5 Hz, 1H, -CHOH); 5,05 [kaksois-d, J = 9.5 ja 4,5 Hz, 1H, -CHNHCOOC(CH3 )3] ; 5,65 (d, J = 8 Hz, 1H, ·;;; -OH); 7,40 [d, J = 9,5 Hz, 1H, -NHCOOC(CH3)3] ; 7,53 [d, J = 8.5 Hz, 2H, -C6H4CN (-H2 ja -H6)]; 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, -C6H4CN (-H3 ja -H5 ) ] .
30 Näin saatu yhdiste muutetaan [4-asetoksi-2a-bent- soyylioksi-58,20-epoksi-18,78,108-trihydroksi-9-okso-ll- ,·, : taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2-hydoksi- • * # ,···! 3-( 4-syaanifenyyli) - (2R, 3S )-propionaatiksi työskennellen olosuhteissa, joita kuvataan julkaisussa EP-0 336 841.
• »
• * t i t I
i t
Claims (9)
1. Menetelmä β-fenyyli-isoseriinin ja sen analogien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: 5 h2n coor _/ (I) /s R\ Ar OH 10 jossa Ar on aryyliradikaali ja R on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla, tai fenyyli-radikaali, tunnettu siitä, että hydrogenolysoi-daan yhdistettä, jonka yleinen kaava on: 15 ?h3 COOR (II) /s r\
20 Ar OH : ; jossa Ar ja R määritellään kuten edellä ja Ph on . . . fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu yh- < * i dellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joka/jotka 25 valitaan halogeeniatomeista ja radikaaleista 1-4 hiili-atomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä ai- • < * ·;;; kyylitio, amino, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliamino, • t * ’·* ’ dialkyyliamino, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai nitro.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että hydrogenolyysi suoritetaan t·] ; vedyn avulla katalysaattorin läsnä ollessa. • * ·
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, i * tunnettu siitä, että katalysaattorin muodostaa • · ·_; * 3 5 palladium hiilellä tai palladiumdihydroksidi hiilellä. i » t 34 113 6 4 G
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että työskennellään vetypaineessa, joka on 1 - 50 baaria.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 2, 3 tai 4 mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että työskennellään orgaanisessa liuottimessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on etik-kahappo mahdollisesti yhdistettynä 1-4 hiiliatomia si- 10 sältävään alifaattiseen alkoholiin.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytettävä yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste saadaan hydrolysoimalla tai alkoho-lysoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: 15 HO, Ar _So' (III) 0=1-N Ph 2o V ch3 » 9 » i · . . . jossa Ar ja Ph määritellään kuten patenttivaatimuk- • I i ,,, ; sessa 1, käyttämällä alkoholia happamassa ympäristössä, • » 25 jolloin yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste saadaan saippuoimalla tai hydrogenolysoimalla yhdiste, jonka ylei- • ”j nen kaava on: * · · • * · R1-0 Ar 30 1 \_f (IV) *:* o=i—n _ /h * » - * > · — ch3 ί :’i 35 li· · • t • * i » > 11364C 35 jossa Ar ja Ph määritellään kuten patenttivaatimuksessa 1 ja Ri on esterin tai eetterin muodossa oleva alko-holiryhmän suojaryhmä, käyttämällä epäorgaanista emästä tai vetyä, joka on mahdollisesti muodostettu in situ, ka-5 talysaattorin läsnä ollessa, joka valitaan palladiumista hiilellä, joka sisältää 1-10 paino-% palladiumia, minkä jälkeen saadut diastereoisomeerit erotetaan, jolloin yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste saadaan suorittamalla imiinin, jonka yleinen kaava on:
10 A r N^Ph (V) ch3 15 jossa Ar ja Ph määritellään kuten edellä, sykload- ditio happohalogenidiin, jonka yleinen kaava on: «i-o-s I (vi)
20 O^X • · jossa R-l määritellään kuten edellä ja X on halogee- • 4 · niatomi, joka valitaan bromista ja kloorista, orgaanisen • » > v · 25 emäksen läsnä ollessa, joka valitaan tertiaarisista ali- ··· faattisista amiineista ja pyridiinistä.
8. Yhdiste, jonka yleinen kaava on: • » » Rr% /r 30 Λ-F I p. (IVa) 0=1— C: έΗ3 • · · • i I * » · 36 113640 jossa Ar merkitsee fenyyli- tai a- tai S-naftyyli-radikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joka/jotka valitaan halogeeniatomeista (fluori, kloori, bromi, jodi) ja radi-5 kaaleista alkyyli, aryyli, aralkyyli, alkoksi, alkyylitio, aryylioksi, aryylitio, hydroksyyli, hydroksialkyyli, mer-kapto, formyyli, asyyliamino, aroyyliamino, alkoksikarbo-nyyliamino, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, karbok-syyli, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, dialkyylikarbamoyy-10 li, syaani, nitro ja trifluorimetyyli, jolloin alkyylira-dikaalit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältävät 1 -4 hiiliatomia, ja jolloin aryyliradikaalit ovat fenyyli-tai a- tai β-naftyyliradikaaleja, Ph merkitsee fenyylira-dikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai 15 useammalla atomilla tai radikaalilla, joka/jotka valitaan halogeeniatomeista ja radikaaleista 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitio, amino, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliamino, dialkyyliamino, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-4 hiili-20 atomia, tai nitro, ja Rx on alkyyli-, fenyylialkyyli- tai fenyyliradikaali tai radikaali R^-CO, jossa R'x on alkyyli-, fenyylialkyyli- tai fenyyliradikaali, jolloin, sil-; .·, loin kun Ar on f enyyliradikaali, Ph on muu kuin ei-substi- t’ Λ tuoitu fenyyliradikaali . • · » V I 37 113640
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202821A FR2688499B1 (fr) | 1992-03-10 | 1992-03-10 | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| FR9202821 | 1992-03-10 | ||
| FR9300224 | 1993-01-13 | ||
| PCT/FR1993/000224 WO1993017997A1 (fr) | 1992-03-10 | 1993-03-08 | PROCEDE DE PREPARATION DE LA β-PHENYLISOSERINE ET DE SES ANALOGUES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944169A FI944169A (fi) | 1994-09-09 |
| FI944169A0 FI944169A0 (fi) | 1994-09-09 |
| FI113640B true FI113640B (fi) | 2004-05-31 |
Family
ID=9427518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944169A FI113640B (fi) | 1992-03-10 | 1994-09-09 | Menetelmä beta-fenyyli-isoseriinin ja sen analogien valmistamiseksi, menetelmässä käytettävän lähtöaineen valmistus ja lähtöaine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5608102A (fi) |
| EP (1) | EP0630365B1 (fi) |
| JP (1) | JP3278768B2 (fi) |
| KR (1) | KR100272650B1 (fi) |
| AT (1) | ATE159512T1 (fi) |
| AU (1) | AU667886B2 (fi) |
| CA (1) | CA2130333C (fi) |
| CZ (1) | CZ283613B6 (fi) |
| DE (1) | DE69314779T2 (fi) |
| DK (1) | DK0630365T3 (fi) |
| ES (1) | ES2109509T3 (fi) |
| FI (1) | FI113640B (fi) |
| FR (1) | FR2688499B1 (fi) |
| GE (1) | GEP19981430B (fi) |
| GR (1) | GR3025117T3 (fi) |
| HU (1) | HU213621B (fi) |
| MX (1) | MX9301268A (fi) |
| NO (1) | NO304515B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ249899A (fi) |
| PL (1) | PL171551B1 (fi) |
| RU (1) | RU2103258C1 (fi) |
| SK (1) | SK281297B6 (fi) |
| TW (1) | TW252971B (fi) |
| WO (1) | WO1993017997A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA931677B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2195844C (en) * | 1994-07-26 | 2001-10-09 | Ezio Bombardelli | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity |
| US6765015B2 (en) * | 1995-12-13 | 2004-07-20 | Xechem International, Inc. | Halogenated paclitaxel derivatives |
| EP1019347B1 (en) | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| EP1105118A4 (en) * | 1997-11-19 | 2003-02-26 | Xechem Inc | HALOGEN DERIVATIVES OF PACLITAXEL |
| ITMI991483A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP4142444B2 (ja) | 2001-03-07 | 2008-09-03 | 第一三共株式会社 | ２−アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| EP1961735B1 (en) * | 2007-02-22 | 2009-11-18 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of (2r,3s)-3-phenylisoserine methyl ester acetate salt |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| CN102408356A (zh) * | 2011-09-28 | 2012-04-11 | 北京东方协和医药生物技术有限公司 | 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法 |
| MX2016010095A (es) * | 2014-02-03 | 2017-02-15 | Quadriga Biosciences Inc | Beta-aminoacidos beta-sustituidos y sus analogos como agentes quimioterapeuticos. |
| CN111100026A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种紫杉醇恶唑环侧链中间体的制备方法 |
| CN112574134A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种多西紫杉醇侧链的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| IT1231751B (it) * | 1989-04-12 | 1991-12-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5304670A (en) * | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| US5294737A (en) * | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
-
1992
- 1992-03-10 FR FR9202821A patent/FR2688499B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-08 AT AT93918746T patent/ATE159512T1/de active
- 1993-03-08 NZ NZ249899A patent/NZ249899A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 DK DK93918746.4T patent/DK0630365T3/da active
- 1993-03-08 EP EP93918746A patent/EP0630365B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 MX MX9301268A patent/MX9301268A/es unknown
- 1993-03-08 CA CA002130333A patent/CA2130333C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 ES ES93918746T patent/ES2109509T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 PL PL93305059A patent/PL171551B1/pl unknown
- 1993-03-08 US US08/295,677 patent/US5608102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 HU HU9402590A patent/HU213621B/hu unknown
- 1993-03-08 GE GEAP19932472A patent/GEP19981430B/en unknown
- 1993-03-08 RU RU94045799A patent/RU2103258C1/ru active
- 1993-03-08 AU AU37557/93A patent/AU667886B2/en not_active Expired
- 1993-03-08 WO PCT/FR1993/000224 patent/WO1993017997A1/fr active IP Right Grant
- 1993-03-08 DE DE69314779T patent/DE69314779T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-08 SK SK1085-94A patent/SK281297B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 KR KR1019940703156A patent/KR100272650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 CZ CZ942185A patent/CZ283613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-08 JP JP51539493A patent/JP3278768B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-09 ZA ZA931677A patent/ZA931677B/xx unknown
- 1993-03-10 TW TW082101775A patent/TW252971B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-05 NO NO943280A patent/NO304515B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 FI FI944169A patent/FI113640B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-23 US US08/697,420 patent/US5763628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970401615T patent/GR3025117T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113640B (fi) | Menetelmä beta-fenyyli-isoseriinin ja sen analogien valmistamiseksi, menetelmässä käytettävän lähtöaineen valmistus ja lähtöaine | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| JP3014762B2 (ja) | タキサン誘導体の製造法 | |
| FI109793B (fi) | Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote | |
| IE65642B1 (en) | Process for preparing taxane derivatives new derivatives obtained and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| HU223775B1 (hu) | Eljárás taxánszármazékok előállítására | |
| DE69411000T2 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-phenylisoserin-derivaten | |
| US5939561A (en) | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues | |
| Gautun et al. | Nucleophilic ring opening of cyclic sulphamidites | |
| KR100290664B1 (ko) | 베타-페닐이소세린유도체의입체선택적제조및탁산유도체의제조시이의사용을위한방법 | |
| KR19980018801A (ko) | 파클리탁셀의 제조방법(Process for preparing paclitaxel) | |
| SK92994A3 (en) | Acids anhydrides and method of their preparation and use | |
| JPH09235225A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |