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ÄTHERDERIVATE DES 3-AMINO-1,2-PROPANDIOLS
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Die Erfindung betrifft Ätherderivate des 3-Amino-1,2-propandiols in
der Form von physiologisch verträglichen Additionssalzen.
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Aromatische Ätherderivate des 3-Amino-1,2-propandiols, welche niedrigere
verzweigte aliphatische Reste an der Ano gruppe enthalten und interessante pharmakologische
Eigenschaften aufweisen, sind beispielsweise aus den BE-PS'en 640 312 und 669 402
und der US-PS 3 408 387 bekannt. So blockieren z.B. die Präparate Propranolol, Praktolol,
Trasikor* u.a., die dieser Gruppe angehören, die ß-adrenergischen Rezeptoren und
finden daher als antiarrhythmische Mittel Verwendung oder sind für andere therapeutische
Zwecke verwertbar.
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Ausgehend von den Beziehungen, die zwischen chemischer Konstitution
und pharmakodynamischer Wirkung in der Gruppe der ß-adrenergen Rezeptorenblocker
bestehen, wird angenommen, daß die Einführung von ätherifizierten aromatischen Resten
*Oxprenololhydrochlorid
in 1-Stellung in das Molekül der 3-Amino-1,2-propandiol-Derivate
für die Auslösung eines therapeutischen Effekts unbedingt notwendig sind. Folglich
sollen Derivate des 3-Amino-1,2-propandiols mit nichtaromatischen Ätherresten in
1-Stellung keine physiologische Wirkung aufweisen. Es war daher nicht zu erwarten,
daß die hydroaromatischen und arylaliphatischen Ätherderivate des 3-Amino-1,2-propandiols
sich als ß-adrenerge Blockierungsmittel erweisen werden.
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Aufgabe der Erfindung ist es, neu.~ Derivate des 3-Amino-1,2-propandiols
in der Form von physiologisch verträglichen Additionssalzen zu finden, die pharmakologisch
wirksam sind, und sich als ß-adrenerge Blockierungsmittel mit wesentlich niedriger
Toxizität verwertbar~erweisen sollen.
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Es wurde nun festgestellt, daß die neuen Verbindungen physikalisch
verträgliche Additionssalze der allgemeinen Formel
worin R ein Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Benzylrest, R' ein Isopropyl-, tert.Butyl-,
Cyclohexyl- oder Benzylrest und HX eine monobasische oder dibasische anorganische
oder organische physiologisch verträgliche Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, SOaleinsäure
usw. bedeuten kann, interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen
erwiesen sich als aktive Blocker der ß-adrenergischen Rezeptoren und zeigten eine
niedrigere Toxizität im Vergleich mit ähnlichen bekannten Präparaten. Dank dieser
Eigenschaft können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eine Anwendung in der
klinischen Praxis finden.
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Erfindungsgemäß enthalten die Verbindungen die dreidimensionalen
und
nichtpolaren Cyclopentyl- und Cyclohexylringe statt der planaren und zum Tcil polaren
Phenyl- und Naphthylkerne, die in den bekannten Verbindungsgruppen anwesend sind.
Die Verbindungen IVa und IVb - XVb sind erfindungsgemäß nach einem Verfahren hergestellt,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß Cycloalkyloxy- bzw. Arylalkyloxy-epoxide der
allgemeinen Formel
worin R ein Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Benzylrest ist, mit Aminen der allgemeinen
Formel R'NH2, worin R' einen Isopropyl-, tert. Butyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest
bedeutet, in einem Molverhältnis 1:1,5 zugunsten des Amins, bei erhöhter Terr.perr
von 30°C bis 1000C, umgesetzt werden und die erhaltenen basischen Äther des 3-Amino-1,2-propandiols
mit anorganischen oder organischen Säuren im Verhältnis von 1,0 bis 1,5 Mol je 1
Mol Base, in einem Medium von mäßig oder schwach polaren organischen Lösungsmitteln,
in die entsprechende physiologisch vertraglichen Salze der am Anfang angeführten
allgemeinen Formel, in den Beispielen und Tabellen mit IVa, I?b - XVb bezeichnet,
überführt werde.
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Die Ausgangsverbindungen, die Epoxide I - III, wurden aus Alkoholen
der allgemeinen Formel ROH, worin R ein Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Benzylrest
ist, erhalten, indem letztere an 1-Chlor-2,3-epoxypropan (Epichlorhydrin) unter
der katalytischen Wirkung von Bortrifluoridätherat addiert wurden und indem die
Reaktionsmischung danach, ohne das gebildete Halogenderivat zu trennen, mit wässeriger
Natriumhydroxidlösung (50%) bei 20 bis 25 0C zwecks Isolierung des entsprechenden
Epoxids, behandelt wurde.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zeigen eine physiologische
Wirkung in folgende Richtungen: sie beeinflussen den Blutdruck, üben einen Einfluß
auf die ß-Adrenorezeptoren aus und zeigen eine antispastische Aktivität. Besonders
wurde die Wirkung der Stoffe auf die ß-adrenergen Rezeptoren untersucht (s. Tabelle
1).
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Als ein Vorteil der Erfindung ist aufzufassen, daß die in der Form
von physiologisch verträglichen Salzen erhaltene 3-Amino-1,2-propandioläther, in
denen dreidimensionale nichtpolare Cyclopentyl- und Cyclohexylringe eingebaut sind,
eine ausgeprägte Aktivität als Blocker der ß-adrenergen Rezeptoren aufweisen und
gleichzeitig eine niedrige Toxizität besitzen.
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Folgende Beispiele erläutern die Erfindung und beschreiben gleichzeitig
die Darstellung der Cycloalkyloxy- und Arylalkyloxy-epoxide als Ausgangsstoffe.
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Beispiel 1 1 -Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid
(IVa).
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a) 1-Cyclohexyloxy-2,3-epoxypropan (I) In einem Dreihalskolben,mit
Rührer, Rüekflußkuhler, Thermometer und Scheidetrichter versehen, werden zu 40 g
(0,4 Mol)
Cyclohexanol und 0,4 ml Borfluordiäthylätherat tropfenweise
37,17 g (0,4 Mol) Epichlorhydrin zugegeben, so daß die Temperatur der Reaktionsmischung
550C nicht übersteigt. Die Zugabe dauert 3 Stunden. Man rührt die Mischung noch
3 St-unden bei der angegebenen Temperatur, läßt über Nacht stehen und tropft danach
bei Raumtemperatur und unter Rühren zu der Reaktionsmischung 28 g 50% Natronlauge
hinzu. Man rUlrt noch 4 Stunden bei der angegebenen Temperatur und läßt die Mischung
wieder über Nacht stehen. Das abgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert, das
Filtrat mit dest. Wasser bis pH 7 gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter
Vakuum (15 Torr) destilliert0 Man erhalt 70,30 g einer farb losen Flüssigkeit mit
Sdpkt 100 bis 1150C/15 Torr (Ausbeute 45 % der Theorie). Nach wiederholter Destillation
werden 44,20 g reines 1-Cyclohexyloxy-2,3-epoxypropan mit einem Siedepunkt von 100
bis 105°C/15 Torr erhal-ten (Ausbeute 28,3% der Theorie).
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Formel CgH1602 Molekulargewicht (156,23) Gefunden, in %: C 69,21;
H 10,51 berechnet, in 5: C 69,19; H 10,32.
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b) 1 -Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (IV) In einen
Zweihalskolben, mit Rückflußkühler und Scheidetrichter versehen, gibt man zu 5,30
g (0,09 Mol) Isopropylamin, bei 35°C tropfenweise 9,40 g (0,06 Mol) 1-Cyclohexyloxy-2,3-epoxypropan
hinzu. Man erwärmt 15 Stunden lang, wobei die Temperatur allmählich bis zu einem
mäßigen Sieden der Reaktionsmischung erhoht wird. Gegen Ende der Reaktion erreicht
die Temperatur 55 0C. Der Uberschuß an Isopropylamin wird abdestilliert und das
Produkt unter Vakuum fraktioniert. Nach der ersten Destillation sammelt man eine
Fraktion mit einem Siedepunkt von 1370C/6 Torr. Man erhält
9,93
g einer farblosen öligen Flüssigkeit (77% der Theorie).
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Nach der zweiten Destillation erhält man 8,40 g Reinprodukt (Ausbeute
61,3% der Theorie). Nach 2 Stunden kristallisiert die Base aus - Schmelzpunkt 39
bis 41°C.
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Summenformel C12H25NO2 Molekulargewicht (215,34) Gefunden, in %: C
67,10; H 11,65; N 6,61 Berechnet, in %: C 66,94; H 11,70; N 6,50.
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c) 1-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid (IVa)
2,58 g (0,012 Mol) 1-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-base (IV), laut
Beispiel 1 b hergestellt, werden in 1 ml getrocknetem Äther gelöst. Zu der Mischung
fügt man in kleinen Portionen und unter Rühren und Abkühlung 0,48 g (0,0132 Mol)
Chlorwasserstoff (4,74 ml ätherische Chlorwasserstofflösung, 1 10,10 hil HCl pro
100 ml Lösung) Es entsteht in Öl, welches nach Verreiben auskristallisiert.
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Man läßt über Nacht stehen. Das in Form von kleinen Kristallen abgeschiedene
1-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid wird abgetrennt, mit
abs. Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Bs fallen 2,90 g eines Produktes
init einem Schmelzpunkt von 70 bis 73°C an, nach Umkristallisieren aus einer Mischung
von abs. Äther und Dioxan 60:1.
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Summenformel C12H25NO2#HCl Molekulargewicht (251,80) Gefunden, in
%: C 56,90; H 10,60; Cl 14,40; N 5,18 Berechnet, in %: C 57,24; H 10,41; Cl 14,08;
N 5,56.
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Beispiel 2 1-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrogenmaleat
(IVb) 0,43 g (0,002 Mol) 1-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-base (IV),
in abs. Äther gelöst, werden unter Rühren, in kleinen Portionen mit 0,25 g (0,0022
Mol) Maleinsäure, auch in abs. Äther gelöst, versetzt. Es entsteht ein Öl, welches
bald auskristallisiert. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit abs. Äther
gewaschen und getrocknet. Es entstehen 0,60 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt
von 73 bis 7600. Nach Umkristallisieren aus dem 50-fachen Volumen einer Mischung
aus n-Hexan und Äthylacetat (1:1) wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 75
bis 76°C erhalten.
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Summenformel C1 2H25N02 . C4H404 Molekulargewicht (331,41) Gefunden,
in %: -C 57,81; H 9,07; N 3,95 Berechnet, in %: C 57,99; H 8,82; N 4,22.
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Beispiel 3 1 -Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-pikrat
(IVc) 1,08 g (0,005 Mol) 1-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-base (IV),
gemäß Beispiel 1 b hergestellt, versetzt man unter Ruhigen portionsweise mit 1,26
g (0,0055 Mol) Pikrinsäure, gelöst in 1 ml Äthanol (126 g 150-ige wässerige Lösung),
die vdrher auf 60 bis 70°C erwärmt wurde. Es entsteht ein Öl, welches langsam auskristallisiert.
Das abgeschiedene Produkt wird in der Mutterlauge bei 50°C im Laufe von 2 Stunden
gerührt, nach Abkühlen filtriert und mit Wasser gewaschen und bei 70°C getrocknet.
Ausbeute des Rohproduktes 1,84 g (83,6% der Theorie), Schmelzpunkt 107 bis 111°C.
Nach Umkristallisieren aus dem 30-fachen Volumen einer Mischung aus n-Hexan und
Essigsäureäthylester (2:1) entstehen
1,50 g Rohprodukt (70% der
Theorie). Schmelzpunkt 108,5 bis 110,500.
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Summenformel C12H25N°2 . C6H3N3O7 Molekulargewicht (444,44) Gefunden,
in : 0 49,90; H 6,62; N 12,40 Berechnet, in %: C 48,64; H 6,35; N 12,60.
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Beispiel 4 1-Cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-hydrogenmaleat
(XIb) a) 1-Cyclopentyloxy-2,3-epoxypropan (II) In einem Dreihalskolben, mit Rückflußkühler,
Rührer, Thermometer und Scheidetrichter versehen, gibt man 103,20 g (1,2 Mol) Cyclopentanol
mit einem Schmelzpunkt von 13700 und 1,2 ml Borfluoridätherat und versetzt tropfenweise
im Laufe von 3 Stunden mit 111,00 g (1,2 Mol) Epichlorhydrin. Dann wird 11 Stunden
lang bei 55°C gerührt. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und behandelt
danach mit 110 g 50%-iger wässeriger Natronlauge bei 20 bis 2500 im Laufe von 5
Stunden, läßt wieder eine Nacht stehen und filtriert das abgeschiedene Natriumchlorid
(53 g) ab. Man wäscht mit dest. Wasser bis pH 7, trocknet über Natriumsulfat und
fraktioniert unter Vakuum. Es wird eine Fraktion mit einem Siedepunkt von 80 bis
11500/14 Torr gesammelt. Ausbeute 81,60 g (48% der Theorie). Nach der zweiten Destillation
erhält man 73,5 g (42 der Theorie) 1-Cyclopentyloxy-2,3-epoxypropan mit einem Schmelzpunkt
von 80 bis 84°C (14 Torr).
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b) 1 -Cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-base (XI) Zu 9,64
g (0,09 Mol) Benzylamin mit einem Siedepunkt von 70 bis 73°C/12 Torr, gibt man tropfenweise
im Laufe von 1 1/2 Stunden 8,52 g (0,06 Mol) 1-Cyclopentyloxy-2,3-epoxypropan, nach
Beispiel 4a hergestellt, hinzu. Die Temperatur
der Reaktionsmischung
stellt man auf 5500 ein, wobei die iErwärmung 18 Stunden dauert. Der Uberschuß an
Benzylamin wird abdestilliert und das Produkt unter Vakuum fraktioniert. Es entstehen
7,50 g (50% der Theorie) 1-Cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan mit einem
Siedepunkt von 172 bis 17500/ 3 Torr.
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Summenformel C1 5H23N02 Molekulargewicht (249,35) Gefunden, in %:
C 72,80; H 8,90; N 5,95 Berechnet, in %: C 72,25; H 9,30; N 5,62.
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c) 1 -Cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-hydrogenmaleat
(XIb) 2,50 g (0,01 Mol) 1-Cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-base (xI),
nach Beispiel 4b hergestellt und in Äther gelöst, versetzt man unter Rühren mit
1,30 g (0,011 Mol) in Äther gelöster Maleinsäure. Es entsteht ein weißer Niederschlag,
der nach 5 bis 6 Stunden abfiltriert wird, dreifach mit je 10 ml Äther gewaschen
und bei 700C getrocknet wird.
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Die Ausbeute des Rohproduktes mit Schmelzpunkt von 86 bis 91 OC beträgt
3,50 g (98% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester (1:25)
und einem nachfolgenden zweiten Umkristallisieren aus dem 30-fachen Volumen einer
Mischung aus Essigsäureäthylester und n-Hexan (1:1) entstehen 3,00 g Reinprodukt
mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94°C.
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Formel Ci 5H23N02 . C4H404 Molekulargewicht (365,43) Gefunden, in
%: C 62,17; H 7,90; N 3,90 Berechnet, in %: C 62,45; H 7,45; N 3,83.
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BeispieL 5 1-BenzylOxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-hydrogenmaleat
(XVb) a) 1-Benzyloxy-2,3-epoxypropan (III) Zu 129,60 g (1,2 Mol) Benzylalkohol und
1,2 ml Borfluoridätherat gibt man tropfenweise 111,60 (1,2 Mol) Epichlorhydrin bei
55°C hinzu. in rührt im Laufe von 11 Stunden, läßt eine Nacht stehen und versetzt
die Reaktionsmischung tropfenweise mit 90 g (2,3 Mol) wässeriger 50%-iger Natronlauge
bei 20 bis 25°C. Es wird bei derselben Temperatur 5 Stunden lang gerührt.
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Man läßt eine Nacht stehen, der Niederschlag von NaCl wird abfiltriert
und dreimal mit je 40 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wäscht man mit dest. Wasser
bis pH 7, trocknet über Natriumsulfat und fraktioniert unter Vakuum. Nach zweimaliger
Destillation werden 78 g (3Dra der Theorie) 1-Benzyloxy-2,3-epoxypropan mit einem
Siedepunkt von 130 bis 135°C/ 14 Torr gewonnen.
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b) 1-Benzyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-base (XV) In-einem Dreihalskolben,
mit Rührer, Rückflußkühler, Scheidetrichter und Thermometer versehen, werden 19,20
g (0,18 Mol) Benzylamin unter Rühren tropfenweise mit 19,70 g (0,12 Mol) 1-Benzyloxy-2,3-epoxypropan
(III), nach Beispiel 5a erhalten, versetzt. Man rührt 15 Stunden lang bei 45 bis
50°C.
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Der Überschuß anxBenzylamin wird abdestilliert und das Produkt unter
Vakuum fraktioniert. Man erhält 13,30 g (41 56 der Theorie) einer farblosen öligen
Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 210 bis 212°C/2,5 Torr.
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Formel C17H21N°2 Molekulargewicht (271,36) Gefunden, in %: C 74,80;
H 8.08; N 5,60 Berechnet, in %: C 75,25; H 7,80; N 5,16.
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c) 1-Benzyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-hydrogenmaleat (XVb)
Die ätherische Lösung von 2,70 g (o,oi Mol) 1-Benzyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-base,
nach Beispiel 5a erhalten, versetzt man tropfenweise und unter Rühren mit einer
ätherischen Lösung von 1,28 g (0,011 Mol) Maleinsäure. ES entsteht ein weißer Niederschlag
von 1-Benzyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropan-hydrogenmaleat. Nach 5 bis 6 Stunden
wird das Produkt abfiltriert, zweimal mit je 20 ml Äther gewaschen und bei 70°C
getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 3,30 g (90% der Theorie). Schmelzpunkt
79 bis 86°C. Nach einem Umkristallisieren aus dem 30-fachen Volumen einer Mischung
aus n-Hexan und Essigsäureäthylester erhält man 2,56 g weiße Nadelkristalle mit
einem Schmelzpunkt von 89 bis 91°C.
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Formel C17H21NO22 . C4H4O4 Molekulargewicht (387,43) Gefunden, in
%: C 64,68; H 6,23; N 3,66 Berechnet, in %: C 65,11; H 6,50; N 3,61.
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In einer den Beispielen 1, 4 und 5 analogen Arbeitsweise wurden noch
die in den Tabellen 2 bis 7 angegebenen 3-Amino-1,2-propandioläther erhalten.
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Tabelle 1 Pharmakologische Wirkung einiger 3-Amino-1,2-Propanderivate
der allgemeinen Formel
| Bezeich- Blutdruck ß-adrenolytische Wir- |
| nung der R R' (gemessene Ände- kung (Inhibierung der |
| Verbindung rung in % in hypotensiven Effekte |
| einer Dosis von des Isoprenalins in % |
| 5 mg/kg bei der in einer Dosis von |
| Katze) 5 mg/kg bei der Katze) |
| VIb # # -40 25 # |
| VII b # -CH2-# -32 25 |
| IXb # -C(CH3)3 -30 100 |
| XIIb #-CH2- -CH(CH3)2 -18 50 |
| XIIIb #-CH2- -C(CH3)2 -26 50 |
Tabelle 2 Synthetisierte basische Ätherderivate des 3-Amino-1,2-propandiols
der allgemeinen Formel
| Be- Bedingungen der Reak- Siede- Schmelz- Ausbeute |
| zeich- R R' *) tion: punkt punkt in % ge- |
| nung a) T Intervall (°C)**) der Ba- (°C) genüber |
| der b) Zeitdauer-Stunden sen****) der Theo- |
| Vergin- (°C) mm rie |
| dung Torr |
| a) b) |
| V # -C(CH3)3 45-90 19 140-144/6 45-48 74*****) |
| VI # # 130 18 171-173/6 64-66 62 # |
| VII # -CH2-# 65 18 190-195/3 47 |
| VIII # -CH(CH3)2 30-60 15 126-128/6 83 |
| IX # -C(CH3)3 45-90 15 127-130/6 34-36 78,3 |
| X # # 16***) 152-155/3 46-49 69,2 |
| XII #-CH2- -CH(CH3)2 30-60 18 149-151/3 67 |
| XIII #-CH2- -C(CH3)3 45-100 18 150-152/3 72 |
| XIV #-CH2- # 65 18 192-195/4 47-50 70 |
Bemerkungen: *) Der Molverhältnis Epoxid: Amid beträgt 1:1,5 **)
Der Temperaturintervall ist mit zwei Werten angegeben: Anfangs- und Endtemperatur
der Reaktionsmischung. In diesen Fällen wurde die Reaktionsmischung während der
ganzen Zeit beim Sieden gehalten. In einigen Fällen wurde die Temperatur möglichst
konstant eingestellt. In diesen Fällen ist kein Temperaturintervall angeführt, sondern
nur ein Temperaturwert ***) Die Reaktionsmishung wurde insgesamt 16 Stunden erhitzt
(9 Stunden bei 100°C und 7 Stunden bei 60°C).
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****) Es sind die Daten der ersten Fraktionsdestillation angegeben.
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*****) Nach wiederholter Fraktionierung beträgt die Ausbeute 58%
der Theorie.
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Tabelle 3 Elementaranalyse der Verbindungen der allgemeinen Formel
ROCH2CHCH2 # # HO NHR' (s. Tabelle 2) Bezeich- Summenformel G e f u n d e n B e
r e c h n e t nung der (Molekularge-Verbin- wicht) C % H % N % C % H % N % dung
1 2 3 4 V C13H27NO2 68,18 11,51 6,22 68,07 11,87 6,11 (229,36) VI C15H29NO2 70,40
11,30 5,65 70,54 11,54 5,48 (255,40)
Tabelle 3 (Fortsetzung) 1
2 3 4 VII C16H25NO2 72,60 9,71 5,19 72,96 9,57 5,32 (263,38) VIII C11H23NO2 66,40
11,80 6,83 65,63 11,52 6,96 (201,31) IX C21H25NO2 66,72 11,92 6,47 66,93 11,70 6,50
(215,32) X C14H27NO2 69,30 11,60 5,90 69,66 11,28 6,80 (241,37) XII C13H21NO2 69,50
9,77 6,11 69,92 9,48 6,22 (223,31) XIII C14H23NO2 69,60 9,80 6,29 70,85 9,76 5,90
(237,34) XIV C16H25NO2 73,20 9,78 4,90 72,96 9,57 5,32 (263,20)
Tabelle
4 7. Synthetisierte Maleate von Ätherderivaten des 3-Amino-1,2-Propandiols der allgemeinen
Formel
| Bezeich- Kenn- Bedingungen zum Umkri- Schmelz- Ausbeute des |
| nung der nummer R R'**) stallisieren: Art des punkt Reintroduks: |
| Verbin- der Ver- Lösungsmittels***) (an- (°C) (des Rohpro- |
| dung bindung*) gewendete Volumenteile duktes) (%) |
| des LM****)) |
| V b GCh 8005 #- -C(CH3)3- Hex:EtOAC 1:1,5 (10) 147-149 65 (98) |
| VI b GCh 8011 #- -# Hex:EtOAC 1:1,5 (50) 94-96 64 (94) |
| VIIb GCh 8014 #- -CH2-# Hex:EtOAC 1:1,5 (30) 93-95 60 (98) |
| VIII b GCh 8039 #- -CH(CH3)2 Hex.:EtOAC 1:2 (25) 113-115 95
(100) |
| IX b GCh 8033 #- -C(CH3)3 Hex.:EtOAC 1:1,5 (30) 174-176 85
(97) |
| X b GCh 8036 #- -# EtOAc (30) 136-138 80 (90) |
| XII b GCh 8018 #-CH2- -CH(CH3)2 EtOAc (45) 92-94 82 (98) |
| XIII b GCh 8023 #-CH2- -C(CH3)3 EtOAc (25) 126-128 82 (99) |
| XIV b GCh 8026 #-CH2- -# EtOAc (45) 117-119 82 (90) |
Bemerkungen: *) Die Verbindungen wurden unter der angegebenen
Kennummer pharmakologisch untersucht.
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**) Man verwendet 1,1 Mol Maleinsäure, gelöst in abs. Äther, für die
Umsetzung von 1 Mol Base. In den Fällen VIIIb bis XIV b wurde gewöhnlicher Äther
verwendet.
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***) Es wurden reine Lösungsmittel oder ihne Gemische in den angegebenen
Verhältnissen verwendet. Hex.-n-Hexan; EtOAc - Essigsäureäthylester.
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****) Volumenteile lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch für je
ein Gewichtsteil Hydrogenmaleat verwendet.
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Tabelle 5 Elementaranalyse der Verbindungen mit der allgemeinen Formel
Bezeich- Summenformel G e f u n d e n B e r e c h n e t nung der (Molekulargewicht)
Verbin- C % H % N % C % H % N % dung 1 2 3 4 V b C13H27NO2.C4H4O4 58,90 9,00 3,93
59,11 9,05 4,05 (345,43) VI b C15H29NO2.C4H4O4 61,60 8,72 4,08 61,43 8,95 3,77 (371,46)
VII b C16H25NO2.C4H4O4 62,85 8,00 4,05 63,30 7,70 3,69 (379,44) VIII b C11H23NO2.C4H4O4
57,20 8,87 4,05 56,76 8,57 4,41 (317,38)
Tabelle 5 (Forsetzung)
1 2 3 4 IX b C12H25NO2.C4H4O4 58,40 8,88 3,80 57,98 8,82 4,22 (331,41) X b C14H27NO2.C4H4O4
60,50 9,10 3,75 60,48 8,73 3,91 (357,45) XII b C13H21NO2.C4H4O4 60,50 7,80 4,24
60,11 7,43 4,13 (339,38) XIII b C14H23NO2.C4H4O4 61,50 8,05 4,33 61,17 7,70 3,96
(353,41) XIV b C16H25NO2.C4H4O4 63,70 8,10 3,56 63,31 7,70 3,69 (379,45)