JPS61167616A - 放射線増感剤 - Google Patents
放射線増感剤Info
- Publication number
- JPS61167616A JPS61167616A JP851485A JP851485A JPS61167616A JP S61167616 A JPS61167616 A JP S61167616A JP 851485 A JP851485 A JP 851485A JP 851485 A JP851485 A JP 851485A JP S61167616 A JPS61167616 A JP S61167616A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- nitrothiazole
- compound
- radiation
- alkylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は放射線増感剤に関し、詳しくは、特定のニトロ
チアゾール化合物を活性成分として含有してなる、悪性
腫瘍中に存在する難治癒生低酸素細胞の放射線照射によ
る不活性化を促進する放射線増感剤に関する。
チアゾール化合物を活性成分として含有してなる、悪性
腫瘍中に存在する難治癒生低酸素細胞の放射線照射によ
る不活性化を促進する放射線増感剤に関する。
従来悪性腫瘍の治療法として、放射線治療法、外科治療
法、化学治療法、免疫治療法等が用いられており、なか
でも放射線治療法は長年に渡って利用されている効果的
な治療法である。
法、化学治療法、免疫治療法等が用いられており、なか
でも放射線治療法は長年に渡って利用されている効果的
な治療法である。
しかしながら、放射線治療によっても治癒しない場合の
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。
この原因として、腫瘍組織自身の持つ放射線抵抗性及び
酸素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在する
こと等があげられる。事実、放射線照射実験において、
酸素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の
２〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られ
ている。
酸素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在する
こと等があげられる。事実、放射線照射実験において、
酸素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の
２〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られ
ている。
このような現状から、放射線に対する低酸素細胞の感受
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は放射線治療
効果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が強
く要望されていた。
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は放射線治療
効果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が強
く要望されていた。
このような観点から、従来、いくつかの低酸素細胞増感
剤が開発され、例えば、ニトロイミダゾール誘導体がそ
の代表的なものとして知られている。
剤が開発され、例えば、ニトロイミダゾール誘導体がそ
の代表的なものとして知られている。
しかしながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化
合物の一つであるミソニブゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果からは増感効果が認められて
いない。
合物の一つであるミソニブゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果からは増感効果が認められて
いない。
本発明者等は、低濃度でより高い増感効果を奏する化合
物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、次の一般式（１
）で表される特定の置換基を有するニトロチアゾール化
合物が低酸素細胞の放射線に対する感受性を著しく増加
させ、放射線治療の効果を増大させ得ることを見出した
。
物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、次の一般式（１
）で表される特定の置換基を有するニトロチアゾール化
合物が低酸素細胞の放射線に対する感受性を著しく増加
させ、放射線治療の効果を増大させ得ることを見出した
。
（式中、Ｒはハロゲン原子または−Ｎ（Ｒｏ−Ｒ２を示
し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、エーテル結合を有するアルキル基またはヒドロキシ
ル基及びエーテル結合を有するアルキル基を示し、Ｒ２
はＲ１で表される基、アシル基または−Ｒ３−Ｎ （Ｒ
４）−Ｒｓを示し、Ｒ１はアルキレン基を示し、Ｒ６は
Ｒｏで表される基を示し、Ｐ。
し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、エーテル結合を有するアルキル基またはヒドロキシ
ル基及びエーテル結合を有するアルキル基を示し、Ｒ２
はＲ１で表される基、アシル基または−Ｒ３−Ｎ （Ｒ
４）−Ｒｓを示し、Ｒ１はアルキレン基を示し、Ｒ６は
Ｒｏで表される基を示し、Ｐ。
はＲ１で表される基またはアシル基を示す。また、Ｒ，
とＲ２またはＲ４とＲ３は互いに結合してアルキレン基
またはオキサジアルキレン基を示してもよく、さらにＲ
＋とＲ１は互いに結合してアルキレン基を示してもよい
。） 以下、本発明の特定の置換基を有するニトロチアゾール
化合物について詳述する。
とＲ２またはＲ４とＲ３は互いに結合してアルキレン基
またはオキサジアルキレン基を示してもよく、さらにＲ
＋とＲ１は互いに結合してアルキレン基を示してもよい
。） 以下、本発明の特定の置換基を有するニトロチアゾール
化合物について詳述する。
上記化合物において、アルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第ニブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
イソオクチル、２−エチルヘキシル等があげられ、ヒド
ロキシアルキル基としては２−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシプロピル等があげられ、エーテル結合を有す
るアルキル基としてはメトキシエチル、エトキシエチル
、ブトキシエチル、エトキシエトキシエチル等があげら
れ、ヒドロキシル及びエーテル結合を有するアルキル基
としては２−（２’−ヒドロキシエトキシ）エチル等が
あげられる。
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第ニブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
イソオクチル、２−エチルヘキシル等があげられ、ヒド
ロキシアルキル基としては２−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシプロピル等があげられ、エーテル結合を有す
るアルキル基としてはメトキシエチル、エトキシエチル
、ブトキシエチル、エトキシエトキシエチル等があげら
れ、ヒドロキシル及びエーテル結合を有するアルキル基
としては２−（２’−ヒドロキシエトキシ）エチル等が
あげられる。
アシル基としてはアセチル、プロピオニル、ブチロイル
、オクタノイル、アクリロイル、メタクリロイル、ベン
ゾイル等があげられる。
、オクタノイル、アクリロイル、メタクリロイル、ベン
ゾイル等があげられる。
アルキレン基としてはメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、１．２−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、１．５−ヘキシレン、２．６−ヘプチレン、ヘキ
サメチレン等があげられる。
ン、１．２−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、１．５−ヘキシレン、２．６−ヘプチレン、ヘキ
サメチレン等があげられる。
オキサジアルキレン基としては、オキサジエチレン等が
あげられる。
あげられる。
従って、本発明の前記一般式で表される化合物としては
、２−ブロモ−５−ニトロチアゾール、２−アミノ−５
−ニトロチアゾール、２−アセチルアミノ−５−ニトロ
チアゾール、２−（２°−ヒドロキシエチル）アミノ−
５−ニトロチアゾール、２−モルホリノ−５−二トロチ
アゾール、２−ピペリジノ−５−二トロチアゾール、２
−（２”−ピペリジノエチル）アミノ−５−ニトロチア
ゾール、２−（２’−モルホリノエチル）゛アミ／−５
−ニトロチアゾール、２−（２’−ジメチルアミノエチ
ル）アミノ−５−ニトロチアゾール、２−（３’−ジメ
チルアミノプロピル）アミノ−５−ニトロチアゾール、
２−ニトロ−５−（２’−ヒドロキシエチル）アミノチ
アゾール、２−（４“−メチルピペラジノ）−５−二ト
ロチアゾール、２−（２’−（４”−メチルピペリジノ
）エチルアミノ）−５−ニトロチアゾール、２− （３
’−ピペリジノプロピルアミノ）−５−二トロチアゾー
ル、２−（３゜−（２−メチルピペリジノ）プロピルア
ミノ）−５−ニトロチアゾール、２−（３’−（４”−
メチルピペリジノ）プロとルアミノ）−５−二トロチア
ゾール、２−（３’−モルホリノプロピルアミノ）−５
−二トロチアゾール、２−（４’−メチルホモピペラジ
ノ）−５−二トロチアゾール等があげられる。
、２−ブロモ−５−ニトロチアゾール、２−アミノ−５
−ニトロチアゾール、２−アセチルアミノ−５−ニトロ
チアゾール、２−（２°−ヒドロキシエチル）アミノ−
５−ニトロチアゾール、２−モルホリノ−５−二トロチ
アゾール、２−ピペリジノ−５−二トロチアゾール、２
−（２”−ピペリジノエチル）アミノ−５−ニトロチア
ゾール、２−（２’−モルホリノエチル）゛アミ／−５
−ニトロチアゾール、２−（２’−ジメチルアミノエチ
ル）アミノ−５−ニトロチアゾール、２−（３’−ジメ
チルアミノプロピル）アミノ−５−ニトロチアゾール、
２−ニトロ−５−（２’−ヒドロキシエチル）アミノチ
アゾール、２−（４“−メチルピペラジノ）−５−二ト
ロチアゾール、２−（２’−（４”−メチルピペリジノ
）エチルアミノ）−５−ニトロチアゾール、２− （３
’−ピペリジノプロピルアミノ）−５−二トロチアゾー
ル、２−（３゜−（２−メチルピペリジノ）プロピルア
ミノ）−５−ニトロチアゾール、２−（３’−（４”−
メチルピペリジノ）プロとルアミノ）−５−二トロチア
ゾール、２−（３’−モルホリノプロピルアミノ）−５
−二トロチアゾール、２−（４’−メチルホモピペラジ
ノ）−５−二トロチアゾール等があげられる。
また、これらの化合物は当然ながら酸付加塩であっても
よく、この酸付加塩を形成する酸としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及び酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、アジ
ピン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸があ
げられる。
よく、この酸付加塩を形成する酸としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及び酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、アジ
ピン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸があ
げられる。
これらの化合物のあるものは公知であり、また新規な化
合物も、例えば、ハロニトロチアゾール化合物と対応す
るアミン化合物とを反応させることによって容易に製造
することができる。
合物も、例えば、ハロニトロチアゾール化合物と対応す
るアミン化合物とを反応させることによって容易に製造
することができる。
次に、本発明の化合物を具体的な製造例を記すが、本発
明はこれらの製造例によって限定されるものではない。
明はこれらの製造例によって限定されるものではない。
製造例１
２−（２’−ピペリジノエチル）アミノ−５−ニトロチ
アゾール（塩酸塩）の製造。
アゾール（塩酸塩）の製造。
２−クロロ−５−ニトロチアゾール１ｇを１０ｍ１のテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、ここにトリエチ
ルアミン０．７ｇ及び１−（２’−アミノエチル）ピペ
リジン０．８２ｇを２ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加
えた。
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、ここにトリエチ
ルアミン０．７ｇ及び１−（２’−アミノエチル）ピペ
リジン０．８２ｇを２ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加
えた。
０℃で３時間攪拌した後１規定の塩酸を加え、ＴＨＦを
溜去した。
溜去した。
エーテルで未反応の原料を抽出除去した後、水層を乾固
し、残渣をメタノールから再結晶し、融点１７２．２℃
（分解）の白色粉末を得た。
し、残渣をメタノールから再結晶し、融点１７２．２℃
（分解）の白色粉末を得た。
赤外分光分析の結果、３２００．２８００〜２６００．
１６３０．１５２０及び１３４０ｃｍ−’に吸収があり
、また元素分析の結果も目的物とよく一致し、目的物で
あることを確認した。
１６３０．１５２０及び１３４０ｃｍ−’に吸収があり
、また元素分析の結果も目的物とよく一致し、目的物で
あることを確認した。
製造例２
２− （２’−モルホリノエチル）アミノ−５−ニトロ
チアゾール（塩酸塩）の製造。
チアゾール（塩酸塩）の製造。
１−（２’−アミノエチル）ピペリジン０．８２ ｇに
代えて１−（２’−アミノエチル）モルホリン０．８３
ｇを用いる他は製造例１と同様の操作により、融点１８
３．０℃（分解）の白色粉末を得た。
代えて１−（２’−アミノエチル）モルホリン０．８３
ｇを用いる他は製造例１と同様の操作により、融点１８
３．０℃（分解）の白色粉末を得た。
赤外分光分析の結果、３２００．２７００〜２４００．
１５９０．１５４０．１３７０及び１１３０ｃｎ＋−’
に吸収があり、また元素分析の結果も目的物とよく一致
し、目的物であることを確認した。
１５９０．１５４０．１３７０及び１１３０ｃｎ＋−’
に吸収があり、また元素分析の結果も目的物とよく一致
し、目的物であることを確認した。
製造例３
２−（２’−ジメチルアミノエチル）アミノ−５−ニト
ロチアゾール（塩酸塩）の製造。
ロチアゾール（塩酸塩）の製造。
１−（２’−アミノエチル）ピペリジン０．８２ ｇに
代えてＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．５６ｇを
用いる他は製造例１と同様の操作により、融点１８５．
５℃（分解）の白色粉末を得た。
代えてＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０．５６ｇを
用いる他は製造例１と同様の操作により、融点１８５．
５℃（分解）の白色粉末を得た。
赤外分光分析の結果、３２００．２７００〜２４００．
１５９５．１５１０及び１３５５ｃｍ−’に吸収があり
、また元素分析の結果も目的物とよく−敗し、目的物で
あることを確認した。
１５９５．１５１０及び１３５５ｃｍ−’に吸収があり
、また元素分析の結果も目的物とよく−敗し、目的物で
あることを確認した。
本発明の上記化合物は放射線治療における増感剤として
有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び化合物によっ
ても異なるが、−ｇには、経口剤では２０〜３０００１
ＩＩｇ、注射剤では０．５〜５００ ｍｇ、座剤では２
０〜２００…ｇであり、最適投与量は、症状に応じた医
師の判断に基づき、放射線の種類、照射線量、照射分割
度等に応じて決定される。
有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び化合物によっ
ても異なるが、−ｇには、経口剤では２０〜３０００１
ＩＩｇ、注射剤では０．５〜５００ ｍｇ、座剤では２
０〜２００…ｇであり、最適投与量は、症状に応じた医
師の判断に基づき、放射線の種類、照射線量、照射分割
度等に応じて決定される。
また、本発明の化合物の投与形態には特に制約はなく、
担体として薬学分野で通常使用されるものが使用でき、
この分野で慣用されている手段に従って調製される。
担体として薬学分野で通常使用されるものが使用でき、
この分野で慣用されている手段に従って調製される。
以下に、本発明化合物の放射線増感効果を具体的な実施
例によって示す。
例によって示す。
実施例
ｖ−７９チヤイニーズハムスター細胞における放射線増
感効果をみるために、ｖ−７９細胞１０万個をガラスシ
ャーレに単層で培養しておき、対数相のｖ−７９細胞を
調製した。
感効果をみるために、ｖ−７９細胞１０万個をガラスシ
ャーレに単層で培養しておき、対数相のｖ−７９細胞を
調製した。
所定濃度の供試化合物のメジウム溶液をシャーレに添加
し、３７℃で６０分間静置した。
し、３７℃で６０分間静置した。
これを室温で密閉容器に入れ、窒素ガスを１０分間流し
て酸素を排除し、１．６ Ｇｙ／分の線量率でＸ線を照
射した。
て酸素を排除し、１．６ Ｇｙ／分の線量率でＸ線を照
射した。
照射後リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にし
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｍｌを
加え３７℃で７日間培養し、染色後に水洗し、生じたコ
ロニー数を測定した。
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｍｌを
加え３７℃で７日間培養し、染色後に水洗し、生じたコ
ロニー数を測定した。
比較として、化合物を含まないメジウム溶液だけを加え
、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したもの
についても試験を行った。
、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したもの
についても試験を行った。
これらの数値より、細胞の生存率を計算し、照射線量に
対する生存率の対数をプロットすると直線関係が得られ
る。
対する生存率の対数をプロットすると直線関係が得られ
る。
この直線と、生存率が１．０なる水平直線の交点を求め
て誘導期間線量： Ｄｑ （Ｇｙ）を、直線の勾配から
生存率を１７１０に減少させるために必要な照射線量：
Ｄｌ。（Ｇｙ）を求めた。
て誘導期間線量： Ｄｑ （Ｇｙ）を、直線の勾配から
生存率を１７１０に減少させるために必要な照射線量：
Ｄｌ。（Ｇｙ）を求めた。
また、細胞を９９．９％不活性化するために必要な照射
線量（Ｄｏ、 ｒ％＝ Ｄｑ ＋ ３ ＤＢ。）を求め
、空気中照射下照射の値との比（Ｄ ｏ 、” １％／
Ｄｏ、 ｒ％）を求め、それぞれ空気基準増悪比（ＳＡ
ＲＡ数）及び窒素基準増感比（Ｎｚ基準５ＡＲＡ数）と
定義した。
線量（Ｄｏ、 ｒ％＝ Ｄｑ ＋ ３ ＤＢ。）を求め
、空気中照射下照射の値との比（Ｄ ｏ 、” １％／
Ｄｏ、 ｒ％）を求め、それぞれ空気基準増悪比（ＳＡ
ＲＡ数）及び窒素基準増感比（Ｎｚ基準５ＡＲＡ数）と
定義した。
得られた結果を第１表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ）で表されるニトロチアゾール化合物
を活性成分として含有してなる、放射線増感剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはハロゲン原子または−Ｎ（Ｒ＿１）−Ｒ＿
２を示し、Ｒ＿１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシ
アルキル基、エーテル結合を有するアルキル基またはヒ
ドロキシル基及びエーテル結合を有するアルキル基を示
し、Ｒ＿２はＲ＿１で表される基、アシル基または−Ｒ
＿３−Ｎ（Ｒ＿４）−Ｒ＿５を示し、Ｒ＿３はアルキレ
ン基を示し、Ｒ＿４はＲ＿１で表される基を示し、Ｒ＿
５はＲ＿１で表される基またはアシル基を示す。また、
Ｒ＿１とＲ＿２またはＲ＿４とＲ＿５は互いに結合して
アルキレン基またはオキサジアルキレン基を示してもよ
く、さらにＲ＿１とＲ＿５は互いに結合してアルキレン
基を示してもよい。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP851485A JPS61167616A (ja) | 1985-01-22 | 1985-01-22 | 放射線増感剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP851485A JPS61167616A (ja) | 1985-01-22 | 1985-01-22 | 放射線増感剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61167616A true JPS61167616A (ja) | 1986-07-29 |
Family
ID=11695242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP851485A Pending JPS61167616A (ja) | 1985-01-22 | 1985-01-22 | 放射線増感剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61167616A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998038984A3 (en) * | 1997-03-05 | 1999-01-28 | Sugen Inc | Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents |
| EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
-
1985
- 1985-01-22 JP JP851485A patent/JPS61167616A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998038984A3 (en) * | 1997-03-05 | 1999-01-28 | Sugen Inc | Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents |
| EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
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