JPH08508281A

JPH08508281A - β−フェニルイソセリン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH08508281A
Application number: JP6521742A
Authority: JP
Inventors: デイデイエ，エリク; レオン，パトリク
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 1996-09-03
Anticipated expiration: 2020-03-30
Also published as: ATE167179T1; US5681970A; ES2118394T3; FR2703353A1; CA2158060A1; EP0691951A1; WO1994022813A1; DE69411000T2; DE69411000D1; EP0691951B1; JP3633619B2; FR2703353B1; DK0691951T3; CA2158060C

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）のβ-フェニルイソセリン誘導体の製造法であって、無水物および水素と一般式（II）の生成物との作用が関与する。一般式（Ｉ）の生成物は顕著な抗腫瘍特性を有するタキソイドの製造に特に有用である。一般式（Ｉ）および（II）において、Ａｒはアリール基であり、Ｐｈはフェニル基であるか、あるいは場合によっては置換されたα-もしくはβ-ナフチルであり、Ｒは水素原子または場合によってはフェニル基により置換されてもよいアルキル基であり、そしてＲ₁は場合によっては置換されたフェニル基またはＲ₂がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニルもしくは複素環式である基Ｒ₂−Ｏである。

Description

【発明の詳細な説明】 β-フェニルイソセリン誘導体の製造法本発明は一般式：式中、Ａｒはアリール基を表し、そしてＲは水素原子またはフェニル基で場合によっては置換されてもよいアルキル基を表し、そしてＲ₁はハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイルおよびトリフルオロメチル基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を表し、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、あるいはＲ₁は基Ｒ₂−Ｏ−を表し、式中Ｒ₂は： −１−８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、３−６個の炭素原子を含むアルケニル基、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基または４− ６個の炭素原子を含むシクロアケニル基、これらの基はハロゲン原子ならびにヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基、ピペリジノおよびモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合によっては４-位で１−４個の炭素原子を含むアルキル基に、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含むフェニルアルキル基に置換されてもよい）、４−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含むアルケニル基、フェニル、シアノおよびカルボキシル基、およびアルキル部分が１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシカルボニルから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されてもよい、 −あるいはハロゲン原子、ならびに１−４個の炭素原子を含むアルキル基および１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニル基、 −あるいは１−４個の炭素原子を含む１つ以上のアルキル基で場合によっては置換されてもよい飽和または不飽和の５−もしくは６−員の窒素−含有複素環式基を表す、のβ-フェニルイソセリン誘導体の製造法に関する。Ａｒは好ましくはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）ならびにアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基で場合によっては置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基を表し、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であると理解される。特にＡｒはハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびトリフルオロメチル基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を表す。さらに特別にはＡｒは塩素またはフッ素原子により、あるいはアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）またはアシルアミノ（アセチルアミノ）基により場合によっては置換されてもよいフェニル基を表す。本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は水素存在下で一般式：（Ｒ₁−ＣＯ）₂Ｏ（II）式中、Ｒ₁は上記定義のものである、の無水物の一般式：の生成物に対する作用により得ることができ、式中、ＡｒおよびＲは上記定義のものであり、そしてＰｈはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）ならびに１−４個の炭素原子を含むアルコキシ基、１−４個の炭素原子を含むアルキルチオ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基およびニトロ基から選択される１つ以上の原子または基により場合によっては置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ- ナフチル基を表す。さらに特別にはＰｈはメトキシ、メチルチオ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびニトロ基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を表す。製造法は一般的に一般式（II）の無水物を水素の存在下で、場合によっては加圧下で、そして水素化分解触媒の存在下で、一般式（III）の生成物と有機溶媒中、0℃から反応混合物の還流温度の間の温度で反応させて行う。方法を行うために必要な水素は、場合によっては化学反応によりあるいはギ酸アンモニウムのような熱分解により水素を放出する化合物により供給されてもよい。本発明の好適な態様によれば1から50barの間の水素圧で行うことができる。触媒は好ましくは1−10重量％のパラジウムを含む活性炭担持パラジウム、または最高10重量％のパラジウムを含む活性炭担持二水酸化パラジウムから成る。方法は有機溶媒中または有機溶媒の混合物中で行われる。特に適する有機溶媒として、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような１−４個の炭素原子を含む脂肪族アルコール、酢酸のような脂肪酸、ならびにベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素を挙げることができる。方法は好ましくは１−４個の炭素原子を含む脂肪族アルコール中で行われ、そしてより具体的にはメタノール中で行われ、あるいは芳香族炭化水素、そしてより具体的にはトルエン中で行われる。本発明の方法は一般式：式中、Ａｒ、Ｒ、Ｒ₁およびＰｈは上記定義のものである、の中間生成物を介して行うこともでき、この化合物が一般式（Ｉ）の生成物に水素化分解される。一般式（IV）の生成物は一般式（II）の無水物を一般式（III）の生成物に、水素および水素化触媒の不在下で好ましくは芳香族炭化水素中で作用させることにより得られる。一般式（IV）の生成物の水素化分解は一般的に上記定義の触媒の存在下で水素を使用して、好ましくはメタノールのような１−４個の炭素原子を含む脂肪族アルコール中で反応させて行われる。一般式（IV）の生成物を水素化分解の前に単離する必要はない。一般式（III）の生成物は一般式：式中、ＡｒおよびＰｈは上記定義のものである、の生成物の加水分解またはアルコーリシスにより得ることができる。Ｒが上記定義のものである一般式Ｒ−ＯＨのアルコールを使用して、酸性媒質中でアルコーリシスを行うことが特に有利である。アルコーリシスは好ましくは塩酸のような強い無機酸の存在下でメタノールを使用して行なわれる。アルコーリシスは反応混合物の還流温度範囲の温度で行うことが有利である。一般式（Ｖ）の生成物は一般式：式中、ＡｒおよびＰｈは上記定義のものであり、そしてＲ₃はエステルまたはエーテル状態でアルコール官能基を保護する基を表す、の生成物をケン化または水素化分解し、続いて一般式（IV）の3R,4Sジアステレオアイソマーを他のジアステレオアイソマーから分離することにより得ることができる。より特別にはＲ₃はアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基、あるいはＲ'₃がアルキル、フェニルアルキルまたはフェニル基を表すＲ'₃−ＣＯを表す。一般的にアルコール官能基がエステル状態で保護されるとき、ケン化は水性アンモニア、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機または有機塩基を適当な溶媒中で使用して行われる。メタノール／水またはテトラヒドロフラン／水混合物のような水性−有機媒質が好ましくは溶媒として使用される。反応は-10から+20℃の間の温度で行われる。一般的に、アルコール官能基がエーテル状態で保護される時、水素化分解は例えばギ酸アンモニウムの分解により場合によってはその場で生成する水素を使用して、1から10（重量／重量）％のパラジウムを含む活性炭担持パラジウムのような触媒の存在下で行う。（3R,4S）ジアステレオアイソマーの分離は酢酸エチルのような適当な有機溶媒中で、場合によってはヘキサンのような脂肪族炭化水素の存在下での選択的な結晶化、またはシリカでのクロマトグラフィーにより行うことができる。一般式（VI）の生成物は一般式：式中、ＡｒおよびＰｈは上記定義のものである、のイミンを一般式：式中、Ｒ₃は上記定義のものであり、そしてＸは臭素または塩素原子のようなハロゲン原子を表す、の酸ハライドと付加環化して得ることができる。反応は一般的に-20から50℃の間の温度、好ましくは約0℃で、三級アミン（トリエチルアミンおよびN-メチルモルホリン）およびピリジンから選択される塩基の存在下で、場合によっては塩化メチレンまたはクロロホルムのようなハロゲン化された脂肪族炭化水素およびベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素から選択される有機溶媒中で行われる。一般式（Ｖ）の生成物はエム．フルカワら、Chem．Pharm．Bull.，25（1），1 81-184（1977）に記載された条件下で得ることができる。Ｒが水素原子を表す一般式（I）の生成物は、Ｒが１−４個の炭素原子を含有し、場合によってはフェニル基で置換されてもよいアルキル基を表すか、またはフェニル基を表す一般式（Ｉ）の生成物のケン化によっても得ることができる。ケン化は一般的にアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩（重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）のような無機塩基を使用して、メタノール／水混合物のような水性−アルコール性媒質中で、10から40℃の間の温度、好ましくは約25℃で反応させて行う。一般式（Ｉ）の生成物は一般式：式中、ＡｒおよびＲ₁は上記定義のものであり、そしてＲ₄は水素原子またはアセチル基を表す、のタキサン誘導体を製造するために特に有用であり、これらの誘導体は注目すべき抗腫瘍ならびに抗白血病特性を示す。Ａｒがフェニル基を表し、Ｒ₁がフェニル基を表し、そしてＲ₄がアセチル基を表す一般式（IX）の生成物はタキソール（Taxol）の名で知られており、そしてＡｒがフェニル基を表し、Ｒ₁がtert-ブトキシ基を表し、そしてＲ₄が水素原子を表すものはタキソテレ（Taxotere）の名で知られている。一般式（IX）のタキサン誘導体は一般式：式中、ＡｒおよびＲ₃は上記定義のものであり、そしてＧ₃がメトキシメチル、（１−エトキシ）エチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、2,2,2-トリクロロエトキシメチルまたは 2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基のようなヒドロキシル官能基の保護基を表す、の酸を場合によってはハライド、無水物または混合された無水物状態で一般式：式中、Ｇ₁は2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、アルキルジアリールシリルまたはトリアリールシリル基（各々のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そして各アリール部分は好ましくはフェニル基を表す）のようなヒドロキシル官能基の保護基を表し、そしてＧ₂はアセチル基または2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基のようなヒドロキシル官能基の保護基を表す、のタキサン誘導体に作用させ、そして一般式：式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｇ₁、Ｇ₂、およびＧ₃は上記定義のものである、の生成物を得、続いて基Ｇ₁、Ｇ₂、およびＧ₃を水素原子に置換することにより得ることができる。エステル化は一般的に例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを初めとするカルボジイミドのようなカップリング剤、あるいは例えば2-ピリジルカーボネートのような反応性炭酸塩、ならびに例えば4-ジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジンを初めとするアミノピリジンのような活性化剤の存在下で、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロロベンゼン）、エーテル（テトラヒドロフラン）、ニトリル（アセトニトリル）またはエステル（酢酸エチル）のような有機溶媒中で、0から9 0℃の間の温度で行われる。保護基の１つが2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基を表すときは、基Ｇ₁ 、Ｇ₂、およびＧ₃の水素原子への置換は一般的に酢酸の存在下で亜鉛により30から60℃の間の温度で行うか、または亜鉛の存在下で１−３個の炭素原子を含む脂肪族アルコール溶液中の塩酸または酢酸のような無機または有機酸を使用して行うか、あるいは保護基の１つがシリル基を表すときは酸性媒質中での処理により行う。一般式（Ｘ）の酸は一般式：式中、Ａｒ、Ｒ₁およびＧ₃は上記定義のものであり、そしてＲ’は場合によってはフェニル基で置換されてもよい１−４個の炭素原子を含むアルキル基を表すか、またはフェニル基を表す、のエステルを、アルキル金属水酸化物（水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩（重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）のような無機塩基を使用して、メタノール／水混合物のような水性 −アルコール性媒質中で、10から40℃の間、好ましくは約25℃の温度でケン化することにより得ることができる。一般式（ＸIII）の生成物はエーテルを製造する通常の条件下で、そしてより特別にはJ-N.Denisら、J.Org.Chem.,51,46-50（1986）に記載された方法により、Ｒが場合によってはフェニル基で置換されてもよい１−４個の炭素原子を含むアルキル基を表す一般式（Ｉ）の生成物から出発して得ることができる。一般式（IX）のタキサン誘導体はＲが水素原子を表す一般式（Ｉ）の生成物を、初めに一般式：式中ＡｒおよびＲ₁は上記定義のものであり、そしてＲ₅およびＲ₆'は同一または異なってもよく水素原子または１−４個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基、好ましくは場合によっては１−４個の炭素原子を含む１つ以上のアルコキシ基で置換されたフェニル基を表すか、あるいはＲ₅は１−４個の炭素原子を含むアルコキシ基またはトリクロロメチルのようなトリハロメチル基を表し、そしてＲ₆は水素原子を表すか、あるいはＲ₅およびＲ₆は結合している炭素原子と一緒に４−ないし７−員環を形成する、のオキサゾリジン誘導体に転換し、そして次に一般式：式中、Ａｒ、Ｇ₁、Ｇ₂、Ｒ₁、Ｒ₅、およびＲ₆は上記定義のものである、の生成物を得るために一般式（XIＶ）の酸を使用して一般式（XI）のタキサン誘導体をエステル化し、この生成物が式中、Ｒ₅およびＲ₆'は同一または異なってもよく１−４個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基、好ましくは場合によっては置換されたフェニル基を表すか、あるいはＲ₅はトリハロメチル基またはトリハロメチル基で置換されたフェニル基を表し、そしてＲ₆は水素原子を表すか、あるいはＲ₅およびＲ₆は結合している炭素原子と一緒に４− から７−員環を形成するときは、一般式（IX）のタキサン誘導体に一般式：の中間体タキサン誘導体［これはベンゾイルクロライドを使用してまたは一般式：Ｒ₁−Ｏ−ＣＯ−Ｘ（ＸVII）式中Ｒ₁は上記定義のものであり、そしてＸはハロゲン原子（フッ素または塩素）を表す、の生成物を使用してアシル化される］を介して、例えば国際特許出願公開第WO 92/09589号明細書に記載された条件下で操作し転換して、次に一般式：式中、保護基Ｇ₁およびＧ₂は上記条件下で水素原子に置換される、の生成物を得ることもできる。以下の実施例で本発明を説明する。実施例１ 250gのメチル（2R,3S）-2-ヒドロキシ-3-［1-（S）-フェニル］エチルアミノ- 3-フェニルプロピオネート溶液（1000cm³のメタノール中）に、25℃で198gのジ- tert−ブチル−重炭酸塩（250cm³のメタノール中）および50gの10％−活性炭担持パラジウム（50％水）溶液を加える。溶液を次に水素の大気圧で25℃にて10時間水素化する。触媒をClarcelで被覆した焼結ガラスで濾過し、そして110cm³のメタノールで2回洗浄する。濾液および洗浄液を合わせて0℃に冷却する。510cm³ の脱イオン水を1時間40分にわたって加える。溶液を焼結ガラスで濾過し、生成物を2回、200cm³のメタノール/水混合物（容量で70/30）で洗浄する。乾燥後、1 82.5gのメチル（2R,3S）-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートを得、これは135℃で融解し（ジイソプロピルエーテルで再結晶した後）、そしてその特性は次のとおりである： −旋光度：［α］²⁰ _D＝-2.6°（ｃ＝１；メタノール）［α］²⁰ _D＝-7.4°（ｃ＝1.03；クロロホルム） −ＮＭＲスペクトル(200MHz;CDCl₃；ppmでの化学シフトδ；Hzでのカップリング定数J)；1.42(s,3H：-NH-COOC(CH ₃)3；3.16(d,1H,J=5:-OH)；3.87(s,3H:COOCH ₃) ；4.48(m,1H：-CHOH)；5.22(broad d,1H,J=10.5:-CHNHCOOC(CH₃)₃)；5.39(d,1H, J=10.5：-NHCOOC(CH₃)₃)；7.20〜7.45(m,5H：-C ₆H ₅)。メチル（2R,3S）-2-ヒドロキシ-3-［1-（S）-フェニル］エチルアミノ-3- フェニルプロピオネートは次のように製造できる： 0.8gの（3R,4S）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2 -アゼチジノン（30cm³のメタノール中）および6cm³の6N塩酸水溶液混合物中を20 時間加熱還流（65℃）し、次に約20℃の温度に冷却し、そして減圧下（2.7kPa）で温度約40℃にて濃縮乾固する。20cm³の蒸留水を残渣に加え、これに7.5N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化してpHを約7にし、次に25cm³のジクロロメタンで3回抽出する。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして減圧下（2.7kPa）で温度約40℃にて濃縮乾固する。0.74gのメチル（2R,3S） -2-ヒドロキシ-3-［1-（S）-フェニル］エチルアミノ-3-フェニルプロピオネートがこのようにして淡い黄色の油状物として得られ、その特性は次のとおり； −旋光度；［α］²⁰ _D＝22.7°（ｃ＝1.00；メタノール） −ＮＭＲスペクトル(200MHz;CDCl₃) δ(ppm)：1.34(d,3H,J=7Hz:-CCH ₃)；2.7(m,2H：-CNHC-及び-OH)；3.71(q,)1H,J= 7Hz：-CHNH-)；3.84(s,3H：-COOCH ₃)；4.2(d,1H,J=4Hz:-CHOH-)；4.35(d,1H,J=4 Hz:-CHNH-)；7.20〜7.45(m,5H:-C ₆H ₅)。（3R,4S）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンは以下の方法の1つに従い製造できる：１）120cm³の1N水酸化カリウム水溶液および90cm³のテトラヒドロフラン混合物に、35分間にわたって撹拌しながら約0℃の温度で、3.3gの75/25モル比の2つのジアステレオアイソマーである3-アセトキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノン、ＡおよびＢ型混合物溶液（120cm³のテトラヒドロフラン中）を加える。いったん添加が完了したら、反応媒質を約0℃の温度で１時間撹拌し、続いて120cm³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および100cm³の蒸留水を添加する。水性相を静置した後分離し、そして100cm³の酢酸エチルで3回再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして減圧下（2.7kPa）で温度約40℃にて濃縮乾固する。このようにして2.8gの白色結晶が得られ、この生成物を35cm³の酢酸エチルおよびヘキサン（容量で80/20）混合物から再結晶し、1.92gの（3R,4S）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンを162℃で融解する白色結晶状態で得、その特性は次のとおりである： −旋光度；［α］²⁰ _D＝+132°（ｃ＝1.08；メタノール） −ＮＭＲスペクトル(200MHz;CDCl₃) δ(ppm)：1.41(d,3H,J=7Hz：-CHCH ₃)；2.36(d,1H,J=8.5Hz：-OH)；4.58(d,1H：J =4.5Hz：-CHC₆H₅)；4.90(dd,1H，J=8.5Hz及び4.5Hz：-CHOH-)；5.06(q,1H,J=7Hz ：-CHCH₃)；7.20〜7.50(m,5H:-C ₆H ₅)。 3-アセトキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンのＡ型およびＢ型混合物は次のように製造できる： 14.63gの（S）-N-ベンジリデン-（1-フェニルエチルアミン）溶液（180cm³のクロロホルム中）に、撹拌しながら約20℃の温度で19.6cm³のトリエチルアミンを加え、次に反応混合物を約-20℃の温度に冷却し、そして75分間にわたってこの温度を維持しながら5.17cm³の2-アセトキシアセチルクロライド（90cm³のクロロホルム中）を滴下する。得られた溶液を16時間、約20℃の温度で撹拌し、そして300cm³の2.7N塩酸水溶液を加える。静置した後、有機相を分離し、そして300c m³の蒸留水で2回洗浄し、そして次に300cm³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過そして減圧下（2.7kPa）で温度約40℃ にて濃縮乾固する。16.5gの茶色い油状物質がこのように得られ、この生成物を6 .8cmの直径のカラムに充填した800gのシリカ（0.04−0.063mm）でクロマトグラフィーにより精製し［溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル（容量で70/30）］、2 2cm³の画分を集める。画分100から153を合わせて減圧下（0.27kPa）で40℃にて濃縮乾固する。10.65gの3-アセトキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンの2つのジアステレオアイソマーの混合物（75/25のモル比）がこのように黄色い油状で得られる。（S）-N-ベンジリデン-（1-フェニルエチルアミン）はエム.フルカワら、Chem .Pharm.Bull.,1977,25（1）,181-184に記載された方法に従い製造できる。２）上記のように操作するが、100mgの70/30モル比の3-イソブチリルオキシ-4- フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンの2つのジアステレオアイソマー、Ａ型およびＢ型から出発して、82mgの（3R,4S）-3-ヒドロキシ-4- フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンが162℃で融解する白色結晶状態で得られ、その物理的特性は上記で得られた生成物と同一である。 3-イソブチリルオキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンのＡ型およびＢ型混合物は上記のように操作するが、1.91gの（S）-N-ベンジリデン-（1-フェニルエチルアミン）および1gの2-イソブチリルオキシアセチルクロライドから出発して製造できる。3-イソブチリルオキシ-4-フェニル-1- ［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンの1.27gの70/30モル比の2つのジアステレオアイソマー混合物はこのように黄色い油状で得られる。 2-イソブチリルオキシアセチルクロライドは次のように製造できる：アルゴン雰囲気に維持した5gの氷酢酸溶液（100cm³のジクロロメタン中）に、撹拌しながら約20℃の温度で、18cm³のトリエチルアミンを加え、次に反応混合物を約5℃に冷却し、そして30分間にわたってこの温度で維持しながら13.8cm³のイソブチリルクロライドを滴下する。得られた溶液を3時間、約20℃の温度で撹拌する。生成した沈殿を濾過により分離し、そして10cm³のジクロロメタンで2回洗浄する。合わせた濾液を60cm³の飽和塩化アンモニウム水溶液、そして次に30c m³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で40℃にて濃縮乾固する。このようにして13gの黄色の油状物が得られ、その油状物に24cm³の塩化スルフィニルを加える。得られた溶液を2.5 時間還流し、そして減圧下（0.07kPa；0.5mmHg）で蒸留する。3.4gの2-イソブチリルオキシアセチルクロライドがこのようにして無色の液体として得られ、45-5 0℃にて0.07kPaの圧力で蒸留する。３）10％のパラジウムを活性炭粉末中に含む43mgの分散物に、91mgの60/40モル比の２つのジアステレオマーである3-ベンジルオキシ-4-フェニル-1-［1-（S）- フェニル］エチル-2-アゼチジノン、Ａ型およびＢ型（6cm³のメタノール中）を加え、そして32mgのギ酸アンモニウムを加える。反応混合物を撹拌しながら温度約20℃でアルゴン雰囲気下に72時間維持し、続いて56mgの10％パラジウム含有分散物および128mgのギ酸アンモニウムを加える。反応混合物を同じ温度で撹拌しながら26時間維持する。反応混合物を次にセライトを充填した焼結ガラスで濾過する。焼結ガラスを5cm³のジクロロメタンで3回洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下（2.7kPa）で温度約40℃にて濃縮する。70mgの白色結晶がこのようにして得られ、この生成物をプレートに付着させたシリカゲル（1mm厚ゲル、20×20c mプレート）でクロマトグラフィーにより10mg分画で精製する。ＵＶ線で所望生成物に対応する位置を確認した後、このゾーンをかき取り、そしてシリカを回収して焼結ガラス上で5cm³のジクロロメタンで10回、そして2cm³のメタノールで5 回洗浄する。濾液を合わせ、そして減圧下（0.27kPa）で40℃にて濃縮乾固する。28mgの（3R,4S）-3-ヒドロキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2 -アゼチジノンがこのようにして162℃で融解する白色結晶で得られ、その物理的特性は上記で得られた生成物と同一である。 3-ベンジルオキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンのＡ型およびＢ型混合物は上記のように操作するが、2.0gの（S）-N-ベンジリデン-（1-フェニルエチルアミン）および1.38gの2-ベンジルオキシアセチルクロライドから出発する。1.25gの3-ベンジルオキシ-4-フェニル-1-［1-（S）-フェニル］エチル-2-アゼチジノンの2つのジアステレオアイソマーの60/40モル比の混合物がこのようにして黄色い油状物として得られる。実施例２ 1gのメチル（2R,3S）-2-ヒドロキシ-3-［1-（S）-フェニル］エチルアミノ-3- フェニルプロピオネート、0.8gの無水安息香酸、14cm³のトルエンおよび0.2gの1 0（重量／重量）％活性炭担持パラジウムを25cm³の丸底フラスコに入れる。フラスコをアルゴンでフラッシュし、そして水素雰囲気下に置く。反応混合物を23時間、20℃で撹拌し、そして次に87℃で３時間撹拌する。冷却および焼結ガラスでの濾過により触媒を分離した後、トルエン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和する。有機層を10cm³の水で洗浄する。減圧下で濃縮乾固した後、残渣を10cm³のアセトンに溶解する。ワットマン（Whatman）フィルターで濾過し、そして濾液を10c m³のアセトンおよび10cm³のジクロロメタンで洗浄した後、有機相を合わせて減圧下で濃縮乾固する。0.8gの生成物がこのようにして得られ、その陽子核磁気共鳴分析では10％のメチル（2R,3S）-3-ベンゾイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートおよび86％のメチル（2R,3S）-3-（N-ベンゾイル-N-フェニル- 1-（S）-エチル）アミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートを含むことを示す。実施例３ 0.51gのメチル（2R,3S）-2-ヒドロキシ-3-［1-（S）-フェニル］エチルアミノ -3-フェニルプロピオネート、0.39gの無水安息香酸および7cm³のトルエンを、25 cm³の丸底フラスコに入れる。混合物を80℃で3時間加熱する。トルエンを減圧下で留去する。7cm³のメタノールおよび0.128gの10％活性炭担持パラジウム（50％の水を含有する）を加える。混合物を3時間15分加熱還流する。冷却後、触媒を焼結ガラスで濾過して除去する。濾液をアセトンですすぐ。有機相をワットマンフィルターで濾過し、そして減圧下で濃縮乾固する。残渣を15cm³の酢酸エチル/ トルエン混合物に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして次に10cm³の水で2回洗浄する。乾燥した後、減圧下で濃縮乾固し、0.4gの生成物を得、その陽子核磁気共鳴分析では56％のメチル（2R,3S）-3-ベンゾイルアミノ -2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートおよび33％のメチル（2R,3S）-3-（N- ベンゾイル-N-フェニル-1-（S）-エチル］アミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートを含むことを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：式中、Ａｒはアリール基を表し、そしてＲは水素原子またはフェニル基で場合によっては置換されてもよいアルキル基を表し、そしてＲ₁は場合によっては置換されてもよいフェニル基を表すか、あるいは式Ｒ₂−Ｏ−の基を表し、式中Ｒ₂は： −１−８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、３−６個の炭素原子を含むアルケニル基、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基または４− ６個の炭素原子を含むシクロアケニル基、これらの基はハロゲン原子ならびにヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基、ピペリジノおよびモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合によっては４-位で１−４個の炭素原子を含むアルキル基に、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含むフェニルアルキル基に置換されてもよい）、４−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含むアルケニル基、フェニル、シアノおよびカルボキシル基、およびアルキル部分が１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシカルボニルから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されてもよい、 −あるいはハロゲン原子、ならびに１−４個の炭素原子を含むアルキル基および１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基から選択される１つ以上の原子または基で場合によっては置換されてもよいフェニル基、 −あるいは１−４個の炭素原子を含む１つ以上のアルキル基で場合によっては置換されてもよい飽和または不飽和の５−もしくは６−員の窒素−含有複素環基を表す、のβ-フェニルイソセリン誘導体の製造法に関し、一般式：（Ｒ₁−ＣＯ）₂Ｏ式中、Ｒ₁は上記定義のものである、の無水物を水素の存存下で一般式：式中、ＡｒおよびＲは上記定義のものであり、そしてＰｈはハロゲン原子ならびに１−４個の炭素原子を含むアルコキシ基、１−４個の炭素原子を含むアルキルチオ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基およびニトロ基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基により場合によっては置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基を表す、の生成物と反応させることを特徴とする上記方法。２．水素および触媒の存在下で行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。３．触媒が活性炭担持パラジウムおよび活性炭担持二水酸化パラジウムから選択されることを特徴とする請求の範囲第２項記載の方法。４．１から５０barの間の水素圧で行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。５．１−４個の炭素原子を含む脂肪族アルコールおよび芳香族炭化水素ならびにその混合物から選択される有機溶媒中で行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。６．触媒の存在下で水素を使用して水素化分解に供される一般式：の生成物を得るために、一般式：（Ｒ₁−ＣＯ）₂Ｏ式中、Ｒ₁は請求の範囲第１項定義のものである、の無水物を一般式：式中、Ａｒ、ＲおよびＰｈは請求の範囲第１項定義のものである、の生成物と反応させることを特徴とする請求の範囲第１項定義のβ-フェニルイソセリン誘導体の製造法。７．一般式：式中、ＲおよびＲ₁は請求の範囲第１項定義のものであり、Ａｒはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）ならびにアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基で場合によっては置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基を表し、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基であると理解される、のβ-フェニルイソセリン誘導体の製造のための請求の範囲第１ないし第６項のいずれか１項記載の方法。８．一般式：式中、Ａｒはハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）ならびにアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基で場合によっては置換されてもよいフェニルまたはα-もしくはβ-ナフチル基を表し、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含み、そしてアリール基はフェニルまたはα-もしくは β-ナフチル基であると理解され、そしてＲ₄は水素原子またはアセチル基を表し、そしてＲ₁はハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイルおよびトリフルオロメチル基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を表し、アルキル基および他の基のアルキル部分は１−４個の炭素原子を含むか、あるいはＲ₁は基Ｒ₂−Ｏ−を表し、式中Ｒ₂は： −１−８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキル基、３−６個の炭素原子を含むアルケニル基、３−６個の炭素原子を含むシクロアルキル基または４− ６個の炭素原子を含むシクロアケニル基、これらの基はハロゲン原子ならびにヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含むジアルキルアミノ基、ピペリジノおよびモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合によっては４-位で１−４個の炭素原子を含むアルキル基に、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含むフェニルアルキル基に置換されてもよい）、３ −６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含むアルケニル基、フェニル、シアノおよびカルボキシル基、およびアルキル部分が１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシカルボニルから選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されてもよい、 −あるいはハロゲン原子、ならびに１−４個の炭素原子を含むアルキル基および１−４個の炭素原子を含むアルキルオキシ基から選択される１つ以上の原子または基で置換されてもよいフェニル基、 −あるいは１−４個の炭素原子を含む１つ以上のアルキル基で場合によっては置換されてもよい飽和または不飽和の４−ないし６−員の窒素−含有複素環基を表す、のタキサン誘導体の製造のための請求の範囲第１項記載の方法により得た生成物の使用。