JP2564756B2 - ニトロトリアゾール化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はニトロトリアゾール化合
物に関し、詳しくは、悪性腫瘍中に存在する難治癒性低
酸素細胞の放射線照射による不活性化を促進する放射線
増感剤として有用な１−（３−置換−２−ヒドロキシプ
ロピル）−３−ニトロトリアゾールに関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来悪
性腫瘍の治療法として、放射線治療法、外科治療法、化
学治療法、免疫治療法等が用いられており、なかでも放
射線治療法は長年に渡って利用されている効果的な治療
法である。しかしながら、放射線治療によっても治癒し
ない場合のあること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発
する場合のあることが問題とされている。この原因とし
て、腫瘍組織自身の持つ放射線抵抗性及び酸素が欠乏し
た放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在すること等があげ
られる。事実、放射線照射実験において、酸素を排除し
た雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の２〜３倍も放
射線に対して抵抗力を有することが知られている。この
ような現状から、放射線に対する低酸素細胞の感受性を
高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は、放射線治療効
果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が強く
要望されていた。

【０００３】 このような観点から、従来、いくつかの低
酸素細胞増感剤が開発され、例えば、ニトロイミダゾー
ル誘導体がその代表的なものとして知られている。しか
しながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化合物
の一つであるミソニダゾールは動物移植腫瘍実験におい
て無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性を有
するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投与量
で人体に適用した結果からは増感効果が認められていな
い。このため、ミソニダゾールよりも低毒性でより高い
増感効果を奏する化合物を見出すことが強く望まれてい
た。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、低毒性で
より高い増感効果を奏する化合物を見出すべく鋭意検討
を重ねた結果、下記〔化２〕の一般式（Ｉ）で表される
特定の置換基を有するニトロトリアゾール化合物が低酸
素細胞の放射線に対する感受性を著しく増加させ、放射
線治療の効果を増大させ得ることを見出した。

【０００５】

【化２】 各々炭素原子数１〜８のアルキル基を示し、また、Ｒ_１
とＲ_２は互いに結合して、炭素原子数２〜５のアルキレ
ン基を形成してもよい。）

【０００６】 以下、本発明の特定の置換基を有するニト
ロトリアゾール化合物について詳述する。上記化合物に
おいて、Ｒ _１ 及びＲ _２ で示される炭素原子数１〜８のア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、アミル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、２−エチ
ルヘキシル等があげられ、炭素原子数２〜５のアルキレ
ン基としてはエチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレンがあげられる。

【０００７】 従って、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物としては、１−（２’−ヒドロキシ−３’−
メトキシプロピル）−３−ニトロトリアゾール、１−
（２’−ヒドロキシ−３’−エトキシプロピル）−３−
ニトロトリアゾール、１−（２’−ヒドロキシ−３’−
ジメチルアミノプロピル）−３−ニトロトリアゾール、
１−（２’−ヒドロキシ−３’−ピペリジノプロピル）
−３−ニトロトリアゾール等があげられる。

【０００８】 又、これらの化合物がアミノ基を有する場
合は当然ながら酸付加塩であってもよく、この酸付加塩
を形成する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、プロピオン酸、
シュウ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸があげられる。

【０００９】 これらの化合物は、例えば、３−ニトロ−
１，２，４−トリアゾールとエピハロヒドリンを反応さ
せ、その後必要に応じてアミン類あるいはアルコール類
を付加する方法等により容易に製造することができる。

【００１０】

【実施例】次に、本発明の化合物を具体的な実施例によ
ってより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
よって限定されるものではない。

【００１１】 実施例１１−（２’−ヒドロキシ−３’−クロロプロピル）−３
−ニトロトリアゾール（中間体）の製造

【００１２】

【化３】

【００１３】３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール
３．４ｇ、エピクロルヒドリン１５ｇ及び無水炭酸カリ
ウム０．６ｇをとり、１００℃で２０分間撹拌した。不
溶物をろ別し、エタノールで洗浄した後、ろ液を合わ
せ、減圧下にエタノール及び未反応のエピクロルヒドリ
ンを溜去し、黄色油状の生成物を得た。クロロホルム／
エタノールを展開溶媒とし、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製し、淡黄色液体の生成物５．８ｇ
を得た。赤外線分光分折及び元素分析の結果は下記のと
おりであり、目的物であることを確認した。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３５０、３１００、１５６０、１
５１０、１３１０及び１０４０ｃｍ^−１

【００１４】

【表１】

【００１５】実施例２１−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−ニトロト
リアゾール（中間体）の製造

【００１６】

【化４】

【００１７】実施例１で製造した１−（２’−ヒドロキ
シ−３’−クロロプロピル）−３−ニトロトリアゾール
５．８ｇ及び１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを
とり、室温で１５分間撹拌した。クロロホルム各５０ｍ
ｌで３回抽出し、活性炭を加え、６０℃で３０分間撹拌
した後活性炭をろ別し、クロロホルムを溜去し、無色油
状の生成物４．３ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３１００、１５６０、１５１０、１
３１０、１２６０及び１１３０ｃｍ^−１

【００１８】

【表２】

【００１９】実施例３１−（２’−ヒドロキシ−３’−メトキシプロピル）−
３−ニトロトリアゾールの製造

【００２０】

【化５】

【００２１】実施例２で製造した１−（２’，３’−エ
ポキシプロピル）−３−ニトロトリアゾール１ｇ及びメ
タソール２０ｍｌの混合物に三フッ化ホウ素エーテレー
トを加え、還流下２時間撹拌した。減圧下に脱溶媒した
後、クロロホルム／エタノールを展開溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色固体
の生成物を得た。クロロホルム／ヘキサンより再結晶
し、融点６７〜６９．５℃の無色結晶０．８ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３００、３１００、１５６０、１
５１０、１３１０及び１１１０〜１０８０ｃｍ^−１

【００２２】

【表３】

【００２３】実施例４１−（２’−ヒドロキシ−３’−エトキシプロピル）−
３−ニトロトリアゾールの製造

【００２４】

【化６】

【００２５】メタノールに代えてエタノールを用いる他
は実施例３と同様にして、無色油状の生成物０．８ｇを
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４００、３１００、１５６０、１
５１０、１３１０及び１１４０〜１０６０ｃｍ^−１

【００２６】

【表４】

【００２７】実施例５１−（２’−ヒドロキシ−３’−ピペリジノプロピル）
−３−ニトロトリアゾール塩酸塩の製造

【００２８】

【化７】

【００２９】１−（２’，３’−エポキシプロピル）−
３−ニトロトリアゾール１ｇ、ピペリジン４ｇ及びテト
ラヒドロフラン１０ｍｌをとり、６０℃で３０分間撹拌
した。減圧下に脱溶媒した後、炭酸ナトリウム水溶液１
０ｍｌを加え、クロロホルム各３０ｍｌで３回抽出し
た。クロロホルム溶液を１規定塩酸各２０ｍｌで３回抽
出し、次いで、塩酸層に炭酸ナトリウム水溶液を加えｐ
Ｈ１０とした後、クロロホルム各３０ｍｌで３回抽出し
た。クロロホルムを減圧下に溜去し、淡黄色油状の生成
物１．１ｇを得た。ここに水１０ｍｌを加え、１規定塩
酸でｐＨ５とした後室温で３０分間撹拌した。減圧下に
水を溜去し、残渣をメタノール／エーテルより再結晶
し、融点１８９．５〜１９１．５℃の白色結晶の生成物
１．０ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３２００、３１００、２７００〜２
５００、１５６０、１５１０、１３１０及び１０５０ｃ
ｍ^−１

【００３０】

【表５】

【００３１】実施例６１−（２’−ヒドロキシ−３’−ジエチルアミノプロピ
ル）−３−ニトロトリアゾール塩酸塩の製造

【００３２】

【化８】

【００３３】ピペリジンに代え、ジエチルアミンを用い
る他は実施例５と同様にして、白色固体の生成物を得
た。メタノールより再結晶し、融点１３１〜１３２℃の
白色結晶を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３２００、３１００、２７００〜２
５００、１５６０、１５１０、１３１０及び１０５０ｃ
ｍ^−１

【００３４】

【表６】

【００３５】実施例７１−（２’−ヒドロキシ−３’−Ｎ−アジリジノプロピ
ル）−３−ニトロトリアゾールの製造

【００３６】

【化９】

【００３７】１−（２’，３’−エポキシプロピル）−
３−ニトロトリアゾール１ｇ、エチレンイミン０．５ｇ
及びメタノール１０ｍｌをとり、２時間還流下撹拌し
た。減圧下にメタノール及び過剰のエチレンイミンを溜
去し、得られた固体をエタノール／イソプロピルアルコ
ールより再結晶し、融点１１８〜１１９．５℃の白色結
品の生成物０．７２ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４００、３１５０、１５５０、１
３６０、１３１０、１２７０、１１２０及び１０４０ｃ
ｍ^−１

【００３８】

【表７】

【００３９】本発明の上記化合物は放射線治療における
増感剤として有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び
化合物によっても異なるが、一般には、経口剤では２０
〜１００００ｍｇ、注射剤では０．５〜１００００ｍ
ｇ、座剤では２０〜１００００ｍｇであり、最適投与量
は、症状に応じた医師の判断に基づき、放射線の種類、
照射線量、照射分割度等に応じて決定される。また、本
発明の化合物の投与形態には特に制約はなく、担体とし
て薬学分野で通常使用されるものが使用でき、この分野
で慣用されている手段に従って調製される。

【００４０】 以下に、本発明化合物の放射線増感効果を
具体的な使用例によって示す。 使用例−１ Ｖ−７９チャイニーズハムスター細胞における放射線増
感効果をみるために、Ｖ−７９細胞１０万個をガラスシ
ャーレに単層で培養しておき、対数相のＶ−７９細胞を
調製した。所定濃度の供試化合物のメジウム溶液をシャ
ーレに添加し、３７℃で６０分間静置した後、室温で密
閉容器に入れ、窒素ガスを１０分間流して酸素を排除
し、１．６Ｇｙ／分の線量率でＸ線を照射した。照射後
リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にした後、
所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｍｌを加え３
７℃で７日間培養し、染色後に水洗し、生じたコロニー
数を測定した。比較として、化合物を含まないメジウム
溶液だけを加え、窒素下で照射したもの及び空気存在下
で照射したものについても試験を行った。これらの数値
より、細胞の生存率を計算し、照射線量に対する生存率
の対数をプロットすると直線関係が得られる。この直線
と、生存率が１．０なる水平直線の交点を求めて誘導期
間線量：Ｄｑ（Ｇｙ）を、直線の勾配から生存率を１／
１０に減少させるために必要な照射線量：Ｄ_１０（Ｇ
ｙ）を求めた。また、細胞を９９．９％不活性化するた
めに必要な照射線量（Ｄ_０．１％＝Ｄｑ＋３Ｄ_１０）を
求め、空気中照射の値Ｘ（下記〔数１〕）との比（Ｘ／
Ｄ _０．１％ ）及び窒素気流下照射の値Ｙ（下記〔数
２〕）との比（Ｙ／Ｄ _０．１％ ）を求め、それぞれ空気
基準増感比（ＳＡＲＡ数）及び窒素基準増感比（Ｎ_２基
準ＳＡＲＡ数）と定義した。得られた結果を第１表に示
す。

【００４１】

【数１】

【００４２】

【数２】

【００４３】

【表８】

【００４４】上記第１表の結果から明らかなように、本
発明の特定の置換基を有するニトロトリアゾール化合物
は、参考例１−２と比較して約１．７倍以上の増感効果
を示し、酸素を存在させた場合（参考例１−１）に匹敵
する効果を奏しており、放射線増感剤として極めて有効
であることが明らかである。

【００４５】

【発明の効果】本発明のニトロトリアゾール化合物は、
低毒性で高い増感効果を奏するもので、特に、悪性腫瘍
中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射による不
活性化を促進する放射線増感剤として有用なものであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249:00） (72)発明者 皆川 源信 埼玉県越谷市七左町１−207−３ (72)発明者 中原 豊 埼玉県岩槻市南下新井406−71 (72)発明者 木村 凌治 京都府京都市左京区一乗寺払殿町56 ハ イムフロイデン一乗寺３Ｆ−Ｃ−８ (72)発明者 椿本 恒雄 大阪府豊中市新千里北町２丁目10番４号 (72)発明者 鴛海 量一 大阪府茨木市新堂３丁目19番７号 (72)発明者 阪野 公一 京都府京都市伏見区石田桜木町３ 醍醐 石田団地13−508 (56)参考文献 Ｊ．ＥＬＥＣＴＲＯＡＮＡＬ．ＣＨＥ Ｍ．ＩＮＴＥＲＦＡＣＩＡＬ ＥＬＥＣ ＴＲＯＣＨＥＭ．，ＶＯＬ．129 ＮＯ. １−２（1981）Ｐ．213−227

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記〔化１〕の一般式（Ｉ）で表される
   ニトロトリアゾール化合物またはその塩。【化１】 各々炭素原子数１〜８のアルキル基を示し、また、Ｒ_１
   とＲ_２は互いに結合して、炭素原子数２〜５のアルキレ
   ン基を形成してもよい。）