JPH07502031A

JPH07502031A - ５，５’−／（１，３−プロパンジイル）ビスー／イミノ（２−オキソー２，１−エタンジイル）アセチルイミノ／ビス（２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド）類，およびこれらを含有する造影剤

Info

Publication number: JPH07502031A
Application number: JP5510558A
Authority: JP
Inventors: アネッリ　ピエールルチョ; ブロッケッタ　マリノ; ウッゲリ　フルヴィオ; ヴィシガッリ　マッシモ
Original assignee: ブラッコ　エッセ．ピ．ア．
Priority date: 1991-12-10
Filing date: 1992-12-01
Publication date: 1995-03-02
Also published as: EP0642492A1; NO942028D0; IT1252180B; SK65894A3; DE69213768D1; ITMI913305A0; ITMI913305A1; NO942028L; CZ133994A3; US5464607A; AU3083692A; ATE142615T1; DE69213768T2; WO1993012071A1; EP0642492B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５．５°−／（１，３−プロパンジイル）ビスー／イミノ（２−オキソ−２，１ −エタンジイル）アセチルイミノ／ビス（２，４，６−１−リョードー１．３− ベンゼンｌジカルボキンアミド）類、およびこれらを含有する造影剤本発明は、一般式（＋）：Ｒ，Ｒ’　、　ＲＩ＋　Ｒ１’　は、同一であるかまたは異なっていて、Ｈ，Ｃ，−Ｃ４アルキル基、直鎖または分枝鎖状Ｃ，−Ｃ，のモノ−またはポリヒドロキシアルキル基であり。

Ｒ２，Ｒｔ”　、　Ｒ３，Ｒｓ’　は、同一であるかまたは異なっていて、式− ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ１−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｉ（、−ｃ）（（Ｃｎ、０Ｈ）ｃｌ（（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ１ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）　２の基の一つであり：Ｘは、基−ＣＨ（ＯＨ）−１−Ｃ）（＜Ｃｌ−１２０Ｈ）−１−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ，０Ｈ）−または−Ｃ（ＣＨｚＯＨ）ｔ−の一つである〕の、Ｘ線造影剤の不透明化（ｏｐａｃｉ　ｆｙｉｎｇ）成分として有用な対称および非対称の５、　５’　−［（１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）−アセチルイミノ］］ビス（２，４，６−ドリヨードー１，３べ− ＜ゼンジカルポキシアミド）類、ならびにそのエナンチオマー（光学的対常体）、ンアステレオマーおよび／または回転異性体に関する。

本発明はまた、不透明化成分としてこれらを含有するＸ線造影剤と同様に、これらの非イオン性化合物を製造する方法をも包含する。

好ましい式（１）の化合物は、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ，、Ｒ，°がＩ］またはＣＩ、であり、モしてＸが−（４１（ＯＨ）−または−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２−である化合物である。

特に好ましいのはＲ，Ｒ″、Ｒ，、Ｒ，°が１］であり、そしてＸが−ＣＨ（ＯＨ）−である化合物である。

式（１）の化合物はＸ！Ｑ３断用非イオン性造影剤という種類に属するが、このＸ線診断用非イオン性造影剤はより優れた耐容性および最小の副作用惹起傾向を有するため、今日まで広く使用されている２、４．６−１−リョードー安息香酸誘導体の塩にだんだん取ってかわりつつある。イオン種を除去したおかげで、イオン性薬剤と比較して非イオン性溶液は、同一ヨウ素含量およびより低い浸透圧、その結果より低いオスモル濃度（ｏｓｍｎｌａｌｉｔｙ）　、によって特徴づけられる。このことから、例えば直管造影法において、これらはより少ない痛みとより低い内皮損傷をひきおこす。そしてＶ′Ｆ髄造影法または入槽造影法で使用されるクモ膜下投Ｉ４においては、クモ脱炎またはてんかん性エピソードの事例は非常にまれであり、−６イオン性造影剤を使用するときはこれらは頻繁に起こる。不幸にして、その顕芹な物理的ならびに薬理学的性質にもかかわらず、基本的に単環式芳香族三ヨウ素化核より成る非イオン性造影剤は、多くの特殊検査に必要とされる高い投与αおよび濃度ではあまりにも高張性でありすぎる。この事実により、六ヨウ素化二承体生成物が開発されたが、この生成物ではオスモル濃度はヨウ素濃度に従ってさらに低下させられている。しかしながら、これらの化合物の濃縮溶液はしばしばあまりにも粘稠である。さらに、数多くの生成物は、理論的には将来有望であるけれども、１・分に可溶性ではない。

こういう理由で、静脈内、槽内および大脳内高耐容性および最小副作用（痛み、温度上昇、悪心、血圧低下および脈管（ｖｅｓｓｅｌ）損＠）と同様に高い溶解度、低い粘度およびオスモル濃度によって特徴づけられる新規な六ヨウ素化二夙体生成物に関して研究努力がなされてきた。

特に医師は、多くの異なる用途、例えば関節窩可視化と同様に尿路造影法、血管造影法、心臓血管造影法、静脈造影法、を髄造影法、入槽造影法、リンパ管造影法、卵管造影法（ｉｓｔｃｒｓａｌｐｉｎｇｏｇｒａｐｈｙ）　、気管支造影法および胃運動造影法、をカバーする新しい造影剤を必要としている。

本発明の化合物は一般的に、良好な水溶性（ある場合には３０℃で溶液１００ｍＱあたり化合物１００ｇを超える）を特徴としている。

さらに、これらの化合物の溶液は低浸透性であるが、驚くべきことに予想される粘度の増加を伴わない。

例えば、本発明の好ましい化合物の一つである５、５’−［（２−ヒドロキシ− １，３−プロパンジイル）ビス−［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）−アセチルイミノ］］ビス−［Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−１−リタード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］は、表１に示すように３０℃で溶液１００−あたり１００ｇを超える生成物を含む安定な水溶液を生ずる。この表１にはまた、上記化合物について得られた良好なオスモル濃度および粘度も示されている。

表１一式（１）の化合物：５．５’−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，ｌ−エタンジイル）−アセチルイミノ／ビス［Ｎ、Ｎ”−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２゜４．６−）リョートー１．　３−ベンゼンジカルボキシアミド］の化学−物理的特性ａ）・ＮａＣｌ水溶液で較正した、蒸気圧浸透圧１１ウェスコ−（ｆｅｓｃｏｒ　（商標名））ｍｏｄ５５００を用いて計算した。

ｂ　）　：　［ＴＯｖＩＳＣＯ（商標名）ＲＶｌｏｏ−ＣＶｌｏｏ−ＬＶｌｏｏ、センサーＺＢ１５を用いて計算した。

式（１）の５．５°−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）−アセデルイミノ］］ビス（２゜４．６−１−リタード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］類の製法は、式（）：％式％（）［式中、Ｘは基−ＣＨ（ＯＨ）−１−ＣＩ　（ＣＨ，０Ｈ）−１−Ｃ（ＯＨ）　（ＣＨ２０Ｈ）−または−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２　（ここでヒドロキシ基は適当な保護基によって保護されている）の一つである］のＮ、　Ｎ’　−１，３−プロパンジイル−ビス（２−クロロアセトアミド）を直接または多段階法によって、一般式（■）：ＲおよびＲ１は、同一であるかまたは異なっていて、Ｈ％Ｃ，− Ｃ４アルキル基、直鎖または分枝鎖状Ｃ，−Ｃ４モノ−またはポリヒドロキシ− アルキル基であり、Ｒ２およびＲｊは、同一であるかまたは異なっていて、式− ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＩＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０）（、−ＣＨ，（Ｃｌ−１０Ｈ）４ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）２の基の一つであり、Ｚは、アルカリ金属イオン、好ましくはＮａ”またはに１である］の５−アセチルアミノ−２，４，６１−リタード−イソフタルジアミド反応性誘導体と反応させ、そしてヒドロキシ基を脱保護した後、二つの好ましい手順：ａ）式（旧の化合物を溶媒中で１２ないし１：２−５の範囲のモル比の式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、その後残留する保護基を酸媒質中で加水分解して、相当する式（Ｉ）の化合物を直接得る、ｂ）式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で１：１ないし１：０．５の範囲のモル比の式（ＩＩＴ）の化合物と反応させて式（■）。

（式中、Ｒ，Ｒ＋、Ｒｚ＋　Ｒ３，Ｘは先に記載した通りである）の化合物を得て、この化合物（ＴＶ）を次に、溶媒中でｌ：工ないし１：１．２の範囲のモル比の別の式（１）の化合物と反応させ、その後、残留する保護基を酸媒質中で加水分解して相当する式（１）の化合物を得る、の一つに従って相当する一般式（［）の化合物を得る、ことを特徴としている。

もし式（■）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との直接反応を合成ａ）に従って実施するならば、２つの同じ芳香族ヨウ素化残基をもつ対称な生成物が得られる。

多段階反応を合成り）に従って実施するならば、二つの異なるヨウ素化芳香族残基をもつ非対称な生成物が得られる。

反応中間体（ＩＩ）はすでに述べた二つの合成法に共通であって、通常の方法で、一般式（Ｖ）ＮＨ２−ＣＨ２−Ｘ−Ｃ）１２−ＮＨ，（Ｖ）（式中Ｘは先に記載した通りである）の１，３−ジアミノ−プロピル誘導体を好ましくはアルコール性溶媒中でクロロ酢酸メチルまたはエチルと反応させ、続いてヒドロキシ基を適当な保護基で保護することによって得ることができる。

式＜ｖ）　＋７）化合物中の好ましＬ　Ｉ　Ｘ　Ｊ！は、−ＣＩ　（ＯＨ）−および−Ｃ（ＣＨ，。

０Ｈ）２−残基である。

式（Ｖ）の化合物中のヒドロキシ基の保護はまた、好ましくは上記の化合物を非プロトンを機等媒中で、そして例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）のような適当な触媒の存在において３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させることによって得ることもできる。

式（ｒ［１）のイソフタルジアミド類は好ましくは、ｕｓ４，００１，３２３およびＥＰ２６２８１に記載された方法のような公知の合成法に従って５−アセチル−アミノ−２，４，６−４リヨードイソフタル酸ジクロリドを下記のヒドロキシ−アルキルアミン・２−ヒドロキシ−エチルアミン、１．３−ジヒドロキシ− イソプロピル−アミン［セリノール（ｓｃｒｉｎｏｌ）　］　、２．　３−ジヒドロキシ−プロピルアミン［イソセリノール（ｉｓｏｓｃｒｉ口ｏｆ）　］　、］２−アミノー１，３．４−ブタントリオーまたはＮ−メヂルーグルカミンと反応させることによって得られる。

式（ＦＴ）の化合物と式（ｍ）のイソフタルジアミド反応性誘導体との縮合反応は好ましくは、不活性有機溶媒中で実施される。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、本発明の化合物のほとんどについて特に好ましい。温度は、室温から溶媒の沸ａ温度まで、好ましくは２０ないし６０℃、の範囲である。最後のヒドロキシ保護基の加水分解は好ましくは、■ないし３の範囲、好ましくは２、のｐＨ値に酸性化した水溶液中で室温で実施する。

本発明の化合物は、Ｘ線分析用の非イオン性造影剤中の不透明化剤として使用することができる。

これらは、適当な薬理学的に受容できるキャリヤーｌｌ１ｌこ配合することができる。

適当なキャリヤーは、例えば腸内または非経口投与用に有用なキャリヤー、より成る。適当なキャリヤーの例は、トロメタミン、リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）　、クエン酸（ｃｉｔｒａｔｅ）　、および／または重炭ａ　（ｂｉｃａｒｔｘ＋ｎａｔｃ）のイオン、を含有する無菌の緩衝化された水溶液、（ｌ　＋−１、ＨＣＯ１’−’、Ｃａ（２′）、Ｎａ”’、Ｋ（４）およびＭｇ”のような生理学的に許容できる陰イオンおよび陽イオンを含有するイオン的に平衡のとれた溶液である。本発明の造影剤の溶液はまた少量の、０゜０５ないし２ｍＭ／ｌ！の濃度のＥＤＴＡナトリウムおよびカルシウム塩のような生理学的に許容できるキレート化剤、またはさらに溶液１００−あたり５ないし５００単位の範囲の用量か、または別の適当な凝固防止剤中のヘパリン、を含有することもできる。本発明の造影剤の低張溶液は、正しい量のマーリス液（Ｍｅｒｌｉｓ　１ｉｑｕｉｄ）　（Ａｔ　Ｊ、　ｌ’ｈｙ、第１３１巻、１９４０第６７−７２ページ）を加えることによって等張性にすることができる。上記造影剤の有用なヨウ素濃度は用途によって、１０−３００−の用量で１４０ないし５００ｍｇ１／ｍ＋の範囲であることができる。

以下の実験例によって本発明の基本的な特徴を具体的に説明する。

実施例１５．５’−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２− オキソ−２，１−エタンジイル）−アセチルイミノ］］ビス（Ｎ、Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキンプロピル）−２，４，６−ドリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］撹拌機、温度計および塩化カルシウムバルブを備えた三ツ首５００ｍ１！フラスコ中に、ＣＨ：＋　ＯＨ１００ｍ＋！中のクロロ酢酸メチル溶液（４７ｇ；０．４３３モル）を入れて、温度を０ないし５℃に保つ。ＣＨ３０Ｈ５０−中の１．３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパン（１８ｇ；０．２モル）　（Ｒｉｆ：Ｂｅ１１．４Ｈ２９０゜Ｅｎ７３９．ＥｒＶ１６９４）溶液を、温度を０ないし５℃に保ちながら３時間かけて、撹拌しながらこの混合物に滴加する。この操作が完了したとき、温度を２０−２５℃に上げて、混合物を一晩撹拌する。反応が完了したとき、ｐＨは中性であり白色結晶性沈殿が得られるので、これを濾過して、ＣＨｌＯＨで洗浄し、真空乾燥させて、３７ｇの粗製２−ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ’　−１，３−プロパンジイル−ビス（２−クロロアセトアミド）を得る。

９６％ＥｔＯＨからの結晶後に、３０ｇの純粋な生成物が得られる。

収率、６１．７％　融点　１１５℃ 元素分析（％）ＣＨＣＩ　Ｎ計算値・　３４，５９　４．９８　２９．１７　１１．５２実測値−３４，４５４，９５２８，５４１１，２６ＩＲ，’Ｈおよび”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは構造と一致する。

ｂ）２−　［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］　−Ｎ、　Ｎ ’　−１゜３−プロパンジイル−ビス（２−クロロアセトドアミド）ＣＨｚＣ１ｚ３５０ｍｌ！中の２−ヒドロキシ−Ｎ、　Ｎ’　−１，３−プロパンジイル− ビス（２−クロロアセトアミド）（１２，１６ｇ　；０．０５０モル）および３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６，３１ｇ　；０．０７５モル）の懸濁液に、１．２５ｇの１）−トルエンスルホン酸ビリンニウム（ＰＰＴＳ）（０，００５モル）を温度５℃で撹拌しながら、敷部に分けて加える。３０分後に温度は２０ −２５℃まで上昇し、撹拌を７２時間続けて、溶液を２０％ＮａＣｌ水溶液（２Ｘ１００ｍ＃）で洗浄し、Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏ，−１−で乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させる。残留物をｎ−へキサン中で凝固させてから濾過した後、Ｅ　Ｌ　ＯＨ（１１５ｍｌりから結晶させると、１４．１　ｇの２−［（テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−Ｎ、、Ｎ’　−］、］３−プロパンジイルービス２−クロロアセトアミド）が得られる。

収率：　８６％　融点　１００℃ 元素分析（％）ＣＨＣＩ　Ｎ計算値：　４４．０５　６．１６　２１．６７　８．５６実測値：　４４．１６　６．２０　２０．７０　８．５３ＩＲ，’Ｈおよび１１Ｃ−ＮＭＲスペクトルは構造と一致する。

ｃ）Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−アセチルアミノ− ２，４，６−ｈリョートー１．３−ベンゼンジカルボキシアミド三ツ首５００ｍ１！フラスコ内で、ｌ−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−プロパン１３．６ｇ（０，１５モル）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）１００ｍｌに溶解させる。

温度は」−３〜＋５℃までトがる。次にＤＭＡＣ６０−中の１９．１ｇ（０，０３モル）の５−アセチルｒミノー２．４．６−ドリヨードーイソフタル酸ジクロリＦ’　（ＵＳ４，００１，３２３およびＥＰ２６２８１に記載された合成工程に従って得た）の溶液を、１時間撹拌しながら滴加する。

温度は２０ないし２５℃にｌＪ＋！Ｌ、そして３時間後に溶媒を蒸発させ、油性ｆＵ留物を得る。これを水で希釈し、白色固体に変換するまで撹拌を続ける。

濾過した後、生成物を１５０−のＣＨ１ＯＨ中に懸濁させ、さらに２時間沸騰させる。冷却後、結晶性固体を濾過して乾燥させ、１４．９ｇのＮ、　Ｎ’　−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−アセデル−アミノ−２，４，６−１ −リヨ−１”−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを得る。

収率　６６．５％　融点　２９２−２９５℃（分解）ｄ）５．５’−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキツー２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−２，４，６，−）リョード−１゜３−ベンゼンジカルボキシアミド】手順Ｃ）に従って得たＮ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５＝アセチルアミノ−２，４，６−１−リヨーＦ−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド９．１３ｇ　（０，０１２モル）を、撹拌しながら不活性雰囲気（Ｎ２）下で、４０℃で１．３０１＋１’のＤＭＦ中に懸濁させる。ＣＨ３ｏＨ中のＩ　Ｍ　ＣＩ、ＯＮ　ａ］、　２．２ｍｌ！　（０，０１２モル）を、この懸濁液にゆっくり滴加する。透明な溶液が得られたらすぐに、アルコール性溶媒を減圧で除去し、その代わりに手順ｂ）に従って２ｇ（０，００６モル）の２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］　−Ｎ、　Ｎ’　−１，３−ブ０／ぐンジイルービス（２−クロロアセトアミド）を加える。混合物を４０℃で撹拌しながら１７時間反応させてから、溶媒を真空蒸発させ、油性残留物をＣＩＩ □Ｃ＋２で何倍にも希釈し、乾燥させて残留溶媒を全部除去する。固体生成物を得て、これをＨ７ｏ　７２ｍ１！中で希釈する。溶液のｐＩＩをＩＮＨｃＩで２に調整して、テトラヒドロピラニル保護基が完全に加水分解されるまで２０時間室温で一定に保つ。

最後に、水溶液をアンバーライト（＾ｍｂｃｒｌｉＬｅ”’）　Ｉ　Ｒ１２０２０−およびＩＲＡＬＲ’４００　５０ｍＬＩ−て連続してパーコレートする。イオン交換樹脂から得られる溶出物を約１（１０ｍ＆まで濃縮し、；（０分間アンバーライト（Ａｍｂｅｒ　ｌ　ｉ　Ｌｃ＋Ｗｌ　）　Ｘ　Ａ　Ｄ　２樹脂で処理し、最後に濃縮して乾燥させる。残留物（７，１８１）を５〇ｍｌ！（７）シリカゲル６０Ｆメルク（舅ｃｒｃｋ）　（２３０−４００メツシユ）にのクロマトグラフにかける。

溶離混合物　３／ｌないしＱ／ｌ　（Ｖ／Ｖ）　１７）ＣＨ，、ＣＩ　２／ＣＩＩ、ＯＨ回収した生成物（５，４６ｇ）をＣＨ１０Ｈ／Ｅ　ｔＯＨから２回結晶させて、３゜９５ｇの５．５’−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］Ｊビス（Ｎ、　川−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルル）−２，４，６−１−リョートー１，３−ベンゼンジカルボキン７ミト］を得る。

収率　８６％元素分析（％）ＣＯＩ　Ｎ λｔｎ値　２Ｒ，＋５　３．０３　４５．７５　Ｇ、１’Ａ実測値　２８−：（２３，０３４５，７２６，５６友礁例？５．５°−しく２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２− オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ、Ｎ’　−ビス（Ｉ、３−ノヒトロキンイソプロビル）−２，４，６−）リョードー１．３−ヘンゼンノカルボキシアミト］ａ）Ｎ、ｉ’−ビス（１，３−ジヒドロキシプロピル）−５−アセチルアミノ− ２，４，６−ｈリョ−ｔ”−１，：（−”−＞セン７カルポーｔ−シ’７ミＩ− 実施例１ｃ）に記載した口頓に従って、１−ヒトロギシーメチルー２−ヒドロキシ−エチルアミン４．５３ｇ　（０，０５モル）をＤＭＡＣ４０−中で、ＤＭＡＣ５〇−中の６．３６ｇ　（０，０１モル）の５−アセチルアミノ−２，４，６ −ドリヨートーイソフタル酸ツクロ１月・と反１．シさせて、４．５ｇのＮ、　Ｎ“　−ヒス（１゜３−ジヒドロキシイソプロピル）−５−アセチルアミノ−２，４，６−）リョーＦ’−４，３−ベンゼンジカルボキシアミトを得て、これをｌ）ｌおよび”Ｃ−ＮＭＲ分光分析法で対照し、さらに精製することなく使用する。

ｂ）５．５°−［（２−ヒドロギン−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ、　Ｎ’−ビス（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−２，４，６−トリヨードー１．３− ベンゼンジカルボキシアミド］６−ドリヨートー１．３−ベンゼンジカルボキシアミド４．２ｇ　（０，００５６モル）を、ＣＨ，ＯＨ中のＩＭ　ＣＩ、ＯＮａ　５．６ｍｆ（０，００５６モル）と反応させる。得られるアミドナトリウム塩を次に、２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］　−Ｎ、　Ｎ’　−１，３−プロパンンジイルービス（２−クロロアセトアミド）Ｉｇ　（０，００３モル）と反応させて、所望の縮合生成物を得る。この生成物の保護基を加水分解し、続いて精製すると、１．２６ｇの５゜５°−［（２−ヒドロキシ −１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）−アセチルイミノ］］ビス（ｔＪ、Ｎ’　−ビス（１゜３−ジヒドロキシイソプロピル）−２，４，６−４リョードー１．３−ベンゼンジカルボキシアミド］が得られる。

収率：２５２％元素分析（％）ＣＨｒ　Ｎ計算値　２８，１５　３．０３　４５．７５　６．７３実測値　２８，０１　３．１８　４５，５０　６．５０（Ｎ２０：１．７５％）同様にして下記の化合物を得た −５，５°−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２ −オキソ−２，１−エタンジイル）−アセチルイミノ］］ビス（Ｎ、　Ｎ’　− ビス（２−ヒドロキシ−エチル）−２，４，６−ドリヨー１’−１，３−ベンゼンシカルボキンアミＦ］、。

−５，５°−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノス（１，３，４−１リヒトロキシー２−ブチル）−２，４，（３−トリヨード−１゜３−ベンゼンジカルボキシアミドＪ、。

−５，５’−［［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジイル１ビス−［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨートー■。

３−ベンゼンジカルボキシアミド］、。

−５，５’　−［［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジイル１ビス［イミノ（２−すキソー２．　１−エタンジイル）アセチル−イミノ］Ｊビス（Ｎ、Ｎ’−ビス（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−２，４，６− ドリヨードー１．３−ベンゼンジカルボキシアミド］。

−５，５’−［［２，２−ビス（ヒドロキシエチル）−１，１−プロパンジイル］ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチル−イミノ］］ビス（Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−ドリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］。

−５，５’　−［［２，２−ヒス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジイル］ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセデル−イミノ］］ヒス（Ｎ、Ｎ’−ビス（１，３，４−４リヒドロキシ−２−ブチル）−２，４゜６−ドリヨードー１．３−ベンゼンジカルボキシアミ日。

国際調査報告、、、＋、ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０２７７０フロントページの続き（７２）発明者　ヴイシガッリ　マッシモイタリア国　ミラノ、ヴイア　エ、フォッリ　５０

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中：Ｒ，Ｒ′，Ｒ１，Ｒ１′は、同一であるかまたは異なっていることができ、Ｈ，Ｃ１−Ｃ４アルキル基、直鎖または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４モノ−またはポリヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２，Ｒ２′，Ｒ３，Ｒ３′は、同一であるかまたは異なっていることができ、式−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２の基の一つであり、Ｘは、基−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）−または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２−の一つである］、の対称および非対称の５，５′−〔（１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（２，４，６−トリヨード−１，３ベンゼンジカルボキシアミド）類、ならびに、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび／または回転異性体。
２．Ｒ，Ｒ′，Ｒ１，Ｒ１′がＨであり、そしてＸが−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求の範囲１に記載の化合物。
３．Ｒ，Ｒ′，Ｒ１，Ｒ１′がＨであり、そしてＸが一Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２−である、請求の範囲１に記載の化合物。
４．Ｒ，Ｒ′，Ｒ１，Ｒ１′がＨであり、Ｒ２，Ｒ２′，Ｒ３，Ｒ３′が式−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２および／または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨの基であり、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求の範囲１に記載の化合物。
５．−５，５′−〔（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］ −５，５′−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２ −オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−２，４，６−トリョード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド〕 −５，５′−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２ −オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］ −５，５′−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル］ビスー［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］ −５，５′−［［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジイル］ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨード−１，３ −ベンゼンジカルボキシアミド］ −５，５′−［［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジイル］ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−２，４，６−トリヨード−１．３−ベンゼンジカルボキシァミド］−５，５′−［［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジイル］ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］−５，５′−［［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジイル］ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３，４−トリヒドロキシ−２−ブチル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］から選択される、請求の範囲１−４に記載の化合物。
６．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｘは基−ＣＨ（ＯＨ）−、 −ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）−または−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２−（ここでヒドロキシ基は適当な保護基によって保護されている）の一つである］のＮ，Ｎ′−１，３−プロパンジイルービス（２−クロロアセトアミド）を、一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中：ＲおよびＲ１は、同一であるかまたは異なっていて、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、直鎖または分枝鎖状Ｃ１−Ｃ４モノ−またはポリヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは異なっていて、式−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２の基の一つであり、Ｚは、アルカリ金属イオンである］の５−アセチルアミノ−２．４，６−トリヨードーイソフタルジアミド反応性誘導体と直接または多段階法によって反応させ、そしてヒドロキシ基を脱保護した後、下記の手順：ａ）式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で、１：２ないし１：２．５の範囲のモル比の式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、その後残留する保護基を酸媒質中で加水分解して、直接相当する式（Ｉ）の化合物を得る、ｂ）式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で１：１ないし１：０．５の範囲のモル比の式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて，式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘは先に記載した通りである）の化合物を得て、この化合物（ＩＶ）を次に、溶媒中で１：１ないし１：１．２の範囲のモル比の別の式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、その後残留する保護基を酸媒質中で加水分解して相当する式（Ｉ）の化合物を得る、の一つに従って相当する一般式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
７．不透明化成分として少なくとも一つの請求の範囲１ないし５に従うヨウ素化化合物を含有する、非イオン性Ｘ線造影剤。
８．不透明化成分として５，５′−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジイル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］を含有する、請求の範囲７に記載のＸ線造影剤。
９．不透明化成分として５，５′−［（２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジィル）ビス［イミノ（２−オキソ−２，１−エタンジイル）アセチルイミノ］］ビス（Ｎ，Ｎ′−ビス（１，３−ジヒドロキシイソプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド］を含有する、請求の範囲７に記載のＸ線造影剤。