JPH07149737A - ニトロトリアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 低毒性で高い増感効果を奏し、特に、悪性腫
瘍中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射による
不活性化を促進する放射線増感剤として有用なニトロト
リアゾール化合物の提供。 【構成】 下記〔化１〕の一般式（Ｉ）で表されるニト
ロトリアゾール化合物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕本発明はニトロトリアゾール化合
物に関し、詳しくは、悪性腫瘍中に存在する難治癒性低
酸素細胞の放射線照射による不活性化を促進する放射線
増感剤として有用なニトロトリアゾリルカルボン酸アマ
イド化合物に関する。 〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来悪
性腫瘍の治療法として、放射線治療法、外科治療法、化
学治療法、免疫治療法等が用いられており、なかでも放
射線治療法は長年に渡って利用されている効果的な治療
法である。しかしながら、放射線治療によっても治癒し
ない場合のあること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発
する場合のあることが問題とされている。この原因とし
て、腫瘍組織自身の持つ放射線抵抗性及び酸素が欠乏し
た放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在すること等があげ
られる。事実、放射線照射実験において、酸素を排除し
た雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の２〜３倍も放
射線に対して抵抗力を有することが知られている。この
ような現状から、放射線に対する低酸素細胞の感受性を
高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は、放射線治療効
果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が強く
要望されていた。このような観点から、従来、いくつか
の低酸素細胞増感剤が開発され、例えば、ニトロイミダ
ゾール誘導体がその代表的なものとして知られている。
しかしながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化
合物の一つであるミソニダゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果からは増感効果が認められて
いない。このため、ミソニダゾールよりも低毒性でより
高い増感効果を奏する化合物を見出すことが強く望まれ
ていた。 〔課題を解決するための手段〕本発明者等は、低毒性で
より高い増感効果を奏する化合物を見出すべく鋭意検討
を重ねた結果、次の一般式（Ｉ）で表される特定の置換
基を有するニトロトリアゾール化合物が低酸素細胞の放
射線に対する感受性を著しく増加させ、放射線治療の効
果を増大させ得ることを見出した。 以下、本発明の特定の置換基を有するニトロトリアゾー
ル化合物について詳述する。上記化合物において、Ｒ_１
で示される炭素原子数１〜８のアルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第二ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル等があげら
れ、ヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエ
チル、２−ヒドロキシプロピル等があげられ、アルコキ
シアルキル基としては、メトキシエチル、エトキシエチ
ル、ブトキシエチル等があげられる。従って、本発明の
前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、２−
（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸アミド、２
−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸ブチルア
ミド、２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸
エタノールアミド、２−（３’−ニトロ−１’−トリア
ゾリル）酢酸イソプロパノールアミド、２−（３’−ニ
トロ−１’−トリアゾリル）酢酸プロパノールアミド、
２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸−２”
−メトキシエチルアミド、２−（３’−ニトロ−１’−
トリアゾリル）酢酸ピペリジド、２−（３’−ニトロ−
１’−トリアゾリル）酢酸モルホリド、３−（３’−ニ
トロ−１’−トリアゾリル）プロピオン酸エチルアミ
ド、３−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）プロピ
オン酸エタノールアミド、３−（３’−ニトロ−１’−
トリアゾリル）プロピオン酸モルホリド等があげられ
る。これらの化合物は、例えば、３−ニトロ−１，２，
４−トリアゾールとハロカルボン酸エステル或いはアク
リル酸エステルを反応させて（３−ニトロ−１，２，４
−トリアゾリル）カルボン酸エステルを製造し、その
後、対応するアミン化合物を反応させてアマイド化する
等の方法により容易に製造することができる。 〔実施例〕次に、本発明の化合物を具体的な実施例によ
ってより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
よって限定されるものではない。 実施例１２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸モルホ
リドの製造 ２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇを２ｍｌのモルホリンに加え、８０〜９０℃で５時
間撹拌した。過剰のモルホリンを減圧下に溜去し、淡黄
色固体の生成物を得た。クロロホルムより再結晶し、融
点１５７．５〜１５９℃の無色結晶８００ｍｇを得た。
赤外分光分析及び元素分析の結果は下記の如くであり、
目的物であることを確認した。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３１７０、１６７０、１５５０、１
５１０、１３２０及び１１２０ｃｍ^−１ 実施例２２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸ピペリ
ジドの製造 ２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇを２ｍｌのピペリジンに加え、８０〜９０℃で５時
間撹拌した。過剰のピペリジンを減圧下に溜去し、淡黄
色固体の生成物を得た。クロロホルムより再結晶し、融
点１２２．５〜１２３．４℃の無色結晶７５０ｍｇを得
た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３０７０、１６６０、１５６０、１
５１０、１３２０、及び１３１０ｃｍ^−１ 実施例３２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸アミド
の製造 ２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇをメタノール２ｍｌに懸濁し、０〜５℃で２８％ア
ンモニア水２ｇを滴下し、その後０〜１０℃で２時間撹
拌した。一夜放置後、析出した固体をろ別し、メタノー
ル／クロロホルムより再結晶し、融点１９１〜１９２℃
の白色結晶を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４５０、３３５０、３１５０、１
６９０、１６００、１５５０、１５１０、１３２０及び
１３１０ｃｍ^−１ 実施例４２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸エタノ
ールアミドの製造 ２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇ、ジオキサン１０ｍｌ及びモノエタノールアミン１
ｇをとり、８０〜１００℃で１時間撹拌した。ジオキサ
ン及び過剰のエタノールアミンを減圧下に溜去し、淡黄
色液体の生成物を得た。メタノール１０ｍｌに溶解した
後、イオン交換樹脂（ダウ社製：ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ）
３ｇを加え３０分間撹拌した。ろ別後、メタノールを溜
去し無色液体の精製物を得た。このものは静置すること
により固化したので、メタノール／酢酸エチルより再結
晶し融点１１１．７〜１１３℃の無色結晶６５０ｍｇを
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４００、３３００、１６６５、１
５６０、１５２５、１３１５及び１０５０ｃｍ^−１ 実施例５２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸ブチル
アミドの製造 エタノールアミンに代え、ブチルアミン１ｇを用いる他
は実施例４と同様の操作により、無色固体の生成物を
得、これをクロロホルム／ベンゼンより再結晶し、融点
８９〜９１℃の無色結晶を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３００、３１５０、１６７０、１
５５０、１５１０、１３２０及び１３１０ｃｍ^−１ 実施例６２−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）酢酸−２”
−メトキシエチルアミドの製造 ブチルアミンに代え、２−メトキシエチルアミン１ｇを
用いる他は実施例５と同様の操作により無色固体の精製
物を得、これをクロロホルム／ベンゼンより再結晶し、
融点１２２．９〜１２３．５℃の無色結晶を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４００、３１００、１６７０、１
５６０、１５１０及び１２１０ｃｍ^−１ 実施例７３−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）プロピオン
酸エタノールアミドの製造 ３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール５ｇ、メタノー
ル５０ｍｌ、アクリル酸メチル６ｇ及びトリエチルアミ
ン５ｍｌをとり、還流下１２時間撹拌した。メタノー
ル、トリエチルアミン及び過剰のアクリル酸メチルを溜
去し、残渣をクロロホルムに溶解し、希炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で３回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後脱溶媒し、淡黄色固体の生成物を得た。クロロ
ホルムより再結晶し、融点７６．０〜７６．６℃の無色
結晶として、６．２ｇの３−（３’−ニトロ−１’−ト
リアゾリル）プロピオン酸メチルを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３１００、１７３０、１５６０、１
５５５、１５００、１３１５及び１２２０ｃｍ^−１ 上記の３−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）プロ
ピオン酸メチル１ｇ、ジオキサン１０ｍｌ及びモノエタ
ノールアミン１ｇをとり、９０〜１００℃で１時間撹拌
した。ジオキサン及び過剰のエタノールアミンを減圧下
に溜去し、淡黄色液体の生成物を得た。メタノール１０
ｍｌに溶解した後、イオン交換樹脂（ダウ社製：ＤＯＷ
ＥＸ５０Ｗ）３ｇを加え３０分間撹拌し、ろ別後、溶媒
を溜去し淡黄色固体の精製物を得た。これをメタノール
／酢酸エチルより再結晶し、融点１１１〜１１２℃の無
色結晶６００ｍｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４５０、３３５０、１６６０、１
５７０、１５１０、１３２０及び１０６０ｃｍ^−１ 実施例８３−（３’−ニトロ−１’−トリアゾリル）プロピオン
酸モルホリドの製造 ３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール１ｇ、メタノー
ル２０ｍｌ、アクリル酸モルホリド１．４１ｇ及び２８
％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液０．５５ｍｌ
をとり、還流下１２時間撹拌した。メタノールを溜去後
残渣を水に溶解し、トルエンで抽出した。脱溶媒後、キ
シレンより再結晶し、融点１１５〜１１６℃の無色結晶
の生成物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３１００、１６５０、１５５０、１
５０５、１３１０及び１１２０ｃｍ^−１ 本発明の上記化合物は放射線治療における増感剤として
有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び化合物によっ
ても異なるが、一般には、経口剤では２０〜１００００
ｍｇ、注射剤では０．５〜１００００ｍｇ、座剤では２
０〜１００００ｍｇであり、最適投与量は、症状に応じ
た医師の判断に基づき、放射線の種類、照射線量、照射
分割度等に応じて決定される。また、本発明の化合物の
投与形態には特に制約はなく、担体として薬学分野で通
常使用されるものが使用でき、この分野で慣用されてい
る手段に従って調製される。以下に、本発明化合物の放
射線増感効果を具体的な使用例によって示す。 使用例−１ Ｖ−７９チャイニーズハムスター細胞における放射線増
感効果をみるために、Ｖ−７９細胞１０万個をガラスシ
ャーレに単層で培養しておき、対数相のＶ−７９細胞を
調製した。所定濃度の供試化合物のメジウム溶液をシャ
ーレに添加し、３７℃で６０分間静置した後、室温で密
閉容器に入れ、窒素ガスを１０分間流して酸素を排除
し、１．６Ｇｙ／分の線量率でＸ線を照射した。照射後
リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にした後、
所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｍｌを加え３
７℃で７日間培養し、染色後に水洗し、生じたコロニー
数を測定した。比較として、化合物を含まないメジウム
溶液だけを加え、窒素下で照射したもの及び空気存在下
で照射したものについても試験を行った。これらの数値
より、細胞の生存率を計算し、照射線量に対する生存率
の対数をプロットすると直線関係が得られる。この直線
と、生存率が１．０なる水平直線の交点を求めて誘導期
間線量：Ｄｑ（Ｇｙ）を、直線の勾配から生存率を１／
１０に減少させるために必要な照射線量：Ｄ_１０（Ｇ
ｙ）を求めた。また、細胞を９９．９％不活性化するた
めに必 を求め、それぞれ空気基準増感比（ＳＡＲＡ数）及び窒
素基準増感比（Ｎ_２基準ＳＡＲＡ数）と定義した。得ら
れた結果を第１表に示す。 上記第１表の結果から明らかなように、本発明の特定の
置換基を有するニトロトリアゾール化合物は、参考例１
−２と比較して１．７５倍以上の増感効果を示し、酸素
を存在させた場合（参考例１−１）に匹敵する効果を奏
しており、放射線増感剤として極めて有効であることが
明らかである。 〔発明の効果〕本発明のニトロトリアゾール化合物は、
低毒性で高い増感効果を奏するもので、特に、悪性腫瘍
中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射による不
活性化を促進する放射線増感剤として有用なものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/06 205:00 249:00） (Ｃ０７Ｄ 405/06 249:00 303:00） (72)発明者 皆川 源信 埼玉県越谷市七左町１−207−３ (72)発明者 中原 豊 埼玉県岩槻市南下新井406−71 (72)発明者 木村 凌治 京都府京都市左京区一乗寺払殿町56 ハイ ムフロイデン一乗寺３Ｆ−Ｃ−８ (72)発明者 椿本 恒雄 大阪府豊中市新千里北町２丁目10番４号 (72)発明者 鴛海 量一 大阪府茨木市新堂３丁目19番７号 (72)発明者 阪野 公一 京都府京都市伏見区石田桜木町３ 醍醐石 田団地13−508

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（Ｉ）で表されるニトロトリアゾール化合
   物。