JPS6122016A - 放射線増感剤 - Google Patents
放射線増感剤Info
- Publication number
- JPS6122016A JPS6122016A JP14131084A JP14131084A JPS6122016A JP S6122016 A JPS6122016 A JP S6122016A JP 14131084 A JP14131084 A JP 14131084A JP 14131084 A JP14131084 A JP 14131084A JP S6122016 A JPS6122016 A JP S6122016A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitropyridine
- compound
- group
- radiation
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は放射線増感剤に関し、詳しくは、特定のニトロ
ピリジン化合物を活性成分として含有してなる、悪性腫
瘍中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射による
不活性化を促進する放射線増感剤に関する。
ピリジン化合物を活性成分として含有してなる、悪性腫
瘍中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射による
不活性化を促進する放射線増感剤に関する。
従来、癌の治療法として外科治療法、放射線治療法、化
学治療法、免疫治療法等が用いられており、なかでも放
射線治療法は長年に渡って利用されている効果的な治療
法である。
学治療法、免疫治療法等が用いられており、なかでも放
射線治療法は長年に渡って利用されている効果的な治療
法である。
しかしながら、放射線治療によっても治癒しない場合の
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。
この原因として、癌組織自身の持つ放射線抵抗性及び酸
素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在するこ
と等があげられる。事実、放射線照射実験において、酸
素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の２
〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られて
いる。
素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在するこ
と等があげられる。事実、放射線照射実験において、酸
素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の２
〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られて
いる。
このような現状から、放射線に対する低酸素細胞の感受
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は放射線治療
効果を向上させる極めて有効な手段となるものとして、
その開発が強く要望されている。
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は放射線治療
効果を向上させる極めて有効な手段となるものとして、
その開発が強く要望されている。
このような観点から、従来、いくつかの低酸素細胞増感
剤が開発され、ニトロイミダゾール誘導体がその代表的
なものとして知られている。（ジー・アダムス他うデイ
エーションリサーチ６７巻９ページ、１９７６） しかしながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化
合物の一つであるミソニダゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果からは増感効果が認められて
いない。
剤が開発され、ニトロイミダゾール誘導体がその代表的
なものとして知られている。（ジー・アダムス他うデイ
エーションリサーチ６７巻９ページ、１９７６） しかしながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化
合物の一つであるミソニダゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果からは増感効果が認められて
いない。
本発明者等は、低濃度でより高い増感効果を奏する放射
線増感剤を得るべく鋭意検討を重ねた結果、特定のニト
ロピリジン化合物が低酸素細胞の放射線に対する感受性
を著しく増加させ、放射線治療の効果を増大させ得るこ
とを見いだした。
線増感剤を得るべく鋭意検討を重ねた結果、特定のニト
ロピリジン化合物が低酸素細胞の放射線に対する感受性
を著しく増加させ、放射線治療の効果を増大させ得るこ
とを見いだした。
即ち、本発明は次の一般式（１）で表されるニトロピリ
ジン化合物又はそのＮ−オキシド化合物を活性成分とし
て含有してなる、放射線増感剤を提供するものである。
ジン化合物又はそのＮ−オキシド化合物を活性成分とし
て含有してなる、放射線増感剤を提供するものである。
〔ｎは１乃至３を示し、ｍは０乃至３を示す。Ｘはハロ
ゲン原子、ＯＲ，、Ｎ、 （Ｒ２） Ｒ，又はアルキル
基を示し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基又は
Ｉａ属金金属示し、ＲＪびＲ３は各々水素原子、アシル
基又はアルキル基を示し、又はＲ２及びＲ３が互いに結
合してアルキレン基又はオキサジアルキレン基を形成し
てもよい。〕 本発明薬剤の活性成分として用いら、れる上記一般式（
Ｉ）で表される化合物について詳述する。
ゲン原子、ＯＲ，、Ｎ、 （Ｒ２） Ｒ，又はアルキル
基を示し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アシル基又は
Ｉａ属金金属示し、ＲＪびＲ３は各々水素原子、アシル
基又はアルキル基を示し、又はＲ２及びＲ３が互いに結
合してアルキレン基又はオキサジアルキレン基を形成し
てもよい。〕 本発明薬剤の活性成分として用いら、れる上記一般式（
Ｉ）で表される化合物について詳述する。
Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素及び沃
素があげられる。
素があげられる。
Ｒ５で示されるＩａ；＄金属としては、リチウム、カリ
ウム及びナトリウムがあげられる。
ウム及びナトリウムがあげられる。
Ｒ１＋ Ｒ，及びＲ，で示されるアルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、オ
クチル等があげられ、又、これらのアルキル基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ等で置換されていてもよい
。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、オ
クチル等があげられ、又、これらのアルキル基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ等で置換されていてもよい
。
Ｒ，、Ｒλ及びＲ３で示されるアシル基としては、アセ
チル、プロピオニル、アクリロイル、ベンゾイル等があ
げられる。
チル、プロピオニル、アクリロイル、ベンゾイル等があ
げられる。
Ｒ２及びＲ３が互いに結合して示すアルキレン基として
はテトラメチレン、ペンタメチレン等があげられ、オキ
サジアルキレン基としてはオキサジエチレン等があげら
れる。
はテトラメチレン、ペンタメチレン等があげられ、オキ
サジアルキレン基としてはオキサジエチレン等があげら
れる。
本発明薬剤の活性成分として用いられる、上記一般式（
１）で表される化合物又はそのＮ−オキシド化合物とし
ては、例えば、３−ニトロピリジン、４−ニトロピリジ
ン、４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド、３．５−ジニ
トロピリジン、２，４．６−）ジニトロピリジン、２−
クロロ−３−ニトロピリジン、２−クロロ−５−ニトロ
ピリジン、２−クロロ−５−ニトロピリジン−Ｎ−オキ
シド、２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン、２，６
−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２．６−ジクロロ−
３，５−ジニトロピリジン、３−プロモー５−ニトロピ
リジン、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン、２−ヒ
ドロキシ−５−ニトロピリジン、２−ヒドロキシ−５−
ニトロピリジンナトリウム塩、２−ニトロ−３−メトキ
シピリジン、２−アミノ−３−ニトロピリジン、２−ヒ
ドロキシエチルアミノ−５−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−５−ニトロピリジン、２−アミノ−３，５−ジニト
ロピリジン、２−ニトロ−３−メチルアミノピリジン、
２．６−シメチルー３−二トロピリジン、２，４．６−
トリ、メチル−３−ニトロピリジン、２− （Ｎ、Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノコ−５ニトロロピ
リジ ン、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
−５−二トロピリジン、２−モルホリノ−５−ニトロピ
リジン、２−モルホリノ−３−ニトロピリジン、２−ピ
ペリジノ−５ニトロピリジン等があげられる。
１）で表される化合物又はそのＮ−オキシド化合物とし
ては、例えば、３−ニトロピリジン、４−ニトロピリジ
ン、４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド、３．５−ジニ
トロピリジン、２，４．６−）ジニトロピリジン、２−
クロロ−３−ニトロピリジン、２−クロロ−５−ニトロ
ピリジン、２−クロロ−５−ニトロピリジン−Ｎ−オキ
シド、２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン、２，６
−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２．６−ジクロロ−
３，５−ジニトロピリジン、３−プロモー５−ニトロピ
リジン、２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン、２−ヒ
ドロキシ−５−ニトロピリジン、２−ヒドロキシ−５−
ニトロピリジンナトリウム塩、２−ニトロ−３−メトキ
シピリジン、２−アミノ−３−ニトロピリジン、２−ヒ
ドロキシエチルアミノ−５−ニトロピリジン、２−アミ
ノ−５−ニトロピリジン、２−アミノ−３，５−ジニト
ロピリジン、２−ニトロ−３−メチルアミノピリジン、
２．６−シメチルー３−二トロピリジン、２，４．６−
トリ、メチル−３−ニトロピリジン、２− （Ｎ、Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノコ−５ニトロロピ
リジ ン、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
−５−二トロピリジン、２−モルホリノ−５−ニトロピ
リジン、２−モルホリノ−３−ニトロピリジン、２−ピ
ペリジノ−５ニトロピリジン等があげられる。
本発明の増感剤の投与量は代表的な増感剤として知られ
ているミソニダゾールの投与量よりもはるかに少量で充
分である。
ているミソニダゾールの投与量よりもはるかに少量で充
分である。
本発明の増感剤の投与形態に特に制約はなく、担体とし
て薬学分野で通常使用されるものが使用でき、この分野
で慣用されている手段に従って調製される。
て薬学分野で通常使用されるものが使用でき、この分野
で慣用されている手段に従って調製される。
又、１日当りの投与量は、活性成分及び癌の種類によっ
ても異なるが、一般的には、経口剤では２０〜ｂ ２０〜２００φｇが望ましく、最適投与量は、症状に応
じた医師の判断に基づき、放射線の種類、照射線量、照
射分割度等に応じて決定される。
ても異なるが、一般的には、経口剤では２０〜ｂ ２０〜２００φｇが望ましく、最適投与量は、症状に応
じた医師の判断に基づき、放射線の種類、照射線量、照
射分割度等に応じて決定される。
本発明薬剤の投与に際しては、一般式（Ｉ）で表される
化合物を活性成分として含有するものを単独に投与する
ことができるが、目的に応じてミソニダゾール、ジエチ
ルマレート、プチオニンスルホキシイミン等の他の増感
剤、グルタチオン抑制剤等と同−或いは別個の投与形態
で併用することもできる。
化合物を活性成分として含有するものを単独に投与する
ことができるが、目的に応じてミソニダゾール、ジエチ
ルマレート、プチオニンスルホキシイミン等の他の増感
剤、グルタチオン抑制剤等と同−或いは別個の投与形態
で併用することもできる。
本発明で用いられる化合物が、特に低酸素細胞の放射線
感受性を増大させる原因については現在明らかではない
が、細胞内への取込み、ＤＮＡとの相互作用及び放射線
によって誘起される塩基のヒドロキシル化反応等のＤＮ
Ａとの化学的相互作用の促進によるものと考えられる。
感受性を増大させる原因については現在明らかではない
が、細胞内への取込み、ＤＮＡとの相互作用及び放射線
によって誘起される塩基のヒドロキシル化反応等のＤＮ
Ａとの化学的相互作用の促進によるものと考えられる。
次に、本発明薬剤の放射線増感効果についての具体的な
実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
実施例により、本発明を更に詳細に説明する。
実施例
■−７９チャイニーズハムスター細胞における放射線増
感効果をみるために、■“−７９細胞１０万個をガラス
シャーレに単層で培養しておき、対数相のｖ−７９細胞
を調製した。
感効果をみるために、■“−７９細胞１０万個をガラス
シャーレに単層で培養しておき、対数相のｖ−７９細胞
を調製した。
所定濃度の供試化合物のメジウム溶液をシャーレに添加
し、３７℃で６０分間静置する。
し、３７℃で６０分間静置する。
これを室温で密閉容器に入れ、窒素ガスを１０分間流し
て酸素を排除し、１．６ ＧｙＺ分の線量率でＸ線を照
射した。
て酸素を排除し、１．６ ＧｙＺ分の線量率でＸ線を照
射した。
照射後リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にし
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｖ＋を
加え３７℃で７日間培養しζ染色後に水洗し、生じたコ
ロニーを測定した。
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｖ＋を
加え３７℃で７日間培養しζ染色後に水洗し、生じたコ
ロニーを測定した。
比較として、化合物を含まないメジウム溶液だけを加え
、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したもの
についても試験をおこなった。
、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したもの
についても試験をおこなった。
これらの数値より、細胞の生存率を計算し、照射線量に
対する生存率の対数をプロ・ノドすると直線関係が得ら
れる。
対する生存率の対数をプロ・ノドすると直線関係が得ら
れる。
この直線と、生存率が１．０なる水平直線の交点４求め
て誘導期間線量：Ｄｑ（Ｇｙ）を、直線の勾配から生存
率を１／１０に減少させるために必要な照射線量： Ｄ
＋ｏ （Ｇｙ）を求めた。
て誘導期間線量：Ｄｑ（Ｇｙ）を、直線の勾配から生存
率を１／１０に減少させるために必要な照射線量： Ｄ
＋ｏ （Ｇｙ）を求めた。
又、細胞が９９．９％不活性化するために必要な照射線
量（Ｄａ＋駕−Ｄｑ＋３Ｄｔｏ）を求め、空気中照射の
値（４）との比（ぺ％／ Ｄ帽Ｑ及び窒素気流下照射の
値との比（Ｄ、’＼／Ｄσ、１％）を求め、それぞれ空
気基準増感比（ＳＡＲＡ数）及び窒素基準増感比（Ｎλ
基準５ＡＲＡ数）と定義した。
量（Ｄａ＋駕−Ｄｑ＋３Ｄｔｏ）を求め、空気中照射の
値（４）との比（ぺ％／ Ｄ帽Ｑ及び窒素気流下照射の
値との比（Ｄ、’＼／Ｄσ、１％）を求め、それぞれ空
気基準増感比（ＳＡＲＡ数）及び窒素基準増感比（Ｎλ
基準５ＡＲＡ数）と定義した。
得られた結果を第１表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ）で表されるニトロピリジン化合物又
はそのＮ−オキシド化合物を活性成分として含有してな
る、放射線増感剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ｎは１乃至３を示し、ｍは０乃至３を示す。Ｘはハロ
ゲン原子、ＯＲ＿１、Ｎ（Ｒ＿２）Ｒ＿３又はアルキル
基を示し、Ｒ＿１は水素原子、アルキル基、アシル基又
はＩａ属金属を示し、Ｒ＿２及びＲ＿３は各々水素原子
、アシル基又はアルキル基を示し、又はＲ＿２及びＲ＿
３が互いに結合してアルキレン基又はオキサジアルキレ
ン基を形成してもよい。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14131084A JPS6122016A (ja) | 1984-07-10 | 1984-07-10 | 放射線増感剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14131084A JPS6122016A (ja) | 1984-07-10 | 1984-07-10 | 放射線増感剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6122016A true JPS6122016A (ja) | 1986-01-30 |
Family
ID=15288918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14131084A Pending JPS6122016A (ja) | 1984-07-10 | 1984-07-10 | 放射線増感剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6122016A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006106984A1 (ja) * | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリジン誘導体を有効成分とする放射線治療増強剤 |
| CN103140723A (zh) * | 2010-10-01 | 2013-06-05 | 国立大学法人东京工业大学 | 交叉线性型太阳能热收集装置 |
-
1984
- 1984-07-10 JP JP14131084A patent/JPS6122016A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006106984A1 (ja) * | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリジン誘導体を有効成分とする放射線治療増強剤 |
| KR101135789B1 (ko) * | 2005-04-01 | 2012-04-16 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제 |
| JP5103170B2 (ja) * | 2005-04-01 | 2012-12-19 | 大鵬薬品工業株式会社 | ピリジン誘導体を有効成分とする放射線治療増強剤 |
| US8569324B2 (en) | 2005-04-01 | 2013-10-29 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Potentiator for radiation therapy comprising pyridine derivative as active ingredient |
| CN103140723A (zh) * | 2010-10-01 | 2013-06-05 | 国立大学法人东京工业大学 | 交叉线性型太阳能热收集装置 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Asquith et al. | Metronidazole (“Flagyl”). A radiosensitizer of hypoxic cells | |
| Kim et al. | Potentiation of radiation effects on two murine tumors by lonidamine | |
| Brown et al. | Potentiation by the hypoxic cytotoxin SR 4233 of cell killing produced by fractionated irradiation of mouse tumors | |
| Chapman et al. | Effectiveness of nitrofuran derivatives in sensitizing hypoxic mammalian cells to X rays | |
| Brown | Selective radiosensitization of the hypoxic cells of mouse tumors with the nitroimidazoles metronidazole and Ro 7-0582 | |
| Carde et al. | Effect of cis-dichlorodiammine platinum IIand X rays on mammalian cell survival | |
| Foster et al. | Metronidazole (Flagyl): characterization as a cytotoxic drug specific for hypoxic tumour cells | |
| Denekamp et al. | Is tumour radiosensitization by misonidazole a general phenomenon? | |
| US5491151A (en) | Antitumor treatment method | |
| US4851403A (en) | Radiation sensitizers | |
| Stratford et al. | Combination studies with misonidazole and a cis-platinum complex: cytotoxicity and radiosensitization in vitro | |
| Stone et al. | Tumor and normal tissue response to metronidazole and irradiation in mice | |
| JP2634218B2 (ja) | Ａｄｃｃ療法を高める組成物 | |
| Raaphorst | Concomitant low dose-rate irradiation and cis platin treatment in ovarian carcinoma cell lines sensitive and resistant to cis platin treatment | |
| JPS6122016A (ja) | 放射線増感剤 | |
| JPS60224619A (ja) | 放射線増感剤 | |
| US4681091A (en) | Combination modality cancer therapy | |
| Millar et al. | The effect of dexamethasone on the radiation survival response and misonidazole-induced hypoxic-cell cytotoxicity in Chinese hamster cells V-79–753B in vitro | |
| JP3253663B2 (ja) | 放射線増感剤 | |
| Brown et al. | Influence of heat on the intracellular uptake and radiosensitization of 2-nitroimidazole hypoxic cell sensitizers in vitro | |
| JPS60258116A (ja) | 放射線増感剤 | |
| Fu et al. | The relative biological effectiveness (RBE) and oxygen enhancement ratio (OER) of neon ions for the EMT6 tumor system | |
| Leigh et al. | Stem cell factor enhances the survival of irradiated human bone marrow maintained in SCID mice | |
| JPS6163616A (ja) | 放射線増感剤 | |
| Millar et al. | Flurbiprofen, a non-steroid anti-inflammatory agent, protects cells against hypoxic cell radiosensitizers in vitro |