CN105294472A - 碘帕醇杂质c的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非离子型X射线照相造影剂碘帕醇杂质C的合成方法，以5-氨基-1，3-二苯甲酰氯为起始原料，该碘帕醇杂质C可为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及到碘帕醇中的杂质C的一种合成方法。
背景技术
碘帕醇是目前广泛应用的非离子型X射线照相造影剂之一，其杂质C在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其结构如下：
由于杂质C与碘帕醇产品具有比较类似的化学性质，因此，在后续纯化过程中难以完全除去，最终会影响碘帕醇产品质量。经检索，尚未见到有文献报道碘帕醇杂质C的合成方法，因此，提供一种碘帕醇杂质C的合成方法，对杂质标准品的制备以及碘帕醇产品的质量控制具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供了一种碘帕醇杂质C的合成方法，为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。
为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：
碘帕醇杂质C的合成方法，包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅲ)化合物
式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，冰盐浴降温至-5～5℃，氮气保护下缓慢滴加式(IV)化合物乙酰氯，保持溶液温度低于5℃，滴加完毕后自然升温至10～20℃反应，反应结束后向反应液中滴加二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，然后依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得式(Ⅲ)化合物；
(2)合成杂质C
步骤(1)所得式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，加入三乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降温至0～10℃，将式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃进行反应，反应结束后，减压浓缩，降至室温，加入异丙醇，加热回流2～3小时，降至室温，过滤、干燥得杂质C；
合成路线为：
作为优选，所述步骤(1)中的式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5～3ml。
作为优选，所述步骤(1)中式(I)化合物与乙酰氯的摩尔比为1:1.1～1.5。作为优选，所述步骤(1)二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为2～3：1。
作为优选，所述步骤(2)中式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5～3ml。
作为优选，所述步骤(2)中式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液中的式(II)化合物丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：5～10mL。
作为优选，所述步骤(2)中式(Ⅲ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：2.1～3：2.1～3。
本发明的有益效果是为碘帕醇的质量控制提供了符合要求的对照品，且在合成过程中使用的溶剂类别简单，后续分离纯化简便，各步中间体均仅需简单的重结晶即可得到高纯度的目标物，因此，对于制备高纯度的杂质标准品具有很好的价值。
附图说明
图1是本发明实施例1所得到的碘帕醇杂质C的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)合成式III所示的5-[(乙酰)氨基]-1,3-二苯甲酰氯
按照5-氨基-1,3-二苯甲酰氯与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5mL，将23.8g5-氨基-1,3-二苯甲酰氯置于1000mL三口反应瓶中，N2保护下加入36mL经4A分子筛干燥的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶解，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加4.1g乙酰氯，5-氨基-1,3-二苯甲酰氯与乙酰氯的摩尔比为1:1.3，滴加过程保持溶液温度低于5℃，滴加完毕后自然升温至15～20℃反应，TLC检测跟踪(展开剂为四氢呋喃：二氯甲烷＝1:1)，反应15小时后原料基本消失，向溶液中滴入72mL二氯甲烷，然后依次用水洗4次，每次100mL、饱和食盐水洗2次，每次100mL，分出有机层，加入无水硫酸钠，搅拌过夜，过滤、滤液浓缩，得20.1g类白色5-[(乙酰)氨基]-1,3-二苯甲酰氯，收率为79.2％。
(2)合成杂质C
按照5-[(乙酰)氨基]-1,3-二苯甲酰氯与N,N-二甲基乙酰胺质量体积比为1g：2mL，将11.5g5-乙酰氨基-1,3-二苯甲酰氯置于250mL三口反应瓶中，加入23mLN,N-二甲基乙酰胺，室温搅拌溶解，加入5.75mL三乙胺，冰浴降温至5～10℃，将3.78g丝氨醇溶解于23mLN,N-二甲基乙酰胺中，缓慢滴入，保持溶液温度小于10℃，丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：6mL，5-乙酰氨基-1,3-二苯甲酰氯与三乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：2.3：2.3，滴完后，升温至25～30℃反应，20～30小时，减压浓缩，降至室温，加入80.5mL异丙醇，加热回流2小时，降至室温，过滤、干燥，得10g杂质C，收率为74.6％，HPLC测定纯度高于95％，MS(m/z)：ES+769.9[M+Na](见图1)。
实施例2
(1)合成式III所示的5-[(乙酰)氨基]-1,3-苯二甲酰氯
按照5-氨基-1,3-二苯甲酰氯与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：3mL，将20g5-氨基-1,3-二苯甲酰氯置于1000mL三口反应瓶中，N2保护下加入60mL经4A分子筛干燥的N,N-二甲基乙酰胺，搅拌溶解，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加3.4g乙酰氯，5-氨基-1,3-二苯甲酰氯与乙酰氯的摩尔比为1:1.3，滴加过程保持溶液温度低于5℃，滴加完毕后自然升温至15～20℃反应，TLC检测跟踪(展开剂为四氢呋喃：二氯甲烷＝1:1)，反应13小时后原料基本消失，向溶液中滴入120mL二氯甲烷，然后依次用水洗4次，每次100mL、饱和食盐水洗2次，每次100mL，分出有机层，加入无水硫酸钠，搅拌过夜，过滤、浓缩，得17.3g类白色5-[(乙酰)氨基]-1,3-二苯甲酰氯，收率为81.2％。
(2)合成杂质C
按照5-[(乙酰)氨基]-1,3-苯二甲酰氯与N,N-二甲基乙酰胺质量体积比为1g：3mL，将12.7g5-[(乙酰)氨基]-1,3-苯二甲酰氯置于250mL三口反应瓶中，加入38mLN,N-二甲基乙酰胺，室温搅拌溶解，加入6.1mL三乙胺，冰浴降温至5～10℃，将4g丝氨醇溶解于30mLN,N-二甲基乙酰胺中，缓慢滴入，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至25～30℃反应，20～30小时，减压浓缩，降至室温，加入77mL异丙醇，加热回流1.5小时，降至室温，过滤、异丙醇淋洗、干燥，得10.8g杂质C，收率为72.4％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例3
按实施例1的方法合成杂质C，区别点在于将三乙胺替换为二异丙基乙胺，其他步骤与实施例1相同，得9.5g杂质C，收率为70.8％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例4
按实施例1的方法合成杂质C，区别点在于5-[(乙酰)氨基]-1,3-苯二甲酰氯与三乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：2.5：2.5，其他步骤与实施例1相同，得到9.9g杂质C，收率为73.8％，HPLC纯度高于95％。
Claims (7)
1.碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成式(III)化合物
式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，冰盐浴降温至-5～5℃，氮气保护下缓慢滴加式(IV)化合物乙酰氯，保持溶液温度低于5℃，滴加完毕后自然升温至10～20℃反应，反应结束后向反应液中滴加二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，然后依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得式(III)化合物；
(2)合成杂质C
步骤(1)所得式(III)化合物与N,N-二甲基乙酰胺于反应瓶中搅拌溶解，加入三乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降温至0～10℃，将式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃进行反应，反应结束后，减压浓缩，降至室温，加入异丙醇，加热回流2～3小时，降至室温，过滤、干燥得杂质C；
合成路线为：
2.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5～3ml。
3.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中式(I)化合物与乙酰氯的摩尔比为1：1.1～1.5。
4.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤(1)二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为2～3：1。
5.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中式(III)化合物与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：1.5～3ml。
6.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液中的式(II)化合物丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：5～10mL。
7.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质C的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中式(III)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：2.1～3：2.1～3。
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| CN108341750A (zh) * | 2017-01-21 | 2018-07-31 | 浙江海洲制药有限公司 | 一种制备碘化造影剂中间体时所产生的杂质的合成方法 |
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