CN117050053A - 一种新型噻吩类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种新型噻吩类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用。本发明采用简单高效的合成方法制备了新颖结构的噻吩类化合物，其具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种新型噻吩类抗肿瘤化合物及其制备方法与应用。
背景技术
噻吩(Thiophene)，化学名称为1-硫杂-2,4-环戊二烯，是一种杂环化合物，也是一种硫醚。分子式C4H4S。在常温下，噻吩是一种无色、有恶臭、能催泪的液体。噻吩可用于制造染料和树脂，用于彩色影片制造及特技摄影，合成一些复杂的试剂。同时，噻吩作为潜在活性片段，可用于药物设计与开发。目前尚无噻吩类物质作为抗肿瘤药物的开发。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖、制备方法简单高效、具有抗肿瘤活性的噻吩类化合物。为实现上述目的，本发明提供了一种新型噻吩类化合物，其结构式如下：其中/>包括/> 所述新型噻吩类化合物的R2取代基片段/>包括
进一步的，所述新型噻吩类化合物包括：
本发明还提供了上述新型噻吩类化合物的制备方法，包括以下步骤：不同取代基的苄氯A与3,4,5-三甲氧基苯胺溶解于丙酮中，加入氢氧氢钠，室温反应4-8小时；抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B；加入有机溶剂溶解中间体B，加入不同取代基的噻吩磺酰氯，在碱性条件下，适宜温度反应若干时间；抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解完全；乙酸乙酯有机层加入水萃取三次，加入饱和食盐水萃取三次，干燥剂干燥10-14小时，柱层析洗脱制备新型噻吩类化合物C1-C16；洗脱剂选择乙酸乙酯及石油醚混合。
进一步的，所述含有不同取代基的苄氯A分别为3-氟苄氯、3,5-二氯苄氯、4-氟苄氯、4-氯苄氯、4-溴苄氯、苄氯、4-甲氧基苄氯。
进一步的，所述含有不同取代基的噻吩磺酰氯分别为噻吩-2-磺酰氯、3-甲基噻吩-2-磺酰氯、5-溴噻吩-2-磺酰氯、5-氯噻吩-2-磺酰氯、4-甲基噻吩-2-磺酰氯、3-氯噻吩-2-磺酰氯、5-甲基噻吩-2-磺酰氯、5-苯基噻吩-2-磺酰氯、2,2'-联噻吩-5-磺酰氯。
进一步的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种或两种混合物。
进一步的，所述适宜温度反应若干时间反应的温度为25-100℃，反应时间为5-10h。
进一步的，所述洗脱剂中乙酸乙酯及石油醚的比例为：乙酸乙酯/石油醚＝8/1-12/1。
本发明还提供了上述任意一种化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，包括上述的任一项新型噻吩类化合物和药学上可接受的载体。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用简单高效的反应合成了结构新颖的噻吩类化合物，由中间体C制备目标化合物C1-C16的总收率达75％以上。该类化合物体外抗肿瘤活性试验发现新型噻吩类化合物对人胃癌细胞MGC803、人乳腺癌细胞MCF7、人前列腺癌细胞PC3的生长具有明显抑制作用，表明新型噻吩类化合物可以作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为化合物(C8)的1H-NMR图；
图2为化合物(C8)的13C-NMR图谱。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明所述技术方案，如未特别说明，均为本领域的常规方案，所用试剂或原料，如未特别说明，均购自商业渠道或是已公开。
实施例1
1.化合物(C1)的制备
3-氟苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入甲醇(15ml)溶解中间体B，加入噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和甲醇钠(6mmol)，65℃反应6小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝10:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C1。产率76.8％。
2.化合物(C2)的制备
3,5-二氯苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入乙醇(15ml)溶解中间体B，加入噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和氢氧化钾(6mmol)，80℃反应5小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，分子筛干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝8:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C2。产率83.9％。
3.化合物(C3)的制备
4-氟苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入乙醇(15ml)溶解中间体B，加入噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和碳酸钾(3mmol)，80℃反应5小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝10:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C3。产率86.6％。
4.化合物(C4)的制备
4-氯苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入二氯甲烷(15ml)溶解中间体B，加入噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和甲醇钠(6mmol)，40℃反应10小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝9:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C4。产率78.2％。
5.化合物(C5)的制备
4-溴苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入乙腈(15ml)溶解中间体B，加入噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和碳酸氢钠(6mmol)，85℃反应5小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，分子筛干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝8:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C5。产率80.5％。
6.化合物(C6)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入四氢呋喃(15ml)溶解中间体B，加入噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和氢氧化钠(6mmol)，66℃反应8小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝8:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C6。产率88.9％。
7.化合物(C7)的制备
4-甲氧基苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入1,4-二氧六环(15ml)溶解中间体B，加入3-甲基噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和甲醇钠(6mmol)，100℃反应5小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝12:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C7。产率92.3％。
8.化合物(C8)的制备
4-甲氧基苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入丙酮(15ml)溶解中间体B，加入5-溴噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和叔丁醇钾(6mmol)，56℃反应9小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，硅胶干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝9:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C8。产率90.6％。
9.化合物(C9)的制备
4-甲氧基苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入乙醇(15ml)溶解中间体B，加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和乙醇钾(6mmol)，80℃反应6小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝10:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C9。产率96.7％。
10.化合物(C10)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入四氢呋喃(15ml)溶解中间体B，加入3-甲基噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和甲醇钠(6mmol)，66℃反应7小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝11:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C10。产率77.2％。
11.化合物(C11)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入丙酮(15ml)溶解中间体B，加入4-甲基噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和乙醇钾(6mmol)，56℃反应8小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，分子筛干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝11:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C11。产率79.5％。
12.化合物(C12)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入甲苯(15ml)溶解中间体B，加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和氢氧化钠(6mmol)，110℃反应5小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝9:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C12。产率83.6％。
13.化合物(C13)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入四氢呋喃(15ml)溶解中间体B，加入3-氯噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和叔丁醇钾(6mmol)，66℃反应8小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝9:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C13。产率87.2％。
14.化合物(C14)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入1,4-二氧六环(15ml)溶解中间体B，加入5-甲基噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和碳酸氢钠(6mmol)，100℃反应6小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，分子筛干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝11:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C14。产率89.6％。
15.化合物(C15)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入乙腈(15ml)溶解中间体B，加入5-苯基噻吩-2-磺酰氯(6mmol)和氢氧化钠(6mmol)，80℃反应7小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸镁干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝12:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C15。产率83.8％。
16.化合物(C16)的制备
苄氯(5mmol)与3,4,5-三甲氧基苯胺(6mmol)溶解于丙酮(20ml)中，加入氢氧氢钠(6mmol)，室温反应6小时。抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B。加入四氢呋喃(15ml)溶解中间体B，加入2,2'-联噻吩-5-磺酰氯(6mmol)和叔丁醇钾(6mmol)，60℃反应8小时。抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)溶解完全。乙酸乙酯有机层加入水萃取三次(每次15ml)，加入饱和食盐水萃取三次(每次15ml)，无水硫酸钠干燥12小时，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝12:1)洗脱制备新型噻吩类化合物C16。产率86.6％。
实施例2化合物的抗肿瘤活性测定：
称取新型噻吩类化合物1—2mg样品置于EP管中，然后用生物级二甲基亚砜配制成10mM溶液，4℃保存放置。取对数生长期人胃癌细胞MGC803、人乳腺癌细胞MCF7、人前列腺癌细胞PC3接种至96孔板中，培养24h后，弃去培养基，将化合物用培养基稀释成10μM并加入96孔板。药物作用48h后，每孔加入20μL MTT，继续培养4h后，吸去液体，加入100μL的生物级二甲基亚砜，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算细胞存活率。抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)为对照品，实验结果见表1。
表1浓度为10μM的化合物干预肿瘤细胞的存活率
从表1可以看出，新型噻吩类化合物C1-C16对人胃癌细胞MGC803、人乳腺癌细胞MCF7和人前列腺癌细胞PC3均具有明显的抗肿瘤生长抑制作用，说明该类新型噻吩类化合物可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种新型噻吩类化合物，其特征在于，其结构式如下：其中包括/> 所述新型噻吩类化合物的R2取代基片段/>包括/>
2.根据权利要求1所述的新型噻吩类化合物，其特征在于，所述新型噻吩类化合物包括：。
3.如权利要求1-2所述任一项新型噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：不同取代基的苄氯A与3,4,5-三甲氧基苯胺溶解于丙酮中，加入氢氧氢钠，室温反应4-8小时；抽滤，有机层在减压浓缩条件下至干，获取中间体B；加入有机溶剂溶解中间体B，加入不同取代基的噻吩磺酰氯，在碱性条件下，适宜温度反应若干时间；抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解完全；乙酸乙酯有机层加入水萃取三次，加入饱和食盐水萃取三次，干燥剂干燥10-14小时，柱层析洗脱制备新型噻吩类化合物C1-C16；洗脱剂选择乙酸乙酯与石油醚混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述含有不同取代基的苄氯A分别为3-氟苄氯、3,5-二氯苄氯、4-氟苄氯、4-氯苄氯、4-溴苄氯、苄氯、4-甲氧基苄氯。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述含有不同取代基的噻吩磺酰氯分别为噻吩-2-磺酰氯、3-甲基噻吩-2-磺酰氯、5-溴噻吩-2-磺酰氯、5-氯噻吩-2-磺酰氯、4-甲基噻吩-2-磺酰氯、3-氯噻吩-2-磺酰氯、5-甲基噻吩-2-磺酰氯、5-苯基噻吩-2-磺酰氯、2,2'-联噻吩-5-磺酰氯。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4-二氧六环、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种或两种混合物。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述适宜温度反应若干时间反应的温度为25-100℃，反应时间为5-10h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱剂中乙酸乙酯及石油醚的比例为：乙酸乙酯/石油醚＝8/1-12/1。
9.一类如权利要求1和2所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以权利要求1和2中所述的化合物为活性成分；所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
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