CZ283986B6 - Jodované benzenové deriváty, způsob jejich výroby a kontrastní prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Jodované benzenové deriváty, způsob jejich výroby a kontrastní prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283986B6 CZ283986B6 CS906482A CS648290A CZ283986B6 CZ 283986 B6 CZ283986 B6 CZ 283986B6 CS 906482 A CS906482 A CS 906482A CS 648290 A CS648290 A CS 648290A CZ 283986 B6 CZ283986 B6 CZ 283986B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- contrast agent
- iodinated
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Jodované deriváty obecného vzorce I, v němž R znamená 2,3-dihydroxypropyl nebo 1,3-dihydroxy-2-propyl. Uvedené látky je možno užít jako kontrastní látku při rentgenologickém vyšetření. Řešení se rovněž týká způsobu výroby jodovaných benzenových derivátů obecného vzorce I a kontrastních prostředků, které tyto látky obsahují.ŕ
Description
Vynález se týká jodovaných benzenových derivátů, které jsou vhodné jako kontrastní látky při radiologickém vyšetření. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Již dlouho se užívají jako kontrastní látky jodované benzenové deriváty, které obsahují na benzenovém kruhu několik atomů jodu, obvykle 3 atomy jodu, a mimoto ještě různé další substituenty. Těmito dalšími substituenty jsou skupiny, přijatelné z farmaceutického hlediska, které dovolují podání uvedených látek lidem a živočichům. Tyto substituenty se obvykle volí tak, aby na jedné straně zvyšovaly rozpustnost ve vodě a dovolovaly tak použití těchto látek ve vodném roztoku, a na druhé straně aby zvyšovaly snášenlivost látek lidským organismem.
K. tomuto účelu byla navrhována neiontová struktura, to znamená, že substituenty byly neiontové povahy.
Ve francouzském patentovém spisu č. 2 053 037 se navrhuje použití karbamoyljodbenzenových derivátů s obsahem alespoň jedné N—hydroxyalkylové skupiny a alespoň dvou hydroxyskupin.
Sloučeninou z této skupiny je například metrizamid, kteiý však má malou stálost.
V evropském patentovém spisu č. 357 467 se navrhuje použití některých neiontových látek, které jsou dobře snášeny a jsou stálé ve vodném roztoku.
Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem
^ch2oh
X
CH20H kde
R, znamená skupinu obecného vzorce
-1 CZ 283986 B6
-N-CO-R5
I
Ré kde
Rs znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
Ró znamená atom vodíku nebo alkylový, hydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu vzorce
-CO-N-R7 kde
R7 znamená hydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rg znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo hydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
R4 znamená atom vodíku nebo alkylový, hydroxyalkylový nebo polyhydroxyalkylový zbytek vždy o 1 až 4 atomech uhlíku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové sloučeniny, které patří do skupiny jodovaných benzenových derivátů a mají dobrou stálost a současně dobrou rozpustnost ve vodném prostředí.
Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem I
(I)
-2 CZ 283986 B6 kde R znamená 2,3-dihydroxypropyl nebo l,3-dihydroxy-2-propyl.
Jednou ze sloučenin podle vynálezu je 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido/-N,N’dimethyl-N,N’-bis-/2,3-dihydroxypropyl/-2,4,6-trijodisoftalamid vzorce A
CH, / >
con/ (A)
V\
OH OH
CHj
Další sloučeninou podle vynálezu je 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido/-N,N’dimethyl-N,N’-bis/l,3-dihydroxy-2-propyl/-2,4,6-trijodisoftalamid vzorce
Uvedené vzorce zahrnují jak racemické látky, tak stereoisomery, které vznikají na základě přítomnosti asymetrického uhlíkového atomu, současně se brání rotaci některých vazeb vzhledem ke sterické zábraně atomy jodu.
Bylo neočekávaně zjištěno, že sloučenina vzorce A má lepší rozpustnost e vodném prostředí než sloučenina z příkladu I svrchu uvedené evropské patentové přihlášky, tj. 5-/3-hydroxy-2(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido/-N’,N”-bis-/2-hydroxyethyl/2,4,6-trijodisoftaIamid.
Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s uvedenou látkou tu výhodu, že jsou snadněji dostupné, protože není nutné v jejich případě provádět konečnou N-alkylaci, při níž v průmyslovém měřítku vznikají problémy při čištění.
Uvedené látky je možno získat tak, že se
a) uvede do reakce dichlorid kyseliny obecného vzorce II
I kde R’ znamená skupinu -CH-(CH2OH)2 s chráněnými hydroxylovými skupinami, s aminem ze skupiny l-(N-methylamino)propan-2,3-diol a 2-(N-methylamino)propan-l,3— diol a 2-(N-methyIamino)propan-l,3-diol za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
CHj
(III)
b) odstraní se ochranné skupiny ve významu R’
Sloučeniny obecného vzorce II byly popsány ve francouzském patentovém spisu č. 2 632 304.
Předmětem vynálezu jsou rovněž kontrastní prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu.
Tyto prostředky se užívají u lidí i u zvířat při radiologickém vyšetření.
Výhodnou lékovou formou pro toto použití jsou vodné roztoky sloučenin podle vynálezu.
Vodné roztoky obvykle obsahují 5 až 100 g sloučeniny podle vynálezu na 100 ml, vstřikované množství těchto roztoků se může pohybovat v rozmezí 1 až 1000 ml.
Vodné roztoky s obsahem sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat ještě další přísady, například
-4CZ 283986 B6
- chlorid sodný v rozmezí 0,1 až 10 mM,
- disodnou sůl EDTA v rozmezí 0,1 až 2 mM,
- citronan sodný v rozmezí 0,1 až 10 mM,
- heparin v dávce v rozmezí 10 až 100 jednotek na 100 ml roztoku.
Uvedené prostředky je možno podávat všemi obvyklými způsoby podání pro kontrastní neiontové jodované sloučeniny. Může jít o podání enterální nebo parenterální, jako nitrožilní, intrarteriámí, podání do dutin a zejména do subarachnoidálního prostoru.
Dále bude uveden příklad složení kontrastního prostředku podle vynálezu.
složka množství sloučenina A podle vynálezu 65 g voda pro injekční podání do 100 ml
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení jeho rozsahu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido/-N,N’-dimethyl-N,N’-bis-/2,3-dihydroxyprcpyl/-2,4,6-trijodisoftalamidu
a) Příprava /2-isopropyl-l ,3-dioxan-5-karboxamido/-N,N’-dimethyl-N,N’-bis-/2,3-dihydroxypropyl/-2,4,6-trijodisoftalamidu g, 98 mmol 5—/2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido/-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu se uvede do suspenze ve 300 ml isopropanolu s obsahem 41 ml, 294 mmol triethylaminu. Pak se po kapkách přidá 31 g, 295 mmol N-methylaminopropan-2,3—diolu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, triethylaminhydrochlorid se odfiltruje.
Filtrát se odpaří do sucha, rozpustí se ve vodě a chromatografuje na sloupci pryskyřice OH“ IRA 67.
Po odpaření se produkt čistí na sloupci silanisovaného oxidu křemičitého Kieselgel 60 (Měrek), jako eluční činidlo se užije voda.
Po odpaření příslušných frakcí do sucha se ve výtěžku 68,5 % získá 60 g produktu ve formě bílého prášku.
Množství jodu: 96,4 %
| Čistota při HPLC: 97 % | Hypersil CB 25 cm | 5 pm |
| NaH2PO4 0,01 | M 60 | |
| methanol | 40 |
-5CZ 283986 B6
Chromatografie na tenké vrstvě oxidu křemičitého: Rf 0,12
0,25
0,30 0,36
Eluční činidlo: směs chloroformu, methanolu a amoniaku v poměru 55 : 30 : 10
NMR-spektrum: (DMSO): *H 200 MHz, 0,9 ppm, (dublet) CH3 (6 H), 2,8 (singlet) B-CH3 (3H), 3 (singlet) N-CHj (3H), 3,3 (multiplet) N-CH2 a CH (5H), 3,5 - 3,9 (masivní) CH2 a CH (8H), 4,3 (kvadruplet), CH (3H), 4,6 (triplet) OH (2H), 4,7 (dublet) OH (2H), 10,2 (široký multiplet) NH(1H).
b) Příprava 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido/-N,N’-dimethyl-N,N’-bis-/2,3— dihydroxypropyl/-2,4,6-trijodisoftalamidu g, 50,6 mmol sloučeniny ze stupně a) se rozpustí ve 101 ml 10 ekvivalentů 5N kyseliny chlorovodíkové. Směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje a odpaří se do sucha. Získaný pevný podíl se rozpustí v 100 ml diethyletheru, pak se zfiltruje a chromatografuje na prostředku Kieselgel 60 (Měrek), sloupec se vymývá vodou. Po odpaření příslušných frakcí do sucha se získá 38 g bílého prášku.
Výtěžek = 90 %
Obsah jodu = 98,3 %
Čistota při HPLC je alespoň 98 % Hypersil C8 25 cm 5 pm
NaH2P040,01M 95 methanol 5
Chromatografie na tenké vrstvě oxidu křemičitého: Rf 0,56
0,63
0,67
Jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 55 : 30 : 10.
NMR (DMSO) *H 200 MHz, 2,7 (masivní) CH (1H), 2,85 (široký singlet) N-CH3 (3H), 3,08 (špatně odlišený dublet) N-CH3 (3H), 3,10 - 3,35 (multiplet) N-CH2, 3,45 (kvadruplet) CH2 (4H), 3,6-4 (masivní) OH (6H), 9,9 ppm (masivní) NH (1H).
Příklad 2
Příprava 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido/-N,N’-dimethyl-N,N’-bis-/l,3-dihydroxy-2,propyl/-2,4,6-trijodisoftalamidu
a) Příprava /isopropyl-1.3-dioxan-6-karboxamido-N,N’-dimethyl-N,N’-bis-/l,3-dihydroxy2-propyl/-2,4,6-trijodisoftalamidu
1,46 g, 13,9 mmol N-methylaminopropan-l,3-diolu, získaného podle evropského patentového spisu č. 25 083, EPROVA AG. se rozpustí ve směsi 20 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 2 ml. 14,4 mmol triethylaminu. Pak se po částech přidá 3,5 g, 4,65 mmol 5-/2-isopropyl-l,3-dioxan5-karboxamido-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu. Směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě 30 °C a pak ještě 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se triethylaminhydrochlorid odfiltruje.
-6CZ 283986 B6
Filtrát se odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat ze směsi 20 ml isopropanolu a 200 ml ethyletheru.
Po filtraci a usušení se ve výtěžku 87 % získá 3,6 g bílého prášku.
Chromatografie na tenké vrstvě SiO2 : Rf 0,16
0,28
Elučním činidlem je směs toluenu, methylethylketonu a kyseliny mravenčí v poměru 60 : 35 : 25. NMR (DMSO) 'H: 200 MHz, 0,9 (dublet) CH3 (6H), 1,7 (masivní) CH (1H), 2,7 (singlet) NCH3 (3H) isomer Z, 2,99 (singlet) N-CH3 (3H) isomer E, 3,4 - 4 (multiplet) CH, CH2 (15H), 4,8 (masivní) CH2OH (4H), 10,2 ppm (masivní) NH (1H).
b) Příprava 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido/-N,N’-dimethyl-N,N’-bis/l,3dihydroxy-2-propyl/-2,4,6-trijodisoftylamidu g, 3,4 mmol sloučeniny ze stupně a) se rozpustí v 10 ml, 15 ekvivalentech 5N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 45 °C a pak 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří do sucha. Získaný odparek se rozpustí v 50 ml ethyletheru, roztok se zfiltruje a materiál se rozpustí v 50 ml vody a pak se chromatografuje na pryskyřici H* IRN 77 a OH“ IRA 68.
Odebírají se frakce, které se odpaří, čímž se ve výtěžku 60,7 % získá 1,7 g bílého prášku.
Obsah jodu: 98,4 %
Chromatografie na tenké vrstvě SiO2: Rf 0,26
0,33
0,45
Jako eluční činidlo se užije směs butanolu, vody a kyseliny octové v poměru 50 : 25 : 11.
NMR (DMSO) ’H 200 MHz, 2,7 (široký singlet) N-CH3 (3H), isomer Z, 3 (široký singlet) NCH3 (3H), isomer E, 3,3 - 4,05 (masivní, špatně oddělený) CH, CH2OH (15H), 4,45 (masivní špatně oddělený) CH2OH (6H), 9,8 ppm (masivní) NH (1H).
NMR (DMSO) 13C 200 MHz, 170.6 ppm (2 C), 172 ppm(l C),149 ppmíC^-C),
II II II
O O o
145 ppm (CA[ -NH), 100-98-90 ppm (Cat-I), 61-57-52 ppm (C-H), 59,1 - 59,9 ppm (CH2-OH), 32,8-30,1 ppm (CH3-N).
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I) kdeR znamená 2,3-dihydroxypropyl nebo l,3-dihydroxy-2-propyl.
- 2. 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamid/-N,N’-dimethyl-N,N’-bis-(2,3-dihydroxypropyl}-2,4,6~trijodisoftalamid.
- 3. 5-/3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamid/-N,N’-bis-( 1,3-dihydroxy-2-propyl)2,4,6-trijodisoftalamid.
- 4. Způsob výroby jodovaných benzenových derivátů obecného vzorce I podle nároku I, vyznačující se tím, že sea) uvede do reakce dichlorid kyseliny obecného vzorce IIIC0C1 (II)-8CZ 283986 B6 kdeR’ znamená skupinu -CH-(CH2OH)2 s chráněnými hydroxylovými skupinami,
- 5 s aminem ze skupiny l-(N-methylamino)propan-2,3-diol a 2-(N-methylamino)propan-l,3diol za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ch3 (III)
- 10 b) odstraní se ochranné skupiny ve významu R’.5. Kontrastní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden jodovaný benzenový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve formě, vhodné pro podávání.
15 6. Kontrastní prostředek podle nároku 5, jodovaný derivát podle nároku 2. vyznačující se tím, že obsahuje 7. Kontrastní prostředek podle nároku 5, jodovaný derivát podle nároku 3. vyznačující se tím , že obsahuje i,\) 8. Kontrastní prostředek podle nároku 6, formy vodného roztoku. vyznačující se tím, že je upraven do 25 9. Kontrastní prostředek podle nároku 7, formy vodného roztoku. vyznačující se tím, zeje upraven do 30 ---------------------
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9000106A FR2656865B1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS648290A3 CS648290A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ283986B6 true CZ283986B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=9392557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS906482A CZ283986B6 (cs) | 1990-01-05 | 1990-12-20 | Jodované benzenové deriváty, způsob jejich výroby a kontrastní prostředky s jejich obsahem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437144B1 (cs) |
| JP (1) | JP2529032B2 (cs) |
| KR (1) | KR100194506B1 (cs) |
| AT (1) | ATE114639T1 (cs) |
| CA (1) | CA2050334C (cs) |
| CZ (1) | CZ283986B6 (cs) |
| DE (1) | DE69014581T2 (cs) |
| DK (1) | DK0437144T3 (cs) |
| ES (1) | ES2067710T3 (cs) |
| FI (1) | FI102746B (cs) |
| FR (1) | FR2656865B1 (cs) |
| GR (1) | GR3015183T3 (cs) |
| HK (1) | HK1006019A1 (cs) |
| HU (1) | HUT59079A (cs) |
| IE (1) | IE65329B1 (cs) |
| IL (1) | IL96812A (cs) |
| NO (1) | NO180297C (cs) |
| NZ (1) | NZ236675A (cs) |
| PL (1) | PL165683B1 (cs) |
| PT (1) | PT96410B (cs) |
| RO (1) | RO108559B1 (cs) |
| SK (1) | SK279646B6 (cs) |
| TR (1) | TR24944A (cs) |
| WO (1) | WO1991009836A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9173B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687669B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1997-12-19 | Guerbet Sa | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN108947959B (zh) * | 2017-05-27 | 2022-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1990
- 1990-01-05 FR FR9000106A patent/FR2656865B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 SK SK6482-90A patent/SK279646B6/sk unknown
- 1990-12-20 CZ CS906482A patent/CZ283986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 DE DE69014581T patent/DE69014581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 AT AT90403770T patent/ATE114639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 DK DK90403770.2T patent/DK0437144T3/da active
- 1990-12-26 EP EP90403770A patent/EP0437144B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 ES ES90403770T patent/ES2067710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 IL IL9681290A patent/IL96812A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 CA CA002050334A patent/CA2050334C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 HU HU912860A patent/HUT59079A/hu unknown
- 1990-12-28 WO PCT/FR1990/000969 patent/WO1991009836A1/fr active IP Right Grant
- 1990-12-28 RO RO148263A patent/RO108559B1/ro unknown
- 1990-12-28 KR KR1019910701024A patent/KR100194506B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-03 PT PT96410A patent/PT96410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 JP JP3052354A patent/JP2529032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IE IE3591A patent/IE65329B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 NZ NZ236675A patent/NZ236675A/en unknown
- 1991-01-04 PL PL91288603A patent/PL165683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 ZA ZA9173A patent/ZA9173B/xx unknown
- 1991-01-18 TR TR91/0009A patent/TR24944A/xx unknown
- 1991-08-30 NO NO913403A patent/NO180297C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 FI FI914114A patent/FI102746B/fi active
-
1995
- 1995-02-27 GR GR940403887T patent/GR3015183T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105100A patent/HK1006019A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1046082A (en) | Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| DD202001A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminoaethanolen | |
| OA09482A (fr) | "Nouveaux dérivés à structure naphtalénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent". | |
| HU180156B (en) | Process for preparing substituted piperidine derivatives | |
| EP0558395B1 (fr) | Composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| EP0082803A1 (de) | N-Hydroxyäthylierte 2,4,6-trijodaminoisophthalsäure-bis-trihydroxybutylamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| SK22793A3 (en) | New process for preparimg formoterol and related compounds | |
| CZ283986B6 (cs) | Jodované benzenové deriváty, způsob jejich výroby a kontrastní prostředky s jejich obsahem | |
| CZ277984B6 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| DK163182C (da) | Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| ATE10743T1 (de) | Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte. | |
| PL164291B1 (pl) | S p o só b wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodo -1,3-benzenodwukarboksylowego PL PL | |
| US4307072A (en) | N-Triiodobenzoylaminoacyl polyhydroxic amines | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| JPH05213957A (ja) | 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤 | |
| EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
| US4904670A (en) | Pyridine derivatives having anxiety state or sleep thereapeutic properties | |
| DE69828037T2 (de) | Pyrroloindol-derivate und zwischenprodukte zu ihrer herstellung | |
| DE102004002885B4 (de) | Neue medizinisch einsetzbare Pyrrolalkaloide: Verfahren zu ihrer Isolierung, Synthese, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| SE8303720D0 (sv) | Eburnane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2558285A1 (de) | Aetherderivate des 3-amino-1,2- propandiols | |
| DD266797A5 (de) | Verfahren zur herstellung von amidderivaten | |
| DE4404002A1 (de) | Neue Thiazolylpeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081220 |