JPS5982399A - 細胞毒性作用物質を結合させたステロイド化合物の誘導体類 - Google Patents
細胞毒性作用物質を結合させたステロイド化合物の誘導体類Info
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- JPS5982399A JPS5982399A JP58181780A JP18178083A JPS5982399A JP S5982399 A JPS5982399 A JP S5982399A JP 58181780 A JP58181780 A JP 58181780A JP 18178083 A JP18178083 A JP 18178083A JP S5982399 A JPS5982399 A JP S5982399A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子は血漿コレステロ
ールの副側１における重要な因子であることが４ｏられ
ている。コレステロールは２つのタイプの液体：１）コ
レステロールのトリグリセリド、または２）コレステロ
ールの長鎖脂肪酸エステル、のいずれか一方として伝達
される。ＬＤＬ粒子は血液中に生じる、脂質に覆われた
小さな球体であり、通常疎水性の核としてコレステロー
ルエステルを含有している。ＬＤＬ粒子の表面はある種
のリン脂質、遊ｉ’ｊｌコレステロールおよびアポタン
パク質から構成され、これらａ、粒子を代謝部位へ直接
導く〔リポタンパク受容体による血漿コレステロールの
制御（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆＰｌａｓｍａ Ｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｂｙ ＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＲ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ ） 、ブラウンら（Ｂｒｏｗｎ ａ
ｔ ａｌ、）、サイエンス誌（５ｃｉｅｎｃｅ ） 、
第２１２巻、第６２８頁、１．９８１年５月８日〕。
ールの副側１における重要な因子であることが４ｏられ
ている。コレステロールは２つのタイプの液体：１）コ
レステロールのトリグリセリド、または２）コレステロ
ールの長鎖脂肪酸エステル、のいずれか一方として伝達
される。ＬＤＬ粒子は血液中に生じる、脂質に覆われた
小さな球体であり、通常疎水性の核としてコレステロー
ルエステルを含有している。ＬＤＬ粒子の表面はある種
のリン脂質、遊ｉ’ｊｌコレステロールおよびアポタン
パク質から構成され、これらａ、粒子を代謝部位へ直接
導く〔リポタンパク受容体による血漿コレステロールの
制御（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆＰｌａｓｍａ Ｃｈ
ｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｂｙ ＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＲ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ ） 、ブラウンら（Ｂｒｏｗｎ ａ
ｔ ａｌ、）、サイエンス誌（５ｃｉｅｎｃｅ ） 、
第２１２巻、第６２８頁、１．９８１年５月８日〕。
また、本発明以前に、ＬＤＬ粒子は内容物を除去するた
めに破壊でき、次にＬＤＬ粒子の核に異なる物質を入れ
て再構成できることが明らかにされている。この異なる
核物質による再構成は必ずしも安定なＬＤＬ粒子を与え
るとは限らないが、ある場合にはＬ Ｄ Ｌ粒子を与え
、その粒子は、き図した部位に到達する以前に核物質を
放出してしまう。理想的状態では、目的の物質を入れた
再構成ＬＤＬ粒子Ｑ、１標的細胞に達しエンドザイトー
シスにより細胞に取込壕れ、そこで標的細胞へ核物質を
放出する。これに関連して、ある種の癌細胞は正常体細
胞に比較してＬＤＬを異常に高く要求する。
めに破壊でき、次にＬＤＬ粒子の核に異なる物質を入れ
て再構成できることが明らかにされている。この異なる
核物質による再構成は必ずしも安定なＬＤＬ粒子を与え
るとは限らないが、ある場合にはＬ Ｄ Ｌ粒子を与え
、その粒子は、き図した部位に到達する以前に核物質を
放出してしまう。理想的状態では、目的の物質を入れた
再構成ＬＤＬ粒子Ｑ、１標的細胞に達しエンドザイトー
シスにより細胞に取込壕れ、そこで標的細胞へ核物質を
放出する。これに関連して、ある種の癌細胞は正常体細
胞に比較してＬＤＬを異常に高く要求する。
本発明の目的のｊつは、癌細胞、特に骨髄性白血病を引
起こす細胞に対し細胞毒性物質として有効な新規な化合
物を提供することである。
起こす細胞に対し細胞毒性物質として有効な新規な化合
物を提供することである。
他の目的はＬＤＬ粒子の核に容易に取込捷れ、標的細胞
内へ取込まれるまで安定である化合物を提供することで
ある。
内へ取込まれるまで安定である化合物を提供することで
ある。
更に他の目的はステロイド化合物と細胞毒性物質の非毒
性誘導体で、細胞内で容易に加水分解され、それにより
標的細胞内に致死量の細胞毒性物質を与える物質を提供
することである。これら及び他の目的は以下に詳糸１０
に述べる本出願人の発見により達成される。
性誘導体で、細胞内で容易に加水分解され、それにより
標的細胞内に致死量の細胞毒性物質を与える物質を提供
することである。これら及び他の目的は以下に詳糸１０
に述べる本出願人の発見により達成される。
本発明は細胞毒性物質のステロイド゛誘導体である化合
物に関するものであシ、該ステロイドは３位の水酸基が
不飽和長鎖（炭素数１２〜２０個）脂肪酸によジエステ
ル化され、１７位の側鎖がアミド態窒素を介してナイト
ロジエンマスタード化合物のような細胞毒性物質と結合
しているアルキルカルバモイル基から成っているアンド
ロステンを基本炭素骨格として有している。
物に関するものであシ、該ステロイドは３位の水酸基が
不飽和長鎖（炭素数１２〜２０個）脂肪酸によジエステ
ル化され、１７位の側鎖がアミド態窒素を介してナイト
ロジエンマスタード化合物のような細胞毒性物質と結合
しているアルキルカルバモイル基から成っているアンド
ロステンを基本炭素骨格として有している。
特に、本発明は式：
〔式中、
Ｒ１は炭素数１．２−２０個の不飽和脂肪族カルボニル
°オキシ基であυ、 ｈは１゛−３の整数であり、 ＡＶｉａ ） Ｒ＜がＨ１１個アルキル、フェニルま
たはヘテロアリールである １１１ −Ｃ−Ｎ−０−Ｃ− ４ １ ｄ） −Ｃ−ＯＣ２Ｈ４− ＋＋ よシ選ばれた二価の結合部位を有する基であり、 Ｂは、アミン置換基を介して結合した細胞毒性物質から
誘導された基であシ、該゛細胞毒性物質はウラシルマス
タード、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アドリ
アマイシン、プロカルバジン、マイトマイシンＣおよび
ビス−（２−クロロエチル）アミンから選ばれる〕のス
テロイドエステル類に関するものである。
°オキシ基であυ、 ｈは１゛−３の整数であり、 ＡＶｉａ ） Ｒ＜がＨ１１個アルキル、フェニルま
たはヘテロアリールである １１１ −Ｃ−Ｎ−０−Ｃ− ４ １ ｄ） −Ｃ−ＯＣ２Ｈ４− ＋＋ よシ選ばれた二価の結合部位を有する基であり、 Ｂは、アミン置換基を介して結合した細胞毒性物質から
誘導された基であシ、該゛細胞毒性物質はウラシルマス
タード、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アドリ
アマイシン、プロカルバジン、マイトマイシンＣおよび
ビス−（２−クロロエチル）アミンから選ばれる〕のス
テロイドエステル類に関するものである。
また、更に詳細には本発明は、カルバメート結合を介し
て細胞毒性物質を結合した２−ペンチル基から成る、１
７位の側鎖を有する３−ヒドロキシ−５−アンドロステ
ンの３−オレイルエステル類を包含する。
て細胞毒性物質を結合した２−ペンチル基から成る、１
７位の側鎖を有する３−ヒドロキシ−５−アンドロステ
ンの３−オレイルエステル類を包含する。
カルバメート結合の窒素原子は本出願人の新規ステロイ
ド化合物類の細胞毒性物質成分の一部を形成することが
できる。例えば、本出願人の発明の好適な化合物は式： の２−（３β−オレオイルオキシ−アンドロスト−５−
エンイル）１７β−プロピルオキシカルボニルビス（２
−クロロエチル）アミンである。
ド化合物類の細胞毒性物質成分の一部を形成することが
できる。例えば、本出願人の発明の好適な化合物は式： の２−（３β−オレオイルオキシ−アンドロスト−５−
エンイル）１７β−プロピルオキシカルボニルビス（２
−クロロエチル）アミンである。
本出願人の発明のこれら化合物は、公知の文献に明らか
にされている既知の方法を用いてＬＤＬ粒子の核に自然
に存在するコレステロールエステル類に代えてＬＤＬ粒
子に入れることができることがわかった；［低密度リポ
タンパク質の内因性コレステロールエステルの内因性コ
レステロールリノール酸塩による置換Ｊ （Ｒｅｐｌ
ａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣｈｏｌ
ｅｓｔｅｒｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ Ｌｏｗ Ｄｅｎ
ｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｗｔｔｈ Ｅｎｄ
ｏｇｅｎｏｕｓ ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌＬｉｎｏｌ
ｅａｔｅ ） 、クリーガー、エムａ （Ｋｒｉｅｇｅ
ｒ。
にされている既知の方法を用いてＬＤＬ粒子の核に自然
に存在するコレステロールエステル類に代えてＬＤＬ粒
子に入れることができることがわかった；［低密度リポ
タンパク質の内因性コレステロールエステルの内因性コ
レステロールリノール酸塩による置換Ｊ （Ｒｅｐｌ
ａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣｈｏｌ
ｅｓｔｅｒｙｌ Ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ Ｌｏｗ Ｄｅｎ
ｓｉｔｙＬｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｗｔｔｈ Ｅｎｄ
ｏｇｅｎｏｕｓ ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌＬｉｎｏｌ
ｅａｔｅ ） 、クリーガー、エムａ （Ｋｒｉｅｇｅ
ｒ。
Ｍ。）、エム９ニス、ブラウン（Ｍ、Ｓ。
Ｂｒｏｗｎ ） 、ジエー・アール。ファウスト（Ｊ。
Ｒ，Ｆａｕｓｔ ） 、ジエー。エル。ゴールドスタイ
ン（Ｊ、 Ｌ、 Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ） （１９７８
年）；「生物学的活性リポタンパク質粒子の再構成」（
Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌｌｙＡｃｔｉｖｅ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
Ｐａｒｔｉｃｌｅ ） 、生物化学ジャーナル（Ｊ。
ン（Ｊ、 Ｌ、 Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ） （１９７８
年）；「生物学的活性リポタンパク質粒子の再構成」（
Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌｌｙＡｃｔｉｖｅ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
Ｐａｒｔｉｃｌｅ ） 、生物化学ジャーナル（Ｊ。
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ） 、第２５３巻：第４０９
３−４１４１頁、クリーガー。
３−４１４１頁、クリーガー。
エム、 （Ｋｒｉｅｇｅｒ＋ Ｍ、 ） 、エム。ジエ
ー、マクホール（Ｍ、 Ｊ、 ＭｃＰｈａｕｌ ） 、
ジエー、エル。
ー、マクホール（Ｍ、 Ｊ、 ＭｃＰｈａｕｌ ） 、
ジエー、エル。
ゴールトスダイン（Ｊ、 ｌ、、 Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
） 、エム。ニス、ブラウン（Ｍ、 Ｓ＠ Ｂｒｏｗ
ｎ ）（１９７９年）；「低密度リポタンパク質の中性
脂質の不飽和長鎖脂肪酸エステルによる置換Ｊ （Ｒ
ｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｌｉｐ
ｉｄｓ ｏｆＬｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏ
ｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｅｓｔｅｒｓ ｏｆＬｏｎｇ −
Ｃｈａｉｎ Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｆａｔｔｙ Ａ
ｃ１ｄｓ ）、生物化学ジャーナル（、Ｊ、 Ｂｉｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、 ）、第２５４巻：第３８４５−３８５
３頁。
） 、エム。ニス、ブラウン（Ｍ、 Ｓ＠ Ｂｒｏｗ
ｎ ）（１９７９年）；「低密度リポタンパク質の中性
脂質の不飽和長鎖脂肪酸エステルによる置換Ｊ （Ｒ
ｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｌｉｐ
ｉｄｓ ｏｆＬｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏ
ｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｅｓｔｅｒｓ ｏｆＬｏｎｇ −
Ｃｈａｉｎ Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｆａｔｔｙ Ａ
ｃ１ｄｓ ）、生物化学ジャーナル（、Ｊ、 Ｂｉｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、 ）、第２５４巻：第３８４５−３８５
３頁。
ＬＤＬ粒子に対し高い要求度を有する癌細胞に対し、本
出願人の新規化合物をＬＤＬ粒子に入れて送り込むこと
ができる再構成の方法は数工程を含む。まずＬ Ｄ Ｌ
溶液を無菌的条件下透析し不適当な低分子量の不純物を
除く。水で希釈したＬ Ｄ Ｌ物質はＬＤＬ粒子を開い
てその中に含捷れるコレステロールエステル類を除くた
めに凍結し凍結乾燥を施す。
出願人の新規化合物をＬＤＬ粒子に入れて送り込むこと
ができる再構成の方法は数工程を含む。まずＬ Ｄ Ｌ
溶液を無菌的条件下透析し不適当な低分子量の不純物を
除く。水で希釈したＬ Ｄ Ｌ物質はＬＤＬ粒子を開い
てその中に含捷れるコレステロールエステル類を除くた
めに凍結し凍結乾燥を施す。
得られた凍結乾燥物質はへブタンで抽出して大計のコレ
ステロールエステル類を除き、ＬＤＬ粒子の残った分を
残渣として残す。ヘプタンに溶解した適当量の本出願人
の化合物・項の１つをそのＬＤＬの残渣に加え混合物を
１０℃で約１時間保温する。混合物からヘプタンを除き
、残渣を緩衝液で希釈し４℃で数時間保温すると、本出
願人の化合物がＬＤＬ粒子の核内に取９込まれた再１イ
ク成Ｌ Ｉ） Ｌ粒子が製造される。この段階で再構成
ＬＤＬ粒子を水性緩衝溶液中で懸濁状態にし、遠心分離
によりＬ Ｄ Ｌ粒子を半固体状ペレットとして残して
分離し、上澄みの緩衝溶液をアスピレータ−により吸い
込んで除く。再構成ＬＤＬの半固１本状ペレットは、さ
らに経口投カに適した楽学的組成物に処方することンバ
できる。
ステロールエステル類を除き、ＬＤＬ粒子の残った分を
残渣として残す。ヘプタンに溶解した適当量の本出願人
の化合物・項の１つをそのＬＤＬの残渣に加え混合物を
１０℃で約１時間保温する。混合物からヘプタンを除き
、残渣を緩衝液で希釈し４℃で数時間保温すると、本出
願人の化合物がＬＤＬ粒子の核内に取９込まれた再１イ
ク成Ｌ Ｉ） Ｌ粒子が製造される。この段階で再構成
ＬＤＬ粒子を水性緩衝溶液中で懸濁状態にし、遠心分離
によりＬ Ｄ Ｌ粒子を半固体状ペレットとして残して
分離し、上澄みの緩衝溶液をアスピレータ−により吸い
込んで除く。再構成ＬＤＬの半固１本状ペレットは、さ
らに経口投カに適した楽学的組成物に処方することンバ
できる。
本発明の化合物類は式：
（式中、Ｒ，及びｎは上記の定義に従う）のステロイド
化合物とアミン基を含む細胞毒性作用物質との反応によ
り製造され、式：（式中、Ｒ１、ｎおよびＢは上記の定
義に従う）の化合物が製造される。
化合物とアミン基を含む細胞毒性作用物質との反応によ
り製造され、式：（式中、Ｒ１、ｎおよびＢは上記の定
義に従う）の化合物が製造される。
本出願人の発明の範囲内にある化合物類・Ｄ［ｆｌｌと
しては：細胞毒性化合物のアミノ基に結合しだ２−アル
キルオキシ力ルホニル置換基から成る１７位の側鎖を有
する３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン化合物の３
β−オレオイル、３β−リノーレオイル、および３β−
リルノイルエステル類を含む。
しては：細胞毒性化合物のアミノ基に結合しだ２−アル
キルオキシ力ルホニル置換基から成る１７位の側鎖を有
する３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン化合物の３
β−オレオイル、３β−リノーレオイル、および３β−
リルノイルエステル類を含む。
本発明の特に好適な化合物類（は：２−（３β−オレオ
イルオキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−イル）
プロピルオキシカフレボニルビス（２−クロロエチル）
アミン；４−（３β−オレオイルオキシ−アンドロスト
−５−エン−１７β−イル）ペンチルオキシカルボニル
ヒス（２−クロロエチル）アミンである。
イルオキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−イル）
プロピルオキシカフレボニルビス（２−クロロエチル）
アミン；４−（３β−オレオイルオキシ−アンドロスト
−５−エン−１７β−イル）ペンチルオキシカルボニル
ヒス（２−クロロエチル）アミンである。
本発明の範囲内に含まれる他のｆヒ金物類はビス（２−
クロロエチル）アミン置換基を構造式： ％式％ ６−メルカプトプリンまたはチオグアニンから選ばれた
他の、■胞毒性物質に交換した上記ステロイドエステル
類の対応する誘導体類である。
クロロエチル）アミン置換基を構造式： ％式％ ６−メルカプトプリンまたはチオグアニンから選ばれた
他の、■胞毒性物質に交換した上記ステロイドエステル
類の対応する誘導体類である。
本出願人の発明の化合物類は、ＬＤＬ粒子の核に入れら
れた場合生体内でまたは生体外で癌細胞の選択的致死に
有効であり、エンドサイト−シスによシ癌細胞に選択的
に吸収され、細胞内での加水分解により細胞毒性物質を
放出する。
れた場合生体内でまたは生体外で癌細胞の選択的致死に
有効であり、エンドサイト−シスによシ癌細胞に選択的
に吸収され、細胞内での加水分解により細胞毒性物質を
放出する。
本発明は急性骨髄性白血病を起こすようなある種の特異
的細胞の選択的致死に有効な新規の細胞毒性組成物を包
含する。これらの新規組成物は静脈投与用の薬学的組成
物及び式：（式中、ＲＩＸｎＸＡおよびＢは上記の式Ｉ
の定義に従う）のステロイドエステルの治療上有効な量
を含み、該ステロイドエステルは再構成ＬＤＬ粒子の核
に入れる。
的細胞の選択的致死に有効な新規の細胞毒性組成物を包
含する。これらの新規組成物は静脈投与用の薬学的組成
物及び式：（式中、ＲＩＸｎＸＡおよびＢは上記の式Ｉ
の定義に従う）のステロイドエステルの治療上有効な量
を含み、該ステロイドエステルは再構成ＬＤＬ粒子の核
に入れる。
さらに詳細には、本発明は、静脈投与のための薬学的賦
形剤、例えば滅菌蒸留水腫たは薬学的に許容される非毒
性滅菌水性緩両溶液、及び再構成Ｌ Ｄ Ｌ粒子の治療
上有効な量、例えば、式： 〔式中、Ｒ１はβ−リノーレオルオキシ基、β−オレオ
イルオキシ基、またはβ−リルノイルオキシ基を示す〕
を有するステロイドを活性核成分として約２０〜４０重
世襲、好ましくは３３重量％含む再構成ＬＤＬ粒子１日
１患者あたり０．１〜１．０ｇから成る１、急性骨髄性
白血病の治療に使用することを目的とする薬学的組成物
を包含する。
形剤、例えば滅菌蒸留水腫たは薬学的に許容される非毒
性滅菌水性緩両溶液、及び再構成Ｌ Ｄ Ｌ粒子の治療
上有効な量、例えば、式： 〔式中、Ｒ１はβ−リノーレオルオキシ基、β−オレオ
イルオキシ基、またはβ−リルノイルオキシ基を示す〕
を有するステロイドを活性核成分として約２０〜４０重
世襲、好ましくは３３重量％含む再構成ＬＤＬ粒子１日
１患者あたり０．１〜１．０ｇから成る１、急性骨髄性
白血病の治療に使用することを目的とする薬学的組成物
を包含する。
さらに詳細には、本発明は静脈投与のだめの薬学的賦形
剤及び３乃至６１ｎｇ／ ｋｇの４−（３β−オレオイ
ルオキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−イル）ペ
ンチルオキシカルボニル ビス（２−クロロエチル）ア
ミンを包含する薬学的組成物を含む。
剤及び３乃至６１ｎｇ／ ｋｇの４−（３β−オレオイ
ルオキシ−アンドロスト−５−エン−１７β−イル）ペ
ンチルオキシカルボニル ビス（２−クロロエチル）ア
ミンを包含する薬学的組成物を含む。
実ノ血汐り１
化合物１．３β−オキシ−２３，２４−ビスノルコレン
−５−酸、１７３ｒｎｑ （０，５ミリモル）及び４−
ジメチルアミノピリジン、１２２ ｍｇ （］ミリモル
）のピリジン溶液２ｍｌを塩化ベセオイル１５０■（０
，５ミリモル）で２５°ＣＣ２時間、さらにＺｏｏｏ（
、で１５分処理する。溶媒を減圧留去する。残渣をｃ攬
３に溶解し、水性Ｈ３ＰＯ４及び飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した後、減圧濃縮すると■、
３３３ ｍｑを得る。Ｉ Ｆｔ （μ） ： ５．７
５（エステル）、５．８５ （Ｃ０ＯＨ） ； ５．８
５（７）吸収はモルホリンの添加によシ消失する。メチ
ルエステル体（ＣＨ２Ｎ２）のＭＳ：６２５゜ＮＭＲ（
δ） ： ４．６ （ＣＨＯＯＣ１８Ｈ３３）。
−５−酸、１７３ｒｎｑ （０，５ミリモル）及び４−
ジメチルアミノピリジン、１２２ ｍｇ （］ミリモル
）のピリジン溶液２ｍｌを塩化ベセオイル１５０■（０
，５ミリモル）で２５°ＣＣ２時間、さらにＺｏｏｏ（
、で１５分処理する。溶媒を減圧留去する。残渣をｃ攬
３に溶解し、水性Ｈ３ＰＯ４及び飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した後、減圧濃縮すると■、
３３３ ｍｑを得る。Ｉ Ｆｔ （μ） ： ５．７
５（エステル）、５．８５ （Ｃ０ＯＨ） ； ５．８
５（７）吸収はモルホリンの添加によシ消失する。メチ
ルエステル体（ＣＨ２Ｎ２）のＭＳ：６２５゜ＮＭＲ（
δ） ： ４．６ （ＣＨＯＯＣ１８Ｈ３３）。
実施例２
化合物１１．２４３ ｍｑ （０，３９８ミリモル）の
ＣＨ２α２溶液１．５ ｍに塩化オキサリル０．０４０
７（０，４６９ミリモル）及びＤＭＦｏ、０００８ｍｌ
を加える。２５°Ｇで１８時間経過後、溶媒を減圧留去
すると、Ｎ２２４ｍｇを力える。
ＣＨ２α２溶液１．５ ｍに塩化オキサリル０．０４０
７（０，４６９ミリモル）及びＤＭＦｏ、０００８ｍｌ
を加える。２５°Ｇで１８時間経過後、溶媒を減圧留去
すると、Ｎ２２４ｍｇを力える。
Ｉ Ｒ（ｆｉ）： ５．５６ （ＣＯＣｌ）、５．７５
（エステル）。
（エステル）。
実施例３
化合物Ｉ（３，２９ミリモル）のジオキサン溶ｆ７．５
ｍｌをＮａＢｆ（４１５２ｍｑ （４ミリモル）のジ
オキサン溶液５ｍ７！に７分にわたって加える。
ｍｌをＮａＢｆ（４１５２ｍｑ （４ミリモル）のジ
オキサン溶液５ｍ７！に７分にわたって加える。
２５°０で５分、１ＯＯ０Ｃで１０分反応させた後、溶
媒全減圧留去し、次に水、水性ＨＣｆ！、Ｋ２ ＨＰ
０４ で順に処理し中性にする。混合物をＣＨ２α２
で２回抽出し、そのＣＨ２α２層を飽和食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、減圧濃縮すると１ｖの粗
生成物１．９４−９ ｇを寿る。
媒全減圧留去し、次に水、水性ＨＣｆ！、Ｋ２ ＨＰ
０４ で順に処理し中性にする。混合物をＣＨ２α２
で２回抽出し、そのＣＨ２α２層を飽和食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、減圧濃縮すると１ｖの粗
生成物１．９４−９ ｇを寿る。
このうち、４３６ｍ９を分取用液クロマトグラフィー（
ＰＬＣ）によりシリカケルを用いてクロマトグラフを行
い、ＣＨα３ Ｅ ｔ ＯＡ ｃ ５０：１、Ｒｆ
０．４で溶出すると、純粋のＩＶ２３０ｍｇを得る。Ｍ
Ｓ：５９６゜ＮＭＲ：３．６（Ｃ状２０ＩＩ）。
ＰＬＣ）によりシリカケルを用いてクロマトグラフを行
い、ＣＨα３ Ｅ ｔ ＯＡ ｃ ５０：１、Ｒｆ
０．４で溶出すると、純粋のＩＶ２３０ｍｇを得る。Ｍ
Ｓ：５９６゜ＮＭＲ：３．６（Ｃ状２０ＩＩ）。
実施例４
／
アミン（Ｖｆ
化合物ＩＶ ２７１ ｍｑ （０，４，５ミリモル）の
工・−チル溶液１０ｍＪにホスゲン３７（１，７Ｍベン
ゼン中）を加える。混合物を２５°Ｏで３０分放置後、
減圧濃縮し、化合物■を残す。これにＨＮ （ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｑ！ ） ２と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）それぞれ０．４５ミリモルずつを加え、混合物を
３日間反則さぜる。酢酸エチルを加え、Ｍ機溶媒層を水
、水性に２ＨＰＯ４および飽和食塩水で洗浄、Ｋ２ＣＯ
３で脱水し、濾過、減圧濃縮を行い、次にＣＨＣ／！３
−ＥｔＱＡｃ（酢酸エチル）５０：ｌを用いたシリカゲ
ルによる分取用液体クロマトグラフィーを経て、化合物
ＶＩ １．４８ ｍ９を得る。ＮＭＲ：３．６．８１（
Ｎ（ＣＨ２Ｃ旦２（ｙ！、）２゜ＭＳ：／１８１α２
（Ｍ＋−Ｃ１８Ｈ３３０２）。
工・−チル溶液１０ｍＪにホスゲン３７（１，７Ｍベン
ゼン中）を加える。混合物を２５°Ｏで３０分放置後、
減圧濃縮し、化合物■を残す。これにＨＮ （ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｑ！ ） ２と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）それぞれ０．４５ミリモルずつを加え、混合物を
３日間反則さぜる。酢酸エチルを加え、Ｍ機溶媒層を水
、水性に２ＨＰＯ４および飽和食塩水で洗浄、Ｋ２ＣＯ
３で脱水し、濾過、減圧濃縮を行い、次にＣＨＣ／！３
−ＥｔＱＡｃ（酢酸エチル）５０：ｌを用いたシリカゲ
ルによる分取用液体クロマトグラフィーを経て、化合物
ＶＩ １．４８ ｍ９を得る。ＮＭＲ：３．６．８１（
Ｎ（ＣＨ２Ｃ旦２（ｙ！、）２゜ＭＳ：／１８１α２
（Ｍ＋−Ｃ１８Ｈ３３０２）。
実施例５
メチル３β−ヒドロキシ−コレン−５−エート （■
） 化合物■、３β−ヒドロキシ−コレン−５＝酸、５．３
１．９をＣＨα３−Ｅｔｏｕ １ ： １溶液１０〇
−中でジアゾメタンで菟色が残るまで処理し、次に酢酸
を色が消失するまで滴下する。この溶液を水性Ｎ ８２
Ｃ０３及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し
、濾過、減圧濃縮を行い、化合物■５．３９９．！？を
得る。Ｎ’ＭＲ（δ 、ＣＤα３１ ： ３．’６
（Ｃ００Ｃ抛 ）。３５（ＣＨＯ）ｌ ）ｏ
ＭＳ ： ３８８゜実施例６ エート（ＩＸ） 次に塩化オレオイル４６４ｍｇ（１，５４ミリモル）の
ＣＨ２ＣＩＶ２溶液５−を加える。混合物を２５° で
１７時間撹拌後、水で処理し、水性Ｈ３ＰＯ４、水およ
び飽和水性Ｎａ２ＣＯａで洗浄し１、Ｋ２ＣＯ３および
ＭｇＳＯ４で順に脱水し、濾過、減圧濃縮すると、化合
物１×９９７ｍ＆を油状物として得る。ＩＲ：５．７３
μ（Ｃ＝Ｏ）のみ。
） 化合物■、３β−ヒドロキシ−コレン−５＝酸、５．３
１．９をＣＨα３−Ｅｔｏｕ １ ： １溶液１０〇
−中でジアゾメタンで菟色が残るまで処理し、次に酢酸
を色が消失するまで滴下する。この溶液を水性Ｎ ８２
Ｃ０３及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し
、濾過、減圧濃縮を行い、化合物■５．３９９．！？を
得る。Ｎ’ＭＲ（δ 、ＣＤα３１ ： ３．’６
（Ｃ００Ｃ抛 ）。３５（ＣＨＯ）ｌ ）ｏ
ＭＳ ： ３８８゜実施例６ エート（ＩＸ） 次に塩化オレオイル４６４ｍｇ（１，５４ミリモル）の
ＣＨ２ＣＩＶ２溶液５−を加える。混合物を２５° で
１７時間撹拌後、水で処理し、水性Ｈ３ＰＯ４、水およ
び飽和水性Ｎａ２ＣＯａで洗浄し１、Ｋ２ＣＯ３および
ＭｇＳＯ４で順に脱水し、濾過、減圧濃縮すると、化合
物１×９９７ｍ＆を油状物として得る。ＩＲ：５．７３
μ（Ｃ＝Ｏ）のみ。
ＮＭ Ｒ： ４，６ ＣＨＯＣＯＣ１７Ｈ３３ｏＭＳ
： ６５２゜実施例７ 化合物■、１０３〜をＬｉＩ ４９７叩とＤＭＦ２８
ｍｅ中で６時間加熱還流させ、最初の４時間で２５ｍＪ
をゆつくシ留去する。残渣を冷却し、エーテルで希釈し
、ＪＮＨＣｔ、水で３回、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、濾過、減圧濃縮すると約１０係の未反応
■を含む化合ｔｌＸ、 １０ Ｂｌｎｇを得る。ＭＳ
：６３８、ＮＭＲ：３．６はとんど消失。
： ６５２゜実施例７ 化合物■、１０３〜をＬｉＩ ４９７叩とＤＭＦ２８
ｍｅ中で６時間加熱還流させ、最初の４時間で２５ｍＪ
をゆつくシ留去する。残渣を冷却し、エーテルで希釈し
、ＪＮＨＣｔ、水で３回、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、濾過、減圧濃縮すると約１０係の未反応
■を含む化合ｔｌＸ、 １０ Ｂｌｎｇを得る。ＭＳ
：６３８、ＮＭＲ：３．６はとんど消失。
実施例８
（■）
化合物Ｘ、１Ｏ−８１ＷのＣＨ２Ｃ／！２溶液１． ｍ
ｌを塩化オキサリル０．０５９−及びＤＭＦｏ、００１
−で１時間処理し、減圧濃縮すると、Ｘを得る。ＩＲ：
５．５４及び５．７５ （ＣＯＣｌ及びエスチル）。試
料を一旦ベンゼンで洗い、ジオキサ゛ン１．５ ｍｌに
溶解し、ＮａＢＨ４３７ｍｇで２５°こで５分、１００
°Ｃ−で１０分処理する。混合物を０°Ｃに冷却し、水
で処理し、Ｈαで酸性とした後、Ｋ２ＨＰ ０４で中和
し、ＣＨ２（Ｊ２Ｔ２回抽出する。有機溶媒層を飽オＵ
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、瀘過、減圧濃縮
を行い、シリカゲルによる分取用液体クロマトグラフィ
ーに付し、ＣＨα３−ＥｔＯＡｃ ５０ ： Ｉ、Ｒ
ｆ＝０．５で溶出すると純粋な■５２Ｔｎｇを得る。
ｌを塩化オキサリル０．０５９−及びＤＭＦｏ、００１
−で１時間処理し、減圧濃縮すると、Ｘを得る。ＩＲ：
５．５４及び５．７５ （ＣＯＣｌ及びエスチル）。試
料を一旦ベンゼンで洗い、ジオキサ゛ン１．５ ｍｌに
溶解し、ＮａＢＨ４３７ｍｇで２５°こで５分、１００
°Ｃ−で１０分処理する。混合物を０°Ｃに冷却し、水
で処理し、Ｈαで酸性とした後、Ｋ２ＨＰ ０４で中和
し、ＣＨ２（Ｊ２Ｔ２回抽出する。有機溶媒層を飽オＵ
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、瀘過、減圧濃縮
を行い、シリカゲルによる分取用液体クロマトグラフィ
ーに付し、ＣＨα３−ＥｔＯＡｃ ５０ ： Ｉ、Ｒ
ｆ＝０．５で溶出すると純粋な■５２Ｔｎｇを得る。
Ｍ Ｓ ： ６２４、Ｎ Ｍ Ｒ： ３．６ （ＣＨ２
０Ｈ）。
０Ｈ）。
実施例９
ミン（ＸＩＶ）
化合物知、３３〃夕をホスゲンｌ ｍｌ （１，７Ｍベ
ンゼン溶液）で２５°Ｃ１１６時間処理する。
ンゼン溶液）で２５°Ｃ１１６時間処理する。
溶媒を減圧留去するとＸＩが残る。ＩＲ：５．６１．５
．７６（ＣＯα及びエステル）、化合物ｘｉのベンゼン
溶液１−にＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２α）２０．０９０−と４
−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ１１３ｍｇを加え
る。２５°Ｃで３時間反応させた後、反応混合物を水で
処理し、水性Ｈ３ＰＯ４、水、水性に２ＨＰＯ４、飽和
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、減圧濃縮
を行い、シリカゲルによる分取用液体クロマトグラフィ
ーに伺し、ＣＨＱ！３（Ｒｆ ＝０．６ ）で溶出する
と純粋なＸＩＶ ２９−を得る。ＭＳニア９２．７９３
．７９４ ＮＭＲ：４．１ （ＣＨ，０ＣＯＮＲ２）
、３．７Ｎ（Ｃ其２Ｃ■２α）２゜ 実施例１０ 薬学的投与形態 本明細書第１θ頁第７２行目乃至第７３頁第６行目に記
載した方法に従って、以下の物質を製造し、各々を滅菌
蒸留水で１００ ｍｌに希釈する： ａ）活性核成分として２−（３β−オレオイルオキシ−
アンドロスト−５−エン−１７β−イル）プロピルオキ
シカルボニル−ビス（２−クロロエチル）アミン３５０
１１１ｇを含有する再構成Ｌ Ｄ Ｌ １０００ ｍ９
の１００−滅菌蒸留水溶液 ｂ）活性核成分として４−（３β−オレオイルオキシ−
アンドロスト−５−エン−１７β−イル）ペンチルオキ
シカルボニルビス（２−クロロエチル）アミン３５０ｍ
９を含有する再構成ＬＤＬ１００（ｌ１ｇのＩ ＯＯｍ
ｌ滅菌−蒸留水溶液。
．７６（ＣＯα及びエステル）、化合物ｘｉのベンゼン
溶液１−にＨＮ（ＣＨ２ＣＨ２α）２０．０９０−と４
−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ１１３ｍｇを加え
る。２５°Ｃで３時間反応させた後、反応混合物を水で
処理し、水性Ｈ３ＰＯ４、水、水性に２ＨＰＯ４、飽和
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、減圧濃縮
を行い、シリカゲルによる分取用液体クロマトグラフィ
ーに伺し、ＣＨＱ！３（Ｒｆ ＝０．６ ）で溶出する
と純粋なＸＩＶ ２９−を得る。ＭＳニア９２．７９３
．７９４ ＮＭＲ：４．１ （ＣＨ，０ＣＯＮＲ２）
、３．７Ｎ（Ｃ其２Ｃ■２α）２゜ 実施例１０ 薬学的投与形態 本明細書第１θ頁第７２行目乃至第７３頁第６行目に記
載した方法に従って、以下の物質を製造し、各々を滅菌
蒸留水で１００ ｍｌに希釈する： ａ）活性核成分として２−（３β−オレオイルオキシ−
アンドロスト−５−エン−１７β−イル）プロピルオキ
シカルボニル−ビス（２−クロロエチル）アミン３５０
１１１ｇを含有する再構成Ｌ Ｄ Ｌ １０００ ｍ９
の１００−滅菌蒸留水溶液 ｂ）活性核成分として４−（３β−オレオイルオキシ−
アンドロスト−５−エン−１７β−イル）ペンチルオキ
シカルボニルビス（２−クロロエチル）アミン３５０ｍ
９を含有する再構成ＬＤＬ１００（ｌ１ｇのＩ ＯＯｍ
ｌ滅菌−蒸留水溶液。
上記のそれぞれの水性１け濁液は体重約７０ｋｙの患者
の典型的な１日投与星を包含する。
の典型的な１日投与星を包含する。
この投与量は患者の体重に基いて調節し、静脈注射で投
与する。
与する。
出願人 ： メルク エンド カムパニーインコー
ポレーテツド
ポレーテツド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中、 Ｒ，は炭素数１２〜２０個の不飽和脂肪族カルボニルオ
キシ基であり、 ｎは１〜３の整数であり、 Ａはａ）Ｒ４が水素、低級アルキル、フェニルまたはヘ
テロアリールであ ０ ０ １１１す る一Ｃ−Ｎ−０−Ｃ−、寸たは ｂ） −ｏ−Ｃ−、 より選ばれた二価の結合部位を有する基であり、 Ｂはアミノ態窒素を介して結合している糸［Ｂ胞毒性物
質の一価の基である〕を有するステロイドエステル。 ２、 ８がヒス−（２−クロロエチＡ ）アミン、ウラ
シルマスタード、６−メノしブコプトブ１ノン、チオグ
アニン、アドリアマイシン、フ００ロ力ルバジンマイト
マイシンＣより選ばれたＡｆｌｌｌ胞毒性物質の一価の
基である！Ｉ寺♂Ｆ ｍ！’（求の範囲第１項記載の化
合物。 ３、 Ｒ１が３β−オレオイル副′キシ、３β−リノー
レオイルオキシ、°３β−ＩＪルノイルオキシ基よシ選
ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、式： 〔式中、Ｂは式、−Ｎ （−ＣＨ２ＣＨ２α）２で示さ
れるヒス（２−クロロエチルアミノ）基である〕を有す
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．４−（３β−オレオイルオキシ−アンドロスト−５
−エン−１７−イル）プロピルオキシカルボニルビス（
２−クロロエチル）アミンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６．４−（３β−オレオイルオキシ−アンドロスト−５
−エン−１７−イル）ペンチルオキシカルボニルビス（
２−クロロエチル）アミンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ７、式： を有するステロイドエステル酸塩化物と反応性アミン基
を有する細胞毒性物質とを一緒に反応させることを特徴
とする式： 〔式中、Ｒ４、ｎ、Ａ、Ｂは！特許請求の範囲第１項の
定義に従う〕を有する化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43194382A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
| US431943 | 1982-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5982399A true JPS5982399A (ja) | 1984-05-12 |
Family
ID=23714086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58181780A Pending JPS5982399A (ja) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | 細胞毒性作用物質を結合させたステロイド化合物の誘導体類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0105404A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5982399A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522351A (ja) * | 1997-01-24 | 2001-11-13 | ノルスク・ヒドロ・アーエスアー | 新規な脂肪酸誘導体 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
| FR2653117A1 (fr) * | 1989-10-13 | 1991-04-19 | Medafor | Derives des alcools gras a longue chaine, leurs applications, notamment en tant que molecules cytotrophiques et cytoprotectrices, et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| GB9304745D0 (en) * | 1993-03-09 | 1993-04-28 | Oncholab Ab | Use of pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| US4260736A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Steroid hormone-antitumor derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 EP EP83109350A patent/EP0105404A1/en not_active Ceased
- 1983-09-29 JP JP58181780A patent/JPS5982399A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522351A (ja) * | 1997-01-24 | 2001-11-13 | ノルスク・ヒドロ・アーエスアー | 新規な脂肪酸誘導体 |
| JP2009280583A (ja) * | 1997-01-24 | 2009-12-03 | Clavis Pharma Asa | 新規な脂肪酸誘導体 |
| JP4698773B2 (ja) * | 1997-01-24 | 2011-06-08 | クラヴィス・ファルマ・アーエスアー | 新規な脂肪酸誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0105404A1 (en) | 1984-04-18 |
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