CZ133994A3 - Symmetrical and asymmetrical derivatives of 5,5' -/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino)/-bis(2,4,6-triiodo-1,3 -benzenedicarboxyamides), process of their preparation and contrast media containing thereof - Google Patents
Symmetrical and asymmetrical derivatives of 5,5' -/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino)/-bis(2,4,6-triiodo-1,3 -benzenedicarboxyamides), process of their preparation and contrast media containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ133994A3 CZ133994A3 CZ941339A CZ133994A CZ133994A3 CZ 133994 A3 CZ133994 A3 CZ 133994A3 CZ 941339 A CZ941339 A CZ 941339A CZ 133994 A CZ133994 A CZ 133994A CZ 133994 A3 CZ133994 A3 CZ 133994A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- propanediyl
- formula
- acetylimino
- ethanediyl
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 125000003713 acetylimino group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N=[*] 0.000 title claims description 26
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- FMDCDUHXMIJDPN-UHFFFAOYSA-N IC1=C(C(=CC(=C1CC(=O)N)I)I)CC(=O)N Chemical class IC1=C(C(=CC(=C1CC(=O)N)I)I)CC(=O)N FMDCDUHXMIJDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- -1 2-oxo-2,1-ethanediyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- VNPHYBXISGDJBH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-[(2-chloroacetyl)amino]propyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCCCNC(=O)CCl VNPHYBXISGDJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- OVIWEMMMWRKKNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-[(2-chloroacetyl)amino]-2-hydroxypropyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC(O)CNC(=O)CCl OVIWEMMMWRKKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYGGDKPPAGGKNN-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I HYGGDKPPAGGKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,3-diol Chemical compound NC(O)CCO DOGCTUGYGZGSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHGEDGIBOXCFG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(CC(N)=O)=C1 NUHGEDGIBOXCFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEUZYLASRXJPKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-acetamido-5-[2-(1,3-dihydroxypropylamino)-2-oxoethyl]-2,4,6-triiodophenyl]-N-(1,3-dihydroxypropyl)acetamide Chemical compound OC(CCO)NC(=O)CC1=C(C(=C(C(=C1I)NC(C)=O)I)CC(=O)NC(CCO)O)I OEUZYLASRXJPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSYJHLUCBSMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-[(2-chloroacetyl)amino]-2-(oxan-2-yloxy)propyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC(CNC(=O)CCl)OC1CCCCO1 BVSYJHLUCBSMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(N)C(O)CO PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQXZNEKYWBKYMQ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=C(C(C(C(=C1I)CC(=O)NC(C)(C)O)I)(CC(=O)N)O)I Chemical compound CC(=O)NC1=C(C(C(C(=C1I)CC(=O)NC(C)(C)O)I)(CC(=O)N)O)I RQXZNEKYWBKYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002611 ionic contrast media Substances 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical class [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
Description
Symetrické a asymetrické deriváty 5,5'-{(l,3-propandiyl)'BIs[ imino ( 2-oxo-2 , l-ethandiyl)acetylimino ]} bis ( 2,4,6-tri jodo1,3-benzendikarboxyamidu), způsob jejich přípravy a kontrastní media, která je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká symetrických a asymetrických sloučenin se systematickým názvem 5,5'- {(i,3-propandiyl) bis [imino(2-σχο-2,1-ethandiyl)acetylimino ]} bis (2,4,6-trijodo-1,3 -benzendikarboxyamid), používaných v kontrastních mediích X-paprsků jako zastiňující složka bránící průstupu záření.
Dosavadní stav techniky
Složení výše uvedených látek znázorňuje obecný vzorec (I)
kde:
R,R',Rl,R]ý, které jsou shodné nebo odlišné, představují vodíkový atom, ci“C4 alkyl, lineární či větvený mono- nebo polyhydroxyalkyl,
R2 ,r2''R3'r3'' ^ter® jsou shodné nebo odlišné, představuji jednu ze skupin o vzorci -CH2CH2OH,
-CH2CH (OH) CH2OH, -CH( CH2OH) CH (OH) CH2OH,
-CH2(CHOH)4CH2OH, nebo -CH(CH2OH)2, představuje jednu ze skupin
-CH(OH)-,
-CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)- nebo -C(CH2OH)2-,
Vynález zahrnuje také enantiomery, diastereoisomery a a rotamery těchto látek.
Dále se zabývá způsobem přípravy těchto neiontových sloučenin a rovněž kontrastními medii X-paprsků, která je obsahují jako zastiňující složku.
Ze sloučenin o vzorci (I) se dává přednost těm, kde jsou R, R', Rlř R-j/ tvořeny atomem vodíku nebo methylovou skupinou a X představuje -CH(OH)- nebo -C(CH2OH)2-. Zvláště se pak dává přednost sloučeninám, kde R, R' , Rj a R-^' jsou tvořeny vodíkovým atomem a X je -CH(OH)-.
Sloučeniny vzorce (I) patří do třídy neiontových kontrastních medií používaných v rentgenové diagnostice, kde stále více nahrazují do nedávná široce užívané soli derivátů 2,4,6-trijodobenzoové kyseliny, neboť jsou organismem lépe tolerované a mají minimální sklon vyvolávat vedlejší účinky. Díky odstranění iontového charakteru mají neiontové roztoky, ve srovnání s iontovými látkami, stejný obsah jodu a nižší osmotický tlak, a tím nižší osmolalitu. Proto například při angiografii působí méně bolestivě a menší endoťeliální poškození. Při subarachnoidální aplikaci, používané při myelografii nebo cysternografii,< dochází jen velmi zřídka k vyvolání arachnoiditis nebo epileptických příhod, častých při používání iontových kontrastních medií.
I přes významné fyzikální a farmakologické vlastnosti jsou však neiontová kontrastní media, obsahující většinou monocyklické aromatické jádro, jodované ve třech polohách, ve vyšších dávkách a v koncentracích nezbytných ke specifickým vyšetřením příliš hypertonická. Tato skutečnost podnítila vývoj dimerních sloučenin se šesti jodovými atomy, jejichž osmolalita je ve shodě s koncentrací jodu dále snížena. Koncentrované roztoky těchto látek jsou však často příliš viskózni. Navíc mnohé z nich, jakkoli teoreticky slibné, nejsou dostatečně rozpustné.
Výzkum se proto obrátil k novým dimerním sloučeninám se šesti jodovými atomy, které vykazují vysokou rozpustnost, nízkou viskozitu a osmolalitu, minimální vedlejší Účinky (bolest, zvýšení teploty, nevolnost, snížení tlaku, cévní poškození) a jsou dobře přijímány intravenosně, intracerebrálně a intracysternálně.
Zejména lékaři potřebují nová kontrastní media, využitelná například při urografii, angiografii, kardioangiografii, flebografii, myelografii, cysternografii, lymfografii, intersalpingografii, broncho a gastrografii a při vizualizaci artrikulárních dutin.
Podstata vynálezu
Látky, předkládané tímtovynálezem, jsou obecně dobře rozpustné ve vodě; v některých případech jejich rozpustnost převyšuje množství 100 g látky ve 100 ml roztoku při 30’C.
Roztoky těchto, látek dále vykazují nízkou osmolaritu, překvapivě však bez současného nárůstu viskozity.
Jedna z látek, jimž je dávána v tomto vynálezu přednost, 5,5'-{(2-hydroxy-1,3-propandiyl) bis [imino(2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]}bis [Ν,N'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo-l,3-benzendikarboxyamid], vytváří při 30° C stabilní vodné roztoky, které obsahují více než 100 g látky ve 100 ml roztoku, jak je znázorněno v tabulce 1. Ta rovněž ukazuje dobré hodnoty osmolality a viskozity, naměřené v roztocích uvedené látky.
Tabulka 1 - Fyzikálně-chemické vlastnosti látky podle vzorce (I): 5,5'-{(2-hydroxy-l,3-propandiyl)bis [imino(2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]} bis[N,N'-bis( 2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo-l, 3-benzendikarboxyamidu]
| Rozpustnost v H20 při 30°C: >100 g ve 100 ml | |||
| Osmolal i t a a | |||
| konc. j odu osmolalita (osmol/kg H20) | 200 mg I/ml 0,17 | 300 mgl /ml 0,25 | 400 mgl/ml 0,72 |
| Viskozita při 20’C b^ | |||
| konc. j odu viskozita (mPa.s) | 200 mg I/ml 5,7 | 300 mgl /ml 24 | 400 mgl/ml 112 |
| Viskozita při 37’C b) | |||
| konc. jodu viskozita. (mPa.s) | 200 mg I/ml 3,4 | 300 mgl /ml 12 | 400 mgl/ml 41 |
a) Měřeno osmometrem Wescor , mod. 5500, který pracuje na principu tlaku par, kalibrovaným vodným roztokem NaCl.
b) Měřeno za použití ROTOVISCO(R) RVIOO-CVIOO-LVIOO, se senzorem ZB15.
Způsob přípravy 5,5'- {( 2-hydroxy-l,3-propandiyl)bis[imino (2-oxo-2,1-ethandiyl) acetylimino]}bis(2,4,6-trijodo1,3-benzendikarboxyamidů) podle vzorce (I) se vyznačuje tím, že N,N'-l,3-propandiyl-bis(2-chloroacětamid) podle vzorce (II) C1CH2OC-NH-CH2-X-CH2-NH-COCH2C1 kde X představuje jednu ze skupin -CH(OK)-, -CH(CK2OE)-, -C(OH) (CH2OH)-, nebo -C(CH2OH)2-, v- kterých bvlv hydroxylové skupiny chráněny příslušnou ochranou skuoinou, reaguje, buď přímo nebo v několika stupních, s reaktivním derivátem 5-acetylamino-2,4, β-trijodoiscf taldiamidu, kcerý má obecný vzorec (III): p
kde:
R a Rlř které jsou shodné nebo odlišné, představují vodíkový atom, C]_-C4 alkyl, lineární či větvený C-[_-C4 mono- nebo polyhydroxyalkyl,
R2 a R-j, které jsou shodné nebo odlišné, představují jednu ze skupin o, vzorci -CH2CH2OH, -CH2CH(OH) CH2OH,
- CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, - CH2 (CHOH)4CH2OH, nebo -CH(CH2OH)2,
Z je ion alkalického kovu, především Na+ nebo K+, a po odstranění ochrany hydroxylových skupin je získána sloučenina obecně Odpovídající vzorci (I) způsobem podle jednoho z postupů, jimž se dává přednost:
a) sloučenina podle vzorce (II) reaguje v prostředí rozpouštědla s látkou podle vzorce (III) v molárním poměru v rozmezí mezi 1:2 a 1:2,5; poté jsou zbývající ochranné skupiny hydrolysovány v kyselém prostředí, aby byla přímo získána sloučenina odpovídající vzorci (I),
b) sloučenina podle vzorce (II) reaguje v prostředí rozpouštědla s látkou podle vzórce (III) v molárním poměru v rozmezí mezi 1:1 a 1:0,5 za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV)
kde R, R1( R2, R3 a X odpovídají dříve popsaným skupinám. Tato sloučenina (IV) poté v prostředí rozpouštědla reaguje s látkou, odpovídající vzorci (III) v molárním poměru ležícím v rozmezí mezi 1:1 a 1:1,2. Po hydrolyse chránících skupin v kyselém prostředí vzniká sloučenina, odpovídající vzorci (I).
Přímou reakcí sloučeniny (II) s látkou (III) podle postupu synthesy a) je získán symetrický produkt se dvěma identickými jodovanými aromatickými zbytky.
Několika stupňovou reakcí, probíhající podle postupu synthesy b) vzniká asymetrický produkt se dvěma odlišnými jodovanými aromatickými zbytky.
Reakční meziprodukt (II) je společný oběma zmíněným postupům synthesy a je běžně připravován reakcí 1,3-diaminopropylového derivátu s obecným vzorcem (V) nh2-ch2-x-ch2-nh2 (V), kde X odpovídá dříve popsaným skupinám, s methyl nebo ethylchloracetátem v přednostně alkoholickém rozpouštědle a za následné ochrany hydroxylových skupin příslušnými chránícími skupinami.
Přednost je dávána takovým sloučeninám podle vzorce (V), kde X představuje zbytky -CH(OH)- a -C(CH2OH)2-.
Hydroxylové skupiny u sloučenin podle vzorce (V) mohou být s výhodou chráněny reakcí těchto sloučenin s 3, 4-dihydro-2H-pyranem v aprotickém organickém rozpouštědle za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým je například pyridin-p-toluensulfonát (PPTS).
Isoftaldiamidy podle vzorce (III) jsou s výhodou získávány reakcí dichloridu 5-acetylamino-2,4,6-trijodoisoftalové kyseliny s následujícími hydroxyalkylaminy: 2-hydroxyethylaminem, 1,3 - dihydroxypropylaminem (serinol), 2,3-dihydroxypropylaminem (isoserinol), 2-amino-l,3,4-butantriolem nebo N-methylglukaminem podle známého procesu synthesy, který je popsán např. patentem US 4001323 a patentem EP 26281.
Reakce, při níž dochází ke kondenzaci sloučeniny podle vzorce (II) s reaktivními deriváty isoftaldiamidu podle vzorce (III), probíhá s výhodou v prostředí inertního organického rozpouštědla. Dimethylformamidu (DMF) se dává zvláštní přednost v případě většiny látek, popsaných tímto vynálezem. Teplota se pohybuje od laboratorní až po teplotu varu rozpouštědla, nejlépe mezi 20 a 60eC. Konečná hydrolysa skupin chránících hydroxyly se přednostně provádí při laboratorní teplotě ve vodném roztoku, který je okyselen na hodnotu pH od 1 do 3, nejlépe na pH 2.
Sloučeniny, předkládané tímto vynálezem, mohou být používány jako zastiňující činidla v neiontových kontrastních mediích při rentgenové (X-paprskové) analyse.
Pro použití je lze stabilisovat farmakologicky vhodným nosičem, kterým mohou být například látky, použitelné k enterálnímu i parenterální mu podání.
Příkladem vhodných nosičů jsou sterilní pufrované vodné roztoky, které obsahuji tromethamin; fosfátové, citrátové, nebo bikarbonátové ionty, iontově vyvážené roztoky s fysiologicky přijatelnými anionty a kationty jako Cl^“\ HCO3^“\ Ca^2+\ Na^+), a Mg^2+^. Roztoky kontrastních medií podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat malé množství fysiologicky přijatelného chelatačního činidla, jako sodnou sůl EDTA a soli vápníku v rozmezí koncentrací 0,05 a 2,0 mM/Ι, nebo heparin v dávce od 5 do 500 jednotek ve 100 ml roztoku, případně jiné vhodné protisrážlivě působící činidlo. Hypotonické roztoky kontrastních medií podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny na isotonické přídavkem přesného množství Merlisova roztoku (podle Am. J. Physiol. sv. 131, str. 67-72, 1940). Vhodná koncentrace jodu by se v uvedeném kontrastním mediu měla pohybovat, podle typu použití, mezi 140 a 500 mgl/ml při dávkování 10-300 ml.
Následující příklady dokládají základní rysy předkládaného vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
5,5 · -{(2-hydroxy-l, 3-propandiyl)bis [ imino-(2-oxo-2,1 ethandiyl)acetylimino]} bis (Ν,Ν'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo-l,3-benzendikarboxyamid].
a) 2-hydroxy-N,N'-1,3-propandiyl-bis(2-chloracetamid).
Roztok methylchloracetátu (47g, 0,433 mol) ve 100 ml CH3OH je v tříhrdlé lahvi o obsahu 500 ml, doplněné míchadlem, teploměrem a Ventilem pro chlorid vápenatý udržován při teplotě mezi 0 a 5’C.
Do této směsi je po kapkách a za míchání přidáván během tří hodin a při teplotě mezi 0 a 5 °C roztok 1,3-diamino-2-hydroxypropanu (18 g, 0,2 mol) (podle Beil. 4H290, Ε II 739, Ε IV 1694) V 50 ml CH3OH.
Poté je teplota zvýšena na 20-25’C a směs je míchána přes noc. Po zkončení reakce je dosaženo neutrální hodnoty pH a vzniku bílé sraženiny, která je zfiltrována, promyta CH3OH a vysušena ve vakuu se ziskem 37 g surového 2-hydroxy-N,N'-l,3-propandiyl-bis(2-chloracetamidu). Krystalizaci z 96% EtOH se získá 30 g čistého produktu.
Výtěžek: 61,7% bod tání: 115°C
Analysa prvků (%)
| C | H | Cl | N | |
| Výpočet: | 34,59 | 4,98 | 29,17 | 11.52 |
| Naměřeno: | 34,45 | 4,95 | 28,54 | 11.26 |
| IR, XH a | 13C-NMR | spektra | se shodují | se strukturami |
měřených' látek.
b) 2—[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- N,N'-l,3-propandiylbis(2-chloroacetamid).
Do suspenze 2-hydroxy-N, N'-1,3-propandiyl-bis( 2-chloracetamidu) (12,16 g; 0,050 mol) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (6,31 g; 0,075 mol) ve 350 ml CH2C12 se po částech a za stálého míchání při teplotě 5’C přidá 1,25 g pyridin-p-toluensulfonátu, PPTS (0,005 mol). Po 30 minutách je teplota zvýšena na 20-25Ό a míchání pokračuje dalších 72 hodin. Poté je roztok promyt 20% vodným roztokem NaCl (2 x 100 ml), sušen pomocí Na2SO2 a ve vakuu odpařen do sucha. Odparek je ponechán ztuhnout v n-hexanu a po filtraci vzniká krystalisací z EtOH (115 ml) 14,1 g 2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-N,Ν'-1,3-propanediy 1-bis (2-chloroacetamidu).
| Výtěžek: | 86% | bod tání: 100’C | ||
| Analysa prvků (%) | ||||
| C | H | Cl | N | |
| Výpočet: | 44,05 | 6,16 | 21,67 | 8,56 |
| Naměřeno: | 44,16 | 6,20 | 20,70 | 8,53 |
| IR, 3Η a | 13c-nmr | spektra | se shodují | se strukturami |
| měřených | látek. |
c) N,N'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-5-acetylamino-2,4,6-trij odo-1,3-benzendikarboxyamid.
Ve tříhrdlé lahvi o obsahu 500 ml se rozpustí 13,6 g (0,15 mol) l-amino-2,3-dihydroxypropanu ve 100 ml dime thylacetamidu, DMAC. Teplota je snížena na +3 až +5”C. Poté se po kapkách, během 1 hodiny a za míchání, přidá roztok 19,1 g (0.03 mol) dichloridu 5-acetylamino -2,4,6- trijodoisoftalové kyseliny (připraveného podle popisu synthesy v patentu US 4001323 a v patentu EP 26281) V 60 ml DMAC.
Teplota je zvýšena na 20 až 25’C a o 3 hodiny později se odpařením rozpouštědla získá olejovitý zbytek, který je rozpuštěn vodou a míchán, dokud se nepromění v pevnou bílou látku.
Po filtraci je produkt suspendován ve 150 ml CH3OH a po 2 hodiny se udržuje ' ve varu. Po ochlazení je vykrystalizovaná pevná látka zfiltrována a jejím vysušením se získá 14,9 g N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-acetylamino-2,4,6-trij odo-1,3-benzendikarboxyamidu.
Výtěžek: 66,5% bod tání: 292-295°C (dec)
d) 5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino(2-oxo-2,l-ethandiyl) acetylimino]} bis [Ν,Ν'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -2 ,4,6-trijodo-l,3-benzendikarboxyamid] .
9,13 g (0,012 mol) Ν, Ν'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-5-acetylamino -2,4,6 - trijodo-l,3-benzendikarboxyamidu, získaného podstupem c) , je při 40° C, za stálého míchání a v inertní atmosféře (N2), suspendováno ve 130 ml DMF. K této suspenzi se pomalu, po kapkách přidá 12,2 ml (0,012 mol) 1M roztoku CHgONa v CH30H. Hned po vzniku čistého roztoku se alkoholové rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a přidají se 2 g (0,006 mol) 2 -[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] - N,N'- 1,3 - propandiyl - bis(2-chloroacetamidu), získaného podle postupu b). Tato směs se nechá reagovat při teplotě 40*C a za stálého míchání 17 hodin, poté je rozpouštědlo vakuově odpařeno a olejovitý zbytek je opakovaně vysoušen a rozpouštěn v CH2C12 až. do úplného odstranění zbylého rozpouštědla. Získaná pevná látka se rozpustí v 75 ml H20. pH roztoku se upraví pomocí IN HCl na hodnotu 2, která je-udržována 20 hodin beze změny při laboratorní teplotě, dokud nedojde k úplné hydrolyse tetrahydropyranylových chránících skupin.
Konečně je vodný roztok zfiltrován přes 20 ml AmberlituÍR) IR 120 a přes 50 ml Ir(r) 400. Eluát získaný průchodem roztoku iontoměničem je koncentrován na přibližně 100 ml a po 30 minutách kontaktu s Amberlitem^R^XAD-2 je dále koncentrován až k vysušení. Tento zbytek (7,18 g) je chromatografován za použití 50 ml silikagelu 60F firmy Merck (velikost zesítění 230-400).
Eluční směs: CH2C12/CH3OH v poměru 3/1 až 0/1 (v/v).
Získaný produkt (5,46 g) je dvakrát rekrystalizován z roztoku CH3OH/EtOH, čímž vznikne 3,95 g sloučeniny 5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino(2-oxo-2,1-ethandiyl) acetylimino]} bis [Ν,Ν'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo-l,3-benzendikarboxyamid].
Výtěžek: 86%
Analysa prvků (%)
C
Výpočet: 28,15
Naměřeno: 28,32
Příklad 2
H
3,03
3,03
I
45,75
45,72
N
6,73
6,56
5,5'- {(2-hydroxy-1,3-propandiyl)bis [imino(2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]} bis [Ν,Ν'-bis (1,3-dihydroxyisopropyl )-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
a) N,N'- bis(l,3-dihydroxypropyl)-5-acetylamino-2,4,6-trijodo-l, 3-benzendikarboxyamid.
Podle postupu, popsaného v Příkladu 1 c), reaguje 4,53 g (0.05 mol) l-hydroxymethyl-2-hydroxyethylaminu ve 40 ml DMAC s 6,36 g (0,01 mol) dichloridu kyseliny
5-acetylamino-2,4,6-trijodoisoftalové, přítomným v 50 ml DMAC, čímž vzniká 4,5 g sloučeniny N,N'-bis(l,3-dihydroxyisopropyl)-5-acetylamino - 2,4,6 - trijodo -1,3-benzendikarboxyamid, která je testována pomocí a 13C-NMR spektroskopie a poté používána bez dalšího čištění.
b) 5,5'- ((2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,1 -ethandiyl) acetylimino]} bis [Ν,Ν'-bis (1,3-dihydroxyisopropyl)-2,4,6-trijodo-l,3-benzendikarboxyamid].
Podle postupu, popsaného v Příkladu 1 d), reaguje látka Ν,Ν'-bis (1,3-dihydroxyisopropyl)-5-acetylamino- 2,4,6trijodo - 1,3-benzendikarboxyamid v množství 4,2 g (0,0056 mol), suspendovaná v 50 ml DMF, s 5,6 ml (0,0056 mol) 1M roztoku CH3ONa v CH3OH. Vzniklá sodná sůl amidu poté reaguje s 1 g (0,003 mol) sloučeniny 2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]- Ν,Ν'-1,3-propanediylbis(2-chloroacetamid) k získání žádaného kondenzačního produktu, který po hydrolyse chránících skupin a následném vyčištění představuje 1,26 g látky 5,5'{(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino(2-oxo-2,l-ethandiylJacetylimino] }bis[Ν,Ν'-bis(1,3-dihydroxyisopropyl)-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
Výtěžek: 25,2%
Analysa prvků (%)
Výpočet: 28,15
Naměřeno: 28,01
Η I N
3,03 45,75 6,73
3,18 45,50 6,50 (H2O:1,72%)
Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:
5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]} bis [Ν,Ν'-bis (2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodo-l,3-benzendikarboxyamid].
5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]) bis [N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)-2,4,6-trijodo-l, 3-benzendikarboxyamid].
5,5'{[2,2-bis (hydroxymethyl )-l, 3-propandiyl] bis [imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino] }bis[N,N'-bis(2-hydroxyethyl )-2,4,6-trijodo-l, 3-benzendikarboxyamid].
5,5'{[ 2,2-bis (hydroxymethyl)-1,3-propandiyl ] bis [imino (2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]}bis [N,N'-bis(l,3-dihydroxyisopropyl)-2,4,6-trijodo - 1,3 -benzendikarboxyamid].
5,51{[2,2-bis(hydroxymethyl)-l,3-propandiyl] bis [imino (2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]}bis [N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo - 1,3-benzendikarboxyamid]
5,5’{[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-propandiyl] bis . [imino (2—oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]} bis [N,NZ- bis(l,3,4 -trihydroxy-2-butyl) -2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxy amid].
Claims (9)
1. Symetrické a asymetrické deriváty 5,5'- {(1,3-propandiyl-bis[imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino] }bis( 2,4,6-trijodo-l, 3-benzendikarboxyamidu) podle obecného vzorce (I) (I) kde:
R,R',R]_,R^', · které jsou shodné nebo odlišné, představují vodíkový atom, ci“c4~' alkyl, lineární či větvený C^-C^ mono- nebo polyhydroxyalkyl, r2 ,r2 ' 'R3 'R3 ''· Reteré jsou shodné nebo odlišné, představují jednu ze skupin o vzorci -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, \ -CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH,
-CH2(CHOH)4CH2OH, nebo -CH(CH2OH)2,
X představuje jednu ze skupin -CH(OH)-,
-CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)- nebo -C(CH2OH)2“, a rovněž o enantiomery, diastereoisomery anebo rotamery těchto látek.
2. Symetrické a asymetrické deriváty podle nároku 1, kde zbytky R, R', R1# R^* představují vodíkový atom a X 'i- -i U Ji-· · ó. i '«IK.
- 16 označuje skupinu -CH(OH)-.
3. Symetrické a asymetrické deriváty podle nároku 1, kde zbytky R, R', Rx, R]_' představují vodíkový atom a X označuje skupinu -C(CH2OH)2-.
4. Symetrické a asymetrické deriváty podle nároku 1, kde zbytky R, R' , Rlz R-^' představují vodíkový atom, zbytky R2, R2', R3, R3' představují skupinu o vzorci -CH(CH2OH)2 anebo -CH2CH(OH)CH2OH a X skupinu -CH(OH)-.
5. Symetrické a asymetrické deriváty podle nároků 1 až 4, které jsou zvoleny z následujících látek:
5,5'- ((2-hydroxy-l,3-propandiyl)bis [imino (2-oxo~2,l-ethandiyl) acetylimino]} bis [Ν,Ν'-bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl)bis [imino (2-oxo-2,1-ethandiyl) acetylimino)} bis [Ν,Ν'-bis (1,3-dihydroxyisopropyl)-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]} bis [Ν,Ν'-bis (2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]} bis [N,N'-bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl)-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
5,5'{[2,2-bis(hydrbxymethyl)-l,3-propandiyl] bis [imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino] }bis[N,N'-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
5,5'{[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-propandiyl] bis [imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]}bis [N,N'-bis(1,3-dihydroxyisopropyl)-2,4,6-trijodo - 1,3 -benzendikarboxy17 amid].
5,5'{[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-propandiyl ] bis [imino (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]}bis [Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo - 1,3-benzendikarboxyamid].
a
5,5'{[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,3-propandiyl] bis [imino * (2-oxo-2,l-ethandiyl)acetylimino]} bis [N,N'~ bis(l,3,4-trihydroxy-2-butyl) -2,4,6-trijodo-l, 3-benzendikarboxyamid].
6. Způsob přípravy sloučenin podle vzorce (I), vyznačující se tím, že N,N'-1,3-propandiyl-bis(2-chloroacetamid) podle vzorce (II)
C1CH2OC-NH-CH2-X-CH2-NH-COCH2C1 ( ii ) , kde X představuje jednu ze skupin -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -C(OH)(CH2OH)-, nebo -C(CH2OH)2-, ve kterých byly hydroxylové skupiny chráněny příslušnou ochranou skupinou, reaguje, bud přímo nebo v několika stupních, s reaktivním derivátem 5-acetylamino-2,4,6-trijodoisoftaldiamidu, který má obecný vzorec (III):
< fi kde:
R a R-p které jsou shodné nebo odlišné, představují vodíkový atom, C-]_-C4 alkyl, lineární či větvený C-^-C^ mono- nebo polyhydroxyalkyl,
R2 a R-j, které jsou shodné nebo odlišné, představují jednu ze skupin o vzorci -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH,
- CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH, - CH2(CHOH)4ČH2OH, nebo
Z je ion alkalického kovu, především Na+ nebo K , a po odstraněni ochrany hydroxylových skupin je získána sloučenina obecné odpovídající vzorci (Z) způsobem pcdle jednoho z postupů, jimž se dává přednost:
a) sloučenina podle vzorce (II) reaguje v proscředi rozpouštědla s látkou podle vzorce (III) v molárním poměru v rozmezí mezi 1:2 a 1:2,5; poté jsou zbývající ochranné skupiny hydrolysovány v kyselém prostředí, aby byla přímo získána sloučenina odpovídající vzorci (I),
b) sloučenina podle vzorce (II) reaguje v prostředí rozpouštědla s látkou podle vzorce (III) v molárním poměru v rozmezí mezi 1:1 a 1:0,5 za vzniku sloučeniny podle vzorce (IV) kde R, Rlř R2, R3 a X odpovídají dříve popsaným skupinám a tato sloučenina (IV) poté v prostředí rozpouštědla reaguje s látkou, odpovídající vzorci (III), v molárním poměru ležícím v rozmezí mezi 1:1 a 1:1,2, takže po hydrolyse chránících skupin v kyselém prostředí vzniká sloučenina, odpovídající vzorci (I).
7. Neiontová kontrastní media X-paprsků, vyznačující se tim, že obsahují jako zastiňující složku alespoň jednu jodovanou sloučeninu podle nároků 1 až
5.
8. Medium kontrastní vůči X-paprskům podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako zastiňující složku obsahuje 5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl) bis [imino (2-oxo-2, 1-ethandiyl)acetylimino] }bis[N,N' - bis( 2,3-dihydroxypropyl )-2,4,6-trij odo-1,3-benzendikarboxyamid ] .
9. Medium kontrastní vůči X-paprskům podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako zastiňující složku obsahuje 5,5'- {(2-hydroxy-l,3-propandiyl)bis [imino (2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino J }bis[N,N'-bis (1,3-dihydroxyisopropyl )-2,4,6-trijodo-1,3-benzendikarboxyamid].
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI913305A IT1252180B (it) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ133994A3 true CZ133994A3 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=11361297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941339A CZ133994A3 (en) | 1991-12-10 | 1992-12-01 | Symmetrical and asymmetrical derivatives of 5,5' -/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino)/-bis(2,4,6-triiodo-1,3 -benzenedicarboxyamides), process of their preparation and contrast media containing thereof |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5464607A (cs) |
| EP (1) | EP0642492B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07502031A (cs) |
| AT (1) | ATE142615T1 (cs) |
| AU (1) | AU3083692A (cs) |
| CZ (1) | CZ133994A3 (cs) |
| DE (1) | DE69213768T2 (cs) |
| IT (1) | IT1252180B (cs) |
| NO (1) | NO942028L (cs) |
| SK (1) | SK65894A3 (cs) |
| WO (1) | WO1993012071A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
| US7745142B2 (en) | 1997-09-15 | 2010-06-29 | Molecular Devices Corporation | Molecular modification assays |
| ATE430146T1 (de) | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
| CA2581639C (en) * | 2004-09-30 | 2016-07-26 | Molecular Devices Corporation | Luminescent lanthanide complexes |
| WO2007094680A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Ge Healhcare As | Contrast agents |
| CN105294472A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-02-03 | 浙江海洲制药有限公司 | 碘帕醇杂质c的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE315975B (cs) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2852094A1 (de) * | 1978-11-30 | 1980-06-12 | Schering Ag | Neue roentgenkontrastmittel |
| DK273280A (da) * | 1979-06-28 | 1980-12-29 | Schering Ag | Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| NO161368C (no) * | 1982-11-08 | 1989-08-09 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
-
1991
- 1991-12-10 IT ITMI913305A patent/IT1252180B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-01 JP JP5510558A patent/JPH07502031A/ja active Pending
- 1992-12-01 EP EP92924632A patent/EP0642492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-01 US US08/244,598 patent/US5464607A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-01 AT AT92924632T patent/ATE142615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-01 SK SK658-94A patent/SK65894A3/sk unknown
- 1992-12-01 CZ CZ941339A patent/CZ133994A3/cs unknown
- 1992-12-01 AU AU30836/92A patent/AU3083692A/en not_active Abandoned
- 1992-12-01 WO PCT/EP1992/002770 patent/WO1993012071A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-01 DE DE69213768T patent/DE69213768T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-01 NO NO942028A patent/NO942028L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0642492A1 (en) | 1995-03-15 |
| ITMI913305A1 (it) | 1993-06-10 |
| EP0642492B1 (en) | 1996-09-11 |
| US5464607A (en) | 1995-11-07 |
| DE69213768T2 (de) | 1997-01-23 |
| NO942028D0 (no) | 1994-06-01 |
| DE69213768D1 (de) | 1996-10-17 |
| NO942028L (no) | 1994-08-05 |
| JPH07502031A (ja) | 1995-03-02 |
| IT1252180B (it) | 1995-06-05 |
| ITMI913305A0 (it) | 1991-12-10 |
| ATE142615T1 (de) | 1996-09-15 |
| AU3083692A (en) | 1993-07-19 |
| SK65894A3 (en) | 1994-12-07 |
| WO1993012071A1 (en) | 1993-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008273037B2 (en) | Contrast agents | |
| CA1154769A (en) | Morpholino compounds | |
| US4426371A (en) | Novel N-hydroxyalkylated dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), as X-ray contrast media | |
| EP0557345B1 (en) | 1,3-bis- 3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino]-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes, their methods of preparation and x-ray contrast media containing them | |
| IE882808L (en) | New dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them | |
| JPH08512297A (ja) | ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物 | |
| CZ133994A3 (en) | Symmetrical and asymmetrical derivatives of 5,5' -/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino)/-bis(2,4,6-triiodo-1,3 -benzenedicarboxyamides), process of their preparation and contrast media containing thereof | |
| EP0835140B1 (fr) | Complexes metalliques de polyaminoacides et leur utilisation en imagerie diagnostique | |
| AU2011231721B2 (en) | Preparation of stabilised X-ray diagnostic composition | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| US3937733A (en) | Salts of iodomethanesulfonic acid with organic bases | |
| IE64759B1 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis (3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| JPH01102055A (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸の０−アルカノイル誘導体 | |
| JPH02290896A (ja) | 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 | |
| EP0437144B1 (fr) | Composés non ioniques iodés, leur procédé de préparation et produits de contraste en contenant | |
| US5616312A (en) | Thiol ligands and complexes for X-ray imaging | |
| EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
| DE69709700T2 (de) | Kontrastmittel | |
| DE19740403C2 (de) | Neue Kontrastmittel | |
| EP0673922A1 (de) | Neue nicht ionische iodhaltige Dimeren als Kontrastmittel für Röntgenbilder, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
| ITMI942433A1 (it) | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |