SK279646B6 - Jódované benzénové deriváty, spôsob ich výroby a k - Google Patents
Jódované benzénové deriváty, spôsob ich výroby a k Download PDFInfo
- Publication number
- SK279646B6 SK279646B6 SK6482-90A SK648290A SK279646B6 SK 279646 B6 SK279646 B6 SK 279646B6 SK 648290 A SK648290 A SK 648290A SK 279646 B6 SK279646 B6 SK 279646B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- iodinated
- general formula
- preparation
- benzene derivatives
- contrast agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka jódovaných benzénových derivátov, ktoré sú vhodné ako kontrastné látky pri rádiologickom vyšetrení. Vynález sa taktiež týka spôsobu výroby týchto látok.
Doterajší stav techniky
Už dlho sa používajú ako kontrastné látky jódované benzénové deriváty, ktoré obsahujú na benzénovom kruhu niekoľko atómov jódu, zvyčajne 3 atómy jódu a okrem toho ešte rôzne ďalšie substituenty. Týmito ďalšími substituentmi sú skupiny, prijateľné z farmaceutického hľadiska, ktoré dovoľujú podanie uvedených látok ľuďom a živočíchom. Tieto substituenty sa zvyčajne volia tak, aby na jednej strane zvyšovali rozpustnosť vo vode a dovoľovali tak použitie týchto látok vo vodnom roztoku a na druhej strane aby zvyšovali znášanlivosť látok ľudským organizmom.
Na tento účel bola navrhovaná neiónová štruktúra, to znamená, že substituenty boli neiónovej povahy.
Vo francúzskom patentovom spise č. 2 053 037 sa navrhuje použitie karbamoyljódbenzénových derivátov s obsahom aspoň jednej N-hydroxyalkylovej skupiny a aspoň dvoch hydroxyskupín.
Zlúčeninou z tejto skupiny je napríklad metnzamid, ktorý však má malú stálosť.
V európskom patentovom spise č. 357 467 sa navrhuje použitie niektorých neiónových látok, ktoré sú dobre znášané a sú stále vo vodnom roztoku.
Tieto látky sa dajú vyjadriť všeobecným vzorcom kde
R[ znamená skupinu so všeobecným vzorcom
- N - CO - R5
I
R6 kde
R5 znamená alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylový alebo polyhydroxyalkylový zvyšok vždy s 1 až 4 atómami uhlíka a
Rg znamená atóm vodíka alebo alkylový, hydroxyalkylový alebo polyhydroxyalkylový zvyšok vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupinu so vzorcom r8
I
- CO - N - R7, kde
R7 znamená hydroxyalkylový alebo polyhydroxyalkylový zvyšok vždy s 1 až 4 atómami uhlíka a
Rg znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo hydroxyalkylový, alebo polyhydroxyalkylový zvyšok vždy s 1 až 4 atómami uhlíka,
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka a
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylový, hydroxyalkylový alebo polyhydroxyalkylový zvyšok vždy s 1 až 4 atómami uhlíka.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nové zlúčeniny, ktoré patria do skupiny jódovaných benzénových derivátov a majú dobrú stálosť a súčasne dobrú rozpustnosť vo vodnom prostredí. Tieto látky sa dajú vyjadriť všeobecným vzorcom (I)
kde R znamená 2,3-dihydroxypropyl alebo 1,3-dihydroxy-2-propyl.
Jednou zo zlúčenín podľa vynálezu je 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N '-dimetyl-Ν,Ν '-bis-/2,3-dihydroxypropyl/2,4,6-trijódizoftalamid so vzorcom (A).
Ďalšou zlúčeninou podľa vynálezu je 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N'-dimetyl-N,N'-bis/l,3-dihydroxy-2-propyl/2,4,6-trijódizoftalamid so vzorcom.
Uvedené vzorce zahrnujú tak racemické látky, ako aj stereoizoméry, ktoré vznikajú na základe prítomnosti asymetrického uhlíkového atómu, súčasne sa bránia rotácii niektorých väzieb vzhľadom na stérickú zábranu atómami jódu.
Bolo neočakávane zistené, že zlúčenina so vzorcom (A) má lepšiu rozpustnosť vo vodnom prostredí ako zlúčenina z príkladu I uvedenej európskej patentovej prihlášky, t. j. 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propiónamido/-N ',N -bis-/2-hydroxyetyl/-2,4,6-trijódizoftalamíd.
Okrem toho majú zlúčeniny podľa vynálezu v porovnaní s uvedenou látkou tú výhodu, že sú ľahšie dostupné, pretože nie je nutné v ich prípade uskutočňovať konečnú N-alkyláciu, pri ktorej v priemyslovom meradle vznikajú problémy pri čistení.
Uvedené látky sa dajú získať tak, že sa
a) uvedie do reakcie dichlorid kyseliny so všeobecným vzorcom (II)
COCI
kde R' znamená skupinu -CH-(CH2OH)2 s chránenými hydroxylovými skupinami, s amínom zo skupiny l-(N-metylamino)propán-2,3-diol a 2-(N-metylamino)propán-l,3-diol za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III)
(Hl)
b) odstránia sa ochranné skupiny vo význame R'.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) boli opísané vo francúzskom patentovom spise č. 2 632 304.
Predmetom vynálezu sú taktiež kontrastné prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu.
Tieto prostriedky sa užívajú u ľudí aj na zvieratách pri rádiologickom vyšetrení.
Výhodnou liekovou formou na toto použitie sú vhodné roztoky zlúčenín podľa vynálezu.
Vodné roztoky zvyčajne obsahujú 5 až 100 g zlúčeniny podľa vynálezu na 100 ml, vstrekované množstvo týchto roztokov sa môže pohybovať v rozmedzí 1 až 100 ml.
Vodné roztoky s obsahom zlúčenín podľa vynálezu môžu obsahovať ešte ďalšie prísady, napríklad
- chlorid sodný v rozmedzí 0,1 až 10 mM,
- disodnú soľ EDTA v rozmedzí 0,1 až 2 mM,
- citrónan sodný v rozmedzí 0,1 až 10 mM,
- heparín v dávke v rozmedzí 10 až 100 jednotiek na 100 ml roztoku.
Uvedené prostriedky je možné podávať všetkými zvyčajnými spôsobmi podávania na kontrastné neiónové jódované zlúčeniny. Môže ísť o podanie enterálne alebo parenterálne, ako vnútrožilové, intrarteriáme, podanie do dutín a najmä do subarachnoidálneho priestoru.
Ďalej bude uvedený príklad zloženia kontrastného prostriedku podľa vynálezu.
Zložka Množstvo zlúčenina A podľa vynálezu 65 g voda na injekčné podanie do 100 ml
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie jeho rozsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 5-/3-hydroxy-2(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-/2,3-dihydroxypropyl/-2,4,6trijód-izoftal amidu
a) Príprava/2-izopropyl-l,3-dioxán-5-karboxamido/N,N'-dimetyl-N,N'-bis-/2,3-dihydroxypropyl/-2,4,6-trijódizoftalamidu g, 98 mmol 5-/2-izopropyl-l,3-dioxán-5-karboxamido/-2,4,6-trijódizoftaloyldichloridu sa uvedie do suspenzie v 300 ml izopropanolu s obsahom 41 ml, 249 mmol trietylamínu. Potom sa po kvapkách pridá 31 g, 295 mmol N-metylaminopropán-2,3-diolu. Zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, trietylamínhydrochlorid sa odfiltruje.
Filtrát sa odparí do sucha, rozpustí sa vo vode a chromatografuje na stĺpci živice OH ‘ IRA 67.
Po odparení sa produkt čistí na stĺpci silanizovaného oxidu kremičitého Kieselgel 60 (Merck), ako elučné činidlo sa použije voda.
Po odparení sa príslušných frakcií do sucha sa vo výťažku 68,5 % získa 60 g produktu vo forme bieleho prášku. Množstvo jódu: 96,4 %
Čistota pri HPLC: 97 % Hypersil CB 25 cm 5/um
NaH2PO4 0,01 M 60 metanol 40
Chromatografia na tenkej vrstve oxidu kremičitého: Rf 0,12
0,25
0,30
0,36
Elučné činidlo: zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v pomere 55 : 30 : 10
NMR - spektrum: (DMSO): 'H 200 MHz, 0,9 ppm (dublet) CH3(6H), 2,8 (singlet) B-CH3(3H), 3 (singlet) N-CH3(3H), 3,3 (multiplet) N-CH2 a CH(5H), 3,5-3,9 (masívny) CH2 a CH(8H), 4,3 (kvadruplet), CH(3H), 4,6 (triplet) OH(2H), 4,7 (dublet) OH(2H), 10,2 (široký multiplet) NH (1 H).
b) Príprava 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-/2,3-dihydroxypropyl/-2,4,6-trijódizoftalamid g, 50,6 mmol zlúčeniny zo stupňa a) sa rozpusti v 101 ml 10 ekvivalentov 5 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa filtruje a odparí sa do sucha. Získaný pevný podiel sa rozpustí v 100 ml dietyléteru, potom sa filtruje a chromatografuje na prostriedku Kieselgel 60 (Merck), stĺpec sa vymýva vodou. Po odparení príslušných frakcií do sucha sa získa 38 g bieleho prášku.
Výťažok = 90 % Obsah jódu = 98,3 % Čistota pri HPLC je aspoň 98 % Hypersil C8 25 cm 5/pm
NaH2PO4 0,01 M 95 metanol 5
Chromatografia na tenkej vrstve oxidu kremičitého:
Rf 0,56
0,63
0,67
Ako elučné činidlo sa použije zmes chloroformu, metanolu a vodného amoniaku v pomere 55 : 30 : 10 NMR (DMSO) 1H 200 MHz, 2,7 (masívny) CH (IH), 2,85 (široký singlet) N-CH3 (3H), 3,08 (zle odlíšený dublet) N-CH3(3H), 3,10-3,35 (multiplet) N-CH2, 3,45 (kvadruplet) N-CH2 a CH(5H), 3,5 - 3,9 CH2 a CH(8H), 4,3 (kvadruplet), CH2(4H), 3,6 - 4 (masívny) OH(6H), 9,9 ppm (masívny) NH (IH).
Príklad 2
Príprava 5-/3-hydroxy-2(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-/l,3-dihydroxy-2,propyl/-2,4,6-trijódizoftalamidu
a) Príprava /izopropyl-l,3-dioxán-6-karboxamido/-N,N’-dimetyl-Ν,Ν '-bis-/l ,3-dihydroxy-2-propyl/-2,4,6-trijódizoftalamidu
1,46 g, 13,9 mmol N-metylaminopropán-l,3-diolu, získaného podľa európskeho patentového spisu č. 25 083, EPROVA AG, sa rozpustí v zmesi 20 ml N,N-dimetylacetamidu a 2 ml, 14,4 mmol trietylamínu. Potom sa po častiach pridá 3,5 g, 4,65 mmol 5-/2-izopropyl-l,3-dioxán-5-karboxamido/-2,4,6-trijódizoftaloyldichloridu. Zmes sa mieša ešte 3 hodiny pri teplote 30 °C a potom ešte 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa trietylamínhydrochlorid odfiltruje.
Filtrát sa odparí do sucha a odparok sa nechá kryštalizovať v zmesi 20 ml izopropanolu a 200 ml etyléteru.
Po filtrácii a usušení sa vo výťažku 87 % získa 3,6 g bieleho prášku. Chromatografia na tenkej vrstve SiO2: Rf 0,16
0,28.
Elučným činidlom je zmes toluénu, metyletylketónu a kyseliny mravčej v pomere 60 : 35 : 25.
NMR (DMSO) 1H 200 MHz, 0,9 (dublet) CH3 (6H), 1,7 (masívny) CH (IH), 2,79 (singlet) N-CH3 (3H) izomér Z, 2,99 (singlet) N-CH3 (3H) izomér E, 3,4 - 4 (multiplet) CH, CH2 (15H), 4,8 (masívny) CH2OH (4H), 10,2 ppm (masívny) NH (IH).
b) Príprava 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N'-dimetyl-N,N'-bis/l,3-dihydroxy-2-propyl/-2,4,6-trij ódizoftalamidu g, 3,4 mmol zlúčeniny zo stupňa a) sa rozpustí v 10 ml, 15 ekvivalentoch 5 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 45 °C a potom 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok odparí do sucha. Získaný odparok sa rozpusti v 50 ml etyléteru, roztok sa filtruje a materiál sa rozpustí v 50 ml vody a potom sa chromatografuje na živici M+ IRN 77 a OH IRA 68.
Odoberajú sa frakcie, ktoré sa odparia, čím sa vo výťažku 60,7 % získa 1,7 g bieleho prášku.
Obsah jódu: 98,4 % Chromatografia na tenkej vrstve SiC)2: Rf 0,26
0,33
0,45.
Ako elučné činidlo sa použije zmes butanolu, vody a kyseliny octovej v pomere 50 : 25 : 11.
NMR (DMSO) >H 200 MHz, 2,7 (široký singlet) N - CH3 (3H), izomér Z, 3 (široký singlet) N - CH3 (3 H), izomér E, 3, 3 - 4,05 (masívny, zle oddelený) CH, CH2OH (15H), 4,45 (masívny, zle oddelený) CH2OH (6H), 9,8 ppm (masívny) NH (IH).
NMR (DMSO) ”C 200 MHz, 170,6 ppm (2 C), 172 ppm (1 C),
I I o o
149 ppm (C*, - C), 145 ppm (C*, - NH), 100 - 98 - 90 ppm (Cfc -1),
O
- 57 - 52 ppm (C - H), 59,1 - 59,9 ppm (CH2 - OH), 32,8 -30,1 ppm (CH3 - N).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Jódované benzénové deriváty so všeobecným vzorcom (I)CH;CON-R kdeR znamená 2,3-dihydroxypropyl alebo l,3-dihydroxy-2-propyl.
- 2. 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N'-dimetyl-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijódizoftalamid.
- 3. 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymetyl)propiónamido/-N,N'-bis-(l,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-trijódizoftalamid.
- 4. Spôsob výroby jódovaných benzénových derivátov so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že saa) uvedie do reakcie dichlorid kyseliny so všeobecným kdeR' znamená skupinu -CH-(CH2OH)2 s chránenými hydroxylovými skupinami, s amínom zo skupiny l-(N-metylamino)propán-2,3-diol a 2-(N-metylamino)propán-l,3-diol za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) ch3CO-N-R (II) ,b) odstránia sa ochranné skupiny vo význame R'.
- 5. Kontrastný prostriedok, vyznačujúci sa t v m , že obsahuje aspoň jeden jódovaný benzénový derivát so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, vo forme vhodnej na podávanie.
- 6. Kontrastný prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jódovaný derivát podľa nároku 2.
- 7. Kontrastný prostriedok podľa nároku 5, vyzná č u j ú c i sa tým, že obsahuje jódovaný derivát podľa nároku 3.
- 8. Kontrastný prostriedok podľa nároku 6, vyzná í u j ú c i sa tým, že je upravený do formy vodného roztoku.
- 9. Kontrastný prostriedok podľa nároku 7, vyzná é u j ú c i sa tým, že je upravený do formy vodného roztoku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9000106A FR2656865B1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK279646B6 true SK279646B6 (sk) | 1999-01-11 |
Family
ID=9392557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK6482-90A SK279646B6 (sk) | 1990-01-05 | 1990-12-20 | Jódované benzénové deriváty, spôsob ich výroby a k |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437144B1 (sk) |
| JP (1) | JP2529032B2 (sk) |
| KR (1) | KR100194506B1 (sk) |
| AT (1) | ATE114639T1 (sk) |
| CA (1) | CA2050334C (sk) |
| CZ (1) | CZ283986B6 (sk) |
| DE (1) | DE69014581T2 (sk) |
| DK (1) | DK0437144T3 (sk) |
| ES (1) | ES2067710T3 (sk) |
| FI (1) | FI102746B1 (sk) |
| FR (1) | FR2656865B1 (sk) |
| GR (1) | GR3015183T3 (sk) |
| HK (1) | HK1006019A1 (sk) |
| HU (1) | HUT59079A (sk) |
| IE (1) | IE65329B1 (sk) |
| IL (1) | IL96812A (sk) |
| NO (1) | NO180297C (sk) |
| NZ (1) | NZ236675A (sk) |
| PL (1) | PL165683B1 (sk) |
| PT (1) | PT96410B (sk) |
| RO (1) | RO108559B1 (sk) |
| SK (1) | SK279646B6 (sk) |
| TR (1) | TR24944A (sk) |
| WO (1) | WO1991009836A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9173B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687669B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1997-12-19 | Guerbet Sa | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN108947959B (zh) * | 2017-05-27 | 2022-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1990
- 1990-01-05 FR FR9000106A patent/FR2656865B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 SK SK6482-90A patent/SK279646B6/sk unknown
- 1990-12-20 CZ CS906482A patent/CZ283986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 EP EP90403770A patent/EP0437144B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 AT AT90403770T patent/ATE114639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 DK DK90403770.2T patent/DK0437144T3/da active
- 1990-12-26 ES ES90403770T patent/ES2067710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 DE DE69014581T patent/DE69014581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 IL IL9681290A patent/IL96812A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 HU HU912860A patent/HUT59079A/hu unknown
- 1990-12-28 CA CA002050334A patent/CA2050334C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 KR KR1019910701024A patent/KR100194506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 WO PCT/FR1990/000969 patent/WO1991009836A1/fr active IP Right Grant
- 1990-12-28 RO RO148263A patent/RO108559B1/ro unknown
-
1991
- 1991-01-03 PT PT96410A patent/PT96410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 NZ NZ236675A patent/NZ236675A/en unknown
- 1991-01-04 JP JP3052354A patent/JP2529032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 PL PL91288603A patent/PL165683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 ZA ZA9173A patent/ZA9173B/xx unknown
- 1991-01-04 IE IE3591A patent/IE65329B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 TR TR91/0009A patent/TR24944A/xx unknown
- 1991-08-30 NO NO913403A patent/NO180297C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 FI FI914114A patent/FI102746B1/fi active
-
1995
- 1995-02-27 GR GR940403887T patent/GR3015183T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105100A patent/HK1006019A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69032020T2 (de) | N-Substituierte 4-Pyrimidinamine und -Pyrimidindiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel | |
| EP0042593B1 (de) | Aryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CA1046082A (en) | Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| DE2705025A1 (de) | Xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| ATE19878T1 (de) | Benzimidazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| DE69123428T2 (de) | Inhibitor von lebererkrankungen | |
| FR2887550A1 (fr) | Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SK279646B6 (sk) | Jódované benzénové deriváty, spôsob ich výroby a k | |
| DE2747369C2 (sk) | ||
| CZ277984B6 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| US5166328A (en) | S-adenosylmethionine derivatives | |
| ATE10743T1 (de) | Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte. | |
| DE69300162T2 (de) | 2-Amino-N-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]-pyrimidin-4-carbonsäureamidderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung in der Therapeutica. | |
| DE69213768T2 (de) | 5,5'-[(1,3-propandiyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]]bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamide), und diese verbindungen enthaltendes kontrastmittel | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| DE69401327T2 (de) | Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten | |
| DD210054A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate des cephalosporin | |
| US4904670A (en) | Pyridine derivatives having anxiety state or sleep thereapeutic properties | |
| EP0029992A1 (de) | Neue Aminopropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2558285A1 (de) | Aetherderivate des 3-amino-1,2- propandiols | |
| GB2247235A (en) | Tetra-n-substituted alkylenediamine derivatives as cardioprotective agents | |
| JPH02275863A (ja) | 新規含フッ素２―ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤 | |
| JPH02240072A (ja) | フエニルピラジンの塩、その製法及び該塩を含有する中枢神経系作用剤並びに該医薬の製法 | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them | |
| CH636090A5 (en) | N-substituted imidazolecarboxamides and a process for their preparation |