JPS61194019A - 放射線増感剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放射線増感剤に関し、詳しくは、特定のニトロ
トリアゾール化合物を活性□成分として含有してなる、
悪性腫瘍中に存在する難治癒生低酸素細胞の放射線照射
による不活性化を促進する放射線増感剤に関する。

従来悪性腫瘍の治療法として、放射線治療法、外科治療
法、化学治療法、免疫治療法等が用いられており、なか
でも放射線治療法は長年に渡って利用されている効果的
な治療法である。

しかしながら、放射線治療によっても治癒しない場合の
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。

この原因として、腫瘍組織自身の持つ放射線抵抗性及び
酸素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在する
こと等があげられる。事実、放射線照射実験において、
酸素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の
２〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られ
ている。

このような現状から、放射線に対する低酸素細胞の感受
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は、放射線治
療効果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が
強く要望されていた。

このような観点から、従来、いくつかの低酸素細胞増感
剤が開発され、例えば、ニトロイミダゾール誘導体がそ
の代表的なものとして知られている。

しかしながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化
合物の一つであるミソニブゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増悪効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果からは増感効果が認められて
いない。

本発明者等は、低毒性でより高い増感効果を奏する化合
物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、次の一般式（Ｉ
）で表される特定の置換基を有するニトロトリアゾール
化合物が低酸素細胞の放射線に対する感受性を著しく増
加させ、放射線治療の効果を増大させ得ることを見出し
た。

残基を示す。

Ｒ１はアルキレン基を示し、島は水素原子又はアシル基
を示し、ｎは１〜５を示す。

Ｒ２はアルキレン基ヒドロキシアルキレン基又はアリー
レン基を示し、Ｘ２は−０−Ｒ３又は−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５
を示す。

×３はハロゲン原子、アシロキシ基、−０−Ｒｓ又は−
Ｎ（Ｒ４）−Ｒｓを示す。

Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、
エーテル結合を有するアルキル基、ヒドロキシル基及び
エーテル結合を有するアルキル基又は糖類の残基を示す
。

Ｒ４は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、
エーテル結合を有するアルキル基またはヒドロキシル基
及びエーテル結合を有するアルキル基を示し、Ｐ、はＲ
４で表される基、または−Ｒａ４（Ｒｔ）Ｒｓを示し、
Ｒ，はアルキレン基を示し、Ｒ７及びＲ８はＲ４で表さ
れる基を示し、又、Ｒ４とＲ６又はＲ７とＲ６は互いに
結合してアルキレン基またはオキサジアルキレン基を示
してもよく、さらにＲ４とＲ１は互いに結合してアルキ
レン基を示してもよい。）以下、本発明の特定の置換基
を有するニトロトリアゾール化合物について詳述する。

上記化合物において、アルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第ニブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
イソオクチル、２−エチルヘキシル等があげられ、ヒド
ロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル等があげられ、エーテル結合を有
するアルキル基としては、メトキシエチル、エトキシエ
チル、ブトキシエチル、エトキシエトキシエチル等があ
げられ、ヒドロキシル及びエーテル結合を有するアルキ
ル基としては、２−（２’−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル等があげられる。

アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、１．２−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、１．５−ヘキシレン、２．６−へブチレン、ヘ
キサメチレン等があげられる。

オキサジアルキレン基としては、オキサジエチレン等が
あげられる。

アリーレン基としては、フェニレン等があげられる。

アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチロイ
ル、アクリロイル、メタクリロイル、ベンゾイル、トル
オイル等があげられる。

Ｉｉ類の残基としては、アラビノース、リボース、キシ
ロース、フラクトース、ガラクトース、グルコース、マ
ンノース、ソルボース、グルコヘプトース、ラクトース
、マルトース、シュクロース、トレハロース、メレズイ
トース、ラフィノース、スタチオーゼ、デキストリン、
シクロデキストリン、グリコーゲン等の残基があげられ
る。

従って、本発明の前記一般式で表される化合物としては
、２−（３”−ニトロ−１′−トリアゾリル）酢酸、２
−（３’−ニトロ−１°−トリアゾリル）酢酸メチル、
２−（３゛−ニトロ−１”−トリアゾリル）酢酸エチル
、２−（３’−二トロー１゛−トリアゾリル）酢酸ヒド
ロキシエチル、２−（３’−二トロー１゛−トリアゾリ
ル）酢酸エトキシエチル、２−（３’−二トロー１゛−
トリアゾリル）酢酸ヒドロキシエトキシエチル、２−（
３°−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸グルコースエ
ステル、２−（３“−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢
酸モルホリド、２−　（３’　−ニトロ−１”−トリア
ゾリル）酢酸ジエチルアミド、２−（３°−ニトロ−１
゛−トリアゾリル）酢酸ブチルアミド、２−（３”−ニ
トロ−１゛−トリアゾリル）酢酸アミド、２−（３°−
ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸−３”−ジメチルア
ミノプロピルアミド、２−（３°−ニトロ−１゛−トリ
アゾリル）酢酸ジエタノ・−ルアミド、２−（３”−ニ
トロ−１゛−トリアゾリル）酢酸エタノールアミド、２
−（３°−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸イソプロ
パツールアミド、２−（３”−ニトロ−１゛−トリアゾ
リル）酢酸プロパツールアミド、２−（３’−ニトロ−
１“−トリアゾリル）酢酸−２−メトキシエチルアミド
、２−（３“−ニトロ−１“−トリアゾリル）酢酸−２
”−モルホリノエチルアミド、２−（３”−二トロー１
′−トリアゾリル）酢酸ピペリジド、２−（３°−ニト
ロ−１゛−トリアゾリル）酢酸−４”−メチルビペラシ
ト、３−（３’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）プロピ
オン酸メチル、’３−（３°−ニトロ−１゛−トリアゾ
リル）プロピオン酸エタノールアミド、３−（３’−ニ
トロ−１゛−トリアゾリル）プロピオン酸ジメチルアミ
ド、３−（３”−ニトロ−１゛−トリアゾリル）プロピ
オン酸エチルアミド、３−（３’−二トロー１゛−トリ
アゾリル）プロピオン酸モルホリド、３−（３’−ニト
ロ−１゛−トリアゾリル）プロピオン酸−２”−ピペリ
ジノエチルアミド、３−（３°−ニトロ−１゛−トリア
ゾリル）プロピオン酸−３”−モルホリノプロピルアミ
ド、３−（３”−ニトロ−１”−トリアゾリル）乳酸メ
チル、１−（２’、３”−エポキシプロビル）−３−ニ
トロトリアゾール、１−（２”、３゛−ジヒドロキシプ
ロピル）−３−ニトロトリアゾール、１−（２’−ヒド
ロキシ−３゛−メトキシプロピル）−３−ニトロトリア
ゾール、１−（２’−ヒドロキシ−３′−エトキシプロ
ピル）−３−ニトロトリアゾール、１−（２°−ヒドロ
キシ−３′−クロロプロピル）−３−ニトロトリアゾー
ル、１−（２’−ヒドロキシ−３°−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−ニトロトリアゾール、１−（２’−ヒド
ロキシ−３゛−ピペリジノプロビル）−３−ニトロトリ
アゾール、１−（２’−ヒドロキシ−３゛−モルホリノ
プロピル）−３−ニトロトリアゾール、１−（２’−ヒ
ドロキシ−３’−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ
プロビル）〕−〕３−ニトロトリアゾール１−（２’−
ヒドロキシ−３゛−アセチロキシプロピル）−３−ニト
ロトリアゾール、１−（２’−オキソ−３°−メトキシ
プロピル）−３−ニトロトリアゾール、１−（２’−オ
キソ−３′−ブチルアミノプロピル）−３−ニトロトリ
アゾール、１−（２’−ヒドロキシエチル）−３−ニト
ロトリアゾール、１−（２’−ヒドロキシプロピル）−
３−ニトロトリアゾール、１−（ヒドロキシメチル）−
３−ニトロトリアゾール、１−（２’−アセチロキシエ
チル）−３−ニトロトリアゾール、１−（ヒドロキシエ
トキシエチル）−３−ニトロトリアゾール、１−（３”
−ニトロ−１”−トリアゾリル）グルコース、１−（３
”−ニトロ−１゛−トリアゾリル）リポース、１−（３
’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）マルトース、等があ
げられる。

又、これらの化合物がアミノ基を有する場合は当然なが
ら酸付加塩であってもよく、この酸付加塩を形成する酸
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸及び酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ク
エン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、ｐ−）ルエンスル
ホン酸等の有機酸があげられる。

これらの化合物のうちあるものは公知であり、又、ある
ものは新規化合物であるが、新規な化合物は、例えば、
３．ニトロ−Ｌ２，４−　トリアゾールとハロカルボン
酸エステル或いは不飽和カルボン酸エステルを反応させ
、その後必要に応じて加水分解、エステル交換、アマイ
ド化等の操作により目的物を得る方法；エビハロヒドリ
ンを反応させ、その後必要に応じてカルボン酸、アミン
類あるいはアルコール類を付加することにより目的物を
得る方法；アルキレンオキサイドを付加し、その後必要
に応じてアシル化する方法；糖類を反応させる方法等に
より製造することができる。

次に、本発明の化合物を具体的な製造例を記すが、本発
明はこれらの製造例によ、って限定されるものではない
。

製造例１ ２−（３”−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸モルホ
リドの製造 ２、（３°　ニトロ−１°−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇを２ｍｌのモルホリンに加え、８０〜９０℃で５時
間攪拌した。過剰のモルホリンを減圧下に溜去し、淡黄
色固体の生成物を得た。

クロロホルムより再結晶し、融点１５７．５〜１５９℃
の無色結晶８００　ｍｇを得た。

赤外分光分析及び元素分析の結果は下記の如くであり、
目的物であることを確認した。

ＩＲＣＫＢｒ法）　　：３１７０．１６７０．１５５０
．１５１０．１３２０及び１１２０　ｃｍ−’ 元素分析（Ｃａ　Ｈ＋　＋　Ｏａ　Ｎ　ｓ　）製造例２ ２−（３’−ニトロ−１”−トリアゾリル）酢酸ピペリ
ジドの製造 ２−（３”−ニトロ−１°−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇを２ｍｌのピペリジンに加え、８０〜９０℃で５時
間攪拌した。過剰のピペリジンを減圧下に溜去し、淡黄
色固体の生成物を得た。

クロロホルムより再結晶し、融点１２２．５〜１２３．
４℃の無色結晶７５０　ｍｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）：３０７０．１６６０．１５６０．１
５１０．１３２０及び１３１０　ｃｍ−’ 元素分析（Ｃｑ　Ｈ＋　ｚ　Ｏ−ｒ　Ｎ　ｓ　）製造例
３ ２−　（３’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢　アミ
ドの製造 ２−（３’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇをメタノール２ｍｌに懸濁し、０〜５°Ｃで２８％
アンモニア水２ｇを滴下し、その後０〜１０℃で２時間
攪拌した。−夜放置後、析出した固体を濾別した。メタ
ノール／クロロホルムより再結晶し、融点１９１〜１９
２℃の白色結晶を得た。

ＩＲＣＫＢｒ法）：３４５０．３３５０．３１５０．１
６９０゜１６００．１５５０．１５１０．１３２０及び
１３１０　ｃｍ−’元素分析（Ｃ４Ｈｓ　Ｏ：＋　Ｎ　
ｓ　）製造例４ ２−（３’−二トロー１′−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇ、ジオキサン１０　ｍｌ及びモノエタノールアミン
１ｇをとり、８０〜１００℃で１時間攪拌した。ジオキ
サン及び過剰のエタノールアミンを減圧下に溜去し、淡
黄色液体の生成物を得た。メタノール１０ｍ１に溶解し
た後、イオン交換樹脂（ダウ社製：ｏＯＷＥＸ　５０Ｗ
）　３　ｇを加え３０分間攪拌した。

濾別後、メタノールを溜去し無色液体の精製物を得た。

このものは静置することにより固化したので、メタノー
ル／酢酸エチルより再結晶し融点１１１．７〜１１３℃
の無色結晶６５０ｍｇを得た。

ＩＲＣＫＢｒ法’）　　：　３４００．３３００．１６
６５．１５６０．１５２５．１３１５及び１０５０　ｃ
ｍ−’元素分析（Ｃｂ　Ｈ９０ａ　Ｎ　ｓ　）製造例５ エタノールアミンに代え、ブチルアミン１ｇを用いる他
は製造例４と同様の操作により、無色固体の生成物を得
、これをクロロホルム／ベンゼンより再結晶し、融点８
９〜９１’Ｃの無色結晶を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）　　：３３００．３１５０．１６７０
．１５５０．１５１０．１３２０及び１３１０　ｃｍ−
区元素分析（Ｃａ　Ｈｌ　３０　ｘ　Ｎ　ｓ　）製造例
６ ２−　（３’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸−２
−メトキシエチルアミドの製造 ブチル７ミンに代え、２−メトキシエチルアミン１ｇを
用いる他は製造例５と同様の操作により、無色固体の精
製物を得、これをクロロホルム／ベンゼンより再結晶し
、融点１２２゜９〜１２３．５℃の無色結晶を得た。

ＩＲＣＫＢｒ法）：３４００．３１００．１６７０．１
５６０．１５１０及び１２１０　ｃｍ−’ 元素分析（Ｃ？　Ｈ＋　＋　０４Ｎ　ｓ　）製造例７ ３−ニトロ−１，２，４−）リアゾール５ｇ、メタノー
ル５０　ｍｌ、アクリル酸メチル６ｇ及びトリエチルア
ミン５ｍｌをとり、還流下１２時間攪拌した。

メタノール、トリエチルアミン及び過剰のアクリル酸メ
チルを情夫後残渣をクロロホルムに溶解し、着炭酸水素
ナトリウム水溶液で３回洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した後脱溶媒し、淡黄色固
体の生成物を得た。クロロホルムより再結晶し、融点７
６．０〜７６．６℃の無色結晶６．２ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）　　：３１００．１７３０．１５６０
．１５５５゜１５００．１３１５及び１２２０　ｃｍ−
’元素分析（Ｃｈ　Ｈａ　Ｏ、Ｎ　ａ　）製造例８ ３−（３”−二トロー１゛−トリアゾリル）プロピオン
酸メチル１ｇ１ジオキサン１０ｍ１及びモノエタノール
アミン１ｇをとり、９０〜１００℃で１時間攪拌した。

ジオキサン及び過剰のエタノールアミンを減圧下に溜去
し、淡黄色液体の生成物を得た。メタノール１０ｎ＋１
に溶解した後、イオン交換樹脂（ダウ社製：ＤＯ誓ＨＸ
　５０Ｗ）　３　ｇを加え３０分間攪拌した。

濾別後、溶媒を溜去し淡黄色固体の精製物を得た。これ
をメタノール／酢酸エチルより再結晶し、融点１１１〜
１１２℃の無色結晶６００　ｍｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）　　：　３４５０．３３５０．１６６
０．１５７０．１５１０．１３２０及び１０６０　ｃｍ
−’元素分析（Ｃ７Ｈ＋　＋　０４Ｎ　ｓ　）製造例９ ３−ニトロ−１，２，４−１−リアゾールＩｇ、メタノ
ール２０　ｍｌ、アクリル酸モルホリド１．４１　ｇ及
び２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶ｆｉ０．
５５ｍ１をとり、還流下１２時間攪拌した。

メタノールを情夫後残渣を水に溶解し、トルエンで抽出
した。脱溶媒後、キシレンより再結晶し、融点１１５〜
１１６℃の無色結晶の生成物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）：３１００．１６５０．１５５０．１
５０５、１３１０及び１１２０　ｃｍ−’ 元素分析（Ｃ９Ｈ１３０，ＮＳ） 製造例１０ ３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール３．４ｇ、エピ
クロルヒドリン１５ｇ及び無水炭酸カリウム０．６ｇを
とり、１００℃で２０分間攪拌した。不溶物を濾別し、
エタノールで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下にエタノ
ール及び未反応のエピクロルヒドリンを溜去し、黄色油
状の生成物を得た。

クロロホルム／エタノールを展開溶媒と゛し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色液体
の目的物５．８ｇを得た。

ＩＲＣＫＢｒ法）　　：３３５０．３１００．１５６０
．１５１０．１３１０及び１０４０　ｃｍ＋−’ 元素分析（Ｃ５Ｈ，０ｆｆＮ、ＣＩ） 製造例１１ １−（２’−ヒドロキシ−３゛−クロロプロピル）−３
−ニトロトリアゾール５．８ｇ及び１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ａ＋　１をとり、室温で１５分間攪拌し
た。クロロホルム各５Ｏｎ＋　１で３回抽出し、活性炭
を加え、６０℃で３０分間攪拌した後活性炭を濾別し、
クロロホルムを溜去し、無色油状の生成物４．３ｇを得
た。

ＩＲＣＫＢｒ法）　’：　３１００．１５６０．１５１
０．１３１０．１２６０及び１１３０　ｃｍ−’ 元素分析（ＣｓＨ，０３Ｎ、） 製造例１２ １−（２°、３゛−エポキシプロピル）−３−ニトロト
リアゾール１ｇ及びメタノール２０ｍ　ｌの混合物に三
フッ化ホウ素エーテレートを加え、還流下２時間攪拌し
た。減圧下に脱溶媒した後、クロロホルム／エタノール
を展開溶媒として、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、無色固体の生成物ヲ得た。クロロホル
ム／ヘキサンより再結晶し、融点６７〜６９．５℃の無
色結晶０．８ｇを得た。

ＩＲＣＫＢｒ法）：３３００．３１００．１５６０．１
５１０．１３１０及び１１１０〜１０８０　ｃｍ−’元
素分析（Ｃｈ　Ｈ＋。０４Ｎ４） 製造例１３ １−（２’−ヒドロキシ−３゛−エトキシプロピル）−
３−ニトロトリアゾールの製造 メタノールに代えてエタノールを用いる他は製造例１２
と同様にして、無色油状の生成物０．８ｇを得た。

Ｉ　Ｒ：　３４００．３１００．１５６０．１５１０．
１３１０及び１１４０〜１０６０　　ｃ１’ 元素分析（Ｃ？Ｈ，！Ｏ，Ｎ、） 製造例１４ １−（２°、３゛−エポキシプロピル）−３−ニトロト
リアゾール１ｇ、ピペリジン４ｇ及びテトラヒドロフラ
ン１０ｍ１をとり、６０℃で３０分間攪拌した。減圧下
に脱溶媒した後、炭酸ナトリウム水溶液１０ｍ１を加え
、クロロホルム各３０ｓ＋１で３回抽出した。

クロロホルム溶液を１規定塩酸各２０ｍ　ｌで３回抽出
し、次いで、塩酸層に炭酸ナトリウム水溶液を加えｐＨ
１０とした後クロロホルム各３Ｏｎ＋　１で３回抽出し
た。クロロホルムを減圧下に溜去し、淡黄色油状の生成
物１．１ｇを得た。

ここに水１０ｍ１を加え、ｌ規定塩酸でｐＨ５とした後
室温で３０分間攪拌した。

減圧下に水を溜去し、残渣をメタノール／エーテルより
再結晶し、融点１８９．５〜１９１．５℃の白色結晶の
生成物１．０　ｇを得た。

ＩＲＣＫＢｒ法）　：　３２００．３１００．２７００
〜２５００．１５６０１５１０．１３１０及び１０５０
　ｃｍ−’元素分析（Ｃ＋。ＨＩ　ｆｉ　０３　Ｎ　５
ＣＩ）製造例１５ ピペリジンに代え、ジエチルアミンを用いる他は製造例
１４と同様にして、白色固体の生成物を得た。メタノー
ルより再結晶し、融点１３１〜１３２℃の白色結晶を得
た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）：３２００．３１００．２７００〜２
５００．１５６０１５１０、１３１０及び１０５０　ｃ
ｍ−冨元素分析（Ｃ９ＨＩＩ０３ＮＳＣＩ） 本発明の上記化合物は放射線治療における増感剤として
有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び化合物によっ
ても異なるが、一般には、経口剤では２０〜１００００
　ｒａｇ、注射剤では０．５〜１００００　ｍｇ、座剤
では２０〜１００００　ｔａｇであり、最適投与量は、
症状に応じた医師の判断に基づき、放射線の種類、照射
線量、照射分割度等に応じて決定される。

また、本発明の化合物の投与形態には特に制約はな（、
担体として薬学分野で通常使用されるものが使用でき、
この分野で慣用されている手段に従って調製される。

以下に、本発明化合物の放射線増感効果を具体的な実施
例によって示す。

実施例−１ ｖ−７９チヤイニーズハムスター細胞における放射線増
感効果をみるために、ｖ−７９細胞１０万個をガラスシ
ャーレに単層で培養しておき、対数相のｖ−７９細胞を
調製した。

所定濃度の供試化合物のメジウム溶液をシャーレに添加
し、３７℃で６０分間静置した後、室温で密閉容器に入
れ、窒素ガスを１０分間流して酸素を排除し、１．６　
Ｇｙ／分の線量率でｘｖＡを照射した。

照射後リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にし
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｍｌを
加え３７℃で７日間培養し、染色後に水洗し、生じたコ
ロニー数を測定した。

比較として、化合物を含まないメジウム溶液だけを加え
、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したもの
についても試験を行った。

これらの数値より、細胞の生存率を計算し、照射線量に
対する生存率の対数をプロットすると直線関係が得られ
る。

この直線と、生存率が１．０なる水平直線の交点を求め
て誘導期間線量：　Ｄｑ　（Ｇｙ）を、直線の勾配から
生存率を１７１０に減少させるために必要な照射線量−
〇、。（Ｇｙ）を求めた。

また、細胞を９９．９％不活性化するために必要な照射
線量（口。、Ｉ％＝ＤＱ”３Ｄ＋ｏ）を求め、空気中照
射の値（Ｄｏ、　ｔ％）との比（００１％／Ｄ６１％）
及び窒素気流下照射の値との比（Ｄ０１％／Ｄｏ、　１
％）を求め、それぞれ空気基準増感比（ＳＡＲＡ数）及
び窒素基準増感比（Ｎｚ基準５ＡＲＡ数）と定義した。

得られた結果を第１表に示す。

実施例−２ ＥＭＴ−６腫瘍細胞１０５個をＢａ１ｂ／Ｃ系雄マウス
（８週令、一群４匹）の両足大腿皮下に接種した。腫瘍
細胞接種後、腫瘍の大きさが直径１ｃｍ程に達した時点
で供試化合物の生理食塩水溶液を腹腔内投与しく２００
ｍｇ／ｋｇ）　　、４０分後に４５０ｒａｄ　／分でＸ
線を照射し、照射５分後にマウスを殺した。

７０％エタノールで全身滅菌した後に腫瘍部を切り取り
、組織を細断しトリプシン２２ｍ　ｌと混合し、５０分
間３７℃で攪拌した。上澄み液を取り、細胞数を計測し
、所定量を径５ｃｍのプラスチックプレート上に撒き、
メディウム５ｍｌを加えた後炭酸ガス培養器で培養し、
Ｘ線を照射していない細胞は９日後に、Ｘ線を照射した
細胞は１０日後に培養器から出し、メタノールで細胞を
固定し、ギムザ染色液で細胞を染色し、生じたコロニー
数を計測する。

Ｘ線を照射しない細胞をコントロールとし、生存率を測
定した。その結果を表−２に示す。

手　　続　　補　　正　　書　　（自発）昭和６０年６
月Ｓ　日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ）で表されるニトロトリアゾール化合
   物を活性成分として含有してなる、放射線増感剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは（Ｒ＿１−Ｏ）＿ｎＸ＿１、−Ｒ＿２−Ｃ
   Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−Ｘ＿３、−ＣＨ＿２−
   ＣＯ−ＣＨ＿２−Ｘ＿２又は糖類の残基を示す。 Ｒ＿１はアルキレン基を示し、Ｘ＿１は水素原子又はア
   シル基を示し、ｎは１〜５を示す。 Ｒ＿２はアルキレン基ヒドロキシアルキレン基又はアリ
   ーレン基を示し、Ｘ＿２は−Ｏ−Ｒ＿３又は−Ｎ（Ｒ＿
   ４）Ｒ＿５を示す。 Ｘ＿３はハロゲン原子、アシロキシ基、−Ｏ−Ｒ＿３又
   は−Ｎ（Ｒ＿４）−Ｒ＿５を示す。 Ｒ＿３は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基
   、エーテル結合を有するアルキル基、ヒドロキシル基及
   びエーテル結合を有するアルキル基又は糖類の残基を示
   す。 Ｒ＿４は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基
   、エーテル結合を有するアルキル基またはヒドロキシル
   基及びエーテル結合を有するアルキル基を示し、Ｒ＿５
   はＲ＿４で表される基、または−Ｒ＿６−Ｎ（Ｒ＿７）
   Ｒ＿８を示し、Ｒ＿６はアルキレン基を示し、Ｒ＿７及
   びＲ＿８はＲ＿４で表される基を示し、又、Ｒ＿４とＲ
   ＿５又はＲ＿７とＲ＿８は互いに結合してアルキレン基
   またはオキサジアルキレン基を示してもよく、さらにＲ
   ＿４とＲ＿７は互いに結合してアルキレン基を示しても
   よい。）