JPH02275863A - 新規含フッ素２―ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、含フツ素置換基を有する２−ニトロイミダゾ
ール化合物およびそれを有効成分として含む放射線増感
剤に関する。更に詳しくは、特定の含フツ素ニトロイミ
ダゾール化合物を活性成分として含有してなる、悪性腫
瘍中に存在する難治癒性、低酸素細胞の放射線照射によ
る不活性化を促進する含フツ素放射線増感剤に関する。

［従来の技術］ 悪性腫瘍細胞の増殖を抑制する方法として、放射線照射
、抗腫瘍化合物投与、免疫物質投与等があり、実際悪性
腫瘍の治療に、外科療法と合わせであるいは単独で、用
いられている。なかでも、放射線照射は、長年に渡って
利用されている方法である。

放射線に対する低酸素細胞の感受性を高める薬剤として
の低酸素細胞増感剤（または放射線増感剤）は、放射線
治癒効果を向上させる有力な手段として開発が進められ
ている。

従来、敗多くの低酸素細胞増感剤の開発が試みられてい
る（例えば、「癌と化学療法」第８巻第１１号（昭和５
６年１１月）１６５９頁参照。）。

低酸素細胞増感剤の代表的な化合物の１つである１−（
２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−メトキシ−２−
プロパツール〔ミソニダゾール（Ｍ　１ｓｏｎｉｄａｚ
ｏｌｅ）　）　　は、動物移植腫瘍実験において、無添
加時の約２倍の効果を示したが、強い神経毒性のため、
有効量の投与が困難であり、人体に適用した結果からは
、増感効果は認められなかった（上記「癌と化学療法」
に引用された文献４参照）。

放射線の増感活性を上げると共に、神経毒性の軽減化を
計るため、種々のニトロイミダゾール誘導体の検討が進
められた（例えば、特開昭６２−１２７６３号公報参照
）。しかし、依然として増感効果は不充分である。

ところで、アゾール系化合物の放射線増感の機能は、ア
ゾール環に由来し、側鎖部分は化合物の脂溶性や薬理学
的特性の発現に関与していることが、これまでの研究で
明らかとなっている（インターナショナル・ジャーナル
・オン・ラディエーンヨン・バイオロジー（Ｉ　ｎｔ、
　Ｊ　、Ｒａｄｉａｔ、Ｂ　ｉｏｌ、）（１９７９）Ｖ
ｏｌ、３５，１５１参照）。

一方、化合物中の特定の位置にフッ素原子を導入した化
合物は、フッ素原子のミミック効果や、代謝の阻害効果
および脂溶性の変化等による効果で医薬品への用途が広
がっている（例えば、「化学の領域」第３５巻４４１頁
（１９８１）参照）。

［発明の目的および構成］ そこで、本発明者らは、ニトロイミダゾール誘導体のう
ち、高い放射線増感効果を有する化合物を見出すべく、
その側鎖の特定位置の一部または全部をフッ素原子で置
換した化合物を種々合成し、それらの放射線増感効果を
試験した。

その結果、式： ［式中、Ｒｆは、式； −ＣＨ１ＣＦＸＣＨｔＯＲ１（ＩＩ） （式中、Ｘは水素またはハロゲン、ＲＩは式：ＣＨｔ　
ＣＨＯＲｔ、 ＣＨｔＯＲ。

ＣＨ（ＣＨｔｏ　Ｒｔ）ｚ、 −（ＣＨり＋２０　Ｒｔ、 −（ＣＨｔ）１２ｃＯＲｚ、または （ここで、Ｒ２は水素、ヒドロキシル基、炭素数１〜３
のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基、ベンジリデン
またはアセトナイド、Ｒ８は水素または炭素数１〜３の
アルキル基、Ｚは水素、ＣＯＯＹ、Ｃ００Ｒｓ、Ｃ０Ｎ
ＨＯＹ。

（Ｒ４、Ｒ５は水酸基を含むＣ８〜、アルキル基または
水素、　Ｙは水素または１価の金属原子である。）、 アミノ基、ヒドロキシル基または一０Ｒ１、（！は１〜
３の整数、０は０〜３の整数、ｐは０〜２の整数、ｑは
Ｏ〜３、ｍおよびｎはそれぞれ０〜４でかっｌ≦ｆｆｌ
＋ｎ≦４を満たす整数である。）で示される基である。

）、 または式： ％式％（［） （ここで、Ｒ１、Ｘおよびｐは前記と同意義。Ｚ。

はＺと同意義であるか、または０ＣＯＯＣＨ３゜ｒは１
〜３の整数、８は０またはｌ、ｔはθ〜４の整数であり
、ｐ＝Ｑならば、Ｓ≠０かつＸの少なくとも１個がフッ
素である。） で示される基を表す。］ で示される２−ニトロイミダゾール誘導体が、放射線に
対する低酸素細胞の感受性を著しく増加させ、さらに、
動物試験では、薬物動態が従来の化合物に比べて著しく
改善され、低毒性かつ低神経毒性の新しい放射線増感剤
となり得ることを見出した。

すなわち、本発明の要旨は、上記式（１）で示される、
含フツ素置換基を有する２−ニトロイミダゾール誘導体
およびそれを有効成分として含有する放射線増感剤に存
する。

式（１）において、置換基Ｒｆの好ましい例を挙げれば
次の通りである： しｈ！リ　　　しｔ１３ （７）　　ＣＨ＊ＣＦＨＣＨｔＯＣＨ（Ｃ）ＩｔＯＨ）
＊（８）−ＣＨｔＣＦｔＣＨｔＯＣＨ（ＣＨ＊０Ｈ）ｔ
（１１）　　ＣＨｔＣＦＨＣＨｚＯＣＨｔＣＨ＊０Ｈ（
１２）−ＣＨｌＣＦ、ＣＨｌＯＣＨｔＣＨｔＯＨ（１３
）−ＣＨｔＣＦＨＣＨｔＯＣＨｔＣＨｔＯＣＨｓ（１４
）−ＣＨｔＣＦ’オＣＨｔ　ＯＣＨｔ　ＣＨｔ　ＯＣＨ
５（１５）　　ＣＨ＝ＧＦＨＣＨｔＯ，ＣＨｔＣＨＯ（
１６）　　ＣＨ＊ＣＦｔＣＨ＊ＯＣＨ＊ＣＨＯ（１７）
　　ＣＨｔＣＦＨＣＨｔＯＣＨｚＣＯＯＨ（１ｇ）−Ｃ
Ｈ，ＣＦ、ＣＨ，ＯＣＨ，Ｃ００Ｈ（１９）　　ＣＲ２
ＣＦ　ｔｃ　ＨｔＯＣＨｔｃ　ＨｔＣＯＮ　Ｈ−ＣＨｔ
ＣＨｔＯＨ （２０）　　ＣＨｚＣＦｔＣＨｚＯＣＨＩＣＦｔＣＯＮ
Ｈ−ＣＨｔＣＨ＠０Ｈ （２１）　　ＣＨ−ＣＦＨＣＯＮＨ（ＣＨｔ）ｔｃＯＮ
Ｈｔ（２２）　　ＣＨｔＣＦｔＣＯＮＨ（ＣＨＪｔＣＯ
ＮＨ＊（２３）−ＣＨ１ＣＦＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＦｔＣ
ＯＮＨｆ（２４）−ＣＨｔＣＦ＠Ｃ０ＮＨＣＨｔＣＦｔ
ＣＯＮＨｔ（２５）−ＣＨ，ＣＦＨＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ
ＮＨ。

（２６）−ＣＨ１ＣＦｔＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ。

（２７）−ＣＨｔＣＦＨＣＯＮＨ。

（２８）　　ＣＨｔ　ＣＦ　ｔ　ＣＯＮ　Ｈ＊（２９）
　　ＣＨＩＣＦＨＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ（３
０）−ＣＨｔＣＦ、Ｃ０ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ（
３１）　　ＣＨｔＣＦ　ＨＣＯＮ　ＨＣＨ＝ＣＨｔＣＯ
ＮＨ−ＣＨＩＣＨ，０Ｈ （３２）　　ＣＨｔ　ＣＦ　ｔ　ＣＯＮ　ＨＣＨ２ＣＨ
ｔ　ＣＯＮ　ＨＣＨ，ＣＨ２０Ｈ （３３）−ＣＨ，ＣＦＨ−ＣＯＮＨＣＨ，ＣＦ、Ｃ０Ｎ
Ｈ−ＣＨ＊ＣＨｔＯＨ （３４）−ＣＨｆｆｉＣＦＩＣＯＮＨＣＨ，ＣＦ□Ｃ０
ＮＨ−ＣＨ，ＣＨｔＯＨ （３５）−ＣＨＩＣＦＨＣＯＮＨＣＨ，ＣＨ，ＧＯ−Ｎ
　（ＣＨ＊　ＣＨ！　ＯＨ）　ｔ （３６）　　ＣＨ＊ＣＦｇＣＯＮＨＣＨｔＣＨｚＣＯ−
Ｎ　（ＣＨ＊　ＣＨｔ　ＯＨ）　＊ （３７）　　ＣＨＩＣＦＨＣＯＮＨＣＨＩＣＦＩＣＯＮ
（ＣＨｔＣＨｔＯＨ）＊ （３８）　　ＣＨｔＣＦｓＣＯＮＨＣＨｔＣＦｔＣＯ−
Ｎ　（ＣＨ！　ＣＨ＊　ＯＨ）　ｔ （３９）−ＣＨ，ＣＦＨＣＯＮＨＣＨ，ＣＨ，Ｃ０Ｎ）
Ｉ−ＯＹ（Ｙは水素または１価の金属原子）（４０）　
−ＣＨｔ　ＣＦ　ｔ　ＣＯＮ　ＨＣＨｔ　ＣＨ＊　ＣＯ
Ｎ　ＨＯＹ（Ｙは前記と同意義） （４１）−ＣＨ，ＣＦＨＣＯＮＨＣＨ１ＣＦ宏Ｃ０ＮＨ
−ＯＹ（Ｙは前記と同意義） （４２）−ＣＨＩＣＦ、Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＦｔＣＯＮＨ
−ＯＹ（Ｙは前記と同意義） （４３）−ＣＨ，ＣＦ２ＣＨ１ＯＣＨｔＣＯＮＨＣＨ１
−Ｃ）（，０Ｈ （４４）　　ＣＨＩＣＦｔｃＨｔＯＣＨｔＣＯＮＨＯＨ
（４５）−ＣＨｔＣＦ＊ＣＨｔＯＣＨ＊ＣＦｔＣＯＮＨ
−ＣＨｔＣＨｔＯＨ （４６）−ＣＨ，ＣＦｔＣＨ，０ＣＨＩＣＦｔＣＯＮＨ
。

（４７）−ＣＨ＊ＣＰ＠Ｃ０ＮＨＣＨ＊ＣＨ＊Ｃ０ＮＨ
−ＣＨｔＣＨ，０Ｈ （４８）−ＣＨｔＣＦ＊Ｃ０ＮＨＣＨ＊Ｃ０ＮＨ＊（４
９）−ＣＨｔＣＦ　＊ＣＯＮＨＣＨｔＣＨ＊ＣＨｔＯＨ
（５０）−ＣＨ□ＣＦ　ｔ　ＣＯＮ　ＨＣＨｔ　ＣＨｔ
　ＣＨｔ　−ＯＨ１ＯＨ （５１）−ＣＨＩＣＦＩＣＯＮＨＣＨＩＣＨＩＯＣＯＯ
−Ｈｓ （５２）　　ＣＨｘＣＯＮＨＣＨｔＣＦｔＣＯＮＩ４ｔ
（５３）−ＣＨｔＣＨＦＣＨ！０ＣＨｔＣＦｔＣＯＮＨ
ＣＨオＣＨＩＯＨ （５４）　　ＣＨ＊ＣＨＦＣＨ＊０ＣＨｔＣＯＮＨＣＨ
＊−ＣＨｔＣＨ （５５）　−ＣＨｚ　ＣＨＦ　ＣＨｔ　ＯＣＨ＊　ＣＦ
　ｔ　ＣＯＮ　Ｈｚ（５６）　−ＣＨ！　ＣＨＦ　ＣＨ
ｔ　ＯＣＨ＊　ＣＯＮ　ＨＯＨ（５７）　　ＣＨ＊ＣＦ
ｔＣＯＮＨＣＨｔＣＨｔＣＨｔＣＯＮＨ＊ （５８）　　ＣＨｌＣＦ、Ｃ０ＮＨＣＨｔＣＨｔＣＨｔ
−ＣＨＩＣＯＮＨｔ （５９）　　ＣＨｔＣＦ　ｔｃ　ＯＮ　ＨＣＨｔＣＯＮ
Ｉ　ＣＨ＊−ＣＨ，０Ｈ （６０）−ＣＨ＊ＣＨＦＣ０ＮＨＣＨｔＣＨｔ−ＯＣＯ
ＯＣＨ。

（６１）　　　　ＣＨ＊ＣＨＦ　　Ｃ０ＮＨＣＨ＊ＣＨ
ｔＣＨｔ−ＣＨ，０Ｈ （６２）　　ＣＨ＊ＣＦｚＣＨｔＱＣＨ＊ＣＦｔＣＯＮ
Ｈ−ＯＨ （６３）−ＣＨ，ＣＨＦＣＨ，ＯＣＨ，ＣＦ、Ｃ０ＮＨ
−ＯＨ 本発明の化合物は、例えば次のようにして合成で示され
る基を表す。］ （１）Ｎ１．ＨとＸ−７（ＩＯＡを反応させて、Ｎ　Ｉ
　　ＣＨ＊　ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨｔ　ＯＡで示されるエ
ーテルを得る（なお、Ａは前記Ｒ１を示す）。

この反応は、反応温度０−１００℃、好ましくは５０〜
７０℃で行うことができる。反応溶媒は特に不要である
が、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの
溶媒中で行ってもよい。得られた化合物のＯＨ基をフッ
素化剤（たとえば、ジエチルアミノスルファトリフルオ
ライド（ＤＡＳＴ））によりフッ素化して、対応するエ
ーテル化合物（１）に変換することができる。

（２）Ｎ　Ｉ−Ｈに含フッ素α、β−不飽和カルボニル
化合物を付加させてＮｌ−ＣＨ，ＣＨＦＣ００Ｂで示さ
れるエステルを得る（Ｂはメチル基、エチル基などを示
す）。

あるいは、Ｎ１−Ｈと含フツ素オキセタンをアルコール
溶媒（たとえば、メタノール、エタノール）中で反応さ
せて、Ｎｌ−ＣＨ，ＣＦＩＧＯＯＢで示されるエステル
を得る。

（３）Ｎｌ−ＣＨ，ＣＦＸＣＯＯＢで示されるエステル
を加水分解し、次いで還元することにより、Ｎｌ　−Ｃ
ＨＩＣＦＸＣＨ，ＯＨで示されるアルコールを得、これ
にハロゲン化アルキルＡＸを反応させて、ＮＩ　　ＣＨ
ｎＣＦＸＣＨｔＯＡで示されるエーテルを得る。

また、ＮＩ　　ＣＨＩＣＦＸＣＯＯＡと対応するアミン
を反応させて、ＮＩ　　ＣＨｓＣＦＸＣＯＮＤＥで示さ
れるアミドを得る（ＤおよびＥは水素またはアルキル基
を示す）。

本発明の化合物（Ｉ）は、放射線治療における増感剤と
して有用であり、その投与量は腫瘍の種類および化合物
によっても異なるが、一般には、経口剤では２０〜１０
０ＱＯＪＩ９、注射剤では０．５〜ｌ００００Ｑ、坐剤
では２０〜１００００ｘ９である。最適投与量は、症状
に応じた医師の判断に基づき、放射線の種類、放射線量
、放射分割度により決定される。

また、本発明の化合物（Ｉ）の投与形態には特に制約は
なく、担体として薬学分野で通常使用されているものが
使用でき、この分野で慣用されている手段に従って調製
される。

以下に、本発明の化合物（１）の製造例およびその放射
線増感効果を具体的な実施例１こよって示す。

（以下余白） 製造例１ ＮＩ ＼／ ／＼ ＨａＣＣＨｓ （１）　１　、２−０−イソプロピリデングリセロール
６　、０９（５０ｍｍｏｌ）およびエビクロロヒドリン
１８゜５　ｆ？（０、２ｍｏｌ）をジオキサン５０酎に
溶解させた後、炭酸カリウム２．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）
を加え、７０℃で３時間撹拌反応させた。反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮することにより、３−０−（２，３
−エポキシプロピル）−１，２−０−イソプロピリデン
グリセロール６．９ｇを得た。

（２）２−ニトロイミダゾール１．９９（１６，８ｍｍ
ｏｌ）および３−０−（２，３−エポキシプロピル）−
１゜２−０−イソプロピリデングリセロール４．７９（
２５、２ｍｎ＋ｏｌ）をエタノール５０＊Ｑに溶かし、
炭酸カリウム２３０ｘ９（１，７ｍｍｏｌ）を加え７０
℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、
濾液を濃縮後、残渣に酢酸エチル１００ｘＮを加え、水
および飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、１−（２’−ヒドロ
キシ−４′−オキサ−６′、７゜イソプロピリデンジオ
キシヘプチル）−２−二トロイミダゾール３．６９を得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：δ＝　１．３８　（３
Ｈ，ｓ。

ＣＨ３）、ｔ　、　４２　（３Ｈ、ｓ、　　ＣＩ３）、
３．５８（４Ｈ，ｍ、Ｈｓ’　、Ｈｓ’）、３．７２（
Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

８Ｈｚ、Ｈ，’ａ）、４．０８（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、８Ｈｚ。

Ｈｔ’ｂ）、４　、１６〜４．８４（５Ｈ，ｍ、Ｈ＋’
、Ｈｔ’。

Ｈａ’、−０）（’）、７．０７（Ｉ　Ｈ，ｓ、Ｈｓ）
、７．２８（ＩＨ，ｓ、Ｈ，）。

（３）１−（２°−ヒドロキシ−４″−オキサ−６゛。

７°−イソプロピリデンジオキシヘプチル）−２−二ト
ロイミダゾール３．０９（１０，０ｍｍｏｌ）にジオキ
サン３（Ｊｒ（ｌを加え、水冷下、ＤＡＳＴ２．０９（
１２、４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で一夜撹拌した
。

反応液を濃縮し、酢酸エチルと水で分液した。酢酸エチ
ル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。

濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、１−（２°−フルオロ−４゛オキサ−６°、７°−イ
ソプロピリデンジオキシヘプチル）−２−ニトロイミダ
ゾール（３）２．２ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）：δ＝　１．３９（３Ｈ
，ｓ。

Ｈ３）、ｌ　、４２（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、３．５０〜
４．８０　（９Ｈ、ｍ、　Ｈ＋’　、　Ｈ３°、Ｈｓ’
　、Ｈａ’　、Ｈｔｏ）、４．６０〜５．３０（ＬＨ，
ｄｍ、Ｈ！’）、７　、１９　（ｌ　Ｈ，ｓ、Ｈｓ）、
７．２３（Ｉ　Ｈ，ｓ、Ｈ４）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３、ＴＦＡ基準）：１１３゜　
ｐｐｙＡ 製造例２ Ｉ ＣＨｔＣＨＦＣＨ！ＯＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨｆＯＨ！
−（２″−フルオロ−４°−才キサー６°、７°−イソ
プロピリデンジオキシヘプチル）−２−ニトロイミダゾ
ール２．Ｏｇ（６，７ｍａ＋ｏｌ）にＩＮ−ＨＣＱ２０
ｘρおよびＴＨＦ２０蛙を加え、室温で３時間撹拌した
。反応後、反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、１−（２゛−フルオロ−
４′−才キサー６’、７’−ジヒドロキシヘプチル）−
２−二トロイミダゾール（１）１．０ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｃｌａ）：δ＝３．２０〜３゜
８６　（８Ｈ，ｍ、Ｈｓｏ、Ｈ！’、Ｈ９’、−ＯＨ，
−０Ｈ）、４．４０〜５．３０（４Ｈ，ｆｆｌ、Ｈ，’
、Ｈ，’、Ｈ，’）、７．３２（ＩＨ，ｓ、Ｈｓ）、７
．７８（ＩＨ，Ｓ、Ｈ４）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ＴＦ’Ａ基準）：ＩＨ
２、９ｐｐｍ 製造例３ 旧 ＣＨ＊ＣＨＦＣＨｔＯＣＨｔＣＨＯ（１５）１−（２°
−フルオロ−４″−オキサ−６°、７゛ジヒドロキシヘ
プチル）−２−二トロイミダゾール２．０９（７，６ｍ
ｍｏ１）にエタノール＋０３１１２．水１ＯｔｘＱおよ
びメタ過ヨウ素酸ナトリウム１．８９（８４ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、濾過し、
濾液を酢酸エチルと水で分液し、酢酸エチル層を乾燥後
、濃縮し、１−’（２’−フルオロ−４′−オキサ−５
゛−ホルミルペンチル）−２−二トロイミダゾール（１
５）１．２１？を得た。

製造例４ 旧 ０Ｈ−ＣＨＦＣＨ＊０ＣＨｔＣＨｔＯＨ（１１）ｌ−（
２°−フルオロ−４゛−オキサ−５°−ホルミルペンチ
ル）−２−二トロイミダゾール１．０９（４、３ｍｍｏ
ｌ）をメタノールＩＯＱに溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム２５０　ｘ９（６、６ｌＷｍｏｌ）を水冷下加え、
１時間撹拌した。反応後ｌＮ−ＨＣｌ２を溶液が酸性と
なるまで加え、メタノールを留去した後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、１−（２°−フルオロ−４゛−オキサ−６′−
ヒドロキシヘキシル）−２−ニトロイミダゾール（１１
）４２０ｎを得た。

’Ｉ−１−ＮＭｌ−１−Ｎム）：δ＝３．６０〜４．０
２（７Ｈ，Ｉｌ、Ｈ＋’、Ｈｓ’、Ｈｓ’、−０Ｈ）、
４．５０〜５゜０２　（２Ｈ，ｍ、Ｈ１’）、５．０８
（Ｉ　Ｈ，ｄｍ、Ｊ＝４８Ｈｚ、Ｈ＋’）、７　、１８
　（ｌ　Ｈ，ｓ、Ｈｓ）、７．４４（Ｉ　Ｈ。

８、Ｈ４） ”Ｆ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ：ＴＦＡ基準）：１１２゜　
ｐｐｍ 製造例５ ＣＨ，０ （１）　１　、３−０−ベンジリデングリセロール５゜
０９（２７、８ｍｍｏｌ）、エピクロルヒドリン５．１
ｇ（５５、６ｍｍｏｌ）をジオキサン５０酎に溶解し、
水酸化カリウム２．３９（４１，７ｍｍｏｌ）を加え、
７０℃で４時間撹拌した。反応後、濾過し、濾液を濃縮
し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、２−０−（２°、３°−エポキシプロビル）−１
，３−０−ベンジリデングリセロール４．２９を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）：δ＝２．６８（Ｉ　Ｈ，
ｄｄＪ　＝　２　Ｈｚ、　６　Ｈｚ、Ｈｔ’ａ）、２．
８４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　−３　Ｈｚ、　６　Ｈｚ、
Ｈｓ’ｂ）、３．１４〜３．３４（Ｉ　Ｈ，＋ｎ。

Ｈ７°）、３．４　（１−３，６４（２Ｈ，ｍ、Ｈ，’
）、３．８６〜４　、２１　（４Ｈ，ｍ、Ｈｌ、Ｈｓ）
、４．２４〜４．５（２）２−０−（２’３°−エポキ
シプロビル）１．２−〇−ベンジリデングリセロール３
．ｏ９（ｔ　２．７ｍｍｏ　ｌ　）、２−ニトロイミダ
ゾール１．４ｇ（１２，７ｍｍｏｌ）をエタノールｌｏ
ｏｍ（７に溶解し、炭酸カリウムｌ　８０ｙｙ（１，３
ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応後、
濾過し、溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチル２００村を加
え、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮し、濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、ｌ−［３’−（１
，３−０−ベンジリデングリセロキシ）−２゛−ヒドロ
キシプロピルロー２−二トロイミダゾール２．１０９を
得た。

（３）ｌ−［３’−（１，３−０−ベンジリデングリセ
ロキシ）−２′−ヒドロキシプロピルコー２−ニトロイ
ミダゾール２．０ｇ（５，７ｍｍｏｌ）にジオキサン２
０３１１２を加え、水冷下ＤＡＳＴ１．４９（８，６ｍ
ｍｏ１）を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応終了後、
水５酎を加え、過剰のＤＡＳＴを処理した後、反応液を
濃縮し、酢酸エチルと水で分液した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し１−［３’−（１，
３−０−ベンジリデングリセロキシ）−２°−フルオロ
プロピル］−２−二トロイミダゾール（９）１．３９を
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝３．３０〜４゜
４２（７Ｈ，ｆｆ、Ｈ３’、Ｈ，ｔ’、Ｈ＠’、Ｈｌ“
）、４．６４〜５　、１４　（２Ｈ，ｘ、Ｈｌ”）、５
．２６（ＩＨ，ｄｍ、Ｊ＝４６Ｈｚ、Ｈｔ’）、７　、
１８〜７．６０（７Ｈｌｍ、Ｈｓ、Ｈ４゜”Ｆ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄａ、ＴＦＡ基準）；１１２．６ｐｐｍ 製造例６ Ｉ ＣＨｔＣＨＦＣＨｔＯＣＨ（ＣＨｔＯＨ）ｔ　　（７）
ｌ−［３°−（１，３−０−ベンジリデングリセロキシ
）−２’−フルオロプロピル］−２−二トロイミダゾー
ル１．ｏｇ（２，８關ｏ１）にｌ　Ｎ−ＮＣρ１Ｏｔｎ
ＱＳＴＨＦ　１０ｘσを加え、室温で３時間撹拌した。

反応後、反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲル）ラムク
ロマトグラフィーで［ＪＬ、！−［３″（１，３−ジヒ
ドログリセロキシ）−２°−フルオロプロピル］−２−
ニトロイミダゾール（７）２５０幻を得た。

’）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝３．３２〜４
゜２４　（７Ｈ，ｍ、Ｈ２’、Ｈｓ’、Ｈｅｏ、Ｈｌつ
、４．６８〜５．１６（４Ｈ，ｍ、Ｈ１’、−ＯＨ，−
０Ｈ）、５．２２（ｄｎ＋、ＬＨ，Ｊ＝４６Ｈｚ）、７
．２０（ＩＨ，ｓ、Ｈｓ）、７．４６　（ｌ　Ｈ，ｓ、
Ｈ４）。

”Ｆ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、ＴＰＡ基準）：１１２
．２ｐｐｎ＋ 製造例７ ３−（２’−二トロイミダゾリル）−２，２−ジフルオ
ロプロピオン酸メチル５．００９（２１，３゜□。

ｌ）にｌＯ％アンモニアメタノール溶液８０ｍ１２を加
え、室温下３日間撹拌反応させた。反応溶液を濃縮し、
濃縮物にメタノール１００ｘＣを加え、十分撹拌後不溶
物を濾別し、溶液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィにより単離精製し、エタノールから
再結晶して、３−（２“−二トロイミダゾリル）−２，
２−ジフルオロプロピオン酸アミド２．５７ｘｙを得た
。融点１４９．５〜１５１．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　　Ｏ−ｄ、）：　　δ　＝５．
４０（２）１゜ｔ、Ｈｓ、Ｊｔｌｓ　　Ｐ＝　１５Ｈｚ
）、７．４１（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ，°。

Ｊｌ（４°　Ｈｓ’　＝　Ｉ　Ｈｚ）、７．８２（Ｉ　
Ｈ，ｄ、Ｈ５°。

ＪＨ６’　　Ｈ４’　）、８．３６（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、−
ＮＨ−）、８．５６　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　　ＮＨ＊）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌｌ、ＴＦＡ基準）：３０
．９ｐｐｍ 製造例８ ３−（２’−二トロイミダゾリル）−２，２−ジフルオ
ロプロピオン酸メチル５．００９（２１，３ｍｍ。

１）とβ−アラニンメチルエステル塩酸塩５．ｌ０９（
３６、５ｍｍｏｌ）にメタノール５０１１１１２を加え
、この不均一溶液を撹拌しながら、水酸化カリウム粉末
４．６９（８２ｍｌｌ１ｏｌ）を徐々に加えた。その後
、さらに、室温下で１時間撹拌反応させた。反応溶液を
柄出ロートで濾過し、濾液を濃縮後、濃縮物をクロロホ
ルム／水で分液した。クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過し、濃縮する。この濃縮物に１０％ア
ンモニアメタノール溶液４０ｒｘＱを加え、室温下、２
昼夜撹拌する。反応溶液を濃縮し、濃縮物をシリカゲル
カラムで単離精製し、クロロホルム／メタノール混合溶
媒系から再結晶化して、３−［３’−（２“−二トロイ
ミダゾリル）−２”、２’−ジフルオロプロピオニルア
ミノコプロピオン酸アミド３．５０ｇを得た。融点１５
８．０〜１６００’ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝２．４２（２Ｈ
。

ｔ、　　ＣＨ＊ＣＯ，Ｊ＝ｌＩ（ｚ）、３．３１−３．
６０（２Ｈ、ｍ　、　−Ｎ　ＨＣＨｔ　　）、５．３９
（２Ｈ，ｔ、−ＣＨｔＣＦｔ　　、Ｊ＝１５１−１ｚ）
、７．０２（ｌ　Ｈ，ｂｓ、−Ｃ０ＮＴ−１ｔ）、７．
４０（ＩＨ，ｄ、Ｈ−”、ＪＨｓ”　　Ｈ４”＝　ＩＨ
ｚ）、７．５２（ＩＨ，ｂｓ、−ＣＯＮＨ＝）、７．８
０（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ｈ，”、ＪＨ，”−Ｈ５”＝ＩＨｚ）、９　、１６
　（Ｉ　Ｈ，ｔ、−ＣＯＮＨ−、Ｊ　＝　６　Ｈｚ）。

”Ｆ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、ＴＦＡ基準）：３１．
２ｐｐｍ 製造例９ ３−（２“−ニトロイミダゾリル）−２，２−ジフルオ
ロプロピオン酸メチル　１０．Ｏｇ（４２，５ｍｍ。

ｌ）をメタノール６０ｘＱに溶解し、これに、２．２ジ
フルオロ−３−アミノ−プロピオン酸アミド１０．４ｇ
（８３，８ｍｍｏｌ）を加え、室温下２０時間撹拌反応
させた。反応溶液中の不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、
濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより単離
精製し、エタノールから再結晶化して、３−［３°−（
２“−ニトロイミダゾリル）−２’、２°〜ジフルオロ
プロピオニルアミノ］−２，２−ジフルオロプロピオン
酸アミド４．９８９を得た。融点１３４．５〜１３５．
５℃’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ＞：δ＝３．９５（２
Ｈ。

ｄｔ、Ｈ３，Ｊ　）！３’　−Ｆ＝　１５　Ｈｚ）、７
．４４（Ｉ　Ｈ，ｓ。

Ｈ，”）、７．８３（ＩＨ，ｓ、Ｈｓ”）、８．２０（
ＩＨ，ｂｓ。

−ＮＨｚ）、８．４２　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、ＮＨ＝）、９
．６３（ＩＨ，ｂｔ、　　Ｃ０ＮＨ、ＪＮ）Ｉ　　Ｈｓ
＝６Ｈｚ）。

１９Ｐ　−ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄａ、Ｔ　Ｆ　Ａ基準
）：３０．９ｐｐｍ、　３１．６ｐｐＩｌ 製造例１Ｏ Ｉ ＣＯ，ＣＦｔＣＨ，０ＣＨＩＣＯＮＨＣＨ１ＣＨｆｆｉ
ＯＨ（４３）水素化ナトリウム５００　ｆｆ９（２０、
８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２０ｘｆＪに懸濁させ、−５
０℃に冷却した。

これに３−（２°−ニトロイミダゾリル）−２，２ジフ
ルオロプロパツール２　、０　ｙ（９、６１１１ｍｏｌ
）を無水ＴＨＦｆＯｉ（！に溶解したものを滴下した。

ついでブロモ酢酸エチル２．４９Ｃ１４，４ｍｎｏｌ）
の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。その後、反応温度を徐々
に上げ室温で４時間撹拌反応した。反応液を水冷後、エ
タノール２１１（２を加えた。反応溶液を濃縮し、濃縮
物を酢酸エチル／水で分液した。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、濃縮物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで単離精製し、２−［３°−
（２”−ニトロイミダゾリル）−２’、２°−ジフルオ
ロプロポキシ］酢酸エチル２４ｇを得た。

２−［３°−（２″−二トロイミダゾリル）−２’。

２°−ジフルオロプロポキシ］酢酸エチル１．０９（３
、４＋ｎ＋＋＋ｏｌ）をジオキサン１ｏｘＱに溶解し、
これにエタノールアミン６００ｍｇ（９，８ｍｍｏｌ）
を加え、加熱還流下９時間撹拌反応した。反応溶液を濃
縮し、濃縮物を酢酸エチル／水で分液した。酢酸エチル
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離精製し、
２−［３’−（２“−ニトロイミダゾリル）−２°、２
′−ジフルオロプロポキシ］酢酸ヒドロキシエチルアミ
ド２８０ＪＩ９を得た。

１■−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ＝３．２０−３゜
８０、（５Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｔ、−ＣＦ、Ｃ
）［、−Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｓ、　　Ｃ
ＨｔＣＯ）、５．３２（２Ｈ，ｔ、　　ＣＨｚＣＦｚ、
Ｊ＝Ｉ５Ｈｚ）、７゜４０　（Ｉ　Ｉ−１，ｄ、Ｈｓ”
）、７．８３（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ４”）、７゜９　０　　
（Ｉ　　Ｈ，ｂｔ、Ｎ　　Ｉ−Ｄ”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ、ＴＦＡ基準）：３０　ｐｐｍ 製造例１Ｉ Ｉ Ｃ）１．ＣＦ、Ｃ）１，０ＣＩＩ、Ｃ０ＮＨＯＨ（４４
）ナトリウムメトキサイド（２８％メタノール溶液）３
．９９にメタノールＬＯｘＱを加え、これにヒドロキシ
ルアミンの塩酸塩２．０９（２Ｂ、８ｍｍｏｌ）を加え
、室温で２時間撹拌反応した。反応溶液を濾過し、濾液
に２−［３’−（２”−ニトロイミダゾリル）−２’、
２°−ジフルオロプロボキシコ酢酸エチル６００　ｍｇ
（２、Ｏｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１２時間撹拌反
応した。反応溶液を濃縮し、濃縮物を酢酸エヂル／水で
分岐した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過、濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで単離精製し、２−［３’−（２“−ニトロイミダ
ゾリル）−２゛２°−ジフルオロプロポキシ］酢酸ヒド
ロキシアミド２００３１９を得た。融点６７〜６８°Ｃ
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）　：δ−４，
０８（２Ｈ。

ｔ、−ＣＦｔＣＩ−１！−、Ｊ＝１４Ｈ２）、４．１７
（２Ｈｓ、ＣＨｔＣＯ）、５．３４（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ
，ＣＦ、−Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．４４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
Ｈ５”）、７．８４（ＩＨ，ｄ、Ｈ，”）、９．１４（
ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、Ｔ
ＦＡ基準）＋３１゜　ｐｐｍ 製造例Ｉ２ Ｉ Ｃ１１＝ＣＰ＝ＣＨ−ＯＣＩｉ−ＣＦｔＣＯＮＨＣＨＩ
ＣＩＩｔＯＨ（４５）３−［３’−（２“−二トロイミ
ダゾリル）−２′２゛−ジフルオロプロポキシ］−２．
２−ジフルオロプロピオン酸メチル１　、０　ｇ（３、
０ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｘＱに溶解し、これにエ
タノールアミン３７０　ｍｇ（６、０ｍｍｏりを加え、
室温で５時間撹拌反応させた。反応溶液を濃縮し、濃縮
物を酢酸エチル／水で分液した。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで単離精製し、３−［３°
−（２”−ニトロイミダゾリル）−２’、２゜ジフルオ
ロプロポキシ］−２．２−ジフルオロプロピオン酸ヒド
ロキシエヂルアミド５５０ｍ９を得た。

融点６７〜６８９Ｃ Ｈ−ＮＭｒｔ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ＝３．２４〜３゜
７６（５Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｔ、−ＣＦ、Ｃ旦
、−Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｔ、−０ＣＲ，
、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．８８（Ｉ　Ｈ，ｂｒｔ、−０Ｈ
）、５．２４（２Ｈ，ｔ、ＣＨｌＣＦｆ、Ｊ＝　１５Ｈ
ｚ）、７．４２（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｈｓ”）、７．９８（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ，”）、８．９３
（ｌＨ，ｂｒｔ、ＮＨ） ”Ｆ−ＮＭｒｔ（ＤＭＳＯ−ｄ、ＴＦＡ基準）：３１゜
６　ｐｐｍ、　３４　、６　ｐｐｍ 製造例１３ Ｎｌ　　　　　、　　　０ ＣＩｌＩＣＰｔＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦｔＣＮＩＩ！　　（
４８）水素化ナトリウム７００　ｘ９（２９、２ｍｍｏ
ｌ）を無水ＴＨＦ５０ｉ１２に懸濁させ、−３０°Ｃに
冷却した。

これに、３−（２’−二トロイミダゾリル）−２，２−
ジフルオロプロパツール５．０９（２４，０ＩＩ＋ｆｆ
＋ｏｌ）を無水ＴＨＦ１０ｍ（に溶解したものを滴下し
た。

ついでテトラフルオロオキセクン１５．６９（＋　２０
　ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を滴下した後、反応温度
を徐々に上げ、室温で３時間撹拌反応した。反応液を水
冷後、メタノール５酎をゆっくりと加えた。反応溶液を
濃縮し、濃縮物を酢酸エチル／水で分液した。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離精製し
、３−［３’−（２”−二トロイミダゾリル）−２°、
２゛−ジフルオロプロポキシ］−２．２−ジフルオロプ
ロピオン酸メチル２．２９を得た。

３−［３°−（２”−二トロイミダゾリル）−２°。

２°−ジフルオロプロポキシ］−２．２−ジフルオロプ
ロピオン酸メチル１　、０９（３、０ｍｍｏｌ）に１５
％アンモニアメタノール溶液５０ｘＱを加え、室温で１
０時間撹拌反応させた。反応溶液を濃縮し、濃縮物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィにより単離精製し、３
−［３°−（２°−ニトロイミダゾリル）−２’、２°
−ジフルオロプロポキシ］−２．２ノフルオロプロビル
アミド４００肩ｇを得た。融点８６〜８７℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｓ）：δ＝４．２０（２Ｈ。

ｔ、ＣＰ　ｔｃＨｔ、Ｊ　＝　１３　Ｈｚ）、４　、２
４　（２Ｈ，ｔ、−ＯＣＨＩ　Ｊ　＝　１４　Ｈｚ）、
５．２８（２Ｈ，ｔ、−ＣＨＩＣＦ、、Ｊ＝　Ｉ　５Ｈ
ｚ）、７．４５　（ｔ　Ｈ，ｄ、Ｈ，”）、７゜８４　
（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｈ，”）、８．２４（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、Ｎ
Ｈｔ）、８．４４　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、ＮＨ＝） ”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ、ＴＦＡ基ｌ）：３１５
ｐｐｍ、３４．４ｐｐｍ 製造例■４ 旧 Ｃ１１，ＣＰ、Ｃ０ＮＩＩＣＨ，ＣＨ，Ｃ０Ｎ１１ＣＨ
，ＣＩ、０１１　　　（４７）３−（２°−二トロイミ
ダゾリル）−２，２−ジフルオロプロピオン酸メチル１
０．０９（４２，４ｎｏｎｏｌ）をメタノール５０ｘＱ
に溶解し、これにβ−アラニンメヂルエステル８．３８
９（８１，３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌反応
した。反応溶液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル／飽和食
塩水で分岐した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過、濃縮した。

この濃縮物にジオキサン２５酎を加え、さらにエタノー
ルアミン３　、５３１１２（５８、０ｍｍｏｌ）を加え
、加熱還流下４時間反応させた。反応後の溶液を濃縮し
、濃縮物を酢酸エチル／飽和食塩水で分液した。酢酸エ
チル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃
縮して濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによ
り単離精製し、３−［３’（２”−二トロイミダゾリル
）−２°、２°−ジフルオロプロピオンアミド］プロピ
オン酸ヒドロキシエチルアミド１．２９を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｓ）：δ−２，４４（２Ｈ。

ｔ、−ｃＨｔｃｏ）、３．１２−３．６４（６Ｈ，＋ｎ
）、４７９（Ｉ　Ｈ，ｔ、−ＯＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、
５．３８（ＩＨ，ｔ、Ｉ−Ｔ３°、Ｊ＝Ｉ４．８Ｈｚ）
、７．４０（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｈ５’）、７　、８０　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｈ，”）、８．
０５（ＩＨ，ｂｒｔ、　　ＣＨｔＣＯＮＨ，Ｊ＝５．８
ｌ−１ｚ）、９．１６（ＩＨ，ｂｒｔ、−ＣＦ、Ｃ０Ｎ
Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）”Ｆ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ
ａ、Ｔ　Ｆ　Ａ基準）＝３１　ｐｐｍ 製造例１，５ Ｉ ＣＨｙＣＦｔＣＯＮＨＣｌｌｔＣＯＮＩＩｔ　　　（４
ｇ）３−（２’−ニトロイミダゾリル）−２，２−ジフ
ルオロプロピオン酸メチル１０．０９（４２，４＋ｎｍ
ｏｌ）をメタノール３０ｊＩＱに溶解し、これにグリシ
ンアミド５．０ｇ（６７，６ｍｎ＋ｏｌ）のメタノール
溶液を滴下した後、室温で３０分間撹拌反応させた。反
応溶液中の不溶物を濾別後、メタノールから結晶化を行
ない、２−［３°−（２”−ニトロイミダゾリル）２’
、２’−ジフルオロプロピオンアミド］エヂルアミド４
．４２９を得た。融点１８３．５〜Ｉ８５゜０°Ｃ ＨＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｅ）：δ＝３．７９（２１−Ｉ
。

ｄ、−ＣＩ−１ｔＣＯ−、Ｊｌｌｔ−ＮＨＪ−６，０Ｈ
２）、５３５（２Ｈ，ｔ、−ＣＨＩＣＦ？−、ＪＨ３’
−Ｆ＝　＋　５．０１１ｚ）、７　、２１　（Ｌ　Ｈ，
ｂｓ、　　ＮＨり、７．３４（ＩＨ，ｄＨｓ”）、７　
、５３　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　　ＮＨｇ）、７．７８（ｌ
　）１．ｄ、Ｈ，”）、９．２１（ＩＨ，ｂｒｔ、−Ｎ
ＨＪ　Ｎｉ１−Ｈ＊＝　６　、０　Ｈｚ）Ｉ８Ｆ−ＮＭ
ｒ（（ＤＭＳＯ−ｄａ、ＴＦＡ基準）：３１゜　ｐｐｍ 製造例１６ Ｉ ＣＩＩｚＣＦｔＣＯＮＨＣＨｔＣＨｔＣＨｔＯＨ（４９
）３−（２°−ニトロイミダゾリル）−２，２−ジフル
オロプロピオン酸メチル２．０９（８，５ｍｍｏｌ）を
ジオキサンＩＯＭ（！に溶解し、これにｎ−プロパツー
ルアミン１．０９（１３，３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃
で２時間撹拌反応させた。反応溶液を濃縮後、残渣を酢
酸エチル／水で分液した。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムで精製し、３−（２°−二トロイミダゾリル）−２
，２−ジフルオロプロピオン酸ヒドロキソプロピルアミ
ド１．７９を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ＝１．７６（２Ｈ
。

ｑｕｉｎｔ、Ｊ　＝　６　Ｈ２，ＣＨり、３．３４　（
２Ｈ，ｍ、　−ＣＩ（ｔＯＨ）、３．４６〜３．７６（
２Ｈ，ｍ、ＮＨＣＨｘ）、４．６８（Ｉ　Ｈ，ｔ、−０
Ｉ−１）、７．４６，７．８６（ｅａｃｈＩ　　Ｈ、ｄ
、Ｉ（、’　　、Ｈ，°　）、　　９．　１　８（Ｉ　
　Ｈ，ｂｒｔ、ＮＨ）”Ｆ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｏ
、Ｔ　Ｆ　Ａ基準）：３１゜　ｐｐｍ 製造例１７ Ｉ ＣＨ，ＣＦ、Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＨ，ＣＩ、ＣＨ，０１１
（５Ｇ）３−（２°−ニトロイミダゾリル）−２，２−
ジフルオロプロピオン酸メチル１　、０９（４、２ｍ５
ｏｌ）をＤＭＦｌｏｚＣに溶解し、これにｎ−ブタノー
ルアミン５００１９（５、６ｖｎｏｌ）を加え、室温で
６時間撹拌反応した。反応溶液を濃縮し、濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで単離精製し、３−（２
°−二トロイミダゾリル）−２，２−ジフルオロプロピ
オン酸ヒドロキシブチルアミド４５０３Ｆｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ−１，４０〜１゜
８０（４Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、
３４８〜３．７０（２Ｈ，Ｉ＋＋）、４．６２（ｌ　Ｈ
，ｔ、−０Ｈ）、５．４２　（２Ｈ，ｔ、ＣＨｙＣＦ　
Ｉ　Ｊ　＝　１４　Ｈｚ）、７４２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ
，’）、７．８２（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｈ，°）、９゜１８（
Ｉ　Ｈ，ｂｔ、ＮＨ） ”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ＴＦＡ基準）：３１゜
　ｐｐｍ 製造例１８ Ｉ ＣＨ，ＣＦ、Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＩ（２０ＣＯＯＣＲ，（
５１）３−（２°−ニトロイミダゾリル）−２，２−ジ
フルオロプロピオン酸ヒドロキシエチルアミド６０９（
２２、７ｍｍｏｌ）をクロロギ酸メチル３０酎とクロロ
ホルム３０ｘＱの混合溶媒に溶解し二水冷した。

これにピリジン６．０村をクロロホルム３０好に溶かし
たものを２時間かけて滴下した。反応終了を薄層クロマ
トグラフィで確認した後、反応液を希塩酸、水で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで単離精製し、３−（２
°−ニトロイミダゾリル）−２，２−ジフルオロプロピ
オンアミドエトキシギ酸メチル６．８９９を得た。融点
５０．５〜５２．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ＝３．５６（２Ｈ
。

ｔｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、ＮＨＣＨ，）、３．８６（３Ｈ
，ｓ。

Ｃｌ−１＋）、’４．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ
、−ＣＨ２ＣＯ）、５．３８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１４．８
Ｈｚ、−ＣＨｖ　ＣＦ　ｔ　　）、７．４０（Ｉ　Ｈ，
ｄ、Ｈ６°）、７．７８（ＩＨ，ｄ、Ｈ，’）、９．４
２（Ｉ　Ｈ，ｂｔ、−ＣＯＮＨ−）”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、、ＴＦＡ基準）：３１゜　ｐｐｍ 製造例１９ ＣＩｌ、Ｃ０ＮＨＣＨ，ＣＦｔＣＯＮＩｔ　　　（５２
）２−（２’−二トロイミダゾリル）酢酸エチル２゜０
ｇ（１０，１ｍｍｏｌ）とジフルオロβ−アラニンアミ
ド２．５９（２０，２ｍｍｏｌ）をメタノール１０酎に
溶解し加熱還流下１０時間反応させた。反応溶液を濃縮
し、濃縮物を酢酸エチル／水で分液した、水層を濃縮し
、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離精
製し、３−［２’−（２″−二トロイミダゾリル）アセ
トアミド、ｌ−２，２−ジフルオロプロピオンアミド２
００即を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝３．２０（２Ｈ
。

ｔ、Ｊ＝１６Ｈ２，−ＣＨ，ＣＦ２−）、５．２４（２
Ｈ。

ｓ　、　ＣＨｔ　ＣＯ）、７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｈ５”
）、７．８０（ＩＨ，ｄ、Ｈ，”）、７．４４〜８．５
０（３Ｈ，ｍ、ＮＨ，ＮＨｔ） ”Ｆ　−ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄａ、Ｔ　Ｆ　Ａ基ｌ）
：３３　ｐｐｍ 実施例■ 細胞における放射線増感効果（Ｅ　Ｒｉｎ　ｖｉｔｒｏ
）■−７９チャイニーズハムスター細胞における本発明
化合物（ｆ）の放射線増感効果をみるために、Ｖ−７９
細胞１０万個をガラスシャーレに単層で培養しておき、
対数相の■−７９細胞を調整した。

所定濃度（１，０ｍＭ）の供試化合物のメジウム溶液を
シャーレに添加し、３７℃で６０分間静置した後、室温
で密閉容器に入れ、窒素ガスを１０分間流して酸素を排
除し、１．６Ｇｙ／分の線量率でＸ線を照射した。

照射後リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にし
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５１Ｑを
加えて３７°Ｃで７日間培養し、染色後に水洗し、生じ
たコロニー数を測定した。

その結果をＥＲｉｎ　ｖｉｔｒｏとして次表に示す。

比較として、化合物を含まないメジウム溶液だけを加え
、窒素下で照射したものおよび空気存在下で照射したも
のについても試験を行った。

実施例２ 動物移植腫瘍に対する放射線増感効果 （Ｅ　Ｒｉｎ　ｖｉｖｏ） ＥＭＴ−６腫瘍細胞ｆ　Ｏ’！４ｒ−Ｂ　ａｌｂ／　Ｃ
系雄マウス（８週令、−群４匹）の両足大腿皮下に接種
した。腫瘍細胞接種後、腫瘍の大きさが直径１ｃｍ程に
達した時点で供試化合物の生理食塩水溶液を腹腔内投与
しく　１００　ｘｇ／　ｋｇ）、４０分後に４５０ｒａ
ｄ／分でＸ線を照射し、照射５分後にマウスを殺した。

７０％エタノールで全身滅菌した後に腫瘍部を切り取り
、組織を細断しトリプシン２２１１Ｑと混合し、５０分
子ＩＪＪ３７℃で撹拌した。上澄み液を取り、細胞数を
計測し、所定量を径５ｃｘのプラスチックプレート上に
撒き、メジウム５酎を加えた後炭酸ガス培養器で培養し
、Ｘ線を照射した細胞は９日後に、Ｘ線を照射しなかっ
た細胞は１０日後に培養器から出し、メタノールで細胞
を固定し、キムザ染色液で細胞を染色し、生じたコロニ
ー数を計測する。

Ｘ線を照射しない細胞をコントロールとし、生存率を測
定した。その結果をＥＲｉｎｖｉｖｏとして次表に示す
。

注：　１）比較（１）ではミソニダゾール（Ｒｆ−−Ｃ
ＩＩｔＣＨ（ＯＢ）−Ｃ）１．ＯＣＨ，）を使用。

２）ＬＤｓｏは５遊動ＩＣＲ系雌マウスを使用。

実施例３ 増感剤のマウス体内分布測定 ８遊動の雌のＣ３Ｈマウスの右大腿部皮下に、ＳＣＯ■
腫瘍細胞を移植した。約２ａ間後、腫瘍細胞が１０■に
なった時点で、供試化合物の生理食塩水を静注で（たと
えば２００　ｍ９／ｋｇ）　８匹のマウスに投与した。

投与後、８匹のマウスを順に５、ｌ０１１５．２０．３
０．４０．６０．９０分後に、眼窩から血液を抜き取っ
た後、殺し、腫瘍および脳を摘出して、重量を測定後、
体積の１０倍ｍの純水を加えてホモジネートし、さらに
、その全量の２倍量のメタノールを加え、十分に撹拌後
、遠心分離にかけた。得られた上澄液を液体クロマトグ
ラフィーで分析し、各臓器中の供試化合物分布量を求め
た。化合物（２２）および比較化合物（１）の場合の結
果を第１図に示す。

本発明の化合物は、本出願の先願である特願昭６３−２
０４５６号に具体的に開示されている化合物に比べ、血
液脳関門を通過しにくく、従って、より一層の低神経毒
性化合物である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例３における血液、脳および腫瘍中の供
試化合物分布の経時変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒｆは、式： −ＣＨ＿２ＣＦＸＣＨ＿２ＯＲ＿１（II） （式中、Ｘは水素またはハロゲン、Ｒ＿１は式：▲数式
   、化学式、表等があります▼ −ＣＨ（ＣＨ＿２ＯＲ＿２）＿２、 −（ＣＨ＿２）ｌＯＲ＿２、 −（ＣＨ＿２）ｌＣＯＲ＿２、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２は水素、ヒドロキシル基、炭素数１〜
   ３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基、ベンジリデ
   ンまたはアセトナイド、Ｒ＿３は水素または炭素数１〜
   ３のアルキル基、Ｚは水素、ＣＯＯＹ、ＣＯＯＲ＿３、
   ＣＯＮＨＯＹ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４、Ｒ＿５は水酸基を含むＣ＿１〜＿３アルキル
   基または水素、Ｙは水素または１価の金属原子である。 ）、 アミノ基、ヒドロキシル基または−ＯＲ＿３、ｌは１〜
   ３の整数、ｏは０〜３の整数、ｐは０〜２の整数、ｑは
   ０〜３、ｍおよびｎはそれぞれ０〜４でかつ１≦ｍ＋ｎ
   ≦４を満たす整数である。） で示される基である。）、 または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここで、Ｒ＿３、Ｘおよびｐは前記と同意義。Ｚ′は
   Ｚと同意義であるか、またはＯＣＯＯＣＨ＿３。ｒは１
   〜３の整数、ｓは０または１、ｔは０〜４の整数であり
   、ｐ＝０ならば、ｓ≠０かつＸの少なくとも１個がフッ
   素である。） で示される基を表す。］ で示される２−ニトロイミダゾール誘導体。 ２、特許請求の範囲第１項に記載の２−ニトロイミダゾ
   ール誘導体を有効成分として含有する放射線増感剤。