SK65894A3 - 5,5'-{(1,3-propanediyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethanediyl) acetylamino]}bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides) and contrast media containing them - Google Patents
5,5'-{(1,3-propanediyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethanediyl) acetylamino]}bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides) and contrast media containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK65894A3 SK65894A3 SK658-94A SK65894A SK65894A3 SK 65894 A3 SK65894 A3 SK 65894A3 SK 65894 A SK65894 A SK 65894A SK 65894 A3 SK65894 A3 SK 65894A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- bis
- propanediyl
- formula
- triiodo
- imino
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- -1 2-oxo-2,1-ethanediyl Chemical group 0.000 title claims description 58
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 title claims description 29
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- FMDCDUHXMIJDPN-UHFFFAOYSA-N IC1=C(C(=CC(=C1CC(=O)N)I)I)CC(=O)N Chemical class IC1=C(C(=CC(=C1CC(=O)N)I)I)CC(=O)N FMDCDUHXMIJDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- VNPHYBXISGDJBH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-[(2-chloroacetyl)amino]propyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCCCNC(=O)CCl VNPHYBXISGDJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UYKGCGBUVKYDJJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I UYKGCGBUVKYDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSYJHLUCBSMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-[(2-chloroacetyl)amino]-2-(oxan-2-yloxy)propyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC(CNC(=O)CCl)OC1CCCCO1 BVSYJHLUCBSMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002611 ionic contrast media Substances 0.000 description 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical class [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka symetrických a asymetrických 5,5’-[(l, 3-propandiyl) bis-[imino (2-oxo-2, l-etandiyl) acetylimino]] bis (2,4,6-trij odo - 1, 3-benzéndikarboxyamidov), ktoré sa používajú ako opacitná zložka kontrastných médií X-lúčov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú symetrické a asymetrické 5,5’-[(l, 3-propandiyl) bis-[imino (2-oxo-2, l-etandiyl) acetylimino]] bis (2,4,6 - trij odo - 1, 3- benzéndikarboxyamidy), ktoré sa používajú ako opacitná zložka kontrastných médií X-lúčov všeobecného vzorca I β
kde:
R, R’ , R^, R^ ' : ktoré šú rovnaké alebo rôzne, je alkyl, lineárny alebo rozvetvený C-^-C^ nono- alebo polyhydroxyalkyl.
R9 , R9 ’ , R3, R3’ : ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú jednou zo skupín vzorca -CH2CH2OH, -CH9CH(OH)CH2OH, -CH(CH20H)CH(OH)-CH2-OH, -CH2(CH0H)4CH20H alebo -CH(CH2OH)2,
X. je jednou zo skupín -CH(OH)-, -CH(CH90H)-, -C(OH)(CH2OH)alebo -C(CH2OH)?-, ako aj enantioméry, díasteľeoizoméry, a/alebo rotaméry.
Tento vynález takisto zahŕňa spôsob prípravy týchto neíónových zlúčenín, ako aj kontrastných médií X-lúčov, ktoré ich obsahujú ako opacitné zložky.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, ktorých R, R’, R1, Rx’ sú H alebo CHj a X je -CH(OH)- alebo -C(CH2OH)2-. Predovšetkým sú výhodné tie, v ktorých R, R’, R^.R^’ sú H a X je -CH(OH)-.
Zlúčeniny vzorca (I) patria do triedy neiónových médií pre diagnózy X-lúčmi, ktoré stále viac nahrádzajú soli derivátov 2, 4,6-trijodo-benzoovej kyseliny, ktoré sa v súčasnosti často používajú pre ich lepšiu schopnosť tolerancie a minimálnu tendenciu produkovať vedľajšie efekty. Vzhľadom nti eliminovanie iónových druhov, sú neiónové roztoky, v porovnaní s iónovými činidlami, charakterizované rovnakým obsahom jódu a nízkym osmotickým tlakom, tým aj nízkou osmolalitou. Z toho dôvodu, napríklad, v angiografii, spôsobujú menšiu bolesť a nižšie poškodenia endotelu. Pri subarachnoidálnom podávaní, ktoré sa používa v myelografii alebo cystografii, prípadoch arachnoiditídy alebo pri epileptických príhodách je použitie neiónových médií veľmi zriedkavé, avšak použitie iónových kontrastných médií je častejšie.
Bohužiaľ, napriek pozoruhodným fyzikálnym a farmakologickým vlastnostiam sú neiónové kontrastné médiá, pozostávajúce v podstate z monocykl.ických aromatických jadier s tromi atómami jódu, takisto veľmi hypertonické pri vysokých dávkach a koncentráciách, ktoré sa vyžadujú pri mnohých špecifických skúškach. Táto skutočnosť viedla k vývoju dimerických produktov so šiestimi atómami jódu, v ktorých je osmola’lita ešte viac zredukovaná podľa koncentrácie jódu. Avšak koncentrované roztoky týchto zlúčenín sú častokrát veľmi viskózne. Okrem toho nie je veľký počet produktov dostatočne rozpustných, hoci teoreticky by mali byť.
Z tohto dôvodu sa výskum zameriaval na nové hexajodované dimerické produkty, ktoré sú charakterizované veľkou rozpustnosťou, nízkou viskozitou a osmolalitou, ako aj napríklad intracisternálnou a intracerebrálnou vysokou znášanlivosťou a minimálnymi vedľajšími účinkami (bolesť, zvyšovanie teploty, pocit vracania, klesanie tlaku a poškodenia ciev).
Fyziológovia potrebujú najmä nové kontrastné médiá pre mnohoraké použitia, napríklad v urografii, ang.iogra.fii, kardioangiografii , flebografii, myelografii, cystografii, lymfografii, hystersalpingografii, bronchografii a gastrografii, ako aj pri vizualizácii artikulárnych dutín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne charakterizované dobrou rozpustnosťou vo vode, ktorá v niektorých prípadoch prevyšuje 100 g zlúčeniny na 100 ml roztoku pri 30 ’C.
Okrem toho sú ich roztoky nízko osmotické, ale prekvapujúco bez predpokladaného zvýšenia viskozity.
Napríklad, jedna z výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu, 5,5’- /(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis-[imino (2-oxo-2, 1- etándiyl) acetylimino]] bis (N,N’- bis (2,3 - dihydroxy propyl) - 2,4, 6- trijodo - 1,3 - benzén dikarboxyamid] , produkuje stabilné vodné roztoky pri teplote 30 “C, ktoré obsahujú viac ako
100 g produktu na 100 ml roztoku, ako je uvedené v tabuľke 1, ktorá takisto obsahuje hodnoty osmolality a viskozity, pre danú zlúčeninu.
Tabuľka 1
Chemicko.fyzikálne vlastnosti zlúčeniny vzorca (I):
5,5’- / (2-hydroxy-l , 3-propandiyl) bis-[im.ino (2-oxo-2, 1etandiyl)- acetylimino]] bis (N,N’- bis (2,3 - dihydroxypropyL)- 2,4,6- trijodo - L,3 - benzendikarboxyamid).
| Rozpustnosť v H2O pri 30 C: > 100 g v 100 ml | |||
| Osmolalita a) | |||
| Koncentrácia jódu | 200 mgl/ml | 300 mgl/ml | 400 mgl/ml |
| Osmolalita (Osmol/kg H20) | 0,17 | 0,25 | 0,72 |
| Viskozita pri 20 “C b) | |||
| Koncentrácia jódu | 200 mgI/ml | 300 mgl/ml | 400 mgl/ml |
| Viskozita (mPa·. s) | 5,7 | 24 | 112 |
| Viskozitóx pri 37 ’C b) | |||
| Koncentrácia jódu | 200 mgl/ml | 300 mgl/ml | 400 mgl/ml |
| Viskozita (mľa.s) | 3,4 | 12 | 41 |
a) : Vypočítané pomocou osmométra tlaku toku Vescor mod
5500, kalibrovanom vodnými roztokmi NaCI.
b) : Vypočítané pomocou ROTOVISCO^) RV100-CV100-LV100, senzor ZB15.
Spôsob prípravy 5,5’- / (2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis-[imino (2-oxo-2,l-etandiyl)-acetylimino]] bis (2,4,6 trijodo - 1,3 - benzendikarboxyamidov) vzorca (I) sa uskutočňuje tak, že zlúčenina N, N’-1.3 - propandiyl-bis (2chlóracetamid)vzorca II
C1CH2OC-NH-CH2-X-CH9-NH-COCH?C1 (II) , kde X je jedna zo skupín -CH(OH)-, -CH(CH90H)-, -C(OH) (CH9.0H) - alebo -C(CH20H)2-, v ktorých sú hydroxy skupiny chránené príslušnou ochrannou skupinou, reaguje, priamo alebo viackrokovým spôsobom, s reaktívnym derivátom 5 - acetylamíno - 2, 4, 6-crijodo- izoftaldiamidu všeobecného vzorca III:
(III)
Q
kde :
R a R^ , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú H, C-^-C^ alkyl, lineárny alebo vetvený C^-C^ mono- alebo polyhydroxyalkyl,
R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú jednou zo skupín so vzorcom -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH20H, -CH(CH20H)CH(0H)CH20H, -CH2(CH0H)4CH20H alebo -CH(CH2OH)2,
Z je ión alkalického kovu, predovšetkým Na alebo K , a,po odstránení ochrany hydroxy skupín sa získa príslušná zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), podľa jedného z dvoch výhodných postupov:
a) Zlúčenina vzorca (II) reaguje v rozpúšťadle so zlúčeninou vzorca (III) v molárnom pomere v rozsahu od 1:2 do 1:2:5, potom sú zostávajúce ochranné skupiny hydrolyzované v kyslom prostredí aby sa priamo získala príslušná zlúčenina vzorca (D ·
b) Zlúčenina vzorca (II) reaguje v rozpúšťadle so zlúčeninou vzorca (III) v molárnom pomere v rozsahu od 1:1 do 1:0,5 aby sa získala zlúčenina vzorca IV:
(IV)
kde R, , R2 , R3. X sú vyššie uvedené a daná zlúčenina (IV) potom reaguje v rozpúšťadle s ďalšou zlúčeninou vzorca (III) v molárnom pomere v rozsahu od 1:1 do 1:1,2, následne sú ostávajúce ochranné skupiny hydrolyzované v kyslom prostredí, aby sa získala príslušná zlúčenina vzorca (I).
Ak priama reakcia zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III) prebieha podľa synxézy a), získajú sa symexrické produkxy s dvomi idenxickými aromaxickými rezíduami s atómami jódu.
Ak prebieha viackroková reakcia podľa synxézy b), získajú sa asymexrické produkty s dvomi rôznymi aromatickými rezíduami s atómami jódu.
Medziprodukt reakcie (II) je spoločný pre obe už uvedené syntézy a zvyčajne sa získa reakciou derivátu
1,3 - diamino-propylu všeobecného vzorca (V)
NH2-CH2-X-CH2-NH2 (V) , kde X už bolo uvedené vyššie, s metyl alebo etyl chlóracetátom výhodne v alkoholovom rozpúšťadle s následnou ochranou hydroxy skupiny vhodnými ochrannými skupinami.
Výhodné X skupiny v zlúčeninách vzorca (V) sú zvyšky -CH(OH)- a -C(CH2OH)2- ,
Ochrana hydroxy skupín v zlúčeninách vzorca (V) je možné dosiahnúť rakisto reakciou uvedených zlúčenín s 3, 4-dihydro-2H-pyranu v aprotickom organickom rozpúšťadle a za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad p -toluénsulfonát pyridinu (PPTS).
Izoftaldiamidy vzorca (III) sa získajú predovšetkým reakciou dich'loridu trij odo-izoftalovej kyseliny 5s následovnými acetylamino- 2,4,6hydroxyalkylamínmi :
2-hydroxy-etylamín, 1,3dihydroxy-izopropylamín (serinol),
3-dihydroxy-propylamín (izoserinol), 2- amíno- 1,3,4- bu tantriol alebo N-metylglukamín, podľa známych spôsobov syntézy. ako sú opísané v US 4,001,323 a EP 26281.
Kondenzačná reakcia zlúčenín vzorca (II) s reaktívnymi derivátmi izoftaldiamidu so vzorcom (III) prebieha výhodne v inertnom organickom rozpúšťadle. Dimetylformamid (DMF) je veľmi vhodný pre väčšinu zlúčenín podľa tohto vynálezu. Teplota sa pohybuje v rozmedzí od laboratórnej lotu varu rozpúšťadla, výhodne medzi 20 až hydrolýza hydroxy ochranných skupín prebieha rozpúšťadle, 3, boratórnej teplote vo vodnom hodnoty, pohybujúce sa od 1 do po tepFinálna pri lateploty ’C.
výhodne okysleným na pH naj vhodnej šie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť ako opacitné činidlá v neiónových kontrastných médiách pre analýzy X-lúčmi.
Tieto môžu byť pripravené na príslušnom farmakologicky prijateľnom nosiči. Medzi vhodné nosiče patria, napríklad, tie, ktoré sa používajú pre enterálne alebo pEirenterálne aplikácie. Príkladmi vhodných nosičov sú sterilné tlmiace vodné roztoky, obsahujúce ióny trometamínu, fosfátu, citrátu a/alebo bíkarbonátu, iónovo vyrovnané roztoky, ktoré obsahujú fyziologicky znesiteľné anióny a katióny, ako sú C'l^”\ HCO-( , Ca^2+) , N'a( + ) , + ) a Mg( + ) . Roztoky kontrastných médií podľči vynálezu môžu takisto obsahovať malé množstvo fyziologicky prijateľného chelatačného činidla, ako sú sodné a vápenaté soli EDTA, v koncentráciách medzi 0,05 a 2 mM/1 alebo aj heparín, v dávkovaní v rozmedzí od 5 a 500 jednotiek na 100 ml roztoku alebo v inom vhodnom antikoagulačnom činidle. Hypotonické roztoky kontrastných médií podľa vynálezu môžu byť pripravené ako izotonické, pridaním správneho množstva tekutiny Merlis (Am. J.Phy.Vol. 131, 1940 str. 67-72). Vhodné koncentrácie jódu v uvedených kontrastných médiách sa môžu pohybovať, podľa použitia, medzi 140 a 500 mgl/ml pri dávkovaní od 10 do 300 ml.
Následovné experimentálne príklady zobrazujú základné charakteristiky tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5,5’- /(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis-[imino (2-oxo-2,letandiyl)-acetylimino]] bis (N, N’-bis (2,3-dihydroxy- propyl) -2,4,6-trijodo-l,3- benzéndikarboxyamid.
a) 2-hydroxy- (N, N’-1,3-propandiyl-bis-(2- chloracetamid).
Do trojhrdlovej 500 ml banky s miešadlom, teplomerom a ventilom pre chlorid vápenatý, sa dá roztok metyl chlóracetátu (47 g, 0,433 mol) v 100 ml CH^OH a udržiava sa teplota medzi 0 až 5 °C.
Roztok 1,3 - dlamíno-2-hydroxy-propánu (18 g, 0,2 mol) (Rif: Beil. 4H290, E ii 739, E IV 1694) v 50 ml CH3OH sa po kvapkách pridá do zmesi, za stáleho miešania počas troch hodín, pričom sa udržiava teplota medzi 0 až 5 ’C.
Po ukončení tohto kroku sa teplota zvýši na 20 až 25 C a zmes sa neprestajne mieša po celú noc. Po ukončení, reakcie je hodnota pH neutrálna a získa sa biela kryštalická zrazenina, ktorá séi filtruje, premýva s CHjOH a súši sa vo vákuu. Získalo sa 37 g surového 2-hydroxy-N, Ν’- 1, 3- propandiyl- bis (2-chlóracetamidu) .
Po kryštalizácii 96% EtOH sa získa 30 g čistého produktu.
Výťažok: 61,7%
| Teplota topenia: 115 °C | ||||
| Elementálna | analýza (%) | |||
| C | H | CI N | ||
| Vvpočit: | 34,59 | 4, | 98 | 29,17 11,52 |
| Zistené: | 34.45 | 4. | 95 | 28,54 11,26 |
| IR, XH a | 13C-NMR spekt | ra | sú v | súlade so štruktúrami. |
b) 2 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] - N N ’ -1,3-propandiyl-bis (2-chlóracetamid).
Do suspenzie z 2-hydroxy Ν,Ν’-1. 3-propandiyl - bis (2-chlóracetamidu) (12.16 g, 0.050 mol) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (6.31 g, 0.075 mol) v 350 ml CH^Cl?, sa pridá 1.25 g p-toluensulfonátu pyridia (PPTS) (0.005 mol) po dávkach za stáleho miešania pri teplote 5 ’C. Po 30 minútach sa teplota zvýši na 20-25 ’C a miešanie pokračuje po dobu 72 hodín, potom sa roztok premyje 20% vodným NaCl (2 x 100 ml), vysuší sa pomocou Na^SO^ a koncentruje sa nai stupeň suchosti vo vákuu. Rezíduum stuhne v n-hexáne a potom, po filtrácii, sa kryštalizuje z EtOH (115 ml). Získalo sa 14,1 g 2-[(tetrahydro- 2H- pyran-2-yl) oxv 1 -N , N ’ -1,3 -propandiyl - bis (2-chló.racetamidu).
Výťažok:
86%
Teplota topenia: 100 °C
Elementálna analýza (%)
| C | H | CI N | |
| Vypočít: | 44,05 | 6,16 | 21,67 8,56 |
| Zistené: | 44,16 | 6,20 | 20,70 8,53 |
| IR, TH a | 1 3 C-NMR spektra sú v | súlade so štruktúrami |
c) (N. N’-bis (2,3-dihydroxypropyl)-5-acetylamin-2,4,6-trijodo-1,3- benzendikarboxyamid.
V trojhrdlovej odmerke o 500 ml sa rozpustí 13,6 g (0,15 mol) l-amino-2,3-dihydroxy-propán v 100 ml dimetylacetamíd (DMAC) . teplota sa zníži na 3 až 5 ’C. Potom sa roztok 19,1 g (0,03 mol) chloridu 5- acetylmino- 2,4,6- trijodo- izoftalovej kyseliny (získaný podľa syntézy, opísanej v US 4,001, 323) a EP 26281) v 60 ml DMACu pridáva po kvapkách za stáleho miešania po dobu 1 hodiny.
Teplota sa zvýši na 20 až 25 C a o 3 hodiny neskôr sa roztok vyparí a získa sa olejovitý zvyšok, ktorý sa rozpusti vo vode a za stáleho miešania sa udržiava, až kým sa nepremení na bielu tuhú látku.
Po filtrácii sa produkt ponorí do 150 ml CHjOH a varí sa ďalšie 2 hodiny. Po ochladení sa kryštalická tuhá látka odfiltruje a suší aby sa získalo 14,9 g (N,N’-bis (2, 3-dihydroxypropyl) - 5-acetyl-amino-2,4,6-trij odo -1,3- benzendikarboxyamidu.
Výťažok: 66,5%
Teplota topenia: 292 až 295 ’C (dec)
d) 5,5-[(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,letandiyl) acetylimino]] bis [[N,N’-bis (2,3-dihydroxypropyl) - 5 -acetylamin- 2,4,6 - trij odo -1,3-benzendika.rboxyamid].
9,13 g (0,012 mol) N,N’-bis (2,3-dihydroxypropyl)-
5-acetyl- amino - 2,4,6-tri j odo -1,3- benzeridikarboxyamid , získaný podľa postupu c) sa ponoria do 130 ml DMF pri 40 ’C, za stáleho miešania a inertnej atmosfére; (N?) . 12,2 ml (0,012 mol) IMCHj ONA v CH^OH sa pomaly pridáva po kvapkách do suspenzie. Akonáhle síl získa jasný roztok, alkoholické rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, potom sa pridá 2 g (0,006 mol) 2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-N,N’-1,3propandiyl- bis(2-chlóracetamidu) podľa postupu b). Zmes reaguje pri teplote 40 ’C za stáleho miešania po dobu 17 hodím, potom s rozpúšťadlo vyparí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa viackrát zriedi CH9C12 a vysuší sa, aby sa celkovo odstránili? reziduálne rozpúšťadlo. Získa sa tuhý produkt, kto rý sa zriedi v 75 ml H20. pH roztoku sa upraví na hodnotu 2 IN HC1 a udržiava sa konštantná pri laboratórnej teplote po dobu 20 h, kým sa tetrahydropyranvlová ochranná skupina úplne nehydrolyzuje.
Nakoniec sa vodný roztok prefiltruje následne cez 20 ml Amberlitu^R) IR 120 a cez 50 ml IRA^R^ 400. Eluát, získaný z ionovýmenných živíc sa koncentruje na približne 100 ml, pôsobí sa po dobu 30 minút živicou Amberlite^R^ XAD-2 a nakoniec sa koncentruje do suchého stavu. Zvyšok (7,18 g) sa chromatografuje na 50 ml silikagélu 60 F Merck (230 až 400 mesh. ) .
(V/V).
Eluačná zmes: 0Η2Ό12/0Ηβ0Η z 3/1 do 0/1
Získaný produkt sa kryštalizuje dva razy z CH^OH/EtOH aby sa získalo 3,95 g 5,5-[(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N, N’-bis (2, 3-dihydroxy-propyl)-2,4 6-trijodo-1,3-benzendikarboxy-amidu].
| Výťažok | : 86% | |||
| Elementálna analýza | (%) | |||
| C | H | I | N | |
| Vypočít | : 28,15 | 3,03 | 45,75 | 6,73 |
| Zistené | : 28,32 | 3,03 | 45,72 | 6,56 |
| Príklad 2 | ||||
| 5,5’-[(2-: | hyd roxy-1,3- | propandiyl) | bis | [imino (2-oxo-2,l- |
| etandiyl) | acetylimino | ]] bis [[N. | N’ -bis | (1,3- dihydroxyizo- |
| propy.1.) - | 2,4,6 -trij | odo -1,3- benzendikarboxyamid]. | ||
| a) N, N | ’ - b i s (1, | 3 - dihydroxy- | izopropyl) - 5-acetylamino- |
Podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 1 c) 4,53 g (0,05 mol) 1 - hydroxymety 1-2- hydroxyety l.aminu reaguje v 40 ml DMACu so 6,36 g (0,01 mol) dichloridu
5-acetylamino-2.4,6-trij odo- izoftalickej kyseliny v 50 ml DMACu aby sa získalo 4,5 g N, N’-bis (1,3- díhydroxyizopro12 pyl) -5- acexylamino- 2,4,6 -trijodo -1,3- benzendikarboxy1 i 1 amidu, ktorý je kontrolovaný H a 1JC-NMR spektroskoprou a ktorý sa používa bez dodatočnej purifikácie.
b) 5,5’-[(2-hvdroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo2,l-etandiyl)acetylimino]) bis[[N,N’-bis(l, 3 -dihydroxyizopropyl) - 2,4,6 -trijodo -1,3-benzendikarboxyamid].
Spôsobom opísaným v príklade 1 d), 4,2 g (0,0056 mol)
N, N’-bis(1,3-dihydroxyizopropyl) - 5- acexylamino - 2,4,6
-trijodo -1,3- benzendikarboxyamid, rozpustený v 50 ml DMF, reaguje s 5,6 ml (0,0056 mol) IM CH-jONa v CHjOH. Výsledná soľ amidu sodného potom reaguje s lg (0.003 mol) 2 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-N.N’ -1.3- propandiyl - bis (2-chlóracetamidu) na získanie želaného produktu kondenzá cie, ktorý po hydrolýze ochrannej skupiny a následnej purifikácii vynesie 1.26 g 5,5’-[(2-hydroxy-l, 3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [ [N.N’-bis(1,3-dihydroxyizopropyl) - 2,4,6 benzendikarboxyamidu].
Výťažok: 25,2 %
Elementálna analýza (%)
-trijodo -1, 3-
| c | H | I | |
| Vypočít: | 28,15 | 3,03 | 45,75 |
| Zistené: | 28,01 | 3,18 | 45,50 |
N
6,73
6,50 (H20:1.75%)
Podobným spôsobom sa získajú následovné zlúčeniny:
5,5’-[(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,letandiyl) acetylimino]] bis [ [N, N’-bis-(2-hydroxyetyl) - 2, 4, 6 -crijodo -1,3- benzendikarboxyamid].
5,5’-[ (2-hydroxy-1,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,letandiyl) acetylimino]] bis [[N,N’-bis-(1,3,
4-trihydroxy-2-butyl) - 2, 4, 6 -trijodo -1,3- benzendikarboxyamid] .
5,5’-[(2,2 -bis (hydroxymetyl) - 1,3-propandiyl] - bis[imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N, N’-bis-(2 - hydroxyetyl)- 2, 4, 6 -trijodo -1,3- benzendikarboxyamid].
5,5’-[(2,2 -bis (hydroxymetyl) - 1,3-propandiyl] - bis[imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N, N’-bis-(l,3 - dihydroxyizopropyl)- 2, 4, 6 -trijodo -1,3benzendi- karboxyamid].
5,5’-[(2,2 -bis (hydroxymetyl) - 1,3-propandiyl] - bis[imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N, N’-bis-(2,3- dihydroxyizopropyl)- 2, 4, 6 -trijodo -1,3benzendikarboxyamid].
5,5’-[(2,2 -bis (hydroxymetyl) - 1,3-propandiyl] - bis[imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N, N’-bis-(1,3,4 - trihydroxy-2-butyl)- 2, 4, 6 -trijodo -1, 3- benzendikarboxyamid].
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Symetrické a asymetrické 5,5’-[(1,3-propandiyl) bis [imino (2-OXO-2.1- etandiyl) acetylimino]] bis - ( 2,4,6 -trijodo -1, 3- benzéndikarboxyamidy] všeobecného vzorca I *3 (I)R, R’ , R p R-l’: ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú H,C|-C4 alkyl, lineárny alebo rozvetvený C-£-C4 mono- alebo polyhydroxyalkyl.R9, R2’, ^3’ ^3’ : ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú jednou zo skupín vzorca -CH?CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, -CH2(CH0H)4CH70H alebo -CH(CH20H)2,X je jednou zo skupín -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)alebo -C(CH20H)2-, ako aj enantioméry, diastereoizoméry a/alebo ich rotaméry.
- 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kdeR, R’, Rp Rx’ sú H a X je -CH(OH)-.
- 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kdeR, R’, Rp RT’ sú H a X je -C(CH20H)9-.L5
- 4. Zlúčeniny podľa nároku 1, kdeR, R’ , Rr sú H, aR2 , R?’. Rj , R-j ' sú skupiny vzorca -CH(CH20H)2, a/alebo -ch2ch(oh)ch2oh.X je -CH(OH)-.
- 5. Zlúčenina, podľa nárokov 1 až 4, vybraná z:5,5’-[(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,lerandiyl) acetylimino]] bis [[N,N’-bis-(2, 3- dihydroxypropyl) - 2, 4, 6 -trijodo -1,3- benzendikarbo- xyamid].5,5’-[ (2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,letandiyl) acetylimino]] bis [[N,N’-bis-(1,3 , dihydroxyizopropyl) - 2, 4, 6 -trijodo -1,3- benzendi- karboxyamid].5,5’-[(2 hydrozy-1,3-propandiyl)-bis-[imino (2-oxo- 2,1etand.iyl) acetylimino]] bis [[N,N’- bis-(2-hyd.roxyetyl) -2,4,6 -trijodo -1,3- benzendi- karboxyamid].5,5’-[(2 hydrozy-1,3-propandiyl) - bis- [imino (2- oxo2,1-etandiyl) acetylimino]] bis [[N,N’- bis-(1,3,4-trihydroxy-2-butyl)- 2, 4, 6 -trijodo -1,3- benzendi- karboxyamid].5,5’-((2,2 -bis (hydroxymetyl) - 1,3-propandiyl] - bis[imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N, N’-bis-(2- hydroxyetyl)- 2, 4, 6 -trijodo -1,3- benzendikarboxyamid].5,5’-[(2,2 -bis (hydroxymetyl) - 1,3-propandiyl] - bis[imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N, N’-b:i.s-(l,3 - dihydroxyizopropyl) - 2, 4, 6 -trijodo -1, 3benzendikarboxyamid] .5,5’-[(2,2 -bis (hydroxymetyl) [imino (2-OXO-2.1- etandiyl)- 1,3-propandiyl] - bisacetylimino]] bis [ [N, dihydroxypropyl)- 2,4, 6 -trijodo -1,3- benzendikarboxyamid].- 5,5’-[(2,2 -bis (hydroxymetyl)- 1,3-propandiyl] bis[imino (2-ΟΧΟ-2.1- erandiyl) acerylimino]] bis [[NN’-bis-(1,3,4 - trihydroxy-2-butyl)- 2, 4, 6 -trijodo -1,3- benzendikarboxyam.id ] .
- 6. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), v y z n a č u j ú c i sa- rým, že N,N’-1,3- propandiyl- bis(2-ch'loracetamid) vzorca (II)C1CH2OC-NH-CH2-X-CH2-NH-COCH2C1 (II) , kdeX je jedna zo skupín -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH90H) alebo -C(CH20H)2-, v ktorých sú hydroxy skupiny chránené vhodnou ochrannou skupinou, sa uvedie do reakcie priamo alebo viackrokovým spôsobom, s reaktívnym derivátom5-acetylamino-2,4,6-trijodo-izoftaldiamidu všeobecného vzor- ca I I IR (III)R a R^ môžu byť rovnaké alebo neárny alebo rozvetvený C^-C4 rôzne, sú H, C|-C4 alkyl, limono- alebo polyhydro.xyalkyl.R2 a R-j môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú jednou zo skupín vzorca -CH2CH20H, -CH?CH(OH)CH?OH, -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, -CH2(CH0H)4CH20H alebo -CH(CH20H)9,Z je ión alkalického kovu, apo odstránení ochrany hydroxy skupín sa získa príslušná zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa následovných postupov:a) zlúčenina vzorca (II) sa uvedie do reakcie v rozpúšťadle so zlúčeninou vzorca (III) v molárnom pomere v rozsahu od 1:2 do 1:2.5, potom sa ostávajúce ochranné skupiny hydrolyzuj ú v kyslom prostredí, aby sa získala priamo príslušná *» zlúčenina vzorca (I),b) zlúčenina vzorca (II) sa uvedie do reakcie v rozpúšťadle so zlúčeninou vzorca (III) v molárnom pomere v rozsahu od 1:1 do 1:0.5, aby sa získala zlúčenina vzorca (IV): (IV) kde R, R·^ R2, R3 , X sú vyššie opísané á daná zlúčenina (IV) potom reaguje v rozpúšťadle s ďalšou zlúčeninou vzorca (III) v molárnom pomere v rozsahu od 1:1 do 1:1,2, následne sa zostávajúce ochranné skupiny hydrolyzujú v kyslom prostredí aby sa získala príslušná zlúčenina vzorca (I).
- 7. Neionové kontrastné médiá X-lúčov, vyznačuj ú c e sa t ý m, že obsahujú ako opacitnú zložku aspoň jednu jodidovanú zlúčeninu podľa nárokov 1 až 5.
- 8. Kontrastné médium X-lúčov podľa nároku 7, vyznačujúc e s a t ý in, že obsahuje ako opacitnú zložku 5,5’-[(2-hydroxy - 1, 3-propandiyl] -. bis- [imino (2-oxo-2,l- etandiyl) acetylimino]] bis [[N,N ’-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6 -trijodo -1, 3- benzendikarboxyamid].
- 9. Kontrastné médium X-lúčov podľa nároku 7, vyznačuj úce s a tým, že obsahuje ako opacitnú zložku5,5 ’ - [ (2-hyd.roxy-1,3 - propand iyl ]- bis-[imino(2-oxo-2,1-etandiyl) acetylimino]] bis {[N, N’-bis- (2,3- dihydroxyizopropyl) - 2,4,6-trijodo-l, 3-benzendikarboxyamid].
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI913305A IT1252180B (it) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| PCT/EP1992/002770 WO1993012071A1 (en) | 1991-12-10 | 1992-12-01 | 5,5'-/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino/bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides), and contrast media containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK65894A3 true SK65894A3 (en) | 1994-12-07 |
Family
ID=11361297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK658-94A SK65894A3 (en) | 1991-12-10 | 1992-12-01 | 5,5'-{(1,3-propanediyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethanediyl) acetylamino]}bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides) and contrast media containing them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5464607A (sk) |
| EP (1) | EP0642492B1 (sk) |
| JP (1) | JPH07502031A (sk) |
| AT (1) | ATE142615T1 (sk) |
| AU (1) | AU3083692A (sk) |
| CZ (1) | CZ133994A3 (sk) |
| DE (1) | DE69213768T2 (sk) |
| IT (1) | IT1252180B (sk) |
| NO (1) | NO942028L (sk) |
| SK (1) | SK65894A3 (sk) |
| WO (1) | WO1993012071A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
| US7745142B2 (en) | 1997-09-15 | 2010-06-29 | Molecular Devices Corporation | Molecular modification assays |
| ATE430146T1 (de) | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
| CA2581639C (en) * | 2004-09-30 | 2016-07-26 | Molecular Devices Corporation | Luminescent lanthanide complexes |
| WO2007094680A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Ge Healhcare As | Contrast agents |
| CN105294472A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-02-03 | 浙江海洲制药有限公司 | 碘帕醇杂质c的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE315975B (sk) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2852094A1 (de) * | 1978-11-30 | 1980-06-12 | Schering Ag | Neue roentgenkontrastmittel |
| DK273280A (da) * | 1979-06-28 | 1980-12-29 | Schering Ag | Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| NO161368C (no) * | 1982-11-08 | 1989-08-09 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
-
1991
- 1991-12-10 IT ITMI913305A patent/IT1252180B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-01 JP JP5510558A patent/JPH07502031A/ja active Pending
- 1992-12-01 EP EP92924632A patent/EP0642492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 US US08/244,598 patent/US5464607A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 AT AT92924632T patent/ATE142615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 SK SK658-94A patent/SK65894A3/sk unknown
- 1992-12-01 CZ CZ941339A patent/CZ133994A3/cs unknown
- 1992-12-01 AU AU30836/92A patent/AU3083692A/en not_active Abandoned
- 1992-12-01 WO PCT/EP1992/002770 patent/WO1993012071A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-01 DE DE69213768T patent/DE69213768T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-01 NO NO942028A patent/NO942028L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0642492A1 (en) | 1995-03-15 |
| ITMI913305A1 (it) | 1993-06-10 |
| EP0642492B1 (en) | 1996-09-11 |
| US5464607A (en) | 1995-11-07 |
| DE69213768T2 (de) | 1997-01-23 |
| NO942028D0 (no) | 1994-06-01 |
| DE69213768D1 (de) | 1996-10-17 |
| NO942028L (no) | 1994-08-05 |
| JPH07502031A (ja) | 1995-03-02 |
| IT1252180B (it) | 1995-06-05 |
| CZ133994A3 (en) | 1994-12-15 |
| ITMI913305A0 (it) | 1991-12-10 |
| ATE142615T1 (de) | 1996-09-15 |
| AU3083692A (en) | 1993-07-19 |
| WO1993012071A1 (en) | 1993-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101555457B1 (ko) | 조영제 | |
| IE66460B1 (en) | 1,3-bis-[3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino]-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes their methods of preparation and X-ray contrast media containing them | |
| IE62460B1 (en) | New dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| EP0782564A1 (en) | Iodinated x-ray contrast media | |
| EP0558395B1 (fr) | Composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| CS214834B2 (en) | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| SK65894A3 (en) | 5,5'-{(1,3-propanediyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethanediyl) acetylamino]}bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides) and contrast media containing them | |
| CZ277984B6 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| EP0437144B1 (fr) | Composés non ioniques iodés, leur procédé de préparation et produits de contraste en contenant | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
| WO1995026331A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen | |
| US5663413A (en) | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use | |
| EP2203189A1 (en) | Contrast agents | |
| EP2129664A1 (en) | Trisubstituted triazamacrocycli c compounds and their use as contrast agents | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them | |
| GB2142009A (en) | N,n,n',n'-tetra (hydroxyethyl)-5-acetylamino-2,4,6-triidoisophthaloyldiglycinamide |