PL168497B1 - Sposób wytwarzania taksolu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania taksolu o wzorze 3, w którym A i B niezależnieod siebieoznaczająatomywodorulubniższegrupyalkanoiloksylowe, alkenoiioksylowe, alkinoiloksylowelub aryloiloksylowe, albo ' -'A 1 B razem tworzą grupę okso, L i D niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe albo niższe grupy alkanoiioksylowe, alkenoiioksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, E i F niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiioksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo E i F razem tworzą grupę okso, G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową, albo G i M razem tworzą grupę oksiranową albo M i F razem tworzą grupę oksetanową J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, albo nizszą grupę alkanoiloksylową, aikenoiioksylową, alkln<^^l^l^^2^1l^'wąiubaryloiloksylową, albo I oznaczaatomwodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową alkenoiloksylową, alkinoiloksylowąlub aryloiloksylową,albo 11J razemtworzągrupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub nizszą grupę alkoksylową, alkanoiloksylową alkenoiloksylową, alkinoiloksylowąlub aryloiloksylową; P i Q niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższegrupyalkanoiloksylowe,alkenoiioksylowe,alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo P i Q razem tworzą grupę okso, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe 1 arylowe występujące w powyższych podstawnikach same lub w innych grupach zawierają do 10 atomów węgla, S oznaczagrupę hydroksylową;Toznaczaatom wodoru; U 1 V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, arylowe, podstawione grupy arylowe lub heteroarylowe, a W oznacza grupę arylową, podstawioną grupę arylową, heteroarylową nizszą grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, alkoksylową, alkenyloksylową, alkmyloksylową lub aryloksylową lub hetero£ulyloksyiową, przy czym występujące w nich grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe lub arylowe same lub w innych grupach zawierają do 15 atomów węgla, znamienny tym, że oksazynon o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę C6-15arylową, ewentualnie ...

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania taksolu.

Rodzina taksanu w grupie terpenów, do której należy taksol, wzbudza znaczne zainteresowanie zarówno w dziedzinie biologii, jak i chemii. Taksol jest obiecującym chemoterapeuty168 497 cznym środkiem do leczenia raka o szerokim zakresie aktywności przeciwbiałaczkowej i hamującej rozwój nowotworu, o strukturze przedstawionej wzorem 34.

W związku z taką aktywnością, taksol jest obecnie poddawany próbom klimznyym we Francji i Stanach Zjednoczonych Ameryki. Taksol do tych prób klinicznych otrzymuje się z kory kilku gatunków cisów. Jednakże w korze tych wolno rosnących wiecznie zielonych drzew taksol występuje w bardzo małych ilościach, co wywołuje obawę, że ograniczone dostawy taksoli nie zaspokoją potrzeb. W konsekwencji tego, chemicy w ostatnich latach usiłowali opracować syntetyczny sposób wytwarzania taksoli. Jednakże uzyskane wyniki nie były w pełni zadowalające.

Jeden z proponowanych sposobów syntezy jest skierowany na syntezę tetracyklicznego pierścienia taksanu z handlowych związków chemicznych. Z publikacji Holtona i in. w JACS 110, 6558 (1988) znana jest synteza taksuzyny z rodziny taksolu. Mimo uzyskanego postępu końcowa całkowita synteza taksolu jest jednak procesem wieloetapowym, długotrwałym i kosztownym.

W innym sposobie wytwarzania taksolu, opisanym przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988), stosuje się D-deacetylobakatynę III z rodziny taksolu, której strukturę przedstawia wzór 35.

10-deacetylobakatyna III jest łatwiej dostępna niż taksol, ponieważ można ją otrzymać z liści Taxus baccata. Według Greene i in., 10-deacetylobakatynę III przeprowadza się w taksol przez przyłączenie grupy acetylowej C10 i przyłączenie przy C13 P-amidoestrowego łańcucha bocznego na drodze estryfikacji alkoholu C-13 za pomocą kwasu P-amidokarboksylowego. Chociaż sposób ten obejmuje stosunkowo niewiele etapów, jednak. synteza kwasu β-amidokarboksylowego jest procesem wieloetapowym zachodzącym z niską wydajnością, a reakcja sprzęgania jest uciążliwa i także zachodzi z niską wydajnością. Jednakże ta reakcja sprzęgania jest etapem kluczowym, który jest niezbędny w każdej rozważanej syntezie taksolu lub jego biologicznie aktywnych pochodnych, ponieważ jak przedstawił do Wani i in. w JACS 93,2325 (1971) - obecność β-amidoestrowego łańcucha bocznego przy C13 jest niezbędna dla aktywności przeciwrakowej.

Główną trudnością w syntezie taksolu i innych potencjalnych środków przeciwnowotworowych jest brak łatwo dostępnego związku, który można byłoby przyłączyć do tlenu przy C13, aby uzyskać boczny łańcuch β-amidoestrowy. Rozwój w kierunku wytwarzania takich związków i sposobów ich przyłączania z wysoką wydajnością ułatwiłby syntezę taksolu i pokrewnych środków przeciwnowotworowych i pokrewnych środków przeciwnbwbtwbrowyśh ze zmodyfikowanym zestawem podstawników w pierścieniu lub ze zmodyfikowanym łańcuchem bocznym przy C13. To zapotrzebowanie zaspokaja nowy, łatwy do wytwarzania związek chemiczny, stanowiący prekursor łańcucha oraz skuteczny sposób wiązania go z tlenem Cl 3 zgodnie z wynalazkiem.

Wynalazek obejmuje sposób przyłączania nowego prekursora łańcucha bocznego ze stosunkowo wysoką wydajnością z wytworzeniem półproduktu do syntezy taksolu.

Zgodnie z wynalazkiem prekursor łańcucha bocznego stanowi oksazynon o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę C6-15arylową, ewentualnie podstawioną heteroarylową, Cusalkilową, C₂-15alkenylową, C₂-i5alkinylową lub grupę OR7, w której R7 oznacza grupę Cusalkilową, C 2-i5alkenylową, C2-15alkinylową, C6-15arylową lub heteroarylową; R2 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R 3 i R6 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy CM5alkilowe, C2-15alkenylowe, C2-i5alkinylowe, C6-i5arylowe ewentualnie podstawione i heteroarylowe.

Korzystnie oksazynon o wzorze 1 ma budowę przedstawioną wzorem 1A, w którym Ri, R3 i R₂ mają znaczenie wyżej podane. Korzystnie R₂ oznacza grupę etoksyetylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetylow^. Szczególnie korzystnie oksazynony przedstawione są wzorem 2, w którym Ri i R3 we wzorze 1A oznaczają rodniki fenylowe, R5 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę etoksyetylową. Zgodnie z regułami IUPAC nazwa oksazynonu o wzorze 2 brzmi 2,4-difenylo-5-( 1 -etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on.

Sposobem według wynalazku wytwarza się taksol o wzorze 3, w którym A i B niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe albo A i B razem oznaczają grupę okso, L i D niezależnie

168 497 od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy hydroksylowe, albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, E i F niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo E i F razem tworzą grupę okso, G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową, albo G i M razem tworzą grupę oksiranową, albo M i F razem tworzą grupę oksetanową, J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo I i J razem tworzą grupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową; P i Q niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo P i Q razem tworzą grupę okso, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe i arylowe występujące w powyższych podstawnikach same lub w innych grupach zawierają do 10 atomów węgla; S oznacza grupę hydroksylową; T oznacza atom wodoru; U i V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, arylowe, podstawione grupy arylowe lub heteroarylowe, a W oznacza grupę arylową, podstawioną grupę arylową, heteroarylową, niższą grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową, alkoksylową, alkenyloksylową, alkinyloksylową lub aryloksylową lub heteroaryloksylową, przy czym występujące w nich grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe lub arylowe same lub w innych grupach zawierają do 15 atomów węgla.

Grupy alkilowe w taksolu, same lub z innymi podstawnikami, stanowią korzystnie niższe grupy alkilowe zawierające 1-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Grupy te mogą zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, III-rz.butyl, heksyl itp.

Grupy alkenylowe w taksolu, same lub z wyżej wymienionymi podstawnikami, stanowią korzystnie niższe rodniki alkenylowe zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Grupy te mogą zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, heksenyl itp.

Grupy alkinylowe w taksolu, same lub z wyżej podanymi podstawnikami, stanowią korzystnie niższe rodniki alkinylowe zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 10 atomów węgla w całej grupie. Grupy te mogą zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, heksynyl itp.

Jako przykłady grup alkanoiloksylowych wymienia się grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp. Korzystną grupą alkanoiloksyklową jest grupa octanowa.

Grupy arylowe w taksolu, same lub z różnymi podstawnikami, zawierają 6-10 atomów węgla i obejmują np. fenyl, a-naftyl lub β-naftyl itp. Jako podstawniki wymienia się grupy alkanoksylowe, hydroksylowe, atomy chlorowca, rodniki alkilowe, arylowe, alkenylowe, grupy acylowe, acyloksylowe, nitrowe, aminowe, amidowe itp. Najbardziej korzystnym rodnikiem arylowym jest rodnik fenylowy.

Termin grupa aryloiloksylowa obejmuje aromatyczne grupy heterocykliczne, termin grupa arylowa obejmuje związki posiadające pierścień aromatyczny, w którym żaden człon nie jest heteroatomem, a termin grupa heteroarylowa obejmuje związki posiadające pierścień aromatyczny, w którym występuje heteroatom.

Korzystne znaczenia podstawników A, B, D, L, E, F, G, M, I, J, K, P, Q, S, T, U, V i W zebrane są w następującej tabeli 1.

168 497

Tabela 1

A i B razem tworzą grupę okso L=H D=OH E=H F=OAc G i M = CH2	A=H B=OAc L=OH D=H E=OAc F=H g=ch2 M=D (epoksyd)	A=OCOR B=H L=D=H E i F razem tworzą okso G=O M=CH2 (epoksyd)	A-B=H E=H F=O (oksetan) G i M razem tworzą okso	G=OAc M=CH2O (oksetan)	G=H M=CH2O (oksetan)
I=J=O	I=J=H	I=COPh J=H	I=COAr J=H
K=H P i Q razem tworzą okso	K=OH P=H Q=OAc	K=OR P=OCOR Q=H	K=OCOR P=O=H	K=OCOAr
S i T razem tworzą	S=H	S=H	S=OCOR	S=OR	S=OH S=H
okso	T=OCOR	T=OR	T=H	T=H	T=H T=HO
U=H	U=H	U=H	U=Ph	U=Ar	U=R U=V=H
V=R W=R	V=Ph W=Ph	V=Ar W=Ar	V=H	V=H	V=H

Przykładowe związki według wynalazku objęte wzorem ogólnym przedstawione są wzorami 4-29.

Sposobem według wynalazku taksol o wzorze 3 określonym powyżej wytwarza się przez reakcję oksazynonu o wzorze 1 określonym powyżej z alkoholem o wzorze 37, w którym A, B, E, F, G, I, J, K i M mają znaczenie wyżej podane, a X 2 i X 3, niezależnie, oznaczają grupy, które są niereaktywne wobec oksazynonu, w obecności trzeciorzędowej aminy jako środka aktywującego, a wytworzony p-amidoester przeprowadza się w taksol przez hydrolizę. Jako środek aktywujący stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, N-metyloimidazol i 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP). Na przykład oksazynony o wzorze 1 poddaje się reakcji ze związkami zawierającymi tetracykliczny układ taksanu i grupę Cl 3 hydroksylową, w obecności 4-dimetylo-aminopirydyny (DMAP), otrzymując substancję z grupą β-amidoestrową przez Cl 8.

Szczególnie korzystnie alkohol stanowi 7-0-trietylosililobakatyna III, którą można otrzymywać w sposób opisany przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988) albo innymi drogami. Jak podaje Greene i in., 10-deacetylo-bakatynę III przeprowadza się w 7-O-trietylosililo-bakatynę III zgodnie ze schematem 1, w którym we wzorze 31 R oznacza a) atom wodoru lub b) grupę COCH 3.

Korzystnie 10tdeacetylo-bakatynę III poddaje się reakcji z 20 równoważnikami (C2Hó)3 SiCl w temperaturze 23°C w atmosferze argonu w ciągu 20 godzin w obecności 50 ml pirydyny/mmol 10-deacetylo-bakatyny III, otrzymując jako produkt reakcji 7ttrietylosililOt10deacetylo-bakatynę III o wzorze 31, w którym R oznacza H (a) z wydajnością 84-86% po oczyszczeniu. Następnie produkt reakcji acetyluje się za pomocą 5 równoważników CH 3COCI i 25 ml pirydyny/mmol związku o wzorze 31 (a) w temperaturze 0°C w atmosferze argonu w ciągu 48 godzin, otrzymując z wydajnością 86 % 7-0-trietylosililo-bakatynę III o wzorze 31, w którym R oznacza cOcH 3 (b); Greene i in. w JACS 110, 5917 do 5918 (1988).

Zgodnie ze schematem 2, 7-0ttrietylosililo-bakatynę III o wzorze 3 1b poddaje się reakcji z oksazynonem o wzorze 2 w temperaturze pokojowej, uzyskując półprodukt taksolu, w którym grupy hydroksylowe C-7 i C-2' są odpowiednio chronione grupami trietylosililową i etoksyetylową. Grupy te poddaje się następnie hydrolizie w łagodnych warunkach tak, aby nie atakować wiązania estrowego ani podstawników taksolu. Syntezę taksolu z oksazynonu o wzorze 2 przedstawia schemat 2.

168 497

Chociaż reakcja przedstawiona na schemacie 2 dotyczy syntezy naturalnego taksolu, to można ją wykorzystać wprowadzając modyfikacje albo w oksazynonie albo w tetracyklicznym alkoholu, który może pochodzić ze źródeł naturalnych lub nienaturalnych, do wytwarzania innych syntetycznych taksoli, których wytwarzanie wchodzi również w zakres wynalazku.

Można też oksazynon o wzorze 1 przeprowadzać w - amidoester w obecności środka aktywującego i alkoholu innego niż 7-0-trietylosililo-bakatynaIII, uzyskując półprodukt taksolu. Syntezę taksolu można następnie prowadzić stosując powyższy półprodukt w odpowiedniej reakcji.

Oksazynonowe grupy alkilowe, same lub z różnymi podstawnikami określonymi powyżej, stanowią korzystnie niższe rodniki alkilowe zawierające 1 -6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Mogą one zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, III-rz. butyl, heksyl itp.

Oksazynonowe grupy alkenylowe, same lub z różnymi podstawnikami podanymi wyżej, stanowią korzystnie niższe rodniki alkenylowe, zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Rodniki te mogą zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, heksenyl itp.

Oksazynonowe grupy alkinylowe, same lub z różnymi podstawnikami podanymi wyżej, stanowią korzystnie niższe rodniki alkinylowe zawierające 2-6 atomów węgla w łańcuchu głównym i do 15 atomów węgla w całej grupie. Rodniki te mogą zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony i oznaczają np. etynyl, propynyl, butynyl, izobutynyl, heksynyl itp.

Jako przykłady oksazynonowych grup alkanoiloksylowych wymienia się grupę octanową, propionianową, masłową, walerianową, izomasłową itp. Korzystną grupą alkanoiloksylową jest grupa octanowa.

Oksazynonowe grupy arylowe, same lub z różnymi podstawnikami zawierają 6-15 atomów węgla i obejmują fenyl, α-naftyl lub β-naftyl. Podstawniki obejmują grupy alkanoksylowe, hydroksylowe, atomy chlorowca, grupy alkilowe, arylowe, alkenylowe, acylowe, acyloksylowe, nitrowe, aminowe, amidowe itp. Korzystnym rodnikiem arylowym jest fenyl.

Jak podano wyżej, R2 i R5 w oksazynonie o wzorze 1 mogą oznaczać grupę ORs, w której Rs oznacza grupę alkilową, acylową, ketalową, etoksyetylową (EE), 2,2,2-trichloroetoksyetylową lub inne grupy ochronne grupy hydroksylowej, takie jak acetale i etery, np. grupa metoksymetylowa (MOM), benzyloksymetylowa, estry, np. octany, karboniany, np. metylokarboniany itp. Różne inne grupy ochronne grupy hydroksylowej i sposób ich wytwarzania można znaleźć w Protective Groups in Organie Synthesis T. W. Greene, John Wiley a. Sons, 1981. Wybrane grupy ochronne grupy hydroksylowej powinny być łatwe do usuwania w warunkach dostatecznie łagodnych tak, aby nie rozbić wiązania estrowego i nie wpływać na inne podstawniki w półprodukcie taksolu. Korzystnie Rs oznacza grupę etoksylową lub 2,2,2-trichloroetoksymetylową, a najkorzystniej grupę etoksyetylową.

Korzystne znaczenie podstawników oksazynonu R1, R2, R3, R5, Ró, R7 i Rs są wymienione w następującej tabeli 2.

Tabela 2

R1=OR7	Rl=Ar	R1=p-MeOPh	R1=alkil	R1=alkenyl	R1=alkinyl	R1=H
R2=OR8 R3=Ph	R3=Ar	R3=p-MeOPh	R3=alkil	R3=alkenyl	R 3=alkinyl	R3=H
R5=H Ró=H R7=alkil R8=EE	R 7=alkenyl R8=alkil	R 7=alkinyl R8=OCOR	R 7=aryl R8=MOM	R 7=heteroaryl R8=Cl3CCH2OCH2

Ze względu na to, że oksazynon o wzorze 1, zawiera kilka asymetrycznych atomów węgla, może on występować w postać diastereomerycznych, racemicznych lub optycznie czynnych.

Oksazynony można wytwarzać z łatwo dostępnych materiałów zgodnie ze schematem 3. Jak wynika z tego schematu, -laktam o wzorze 32 przeprowadza się w kwas karboksylowy o

168 497 wzorze 33, który następnie przeprowadza się w oksazynon o wzorze 1. W schemacie 3 podstawniki mają znaczenie wyżej podane.

Kwas o wzorze 33, który jest N-acyloseryną, poddaje się reakcji z t-butanolanem metalu alkalicznego, w wyniku czego wytwarza się pierwszy związek przejściowy, który następnie poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu i wytworzony drugi związek przejściowy cyklizuje się do oksazynonu.

Kwas karboksylowy o wzorze 33 można też wytwarzać metodą opisaną przez Greene i in. w JACS 110, 5917 (1988), -laktamy o wzorze 32 można wytwarzać według schematu 4, w którym R1 i R3 oznaczają rodniki fenylowe, R5 i Ró oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę ORs, w której R§ oznacza grupę etoksyetylową. Jako reagenty (a) w reakcji według schematu 4 stosuje się trietyloaminę i CH 2CI2, a proces prowadzi się w temperaturze 25°C w ciągu 18 godzin; jako (b) stosuje się 4 równoważniki azotanu cerowo-amonowego i CH3Cn, a proces prowadzi się w temperaturze -10°C w ciągu 10 minut; jako (c) stosuje się KOH, tetrahydrofuran i wodę, a proces prowadzi się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut; jako (d) stosuje się eter etylowinylowy, tetrahydrofuran i kwas toluenosulfonowy jako katalizator, a proces prowadzi się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny; jako (e) stosuje się CH3L1 i eter i proces prowadzi się w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny.

Substancje wyjściowe są łatwo dostępne. I tak np. chlorek a-acyioksyacetylowy wytwarza się z kwasu glikolowego, następnie w obecności aminy trzeciorzędowej poddaje się cyklokondensacji z iminami otrzymanymi z aldehydów i p-metoksyaniliny i otrzymuje się 1 -p-metoksyfenylo-3-acyloksy-4-aryloazetydyn-2-ony.

Grupę p-metoksyfenylową można łatwo usunąć drogą utleniania za pomocą azotanu cerowo-amonowego, a grupę acyloksylową można poddawać hydrolizie w standardowych warunkach, podobnych do warunków wytwarzania 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-onów.

Grupę 3-hydroksylową można chronić za pomocą różnych znanych grup ochronnych, takich jak grupa 1-etoksyetylową. Korzystnie racemiczny 3-hydroksy-4-aryloazetydyn-2-on rozszczepia się na czyste enancjomery przed zabezpieczeniem przez rekrystalizację odpowiednich 2-metoksy-2-(trifluorometylo)-fenylooctanów i do wytwarzania taksolu stosuje się tylko enancjomer prawoskrętny. W każdym przypadku 3-(1-etoksy-etoksy)-4-fenyloazetydyn-2-on można przeprowadzać w (B-laktam o wzorze 32 przez traktowanie zasadą, korzystnie n-butylolitem, i chlorkiem aroilu w temperaturze -78°C lub poniżej.

Następujące przykłady bliżej ilustrują wynalazek.

Przykład I. Taksol. Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 77 mg (0,218 mmoli) (-)-cis-2,4-difenylo-5-(l-etoksyeloksy)-4.5-dihydro-L3-ok.sa7.yn-6-onu-2.40 mg (0,057 ramoli) 7-0-trietylosililo-bakatyny III, 6,9 mg (0,057 mmoli) 4(dimetyloamino(pirydyny (DM.AP) i 0,029 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin, po czym rozcieńcza 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluentu octanu etylu/heksanu i następnej rekrystalizacji z octanu etylu /heksanu otrzymuje się 46 mg (77%) 2’-0-(1etoksyetylo)-7(0-trietylosililO(taksolu w postaci około 2:1 mieszaniny diastereomerów i 9,3 mg (23%) 7-0-trietylosililo-bakatyny III. Wydajność w stosunku do zużytej 7(0-trietylosililo-bakatyny III jest ilościowa.

Próbkę 5 mg 2’-(l-^c:tc^k^^\ettylo)-7-0-ti^iety]osililo-taksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 godzin i rozcieńcza 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 3,8 mg (około 90%) taksolu, który jest identyczny pod każdym względem z autentyczną próbką.

Przykład II. N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-taksol.

Reakcję prowadzi się według schematu 5.

Z-III-rz.butoksy-O-fenylo-S-O-etoksyetoksy^^-dihydro-l^-oksazyn^-on.

168 497

Do roztworu 409 mg (1,16 mmoli) N-III-rz.butoksykarbonylo-0-( 1-etoksyetylo)-3-fenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 261 mg (2,33 mmoli) stałego III-rz.butanolanu potasu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się w 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 235 mg (70%) 2-III-rz.butoksy-4-fenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-l,3-oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.

N-debenzoilo-N-HI-rz.-butoksykarbonylo-taksol.

Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 73 mg (0,218 mmoli) 2-III-rz.butoksy-4-fenylo-5-(l-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu, 40 mg (0,057 mmoli) 7-0trietylosililo-bakatyny III, 6,9 mg (0,057 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 0,029 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin i rozcieńcza 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu jako eluentu i przekrystalizowania z octanem etylu/heksanu otrzymuje się 44 mg (73%) N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-2’-(l-etoksyetoksy)-7-0-trietylosililotaksolu w postaci około 1:1 mieszaniny diastereomerów i 9,3 mg (23%) 7-0-trietylosililo-bakatyny III.

Próbkę 5 mg N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-2’-(etoksyetoksy)-7-0-trietylosililo-taksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 godzin i rozcieńcza 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 3,8 mg (około 90%) N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylotaksolu.

Przykład III. N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-2’-(l-etoksyetylo)-3’-fenylotaksol.

Reakcję prowadzi się według schematu 6.

2-III-rz.butoksy-4,4-difeny lo-5-( 1 -etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-on.

Do roztworu 497 mg (1,16 mmoli) N-III-rz.butoksykarbonylo-0-( 1 -etoksyetylo)-3,3-difenyloizoseryny w 20 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 261 mg (2,33 mmoli) stałego III-rz.butanolu potasu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się roztwór 134 mg (1,16 mmoli) chlorku metanosulfonylu w 3,2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 80 ml heksanu i octanu etylu i roztwór ten ekstrahuje się 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu i 10 ml solanki. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 243 mg (59%) 2-III-rz.butoksy-4,4-difenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3oksazyn-6-onu w postaci bezbarwnego oleju.

N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-3’-fenylo-taksol.

Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 90 mg (0,218 mmoli) 2-III-rz.butoksy-4,4-difenylo-5-(1-etoksyetoksy)-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu, 40 mg (0,057 mmoli) 7-0-trietylosililo-bakatyny III, 6,9 mg (0,057 mmoli) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 0,029 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin i rozcieńcza 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu jako eluentu i przekrystalizowania z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 44 mg (66%) N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-2’-(1-etoksyetylo)-3’-fenylo-7-0-trietylosililo-taksolu w postaci około 3:1 mieszaniny diastereomerów.

Próbkę 5 mg N-debenzoilo-N-III-rz.butoksykarbonylo-2’-(1-etoksyetylo)-3’-fenylo-7-0trietylosililo-taksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje się 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu

168 497 kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut i rozcieńcza 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahuje się 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 4,0 mg (około 90%)N-deóenzoilo-N-IΠ-rz.butoksykarbonylo-3’-fenylo-taksolu.

Przykład IV. 3’-metylotaksol.

Do niewielkiego naczynia reakcyjnego wprowadza się 77 mg (0,218 mmoli) 2,4-difenylo-5-(1-etoksyetoksy)-5-metylo-4,5-dihydro-1,3-oksazyn-6-onu, 40 mg (0,057 mmoli) 7-0-trietylosililo-bakatyny III, 6,9 mg (0,057 mmoli) .-dimetyloaminopirydyny (DMAP) i 0,029 ml pirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin i rozcieńcza 100 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu ekstrahuje się 20 ml 10% wodnego roztworu siarczanu miedzi, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy, eluując octanem etylu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/heksanu jako eluentu i przekrystalizowania z octanu etylu/heksanu otrzymuje się 32 mg (53%) 2’-(l-etoksyetylo)-3’-metylo-7-0-trietylbsililb-taksolu w postaci około 1:1 mieszaniny diastereomerów.

Próbkę 5 mg 2’-(1-etoksyetylo)-3’-metylb-7-0-trietylosililb-taksolu rozpuszcza się w 2 ml etanolu i dodaje się 0,5 ml 0,5% wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 godzin i rozcieńcza 50 ml octanu etylu. Roztwór ekstrahuje się 20 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem i otrzymuje się 3,9 mg (około 90%) 3’-metylb-taksolu.

Ze względu na liczne zmiany, których można dokonywać w powyższych kompozycjach i procesach nie odchodząc od istoty wynalazku, rozumie się, że wszystkie przedmioty wyżej opisane należy traktować w sensie ilustratywnym a nie w sensie ograniczającym.

168 497

O Ar O \

ΛΛλη.....Η

OAc

R V ^O< -OH

H OH

HO =H\ ,

Ph-^° ^?V-O ^Ph~l)^OAc

WZÓR 6

O Ph O _{x R}VUo>

OAc _#O

H OH HO'

Ph—ÓAc

WZÓR 7 °

O R O Ph ^N^S^OOAc ,O

H OH

HOJló . ^Ph-^OAĆ° WZOR 8

168 497

WZÓR 1

O, ^P

κ ιψ/Π'Έ

M F

WZÓR 3

O Ar O

Ph^N^^O· .I '

OAc,

WZ OR 1 A

Η ^OH ΗΟΓΑΥ .

Ph^°c^O O

WZÓR 4

O Ph O Ar^N-^S^O··

H ÓH |_j.

OAc

^Phą°okV°

WZÓR 5

WZÓR 2

168 497

OCOR

O Ar Ο \ ^C Ο „A Α^_ο.

^ΟΗ Η’οίΑ)

POAc °

Ph^

WZÓR 12

Ο Ar Ο

R Ν'

OAc

Η ΟΗ

ΗΟ; Η>

Ó OAc

WZÓR 14

168 497

168 497

ο ^ΑΓ °

.....OCOR a oh mlq ^Ph-^P ÓAc“° WZÓR 20

168 497

168 497

Ph^N

168 497

O Ar Ο

R^S\j^Y^O

I

Η OH

OAc

WZÓR 28

A Η, .

Ph-P OCOR

O

O Ph O

R^N^^Y^O'· I ;

H OH

OAc

ó ^H' Ph-P WZÓR 29 °

OCOR

HO--

OCOCH₃

OH /35H5N

2.CH₃COa_iC₅H₅N rt/X5o

CH>/— / Λ-Ο / OCOCH3 c₆h₅oco ^j

WZÓR 30

Schemat 1

WZÓR 31

168 497

RR/

O Ró^3 9

-«2

R3R5

WZÓR 32

KOH

R.

N A ΌΗ H ^R2R5 WZÓR 33

KOJ Bu

ĆH₃SO₂Cl

Schemat 3

168 497 c₆h₅conh o

Λ2Λ ^ιυοΐΊ9 DN cu 3' - ΐ O'03 'lyHJ⁹/' Z CaHc Λ \14 A -^β O.

^{0 0} OH 4^07 >> HO/HM

C₆H₅OCO''^Ac°2(T^O WZÓR 34

OH

WZÓR 35

OAc

HO

HO / PhCOÓ

OAc WZÓR 36

K ą\'E ^lJG \l E

WZÓR 37

Schemat 4

Schemat 5

168 497

Schemat 6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania taksolu o wzorze 3, w którym A i B niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo A i B razem tworzą grupę okso, L i D niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy hydroksylowe albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, E i F niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo E i F razem tworzą grupę okso, G oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową lub niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo G i M razem tworzą grupę okso lub grupę metylenową, albo G i M razem tworzą grupę oksiranową, albo M i F razem tworzą grupę oksetanową, J oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo I oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo niższą grupę alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową, albo I i J razem tworzą grupę okso, K oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, alkanoiloksylową, alkenoiloksylową, alkinoiloksylową lub aryloiloksylową; P i Q niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkanoiloksylowe, alkenoiloksylowe, alkinoiloksylowe lub aryloiloksylowe, albo P i Q razem tworzą grupę okso, przy czym grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe i arylowe występujące w powyższych podstawnikach same lub w innych grupach zawierają do 10 atomów węgla; S oznacza grupę hydroksylową; T oznacza atom wodoru; U i V niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, arylowe, podstawione grupy arylowe lub heteroarylowe, a W oznacza grupę arylową, podstawioną grupę arylową, heteroarylową, niższą grupę alkilową, atkenylową lub alkinylową alkoksylową, alkenyloksylową, alkinyloksylową lub aryloksylową lub heteroaryloksylową, przy czym występujące w nich grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe lub arylowe same lub w innych grupach zawierają do 15 atomów węgla, znamienny tym, że oksazynon o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę Có-15arylową, ewentualnie podstawioną heteroarylową, CMsalkilową, Cż-isalkenylową, C2-i5alkinylową łub grupę OR7, w której R7 oznacza grupę Cusalkilową, C2-15alkenylową, C2-i5alkinylową, Ce narylową lub heteroarylową; R2 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R3 i Ró niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Cnsalkilowe, C2-15alkenylowe, C2-i5alkinylowe, Ce-narylowe ewentualnie podstawione i heteroarylowe, poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze 37, w którym A, B, E, F, G, I, J, K i M mają znaczenie wyżej podane, a Χ2 i X3, niezależnie, oznaczają grupy, które są niereaktywne wobec oksazynonu, w obecności trzeciorzędowej aminy jako środka aktywującego, a wytworzony β-amidoester przeprowadza się w taksol przez hydrolizę.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek aktywujący stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, N-metyloimidazol lub 4-dimetyloaminopirydynę.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się alkohol o wzorze 36, w którym R 4 oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się oksazynon o wzorze 1, w którym R1 i R3 oznaczają grupy fenylowe, Ró oznacza atom wodoru, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1.