CN117069676A - 一种6-甲氧基苯并噻唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑甲氧基苯并噻唑化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，其结构式为：本发明中6‑甲氧基苯并噻唑化合物体外抗肿瘤活性试验发现对人胃癌细胞SGC7901、人结直肠腺癌细胞HT‑29、人乳腺癌细胞MCF7具有明显的生长抑制作用，表明该类结构新颖的6‑甲氧基苯并噻唑化合物可以作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种6-甲氧基苯并噻唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是严重威胁人民群众健康的重大公共卫生问题。随着科学界、医学界对肿瘤的认知不断深入，针对肿瘤细胞的药物研究进展迅猛。我国抗肿瘤药物市场发展迅速，更多的肿瘤治疗药物问世和更多的适应症获批以及增加的癌症患者人群，推动了抗肿瘤药物市场的进一步增长。开发新颖抗肿瘤药物对治疗恶性肿瘤具有重要的临床意义，有效的抗肿瘤药物对减轻家庭经济负担具有重要的社会效益。
苯并噻唑是一种有机化合物，分子式为C7H5NS，微黄色液体状的化合物。呈喹啉似气味。几不溶于水，溶于乙醇、丙酮和二硫化碳。用作照相材料，也用于有机合成及农业植物资源的研究。近年来，研究发现含有苯并噻唑片段的小分子化合物具有潜在的抗肿瘤活性。因此，设计及合成具有抗肿瘤活性的新颖结构苯并噻唑化合物在医药领域具有创新性。本发明以廉价易得的2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑为起始原料，采用高效简单的合成方法制备新颖结构6-甲氧基苯并噻唑化合物，将为该类抗肿瘤药物设计与合成提供理论指导和数据参考。
发明内容
本发明的目的是提供一种6-甲氧基苯并噻唑化合物及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种6-甲氧基苯并噻唑化合物，其结构式如式(Ⅱ)所示：
其中，R1与R2取代基片段包括/>
优选的是，包括：
本发明还提供所述6-甲氧基苯并噻唑化合物的制备方法，包括以下反应：
包括以下步骤：
(1)2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑与1,2,-二溴乙烷溶解于有机溶剂，在碱性条件下反应，萃取、干燥、抽滤，有机层浓缩得到中间体I；
(2)中间体I加入二硫化碳、含有不同取代基的仲胺，在碱性条件下反应，抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解完全；有机层经萃取、干燥、洗脱，得到所述6-甲氧基苯并噻唑化合物。
优选的是，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种。
优选的是，所述2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑与1,2,-二溴乙烷的摩尔比为1:(1-1.2)；所述二硫化碳、含有不同取代基的仲胺与1,2,-二溴乙烷的摩尔比为1:1:1。
优选的是，步骤(1)和步骤(2)所述在碱性条件下反应的条件为：pH 8-13，温度0-60℃，反应时间5-16h。
优选的是，步骤(1)和步骤(2)所述萃取具体为利用水萃取3次，在利用饱和食盐水萃取3次。
优选的是，所述含有不同取代基的仲胺包括四氢吡咯、3-甲基哌啶、2,6-二甲基哌啶、哌啶、1-苯基哌嗪、1,2,3,4-四氢喹啉、2-甲基吲哚啉、吗啉、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和1-(4-叔-丁基苄基)哌嗪中的任意一种。
优选的是，所述洗脱为采用洗脱剂洗脱，所述洗脱剂包括乙酸乙酯和石油醚。
优选的是，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为7:1-10:1。
本发明还提供所述6-甲氧基苯并噻唑化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供一种抗肿瘤药物，包括所述6-甲氧基苯并噻唑化合物。
本发明公开了以下技术效果：
本发明采用简单高效的反应合成了一类结构新颖的6-甲氧基苯并噻唑化合物，由中间体I制备目标化合物I1-II 11的总收率达65％以上。本发明中化合物体外抗肿瘤活性试验发现结构新颖的6-甲氧基苯并噻唑化合物对人胃癌细胞SGC7901、人结直肠腺癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MCF7具有明显的生长抑制作用，表明该类结构新颖的6-甲氧基苯并噻唑化合物可以作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为化合物(II1)的13C-NMR图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明所述技术方案，如未特别说明，均为本领域的常规方案，所用试剂或原料，如未特别说明，均购自商业渠道或是已公开。
实施例1
1.化合物(II1)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件乙醇钾(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于乙醇(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、四氢吡咯(3.5mmol)，在碱性条件甲醇钠(3.5mmol)下，0℃反应12小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II1。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝9：1，产率65.3％。
2.化合物(II2)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件碳酸氢钾(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于甲醇(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、3-甲基哌啶(3.5mmol)，在碱性条件磷酸钠(3.5mmol)下，30℃反应9小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II2。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝8：1，产率78.5％。
3.化合物(II3)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件吡啶(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于氯仿(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、2,6-二甲基哌啶(3.5mmol)，在碱性条件三乙胺(3.5mmol)下，30℃反应9小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，硅胶干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II3。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝10：1，产率83.7％。
4.化合物(II4)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件乙醇钾(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于四氢呋喃(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、哌啶(3.5mmol)，在碱性条件乙醇钾(3.5mmol)下，25℃反应16小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II4。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝9：1，产率90.5％。
5.化合物(II5)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件甲醇钠(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于甲苯(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、1-苯基哌嗪(3.5mmol)，在碱性条件十二水磷酸钠(3.5mmol)下，30℃反应12小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，分子筛干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II5。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝10：1，产率73.8％。
6.化合物(II6)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件氢氧化钙(2mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于丙酮(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、1,2,3,4-四氢喹啉(3.5mmol)，在碱性条件叔丁醇钾(3.5mmol)下，40℃反应6小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II6。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝9：1，产率85.7％。
7.化合物(II7)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件氢氧化钾(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于1,4-二氧六环(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、2-甲基吲哚啉(3.5mmol)，在碱性条件一水合氨(3.5mmol)下，20℃反应12小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，硅胶干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II7。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝10：1，产率78.6％。
8.化合物(II8)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件碳酸氢钾(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于乙腈(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、吗啉(3.5mmol)，在碱性条件磷酸钾(3.5mmol)下，25℃反应15小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II8。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝8：1，产率68.9％。
9.化合物(II9)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件乙醇钾(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于异丙醇(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、1-(2-吡啶基)哌嗪(3.5mmol)，在碱性条件碳酸氢钾(3.5mmol)下，25℃反应15小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II9。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝9：1，产率77.5％。
10.化合物(II10)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件吡啶(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于甲醇(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(3.5mmol)，在碱性条件磷酸钠(3.5mmol)下，0℃反应16小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II10。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝10：1，产率87.2％。
11.化合物(II11)的制备
2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑(3mmol)与1,2,-二溴乙烷(3.5mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，在碱性条件甲醇钠(3.5mmol)下，40℃反应8小时。加入水萃取3次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取3次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时。抽滤，有机层浓缩至干燥并且不再挥出溶剂，制备中间体I。中间体I溶于乙腈(15ml)中，加入二硫化碳(3.5mmol)、1-(4-叔-丁基苄基)哌嗪(3.5mmol)，在碱性条件三乙胺(3.5mmol)下，25℃反应10小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(25ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物II11。洗脱剂选择乙酸乙酯：石油醚体积比＝10：1，产率79.6％。
实施例2
化合物的抗肿瘤活性测定：
分别称取实施例1制备的6-甲氧基苯并噻唑化合物1-2mg样品置于EP管中，然后用生物级二甲基亚砜配制成10mM溶液，4℃保存放置。取对数生长期人胃癌细胞SGC7901、人结直肠腺癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MCF7接种至96孔板中，培养24h后，弃去培养基，将化合物用培养基稀释成10μM并加入96孔板。药物作用48h后，每孔加入20μL MTT，继续培养4h后，吸去液体，加入100μL的生物级二甲基亚砜，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算细胞存活率。抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)为对照品，实验结果见表1。
表1浓度为10μM的化合物干预肿瘤细胞的存活率
从表1可以看出，本发明所述结构新颖的6-甲氧基苯并噻唑化合物(II1、II 2、II3、II4、II5、II6、II7、II8、II9、II10、II11)对人胃癌细胞SGC7901、人结直肠腺癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MCF7具有明显的抗肿瘤生长抑制作用，说明该类化合物可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种6-甲氧基苯并噻唑化合物，其特征在于，其结构式如式(Ⅱ)所示：
其中，R1与R2取代基片段包括/>
2.如权利要求1所述6-甲氧基苯并噻唑化合物的制备方法，其特征在于，包括以下反应：
包括以下步骤：
(1)2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑与1,2,-二溴乙烷溶解于有机溶剂，在碱性条件下反应，萃取、干燥、抽滤，有机层浓缩得到中间体Ⅰ；
(2)中间体Ⅰ加入二硫化碳、含有不同取代基的仲胺，在碱性条件下反应，抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解完全；有机层经萃取、干燥、洗脱，得到所述6-甲氧基苯并噻唑化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑与1,2,-二溴乙烷的摩尔比为1:(1-1.2)；所述二硫化碳、含有不同取代基的仲胺与1,2,-二溴乙烷的摩尔比为1:1:1。
4.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述在碱性条件下反应的条件为：pH 8-13，温度0-60℃，反应时间5-16h。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述萃取具体为利用水萃取3次，在利用饱和食盐水萃取3次。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含有不同取代基的仲胺包括四氢吡咯、3-甲基哌啶、2,6-二甲基哌啶、哌啶、1-苯基哌嗪、1,2,3,4-四氢喹啉、2-甲基吲哚啉、吗啉、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪和1-(4-叔-丁基苄基)哌嗪中的任意一种。
7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱为采用洗脱剂洗脱，所述洗脱剂包括乙酸乙酯和石油醚。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为7:1-10:1。
9.如权利要求1所述6-甲氧基苯并噻唑化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1所述6-甲氧基苯并噻唑化合物。
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