FI102746B - Jodattuja, ei-ionisia yhdisteitä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä varjoaineita - Google Patents
Jodattuja, ei-ionisia yhdisteitä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä varjoaineita Download PDFInfo
- Publication number
- FI102746B FI102746B FI914114A FI914114A FI102746B FI 102746 B FI102746 B FI 102746B FI 914114 A FI914114 A FI 914114A FI 914114 A FI914114 A FI 914114A FI 102746 B FI102746 B FI 102746B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- ppm
- hydroxy
- formula
- dihydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
x 102746
Jodattuja, ei-ionisia yhdisteitä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä varjoaineita Tämä keksintö koskee yhdisteitä, joita voidaan 5 käyttää varjoaineina radiografiässä.
Jodibentseeniyhdisteet, jotka sisältävät useita jodiatomeja bentseenirenkaassa, tavallisesti 3 jodiatomia bentseenirengasta kohti, ja monia erilaisia muita substi-tuentteja, on käytetty pitkän aikaa varjoaineina. Nämä 10 muut substituentit ovat farmakologisesti hyväksyttäviä ryhmiä, jotka mahdollistavat yhdisteiden antamisen ihmiselle ja eläimille. Yleisesti puhuen, nämä substituentit valitaan toisaalta riittävän vesiliukoisuuden antamiseksi yhdisteelle, niin että niitä voidaan antaa vesiliuoksena, 15 ja toisaalta sellaisen siedettävyyden antamiseksi näille yhdisteille, joka on riittävä niiden käyttämiseksi ihmiselimistössä.
Tätä tarkoitusta varten on ehdotettu ei-ionisia rakenteita, eli jodibentseenijohdannaisia, joissa on ei-20 ionisia substituentteja.
Näin ollen patenttijulkaisussa FR-A-2 053 037 esitettiin karbamoyylijodibentseeniyhdisteitä, jotka sisältävät yhteensä vähintään yhden N-hydroksialkyyliryhmän ja vähintään kaksi hydroksiryhmää.
25 Esimerkkinä tästä luokasta on yhdiste metritsamidi, *:··· jolla on kuitenkin osoitettu olevan rajoitettu stabiili- suus.
· ·
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 89 401 509.8 kuvataan ei-ionisia yhdisteitä, joita ihmiselimistö sie- • · · 30 tää hyvin ja jotka osoittavat hyvää stabiilisuutta vesi- • · · • · · liuoksessa. Nämä yhdisteet vastaavat kaavaa: ·:··: f3
C0-N-R
; - 'Φ CO 1
I ______ OH
CH . £
^CH20H
2 102746 jossa Rx on kaavan - N - CO - R, I 5 R6 5 mukainen ryhmä, jossa R5 on valittu Ci-C^-alkyylistä, Ci-C^ hydroksialkyylistä tai C1-C4-polyhydroksialkyylistä, R6 on valittu vedystä, C1-C4-alkyylistä, Ci-C^hydroksi-alkyylistä tai C1-C4-polyhydroksialkyylistä tai kaavan 10
Ho I 8 - CO - N - R? mukainen ryhmä, jossa R7 on valittu C1-C4-hydroksialkyylistä 15 tai C1-C4-polyhydroksialkyylistä,
Re on valittu vedystä tai C1-C4-alkyylistä, R2 on valittu vedystä, C1-C4-hydroksialkyylistä tai C^C^ polyhydroksialkyylistä, R3 on valittu vedystä tai C1-C4-alkyylistä ja 20 R4 on valittu vedystä, C1-C4~alkyylistä, C1-C4-hydroksial- kyylistä tai C1-C4-polyhydroksialkyylistä.
Julkaisuissa US 4 396 598, EP 15 867 ja DE 3 429 949 on kuvattu 5-amido-2,4,6-trijodi-isoftaaliamide-ja, joiden 1- ja 3-asemassa olevat amidoryhmät on substi-25 tuoitu alemmilla alkyyliryhmillä, jotka voivat olla hyd- ·:**: roksyloituja, ja joiden 5-asemassa oleva amidoryhmä on :*·*; substituoitu joko hydroksialkyyli- tai alkoksialkyyliryh- millä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sen sijaan sub-stituoituja 5-asemassa (HOCH2)2CH-radikaalilla, mikä saa • · « 30 aikaan molekyylin huomattavasti parantuneen stabiilisuuden • · ·
*. verrattuna mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin (vrt. FI
89 2681).
Läheistä tekniikan tasoa edustavat myös julkaisusta *·# FI 89 2681 tunnetut yhdisteet. Keksinnön mukaisilla yhdis- 102746 3 teillä on havaittu huomattavasti parempi vesiliukoisuus tästä julkaisusta tunnettuihin yhdisteisiin nähden.
Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota uusia yhdisteitä, jotka kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 ryhmään, joille on luonteenomaista sekä hyvä stabiilisuus että hyvä liukoisuus vesipitoiseen väliaineeseen.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on seuraava yleinen kaava: , o CH3 10 I 3
CON-R
Vr1 ““Vc-hn-V^oon-b HO^ § | CH3 15 jossa R on valittu 2,3-dihydroksipropyylistä tai 1,3-di-hydroksi-2-propyylistä.
Yksi keksinnön mukaisista yhdisteistä on 5-[3-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)-propioniamido]-N,N'-di-2 0 metyyli-N,N1-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidi, eli kaavan CH3 25 i j OH 0H (A) :*·* ·' CNH ^y^ON^ Oh\h "^1 l • * · 7
· · -J
30 • 9 · • · · mukainen yhdiste.
*·**· Toinen keksinnön mukainen yhdiste on 5- [3-hydroksi- t 2- (hydroksimetyyli-propioniamido] -N,N1 -dimetyyli-Ν,Ν1 -bis-(1,3-dihydroksi-2-propyyli-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidi, 35 joka vastaa alla olevaa kaavaa: 4 102746 ch3
I y-OH
CON—( 1 ^-0« (B) 5 ζ(ρΧ
H°—\ /—0H
HO || 1 I '“OH
O ch3 10 Nämä kaavat eivät ainoastaan kata rasemaatteja, vaan myös kaikki stereoisomeerit, jotka liittyvät asymmetrisen hiilen läsnäoloon ja tiettyjen sidosten rotaation estymiseen johtuen jodiatomien aiheuttamasta eteerisestä esteestä.
15 Odottamattomasta, kaavan A mukaiselle yhdisteelle on luonteenomaista parempi liukoisuus vesipitoiseen väliaineeseen kuin edellä mainitun eurooppalaisen patenttihakemuksen esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä eli 5-[3-hyd-roksi-2-(hydroksimetyyli)-N-( 2,3-dihydroksipropyyli )propi-20 oniamido]-N’,N"-bis-(2-hydroksi-etyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidilla.
Edelleen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etuna, verrattuna edellä mainitun patenttihakemuksen esimerkin 1 ' mukaiseen yhdisteeseen, että ne ovat helpommin saatavis- 25 sa, koska ne eivät vaadi lopussa N-alkylaatiovaihetta, ..!!* josta aiheutuu puhdistusongelmia teollisuusmittakaavassa.
*·’*· Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan saada mene- :T: telmän mukaisesti, jossa: a) kaavan 30 *.··· C0C1 • · · 'Jy«
YoT (id R-C-HN-^V^^COCl 35 " ’ ; 0 1 5 102746 mukainen diasyylikloridi, jossa R' merkitsee -CH-(CH2OH)2-ryhmää, jonka hydroksiryhmät on suojattu, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, joka on valittu l-(N-metyyliami-no)propaani-2,3-diolista ja 2-(N-metyyliamino)propaani-5 1,3-diolista, kaavan f 3 f°-N-R (III) 10 W fH3
«'-c-hn-^v^co-n-R
0 I
mukaisen yhdisteen tuottamiseksi, ja b) poistetaan suojaryhmät R'-ryhmästä.
15 Kaavan II mukaiset yhdisteet on kuvattu julkaisussa FR-A-2 632 304.
Tämä keksintö koskee myös varjoaineita, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Näitä varjoaineita käytetään ihmisissä ja eläimissä 20 radiologisiin tarkoituksiin.
Keksinnön mukaisten varjoaineiden edullinen farmaseuttinen muoto käsittää yhdisteiden vesipitoiset liuokset.
Vesipitoiset liuokset sisältävät tavallisesti yh-25 teensä 5-100 g keksinnön mukaista yhdistettä 100 ml:ssa ja ..'.V tällaisten liuosten injektoitava tilavuus vaihtelee taval- lisesti 1 ml:sta 1000 ml:aan.
: : Keksinnön mukaisten yhdisteiden vesipitoiset liuokset voivat myös sisältää tiettyjä lisäaineita, sellaisia 30 kuten: • · · • »
- natriumkloridi konsentraatioina välillä 0,1-10 mM
• · ·
- dinatrium-EDTA konsentraatioina välillä 0,1-2 mM
» - natriumsitraatti konsentraatioina välillä 0,1-
10 mM
6 102746 - hepariini annoksina välillä 10 ja 100 yksikköä 100 ml:ssa liuosta.
Näitä yhdisteitä voidaan antaa kaikilla tavallisilla jodatuille ei-ionisille varjoaineille käytetyillä ta-5 voilla. Näin ollen niitä voidaan antaa enteraalisella tai parenteraalisella tavalla (intravenoosinen tai intra-arte-riaalinen tapa, onkaloiden samentaminen), erityisesti lukinkalvon alle.
Esimerkki tämän keksinnön mukaisesta koostumuksesta 10 annetaan alla.
Koostumus
Keksinnön mukainen yhdiste A 65 g
Vesi injektoitavaa valmistetta varten 15 QS 100 ml
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 5-[3-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)-propioniamido]-20 N,N'-dimetyyli-N,N'-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)- 2,4,6-trijodi-isoftaaliamidin valmistus a) 5-[2-isopropyyli-1,3-dioksaani-5-karboksiamido]- N,N'-dimetyyli-N,N'-bis-(2,3-dihydroksipropyyli)-‘ 2,4,6-trijodi-isoftaaliamidin valmistus * ‘ 25 74 g (98 mmoolia) 5-[2-isopropyyli-1,3-dioksaani-5- karboksiamido] - 2,4,6-trijodi-isoftaaloyylidikloridia *”*· suspendoidaan 300 mlraan isopropanolia, joka sisältää 41 ml (294 mmoolia) trietyyliamiinia. 31 g (295 mmoolia) N-metyyli-aminopropaani-2,3-diolia lisätään tipoittain. .·.·. 30 Sekoittamista jatketaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa.
Trietyyliamiinivetykloridi poistetaan suodattamalla.
• · ·
Suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös siirretään veteen ja eluoidaan ΟΗ'-hartsista IRA 67.
7 102746
Haihduttamisen jälkeen tuote puhdistetaan kuljettamalla silanoidun piidioksidin (Kieselgel 60 Merck) läpi veden ollessa eluenttina.
Kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 60 g val-5 koista jauhetta saannolla 68,5 %. Jodimääritys: 96,4 % HPLC-puhtaus: 97 % Hypersil CB 25 cm 5 pm
NaH2P04 0,01 M 60 Metanoli 40 TLC Si02, Rf. 0,12 10 0,25 0,30 0,36
Eluentti CHC13 55, MeOH 30, NH3H20 10 NMR (DMSO) *H 200 MHz 0,9 ppm (dupletti) CH3 (6H); 2,8 ppm (singletti) N-CH3 15 (3H); 3 ppm (singletti) N-CH3 (3H); 3,3 ppm (multipletti) N-CH2 ja CH (5H); 3,5-3,9 ppm (multipletti) CH2 ja CH (8H); 4,3 ppm (kvadrupletti) CH (3H); 4,6 ppm (tripletti) OH (2H); 4,7 ppm (dupletti) OH (2H); 10,2 ppm (laajentunut multipletti) NH (1H).
20 b) 5-[3-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)-propioniami- do]-N,N'-dimetyyli-N,N'-bis-(2,3-dihydroksipropyy-li )-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidin valmistus 45 g (50,6 mmoolia) a):ssa kuvattua yhdistettä liuotetaan 101 ml:aan (10 ekv.) 5 N vetykloorihappoa. Se-25 koitusta jatketaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos • · · ··.: suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu kiinteä aine ***** siirretään 100 ml:aan etyylieetteriä, suodatetaan ja elu- • · · ·' oidaan silanoidusta piidioksidista (Kieselgel 60 Merck) vedellä. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 38 g val-30 koista jauhetta.
• · .*:·. Saanto = 90 % • · · • # Jodimääritys: 98,3 % HPLC-puhtaus 98 % Hypersil C8 25 cm 5 μ NaH2P04 0,01 M 95 35 MeOH 5 8 102746 TLC Si02 Rf 0,56 0,63 0,67
Eluentti CHC13 55, MeOH 30, NH3H20 10 5 NMR (DMSO) ^ 200 MHz 2,7 pm (multipletti) CH (1H); 2,85 ppm (laajentunut sing-letti) N-CH3 (3H); 3,08 (huonosti hajaantunut dupletti) N-CH3 (3H) ; 3,10-3,35 ppm (multipletti) N-CH2; 3,45 ppm (kvadrupletti) CH2 (4H); 3,6-4 ppm (multipletti) OH (6H); 10 9,9 ppm (multipletti) NH (1H).
Esimerkki 2 5-[3-hydroksi-2 -(hydroksimetyyli)-propioniamido]-N,N'-dimetyyli-N,N'-bis-(1,3-dihydroksi-2-propyy-li)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidin valmistaminen 15 a) 5-(2-isopropyyli-l,3-dioksaani-5-karboksiamido)- N, N1-dimetyyli-N,Ν'-bis-(1,3-dihydroksi-2-propyy-li)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidin valmistus 1,46 g (13,9 mmoolia) N-metyyli-aminopropaani-1,3-diolia (syntetisoitu eurooppalaisen hakemusjulkaisun EP-A-20 025 083 mukaisesti, hakija EPROVA A.G.) liuotetaan seok seen, joka muodostuu 20 ml:sta Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 2 ml:sta (114,4 mmoolia) trietyyliamiinia. 3,5 g (4,65 mmoolia) 5-(2-isopropyyli-l,3-dioksaani-5-karboksi-amido)-2,4,6-trijodi-isoftaaloyylidikloridia lisätään 25 osissa. Sekoitusta jatketaan 3 tuntia 30 °C:ssa, sen jäl-keen 12 tuntia huoneenlämpötilassa.
«
Trietyyliamiinivetykloridi poistetaan suodattamal- • ' · : i la.
Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään 30 seoksessa, joka muodostuu 20 ml:sta isopropanolia ja 200 ml:sta etyylieetteriä.
• Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 3,6 g valkoista jauhetta saannolla 87 %.
TLC Si02 Rf 0,16 35 0,28 9 102746
Eluentti tolueeni 60 - metyylietyyliketoni 35 - muurahaishappo 25.
NMR (DMSO) 3H: 200 MHz.
0,9 ppm (dupletti) CH3 (6H); 1,7 ppm (multipletti) CH (1H); 5 2,7 ppm (singletti) N-CH3 (3H) Z-isomeeri; 2,99 ppm (sing- letti) N-CH3 (3H) E-isomeeri; 3,4-4 ppm (multipletti) CH, CH2 (15H); 4,8 ppm (multipletti) CH2OH (4H); 10,2 ppm (multipletti) NH (1H).
b) 5-[3-hydroksi-2-(hydroksyylimetyyli-propioni-10 amido] -N,N' -dimetyyli-N,N' -bis-( 1,3-dihydroksi-2- propyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidin valmistus 3 g (3,4 mmoolia) a):ssa kuvattua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan (15 ekv.) 5 N vetykloorihappoa. Sekoittamista jatketaan 3 tuntia 45 °C:ssa, sen jälkeen 12 tun-15 tia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös siirretään 50 mitään etyylieetteriä, suodatetaan, jonka jälkeen se liuotetaan 50 ml:aan vettä ennen kuin se eluoidaan H*-hartsista (IRN 77) ja ΟΗ'-hartsista (IRA 68).
Kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan 1,7 g val-20 koista jauhetta saannolla 60,7 %.
Jodipuhtaus: 98,4 % ; TLC Si02 Rf 0,26 0,33 0,45 25 Eluentti butanoli 50, vesi 25, etikkahappo 11.
...T NMR (DMSO) XH 200 MHz.
2,7 ppm (laajentunut singletti) N-CH3 (3H), Z-isomeeri; • * · Y · 3 ppm (laajentunut singletti) N-CH3 (3H), E-isomeeri; 3,3-
4,05 ppm (heikosti hajaantunut multipletti) CH, CHjOH :Y; 30 (15H); 4,45 ppm (heikosti hajaantunut multipletti) CH2OH
(6H); 9,8 ppm (multipletti) NH (1H).
NMR (DMSO)13 C 200 MHz.
• ' ' 170,6 ppm (2 C); 172 ppm (1 C); 149 ppm (C,-C);
I I II
35 0 0 0 145 ppm (Ca1-NH ); 100-98-90 ppm (CAr-I); 61-57-52 ppm (C-H); 59,1-59,9 ppm (CH2-0H); 32,8-30,1 ppm (CH3-N).
10 102746
Patenttivaatimukset 1. Kaavan _ ch3 5 I d CON-R m vV'
hho—s. JL X
V-c-HN y caN-R □o / n I i 10 0 I ch3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R on valittu 2,3-dihydroksipropyylistä ja 1,3-dihydroksi-2-propyy-listä.
15 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että se on 5-[3-hydroksi-2-(hydroksi-metyyli )-propionamido] -N,N'-dimetyyli-Ν,Ν'-bis-(2,3-dihyd-roksipropyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, t u n -20 n e t t u siitä, että se on 5-[3-hydroksi-2-(hydroksi- metyyli)-propionamido]-N/N' -dimetyyli-Ν,Ν' -bis-( 1,3-dihyd-roksi-2-propyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidi.
4. Menetelmä kaavan ·: CH3 25 i ύ
·:· CON-R
···· I
”··: (I) :T: H0^ JL 1 V-C-HN-^V^CO-N-R HO—^ " 1 i 30 0 I CH3 • · • · · • · · • · · • # mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on valittu 2,3-dihydroksipropyylistä ja 1,3-dihydroksi-2-pro-pyylistä, tunnettu siitä, että 35 a) kaavan n 102746 coci (11)
5 , ToT
R-C-HH/\/Ncocl O I
mukainen diasyylikloridi, jossa R' esittää -CH-(CH2OH)2-10 ryhmää, jonka hydroksiryhmät on suojattu, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, joka on valittu l-(N-metyyliami-no)-propaani-2,3-diolista ja 2-(N-metyyliamino)-propaani- 1,3-diolista, jolloin muodostuu kaavan
CH
15 , 3 C0-N-.R (III) R-C-HN/^V^V'C0~n- r 20 Oi mukainen yhdiste, jossa R' merkitsee samaa kuin diasyyli-kloridin (II) yhteydessä on määritelty ja R on 2,3-dihyd-roksipropyyli tai 1,3-dihydroksi-2-propyyli, ja b) suojaryhmät poistetaan R’-ryhmästä.
25 5. Varjoaine, tunnettu siitä, että se si- ♦ » · ···'· sältää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä.
*·**· 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen varjoaine, t u n- V · n e t t u siitä, että se sisältää 5-[3-hydroksi-2-(hyd- roksimetyyli)-propionamido]-N,N'-dimetyyli-N,N'-bis-(2,3-30 dihydroksipropyyli)-2,4, 6-trijodi-isoftaaliamidia.
• · 7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen varjoaine, t u n-• . n e t t u siitä, että se sisältää 5-[3-hydroksi-2-(hyd- roksimetyyli)-propionamido]-N,N'-dimetyyli-N,N *-bis-(1,3-dihydroksi-2-propyyli)-2,4,6-trijodi-isoftaaliamidia.
12 102746 8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen varjoaine, tunnettu siitä, että se muodostuu yhdisteen vesiliuoksesta.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen varjoaine, t u n-5 n e t t u siitä, että se muodostuu yhdisteen vesiliuoksesta.
• * * • · · · • · • · · • · ·
• I I
• · « « « • · · • · I»· • · · • · ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9000106A FR2656865B1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| FR9000106 | 1990-01-05 | ||
| PCT/FR1990/000969 WO1991009836A1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-12-28 | Composes non ioniques iodes, leur procede de preparation et produits de contraste en contenant |
| FR9000969 | 1990-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914114A0 FI914114A0 (fi) | 1991-09-02 |
| FI914114A FI914114A (fi) | 1992-06-29 |
| FI102746B1 FI102746B1 (fi) | 1999-02-15 |
| FI102746B true FI102746B (fi) | 1999-02-15 |
Family
ID=9392557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914114A FI102746B (fi) | 1990-01-05 | 1991-09-02 | Jodattuja, ei-ionisia yhdisteitä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä varjoaineita |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437144B1 (fi) |
| JP (1) | JP2529032B2 (fi) |
| KR (1) | KR100194506B1 (fi) |
| AT (1) | ATE114639T1 (fi) |
| CA (1) | CA2050334C (fi) |
| CZ (1) | CZ283986B6 (fi) |
| DE (1) | DE69014581T2 (fi) |
| DK (1) | DK0437144T3 (fi) |
| ES (1) | ES2067710T3 (fi) |
| FI (1) | FI102746B (fi) |
| FR (1) | FR2656865B1 (fi) |
| GR (1) | GR3015183T3 (fi) |
| HK (1) | HK1006019A1 (fi) |
| HU (1) | HUT59079A (fi) |
| IE (1) | IE65329B1 (fi) |
| IL (1) | IL96812A (fi) |
| NO (1) | NO180297C (fi) |
| NZ (1) | NZ236675A (fi) |
| PL (1) | PL165683B1 (fi) |
| PT (1) | PT96410B (fi) |
| RO (1) | RO108559B1 (fi) |
| SK (1) | SK279646B6 (fi) |
| TR (1) | TR24944A (fi) |
| WO (1) | WO1991009836A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA9173B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687669B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1997-12-19 | Guerbet Sa | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN108947959B (zh) * | 2017-05-27 | 2022-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1990
- 1990-01-05 FR FR9000106A patent/FR2656865B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 SK SK6482-90A patent/SK279646B6/sk unknown
- 1990-12-20 CZ CS906482A patent/CZ283986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 DE DE69014581T patent/DE69014581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 AT AT90403770T patent/ATE114639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 DK DK90403770.2T patent/DK0437144T3/da active
- 1990-12-26 EP EP90403770A patent/EP0437144B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 ES ES90403770T patent/ES2067710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 IL IL9681290A patent/IL96812A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 CA CA002050334A patent/CA2050334C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 HU HU912860A patent/HUT59079A/hu unknown
- 1990-12-28 WO PCT/FR1990/000969 patent/WO1991009836A1/fr active IP Right Grant
- 1990-12-28 RO RO148263A patent/RO108559B1/ro unknown
- 1990-12-28 KR KR1019910701024A patent/KR100194506B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-03 PT PT96410A patent/PT96410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 JP JP3052354A patent/JP2529032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IE IE3591A patent/IE65329B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 NZ NZ236675A patent/NZ236675A/en unknown
- 1991-01-04 PL PL91288603A patent/PL165683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 ZA ZA9173A patent/ZA9173B/xx unknown
- 1991-01-18 TR TR91/0009A patent/TR24944A/xx unknown
- 1991-08-30 NO NO913403A patent/NO180297C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 FI FI914114A patent/FI102746B/fi active
-
1995
- 1995-02-27 GR GR940403887T patent/GR3015183T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105100A patent/HK1006019A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5075502A (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| FR2772025A1 (fr) | Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique | |
| US5609851A (en) | Compounds which can be used in contrast products for radiography | |
| FI102746B (fi) | Jodattuja, ei-ionisia yhdisteitä, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältäviä varjoaineita | |
| US5191120A (en) | Process for preparing nonionic X-ray contrast agents | |
| AU694164B2 (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| US20100303734A1 (en) | Contrast agents | |
| CZ329189A3 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| AU3273993A (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| JPH0641065A (ja) | 非イオン性放射線造影剤 | |
| JPH07502031A (ja) | ５，５’−／（１，３−プロパンジイル）ビスー／イミノ（２−オキソー２，１−エタンジイル）アセチルイミノ／ビス（２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド）類，およびこれらを含有する造影剤 | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| WO1994005337A1 (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them |