CN117229275A - 一种新型2-乙酰氨基噻唑化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及一种新型2-乙酰氨基噻唑化合物及其制备方法与应用。本发明采用简单高效的合成方法制备了新颖结构的抗肿瘤药物。其具有如下结构通式:
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种新型2-乙酰氨基噻唑化合物及其制备方法与应用。
背景技术
噻唑是一种有机物,化学式为C3H3NS,无色或淡黄色、有特殊臭味液体,可用作有机合成试剂,用于合成药物、染料、橡胶促进剂、胶片成色、杀菌剂和染料等。噻唑类化合物已被证实具有较优的药理和生物活性,在抗肿瘤、杀菌以及抗病毒等领域得到了广泛的应用。比如,作为除藻剂的Bacillamide以及具有较好生理活性的天然产物Neobacillamide A即具有噻唑骨架。近年来,研究发现含有2-乙酰氨基噻唑片段的小分子化合物具有潜在的抗肿瘤活性。然而,具有2-乙酰氨基噻唑片段结构类型的抗肿瘤药物报道较少。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种新型2-乙酰氨基噻唑化合物,其结构式如下:
其中所述/>选自/>
本发明还提供了上述新型2-乙酰氨基噻唑化合物的制备方法,包括以下反应:不同环长度和取代基的化合物A与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯B溶解于有机溶剂中,在碱性条件下反应;抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂;加入乙酸乙酯溶解,加入水萃取3次,加入饱和食盐水萃取3次,无水硫酸钠干燥12小时;柱层析洗脱制备新型结构化合物。
进一步的,所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲基亚砜、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环、乙醇、丙酮、丙醇、四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、乙腈中的至少一种。
进一步的,所述碱性条件的pH为8-13。
进一步的,利用碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、十二水磷酸钠、甲醇钠、磷酸钠、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、一水合氨、氢氧化钙、叔丁醇钾中的至少一种调节pH。
进一步的,所述反应的温度为25-120℃,反应时间为5-10h。
进一步的,所述洗脱剂选择乙酸乙酯及石油醚混合。
更进一步的,所述洗脱剂中乙酸乙酯及石油醚的比例为:乙酸乙酯/石油醚=7/1-10/1。
本发明还提供了上述,化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物,所述药物组合物以上述化合物为活性成分;所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明具有以下有益效果:
本发明采用简单高效的反应合成了一类新型2-乙酰氨基噻唑化合物,制备目标化合物I-1~I-16的总收率达75%以上。本发明中化合物体外抗肿瘤活性试验发现一类新型2-乙酰氨基噻唑化合物对人肝癌细胞SNU475、人胃癌细胞HGC27的生长具有明显抑制作用,表明该类新型2-乙酰氨基噻唑化合物可以作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单的介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为化合物(I-1)的13C-NMR图;
图2为化合物(I-2)的13C-NMR图;
图3为化合物(I-7)的13C-NMR图;
图4为化合物(I-8)的13C-NMR图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式,该详细说明不应认为是对本发明的限制,而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式,并非用于限制本发明。另外,对于本发明中的数值范围,应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明,否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料,但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入,用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时,以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下,可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化,这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等,均为开放性的用语,即意指包含但不限于。
本发明所述技术方案,如未特别说明,均为本领域的常规方案,所用试剂或原料,如未特别说明,均购自商业渠道或是已公开。
实施例1
1.化合物(I-1)的制备
二氢吲哚(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)中,在碱性条件氢氧化钠(4mmol)下,40℃反应10小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-1。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=9:1,产率73.5%。
2.化合物(I-2)的制备
5-甲氧基吲哚啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于甲苯(30ml)中,在碱性条件碳酸氢钠(4mmol)下,110℃反应5小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-2。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=10:1,产率78.9%。
3.化合物(I-3)的制备
5-溴吲哚啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于乙醇(30ml)中,在碱性条件碳酸氢钾(4mmol)下,80℃反应7小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-3。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=7:1,产率83.7%。
4.化合物(I-4)的制备
6-甲氧基二氢吲哚(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于正丁醇(30ml)中,在碱性条件磷酸钾(4mmol)下,120℃反应7小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-4。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=10:1,产率86.5%。
5.化合物(I-5)的制备
4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)中,在碱性条件氢氧化钠(4mmol)下,66℃反应8小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-5。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=7:1,产率73.9%。
6.化合物(I-6)的制备
5-甲基吲哚啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于乙醇(30ml)中,在碱性条件吡啶(4mmol)下,80℃反应10小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-6。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=9:1,产率80.7%。
7.化合物(I-7)的制备
1,2,3,4-四氢喹啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于异丙醇(30ml)中,在碱性条件三乙胺(4mmol)下,85℃反应7小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-7。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=9:1,产率76.2%。
8.化合物(I-8)的制备
6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于乙腈(30ml)中,在碱性条件叔丁醇钾(4mmol)下,85℃反应8小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-8。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=10:1,产率89.3%。
9.化合物(I-9)的制备
7-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于甲醇(30ml)中,在碱性条件三乙胺(4mmol)下,65℃反应8小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-9。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=7:1,产率87.5%。
10.化合物(I-10)的制备
6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于四氢呋喃(30ml)中,在碱性条件氢氧化钙(2mmol)下,60℃反应9小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-10。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=10:1,产率74.8%。
11.化合物(I-11)的制备
6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于甲苯(30ml)中,在碱性条件氢氧化钠(4mmol)下,110℃反应6小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-11。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=8:1,产率73.9%。
12.化合物(I-12)的制备
1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲腈(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于乙醇(30ml)中,在碱性条件一水合氨(4mmol)下,80℃反应9小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-12。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=7:1,产率81.6%。
13.化合物(I-13)的制备
5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于甲苯(30ml)中,在碱性条件叔丁醇钾(4mmol)下,110℃反应5小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-13。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=7:1,产率70.9%。
14.化合物(I-14)的制备
1,2,3,4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于正丁醇(30ml)中,在碱性条件三乙胺(4mmol)下,120℃反应5小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-14。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=9:1,产率78.5%。
15.化合物(I-15)的制备
2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于乙醇(30ml)中,在碱性条件碳酸氢钠(4mmol)下,80℃反应7小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-15。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=10:1,产率83.6%。
16.化合物(I-16)的制备
8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(3mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(3mmol)溶解于异丙醇(30ml)中,在碱性条件碳酸钾(2mmol)下,85℃反应6小时。抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂。加入乙酸乙酯溶解(30ml),加入水萃取3次(每次20ml),加入饱和食盐水萃取3次(每次20ml),无水硫酸钠干燥12小时。柱层析洗脱制备新颖结构化合物I-16。洗脱剂选择乙酸乙酯:石油醚=7:1,产率79.6%。
实施例2化合物的抗肿瘤活性测定:
称取化合物1—2mg样品置于EP管中,然后用生物级二甲基亚砜配制成10mM溶液,4℃保存放置。取对数生长期人肝癌细胞SNU475、人胃癌细胞HGC27接种至96孔板中,培养24h后,弃去培养基,将化合物用培养基稀释成20μM并加入96孔板。药物作用48h后,每孔加入20μL MTT,继续培养4h后,吸去液体,加入100μL的生物级二甲基亚砜,振荡均匀,酶标仪490nm处检测吸光度值,计算细胞存活率。抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)为对照品,实验结果见表1。
表1肿瘤细胞存活率
从表1可以看出,一类新型2-乙酰氨基噻唑化合物对人肝癌细胞SNU475、人胃癌细胞HGC27具有明显的抗肿瘤生长抑制作用,说明该类化合物可作为进一步开发的候选或者先导化合物,应用于制备抗肿瘤药物。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种新型2-乙酰氨基噻唑化合物,其特征在于,其结构式如下:
其中所述/>选自/>
2.如权利要求1所述的新型2-乙酰氨基噻唑化合物的制备方法,其特征在于,包括以下反应:不同环长度和取代基的化合物A与2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯B溶解于有机溶剂中,在碱性条件下反应;抽滤,有机层浓缩至不再挥出溶剂;加入乙酸乙酯溶解,加入水萃取3次,加入饱和食盐水萃取3次,无水硫酸钠干燥12小时;柱层析洗脱制备新型结构化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲基亚砜、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环、乙醇、丙酮、丙醇、四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、乙腈中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述碱性条件的pH为8-13。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,利用碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸钾、十二水磷酸钠、甲醇钠、磷酸钠、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二乙胺、一水合氨、氢氧化钙、叔丁醇钾中的至少一种调节pH。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述反应的温度为25-120℃,反应时间为5-10h。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述洗脱剂选择乙酸乙酯及石油醚混合。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述洗脱剂中乙酸乙酯及石油醚的比例为:乙酸乙酯/石油醚=7/1-10/1。
9.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.一种抗肿瘤药物组合物,其特征在于,所述药物组合物以权利要求1中所述的化合物为活性成分;所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000026202A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
US20140088094A1 (en) * | 2010-11-08 | 2014-03-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-SULFONYLATED TETRAHYDROQUINOLINES AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
CN114605404A (zh) * | 2022-03-23 | 2022-06-10 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 一种新型含噻唑类化合物、中间体及其应用 |
CN116554123A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-08-08 | 山东大学 | 六种噻唑酰腙类化合物在抗肿瘤药物中的应用 |
-
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000026202A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
US20140088094A1 (en) * | 2010-11-08 | 2014-03-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-SULFONYLATED TETRAHYDROQUINOLINES AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
CN114605404A (zh) * | 2022-03-23 | 2022-06-10 | 苏州美诺医药科技有限公司 | 一种新型含噻唑类化合物、中间体及其应用 |
CN116554123A (zh) * | 2023-04-27 | 2023-08-08 | 山东大学 | 六种噻唑酰腙类化合物在抗肿瘤药物中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
COLUMBUS, OHIO, US: "REGISTRY[online]", 《STN检索报告 US REGISTRY》, 27 July 2020 (2020-07-27), pages 1 * |
李芳;于鹏飞;李敏;王辉;白淑芳;陈虹;: "N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺的合成及抗肿瘤活性", 武警医学院学报, no. 04, 15 April 2009 (2009-04-15), pages 271 - 273 * |
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