JPH08500355A

JPH08500355A - 新規ポリヨウ素化化合物、その製法およびそれらを含有する造影剤

Info

Publication number: JPH08500355A
Application number: JP6505969A
Authority: JP
Inventors: ドゥガ−ツリーエン、マリセ; メイエル、ドミニク
Original assignee: ゲルベ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1992-08-25
Filing date: 1993-08-24
Publication date: 1996-01-16
Also published as: HUT70943A; FR2695125B1; FR2695125A1; NO950665D0; HU9500578D0; AU4964493A; ZA936188B; WO1994004488A1; IL106768A0; NO950665L; CA2142986A1; TR26907A; CN1090572A; FI950874A0; FI950874A; EP0656884A1; US5618977A; PL307587A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）で示される新規ポリヨウ素化化合物類、但し、Ｒ¹、Ｒ²は、同じかまたは異なっており、式（ａ）の基を示し、Ｒ₃およびＲ₄は、同じかまたは異なっており、式（ｂ）の基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、合計少なくとも１０のヒドロキシ基を含んで成るものである。本発明の化合物は、放射線撮影法において、コントラスト生成物として有用である。本発明は、また、該化合物および該化合物を含有するコントラスト生成物の製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規ポリヨウ素化化合物、その製法およびそれらを含有する造影剤本発明は、放射線撮影法用の造影剤として使用できる新規ポリヨウ素化化合物に関する。本発明は、また、これらの化合物の製法およびこれらを含有する造影剤に関する。式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに同一かまたは異なって、式：の基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに同一かまたは異なって、式の基を表し、ここで、Ｒ₅とＲ₆、およびＲ₇とＲ₈は、互いに同一かまたは異なって、水素原子、直鎖状または分枝状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキルを表すが、所望により更に１またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、特に、メトキシまたはエトキシ、直鎖状または分枝状（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは直鎖状または分枝状（Ｃ₁−Ｃ₆ ）ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルを含有しており、該置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は計少なくとも１０のヒドロキシルを含んでなるものである、で示されるポリヨウ素化化合物類である。を表し、Ｒ₃およびＲ₄が、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨＯＨ-ＣＨ₃ を表す（化合物番号１２）、ような化合物類である。本発明の式（Ｉ）の化合物類は、アルキル化および／またはアシル化反応により製造できる。本発明の式（Ｉ）の化合物類は、特に、下記段階を含んで成る製法により製造できる：ａ）式（II）および（III）のベンゼン誘導体：Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、Ｒ’₁およびＲ’₂は、−ＣＯ₂Ｒを表し、ここでＲは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって、Ｒ’₃およびＲ’₄は、−ＮＯ₂ を表す、をカップリングさせて、式（IV）：式中、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃およびＲ’₄は、上記定義のとおりである、の化合物を生成し；Ｒ₅およびＲ₆は、上記定義のとおりである、でアミド化し；ｃ）ニトロ基をアミノ基に還元し；ｄ）常用の条件下でヨウ素化し；ｅ）所望により常用の保護基を用いてヒドロキシル基を保護し；ｆ）芳香族アミノ基を式Ｒ’₈−ＣＯＣｌ、Ｒ’₈は、上記定義、但しヒドロキシル基が常用の保護基を用いて保護されているＲ₈に相当する、の酸クロライドでアシル化し；そしてｇ）所望により、アミド基を式Ｚ−Ｒ₇、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される不安定な基であり、Ｒ₇は、上記定義のとおりである、の試薬でアルキル化し、そして保護したヒドロキシル基を脱保護するか、またはｈ）保護したヒドロキシル基を脱保護し、所望により、アミド基を式Ｚ−Ｒ₇ 、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される不安定な基であり、Ｒ₇は、上記定義のとおりである、の試薬でアルキル化する。段階ａ）の反応は、ウルマン法（Ｅ．ファンタ、ケミカル・レヴュー、６４巻、６１３頁、１９６４年）に従い、好ましくはキシレン、ニトロベンゼン、ニトロトルエン、ＤＭＦまたはピリジンなどの適切な溶媒中、銅などの金属触媒の存在下で起こる。段階ｃ）の反応は、パラジウム炭素またはラネーニッケル上水素による触媒的還元または化学的還元である。段階ｄ）のヨウ素化反応は、常用の条件下、例えば、０℃および１００℃の間の温度でＫＩ／エチルアミンの存在下で水性ＩＣｌまたはＩ₂を用いて起こる。段階ｆ）およびｇ）のアシル化およびアルキル化反応は、強塩基の存在下、常用の条件で行う。本発明の式（Ｉ）の化合物類は、また、下記段階を含んで成る製法によっても製造できる：ａ₁）上記の式（II）および（III）のベンゼン誘導体をカップリングさせて、上記式（IV）の化合物を得；ｂ₁）エステル基−ＣＯ₂Ｒをケン化して−ＣＯ₂Ｈを得；ｃ₁）常用の条件下で酸基を塩素化して−ＣＯＣｌを得；ｄ₁）−ＣＯＣｌを式Ｒ₅およびＲ₆は、上記定義のとおりである、のアミンでアミド化し；ｅ₁）ニトロ基をアミノ基に還元し；ｆ₁）常用の条件下でヨウ素化し；ｇ₁）所望により常用の保護基を用いて−ＯＨを保護し；ｈ₁）芳香族アミノ基を上記段階ｆ）で定義した式Ｒ’₈−ＣＯＣｌの酸クロライドでアシル化し；そしてｉ₁）所望により、アミド基を上記段階ｇ）で定義した式Ｚ−Ｒ₇の試薬でアルキル化し、そして−ＯＨを脱保護するか、またはｊ₁）−ＯＨを脱保護し、所望により、アミド基を上記段階ｈ）で定義した式Ｚ−Ｒ₇の試薬でアルキル化する。本発明の式（Ｉ）の化合物類は、また、下記段階を含んで成る製法によっても製造できる：ａ₂）式（II）および（III）のベンゼン誘導体：Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、Ｒ’₁およびＲ’₂は、−ＣＯ₂Ｒを表し、ここでＲは、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであって、Ｒ’₃およびＲ’₄は、ＮＯ₂を表す、をカップリングさせて、式（IV）：式中、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃およびＲ’₄は、上記定義のとおりである、の化合物を生成し；ｂ₂）ニトロ基をアミノ基に還元し；ｃ₂）常用の条件下でヨウ素化し、そしてｄ₂）ＣＯ₂ＲをＣＯＣｌに塩素化し、その後、ｅ₂）芳香族アミノ基を式Ｒ’₈ＣＯＣｌ、Ｒ’₈は、上記定義したＲ₈に相当する、の酸クロライドでアシル化するか、または、ｄ’₂）芳香族アミノ基を式Ｒ’₈ＣＯＣｌ、Ｒ’₈は、上記定義したＲ₈基を表しており、ヒドロキシル基は予め保護されている、の酸クロライドでアシル化し、その後、ｅ’₂）−ＣＯ₂Ｒを−ＣＯＣｌに塩素化し、そしてｆ₂）−ＣＯＣｌを式Ｒ₅およびＲ₆は、上記定義のとおりである、のアミンでアミド化する。その殆どが知られており、商業的に入手できる。更に、上記した、本発明に好ましい化合物類の製造に使用されるアミノアルコールは、下記方法において製造できる。ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、２３０１巻、１９６０年、バーカーＲ．等に記載されている方法に従い得られる２，４−エチリデン−Ｄ−エリトロース２ｇ（１３．７ミリモル）を３０℃で水１０cm³に溶解する。メチルアミン水溶液（４０％）１０cm³を０℃で滴下して加えた。室温まで戻した後、２時間撹拌を続ける。その後、溶液をパラジウム炭の存在下、室温で還元する。その後、触媒を濾過し、濾液を濃縮乾固する。エチルエーテル中で凝固後、標記生成物１．７ｇ,即ち収率７７％を得る。ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₃：８／３／２）Ｒｆ：０．７４ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ８／２）Ｒｆ：０．１７ ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ，ppm）２００ＭＨｚ９８．２（Ｃ−ＣＨ₃），８０．３（ＣＨ−Ｏ），７０．５（ＣＨ２−Ｏ），６３．４（ＣＨＯＨ），５３．１（ＣＨ₂−Ｎ），３６．５（ＮＨ−ＣＨ₃），２０．７（Ｃ−ＣＨ₃）ａ）で得られた生成物１．５ｇ（９．３ミリモル）を２ＮＨＣｌ２０cm³に溶解する。その溶液を５０℃で５分間撹拌する。濃縮し、Ｈ⁺樹脂に通して精製した後、溶液を蒸発乾固する。残渣をエチルエーテルに取る。濾過し、乾燥した後、標記生成物０．８ｇを得る（収率：６４％）。ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₃：８／３／２）Ｒｆ：０．１８ ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ，ppm）２００ＭＨｚ７４．５（ＣＨ−ＣＨ₂ ＯＨ），６９．６（ＣＨＯＨＣＨ₂），６３．３（ＣＨ₂ＯＨ），５４．７（ＣＨ₂ ），３６．１２（ＮＨＣＨ₃）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ；１５３（Ｍ＋Ｎ⁺Ｈ₄）；１３６（Ｍ＋Ｈ⁺）ベースピークこの化合物は、上記方法に従い製造する。２，４−エチリデン−Ｄ−エリトロース（６ｇ、４１ミリモル）の還元的アミノ化をエタノール（４０cm³）中アミノプロパンジオール（１．２当量）の存在下で行う。シリカカラムでのクロマトグラフィー後、標記生成物を収率７３％で得る。ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₃：８／３／２）Ｒｆ：０．７３ ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ，ppm）（２００ＭＨｚ）（９８，Ｃ−ＣＨ₃），（８０．２−８０．５，ＣＨ−Ｏ），（７０．２−７０．４，ＣＨ₂−Ｏ），（７０．３，ＣＨＯＨ），（６４．５−６４．６，ＣＨ₂−ＯＨ），（６２．２ −６３．１，ＣＨＯＨ），（５２．９−５３，ＣＨ₂），（５０．８−５１，ＣＨ₂），２０．５（ＣＨ₃）前段階で得られた生成物６ｇ（２９．８ミリモル）を５ＮＨＣｌ（５０cm³ ）で処理して脱保護する。反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。蒸発濃縮後、得られた残渣をＨ⁺樹脂で精製する。濃縮し、エチルエーテル中で凝固後、標記生成物２．６ｇを得る（収率５４．７％）。ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₃：８／３／２）Ｒｆ：０．３９ ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ，ppm）７４．３（ＣＨ−ＣＨ₂ＯＨ，ブタントリオール鎖），７０．３（ＣＨ−ＣＨ₂ ）×２，６４．５−６４．６（ＣＨ₂ＯＨ，ブタントリオール鎖），６３．３（ＣＨ₂ ＯＨ），５２．８（ＣＨ₂Ｎ）×２ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ⁺）ベースピーク，１７８（Ｍ＋Ｈ⁺−Ｈ₂Ｏ），１６０（Ｍ＋Ｈ⁺−２Ｈ₂Ｏ）１３６，１２２，１０９，９２メチルアミン（アミノアルコールＮｏ.１の製造）およびアミノプロパンジオール（アミノアルコールＮｏ.２の製造）の場合のように、エタノールアミンを同様の還元的アミノ化条件下で、２，４−エチリデン−Ｄ−エリトロースの存在下、標記生成物へと導く。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃ１₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：８／２／１）Ｒｆ：０．５６ ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ，ppm）９７．９（Ｃ−ＣＨ₃），８０．５（ＣＨ−Ｏ），７０．２（ＣＨ₂ＯＨ），６２．９（ＣＨＯＨ），６０．２（ＣＨ₂− Ｏ），５１．６（ＣＨ₂−Ｎ），５０．７（ＣＨ₂−Ｎ），２０．４（ＣＨ₃）ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ５５／３０／１０）Ｒｆ：０．２５ＴＬＣ（ジオキサン／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₃：８／３／２）Ｒｆ：０．４８ ¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（δ，ppm）７４．５（ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ），７０．２（ＣＨＯＨ−ＣＨ₂），６３．５（ＣＨ₂ＯＨＣＨ₂ＯＨ），６０．４（ＣＨ₂−ＣＨ₂ＯＨ），５２．５（ＣＨ₂−ＣＨＯＨ），５１．８（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）上記操作条件を採用し、かつ２，４−エチリデン−Ｄ−エリトロースと共にセリノール（serinol）を用いることにより、同様の方法で式：のアミノアルコールを製造する。ブテン−３，４−ジオールは、米国特許第４，６６１，６４６号記載の転位方法に従い、ブテン−１，４−ジオール（アルドリッチ・ストラスブルグ社から商業的に入手できる）から製造する。ブテン−３，４−ジオールのエポキシ化を米国特許第３，３５２，８９８号に記載の方法に従い実施して、３，４−エポキシ−１，２−ブタンジオールを導く。ベンジルアミン（０．５当量）によるジオールエポキシドの開裂により、ビス（２,３,４−トリヒドロキシブチルベンジルアミンを導く。パラジウム炭の存在下、水素での脱ベンジル化後、ビス（２,３,４−トリヒドロキシブチル）アミンを得る。本発明が、式（Ｉ）の化合物をラセミ混合物としてだけでなく、エナンチオマ一類、ジアステレオ異性体類、アトロポ異性体類、およびシン−アンチ、エンド −エキソおよびＥ−Ｚ異性体類などの立体異性体類をも包含していることは、不斉炭素原子の存在および／または、ヨウ素原子によりおよび／または式（Ｉ）の化合物類の置換基Ｒ₁ないしＲ₄により導かれる立体障害が原因で起こる回転制限から考えて明らかである。本発明の別の主題は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含んで成る造影剤類である。これらの造影剤類は、放射線医学の対象となるヒトおよび動物において有用である。本発明の造影剤類の好ましい製剤形態は、該化合物の水溶液から成る。本発明の一実施態様によると、この化合物は、リポソーム内にカプセル封入されている。一般に、水溶液は、１００ml当たり計５ないし１００ｇの化合物を含有しており、このような溶液の注射可能量は、一般に、１から１０００mlの間で可変である。溶液は、またナトリウム塩、特にクエン酸ナトリウム、ヘパリンおよびエチレンジアミンテトラ酢酸カルシウムジナトリウムなどの添加剤を含有することもできる。これらの組成物類は、ヨウ素化非イオン性造影剤類用に用いられるあらゆる常用ルートで投与できる。従って、これらを直腸的にまたは非経口的（静脈内ルート、動脈内、各種腔の混濁形成）に、そして特にクモ膜下空間に投与できる。本発明化合物類の製造実施例を下記する。実施例１３，３’−ビス［（２，３−ジヒドロキシ）プロピオニル］アミノ−５，５’ −ビス［Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−２,３,４−トリヒドロキシブチル］カルバモイル−２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨードビフェニル（化合物Ｎｏ. １）１）３−ヨード−５−ニトロ安息香酸の製造３−ニトロ安息香酸１２０ｇ（０．７２モル）をＨ₅ＩＯ₆１２２ｇ（０．５３モル）に加え、ヨウ素４００ｇ（１．５７モル）を１０℃で３０分間撹拌しながら２０％オレウム２７５０ml中に溶解した。室温で１２時間撹拌後、この溶液をゆっくりと氷中に注ぐ。生じた沈澱を濾過し、その後、２０％重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した後、水酸化ナトリウム溶液に溶解し、次いで、濾紙で濾過する。ＨＣｌで酸性化後、濾過および乾燥させた白色結晶１７０ｇを得る。２）３−ヨード−５−ニトロ安息香酸のメチルエステルの製造１）で得られた化合物１８０ｇ（０．６１４モル）でメタノール１８００mlおよび９８％Ｈ₂ＳＯ₄１０mlに溶解したものを、還流下で２４時間維持する。メタノールを３分の２まで蒸発させた後、得られた溶液を冷却し、沈澱してきたエステルを濾過する。生成物をエーテル２０００mlに溶解した後、エーテル相をＨ₂ Ｏ１０００mlで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、蒸発乾固させる。白色結晶１８１ｇを得る。３）５，５’−ジメトキシカルボニル−３，３’−ジニトロビフェニルの製造段階２）で得られた化合物８６ｇ（０．２８モル）を、２２０℃にする。銅８６ｇを加えた後、温度を徐々に２７０℃まで上げ、再び銅２０ｇを加える。混合物をこの温度で１時間維持した後、冷却する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、セライトで濾過後、有機相を蒸発乾固する。残ったペーストを石油エーテル２×５００mlで洗浄し、次いで、エーテル中に取る。生じた茶色の沈澱を濾去し、次に、シリカクロマトグラフィーにより精製する。蒸発濃縮後、茶色結晶２０ｇを得る。４）５，５’−ジカルボキシ−３，３’−ジニトロビフェニルの製造３）で得られた化合物１４ｇ（０．０３８モル）を、２５％ＮａＯＨ水溶液１００ml中還流下で１８時間維持する。生じた溶液を冷却し；凝固後、生成した沈澱を酢酸エチルで抽出し、Ｈ₂Ｏで洗浄する。蒸発濃縮し、エーテルで洗浄後、白色結晶１２ｇを得る。５）３，３’−ジニトロ−５，５’−ビス（Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−２,３, ４−トリヒドロキシブチル）カルバモイルビフェニルの製造４）で得られた化合物１．６６ｇ（０．００５モル）を、ＳＯＣｌ₂６０mlおよびジメチルホルムアミド０．１mlの溶液に加える。溶液を還流下で５時間維持する。ＳＯＣｌ₂の蒸留後、得られたペーストをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ジメチルアセトアミド２０mlに溶解したＮ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−２,３,４−トリヒドロキシブチルアミン３.３ｇ（０．０２モル）およびトリエチルアミン２.８ml（０ .０２モル）を含有する溶液に５℃で滴下して注ぐ。添加後、混合物を６０℃で１時間、次いで、室温で１２時間撹拌する。トリエチルアミンヒドロクロリドの濾過後、溶媒を蒸発させる。生じたペーストをＨ⁺／ＯＨ^-樹脂に通し、次いでシリカのクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させ、Ｈ⁺樹脂に通した後、白色結晶３.１ｇを得る。収率＝１００％ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ₂６０／ＭｅＯＨ４０）Ｒｆ：０．５６）３，３’−ジアミノ−５，５’−ビス［Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル］ −２，２’，４，４’，６，６’−ヘキサヨードビフェニルの製造ａ）ニトロ基の還元：５００mlオートクレーブの中でメタノール６０mlに溶かした５）で得られた化合物１.３ｇ（０.００２モル）を１０％水性Ｐｄ／Ｃ１ｇの存在下、６０℃水素圧６×１０⁵Ｐａで５時間攪拌する。触媒を濾過後、この溶液を下記段階に使用する。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂４０／ＭｅＯＨ６０）：Ｒｆ＝０.１５ｂ）ＩＣｌでのヨウ素化７０％ＩＣｌ溶液４.３５ml（０.０２４モル）を段階ａ）で得られた溶液に滴下して加える。添加完了したら、反応混合物を８０℃で１８時間維持し、次いで、室温で１２時間放置する。生じた茶色溶液を蒸発濃縮し、その後、ヨウ素化をＭｅＯＨ２Ｏml中７０％ＩＣｌ１.４５mlを用いて繰り返す。８０℃で１０時間後、溶媒を蒸発させ、ペーストをアセトンで洗浄する。生成物をエーテルに取り、次いで乾燥させる。白色結晶２.１ｇを得る。収率＝８０％ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂７０／ＭｅＯＨ３０）：Ｒｆ＝０_.３７）３,３’−ジアミノ−５,５’−ビス［Ｎ−アセトキシエチル−Ｎ−（２,３, ４−トリアセトキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造無水酢酸６４.６mlをピリジン３００mlに溶かした６）で得られた化合物４２ｇ（０.０３１７モル）に５℃で滴下して加えた。室温で４時間撹拌後、粗反応生成物を５ＮＨＣ１７５０mlで酸性化した氷冷水に注ぐ。生成した沈澱を濾去し、その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取る。有機相を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥する。蒸発濃縮し、ＳｉＯ₂／溶出液ＡＣＯＥｔで精製後、エーテルで洗浄し、乾燥させた白色結晶２０ｇが得られる。収率：３８％ヨウ素純度：９９％ＴＬＣ（ＡＣＯＥｔ）：Ｒｆ＝０.８８）３,３’−ビス［（２−イソプロピル−１,３−ジオキソラン−５−イル）カルボニルアミノ］−５,５’−ビス−［（Ｎ−アセトキシエチル−Ｎ−（２,３, ４−トリアセトキシブチル）カルバモイル）］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造ａ）４−（２−ジメチル−１−ジオキソラン−１−３−イル）カルボン酸の塩化物の製造塩化オキサリル１.１５ml（０.０２モル）をピリジン０.０５mlおよびエーテル１２ml中４−（２−ジメチルジオキソラン−１−３−イル）カルボン酸のカリウム塩２.２ｇ（０.０１２モル）に加える。０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌後、溶液を蒸発乾固させる。ｂ）ａ）で得られた化合物を、７）で得られた化合物２.７ｇ（０.００２モル）の溶液にゆっくりと加える。３５℃で１６時間後、溶液をＥｔ₂Ｏに注ぐ。濾過後、白色結晶が得られる（３ｇ）。収率：９３％ＴＬＣ（ＡＣＯＥｔ）：Ｒｆ＝０.７５９）３,３’−ビス［（２−３−ジヒドロキシ）プロピオニル］−アミノ−５,５ ’−ビス［Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）］カルバモイル−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造８）で得られた化合物２３ｇ（０.０１２モル）を、ＭｅＯＨ３００ml中Ｋ₂ＣＯ³３.４ｇの存在下、室温で１８時間撹拌する。蒸発濃縮後、残渣を２ＮＨＣｌ１５０ml中、２５℃で１２時間撹拌する。Ｈ⁺樹脂、次いでＯＨ^-樹脂で無機物を除去し、更に蒸発濃縮後、粗生成物１４ｇ（７８％）を得る。シリカで精製後、純粋な化合物８ｇ（６０％）を得る。ＴＬＣＣＨ₂Ｃｌ₂５０／ＭｅＯＨ５０：Ｒｆ＝０.１ヨウ素純度％：９９％実施例２３,３’−ビス（アセチルアミノ）−５,５’−ビス［（Ｎ−２,３,４−トリヒドロキシブチル−Ｎ,２,３−ジヒドロキシプロピル］カルバモイル−２,２’,４ ,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニル（化合物３）の製造１）５,５’−ジカルボキシ−３,３’−ジアミノビフェニルの製造実施例１の４）で得られた化合物２８.６ｇ（０.０８６モル）をｐＨ６.４でＨ²Ｏ３５０cm³に懸濁する。Ｐｄ／Ｃ３ｇを加え、混合物全体を８０℃、５× １０⁵パスカルの圧力下で４時間水素化する。セライトによるＰｄ／Ｃの濾過後、得られた溶液をｐＨ６に戻すと、アミノ酸が沈澱する。濾過後、クリーム色固体１７ｇが得られる。収率：７８％ＴＬＣＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃：５５／３０／１０Ｒｆ＝０.８２）５,５’−ジカルボキシ−３,３’−ジアミノ−２,２’,４,４’,６,６’− ヘキサヨードビフェニルの製造１）で得られた化合物１４.５ｇ（０.０５３モル）を７０％ＩＣｌの１０当量、Ｈ₂Ｏ１５０cm³、メタノール６００cm3および濃ＨＣ１２.５cm³に懸濁する。混合物全体を８０℃で７２時間維持する。反応混合物を出来る限り濃縮する。得られた茶色油状物をＨ₂Ｏ７５０cm³中で２４時間撹拌する。生じた茶色沈澱を濾過する。粗製重量：４６.５ｇ収率：６８％ＴＬＣ（エタノール）：Ｒｆ＝０.７３）３,３’−ビス（ジアセチルアミノ）−５,５’−ジカルボキシ−２,２’,４ ,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造２）で得られた化合物８.８ｇ（０.０８６モル）をＤＭＡＣ１５０cm³およびアセチルクロリド６.１cm³（１０当量）に溶解し、４５℃で撹拌しながら５６時間維持する。わずかに濃縮した反応混合物を氷冷Ｈ₂Ｏの２００cm³に注ぐ。沈澱を濾過後、クリーム色固体１０ｇが得られる。収率：９７％ＴＬＣ（エタノール）：Ｒｆ＝０．４５４）３,３’−ビス（ジアセチルアミノ）−５,５’−ジ（クロロホルミル）−２ ,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造３）で得られた化合物９.３ｇ（０.００７８モル）を塩化チオニル１００cm³ に溶解し、還流で１６時間維持する。塩化チオニルを蒸発後、ペンタン中で撹拌することにより、生成物が結晶化する。得られた重量：９.３ｇ収率：９７％ＴＬＣ（エタノール）：Ｒｆ＝０.８５）３,３’−ビス（アセチルアミノ）−５,５’−ビス［Ｎ−２,３,４−トリヒドロキシブチル−Ｎ,２,３−ジヒドロキシプロピル）］カルバモイル−２,２’, ４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造４）で得られた化合物８.７ｇをＤＭＡＣ００cm³に溶解する。トリエチルアミン４cm³（４当量）並びにＮ−２,３−ジヒドロキシプロピルーＮ−２,３,４−トリヒドロキシブチルアミン５.５ｇ（４当量）を加える。混合物全体を７０℃で４時間維持する（ＨＰＣＬで監視）。反応媒質を濃縮後、粗生成物をＨ2Ｏ１００cm³に取り、２ＮＮａＯＨを加えてｐＨ１０.５にし、５０℃で５時間維持する。Ｈ⁺／ＯＨ^-樹脂で無機物を除去し、次いでシリカクロマトグラフィーで精製後、純粋な化合物３.５ｇを得る。ＴＬＣ：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０／ＭｅＯＨ５０：Ｒｆ＝０.１ヨウ素純度％：９８％実施例３３,３’−ビス［（２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ）プロピオニル］アミノ−５,５’−ビス［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニル（化合物Ｎｏ.２）の製造１）３,３’−ビス［（２−イソプロピル−１,３−ジオキサン−５−イル）−カルボニル］アミノ−５,５’−ビス［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（２, ３,４−トリアセトキシブチル）カルバモイル−２,２’,４,４’,６,ヘキサヨードビフェニルの製造ａ）２−イソプロピル−１,３−ジオキサニル−５−カルボン酸の塩化物の製造２−イソプロピル−１,３−ジオキサニル−５−カルボン酸７０ｇ（０.３８５モル）をＤＭＡＣ４００mlの溶液に少しづつ加える。混合物を０℃にし、次いでＳＯＣｌ₂３１.２ml（０.４２３モル）を数滴づつ流す。添加が完了したら、混合物を室温で５時間放置する。ｂ）実施例１の化合物８０ｇ（０.０４８２モル）をａ）で得られた溶液に少しづつ加える。４５℃で２４時間後、溶液を水で沈澱させる。濾過後、得られた沈澱をＣＨ₂Ｃｌ₂に取る。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させる。蒸発濃縮し、ＳｉＯ₂で精製後、結晶７０ｇを得る。収率＝７３％ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ）：Ｒｆ＝０.８５２）３,３’−ビス［（２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ）−プロピオニル］アミノ−５,５’−ビス［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２,３,４ −トリヒドロキシブチル）カルバモイル−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造１）で得られた化合物７０ｇ（０.０３５５モル）をＭｅＯＨ９００ml中Ｋ₂ＣＯ₃９ｇの存在下、室温で１８時間撹拌する。蒸発濃縮後、残渣をＨＣ１４００m l中で２５℃で１２時間撹拌する。Ｈ⁺樹脂、次いでＯＨ^-樹脂で無機物を除去し、蒸発濃縮後、白色結晶４１ｇ（７６％）を得る。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂５０／ＭｅＯＨ５０）：Ｒｆ＝０.２ヨウ素純度％：９７.５％実施例４３,３’−ビス［２−ヒドロキシプロピオニルアミノ］−５,５’−ビス［Ｎ− （２,３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニル（化合物Ｎｏ.５）の製造１）３,３’−ジニトロ−５,５’−ビス（Ｎ−２,３−ジヒドロキシプロピルーＮ−２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイルビフェニルの製造実施例１の４）で得られた化合物１２.５ｇ（０.０３７６モル）をＳＯＣｌ₂ １００mlおよびＤＭＦ０.１mlの溶液に加える。その溶液を還流で５時間維持する。ＳＯＣｌ₂を蒸留後、生じたペーストをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＤＭＡＣ８０mlに溶かしたＮ−２,３−プロパンジオール−Ｎ−２,３,４−トリヒドロキシブチルアミン２０.５ｇ（０．１０５モル）およびトリエチルアミン１４.６ml（０.１０５モル）を含有する溶液に２０℃で数滴づつ注ぐ。添加後、混合物を室温で４時間撹拌する。トリエチルアミンヒドロクロリドの濾過後、溶媒を蒸発させる。生じたペーストをＨ⁺樹脂に通して精製する。溶媒を蒸発濃縮後、茶色油状物３３ｇを得る。収率＝１００％ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／６０：ＭｅＯＨ／４０）：Ｒｆ＝０.１５２）３,３’−ジアミノ−５,５’−ビス［Ｎ−２,３−ジヒドロキシプロピル− Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６，６’−ヘキサヨードビフェニルの製造ａ）ニトロ基の還元：１０００mlオートクレーブの中でＭｅＯＨ８００mlに溶かした１）で得られた化合物２１ｇ（０.０３０６モル）を１０％水性Ｐｄ／Ｃ１２ｇの存在下、３０ ℃ １０⁶Ｐａの水素圧で５時間撹拌する。触媒を濾過後、その溶液を、次の段階に使用する。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／１５：ＭｅＯＨ／８５）：Ｒｆ＝０.１５ｂ）ＩＣｌでのヨウ素化：７０％ＩＣｌ溶液５４ml（０.３モル）を段階ａ）で得られた溶液に滴下して加える。添加が完了したら、反応混合物を室温で１２時間放置する。溶液をエーテル２０００mlに注ぎ、生じた沈澱を濾過し、次いでエーテルで洗浄する。乾燥後、得られる生成物をＭｅＯＨ５００ml中７０％ＩＣｌ５４ml（０.３モル）で再びヨウ素化する。５０℃で１２時間後、上記と同じ処理を溶液に施す。得られる沈澱を、再びＭｅＯＨ３００ml中ＩＣｌ２７ml（０.１５モル）で３回ヨウ素化する。５０℃で１２時間後、上記と同じ処理を溶液に施す。クリーム色の結晶を得る。重量＝１９ｇ − 収率＝４５％ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／６０：ＭｅＯＨ／４０）：Ｒｆ＝０.２５３）３,３’−ジアミノ−５,５’−ビス［（Ｎ−２,３−ジアセトキシプロピル −Ｎ−２,３,４−トリアセトキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６ ,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造無水酢酸３０mlをピリジン１１０mlに溶かした２）で得られた化合物１９ｇ（０.０１３７モル）に５℃で滴下して加える。室温で１２時間撹拌後、粗反応生成物を、５ＮＨＣｌ１５０mlで酸性化した氷冷水に注ぐ。生成した沈澱を濾去し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂に取る。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥する。蒸発濃縮し、ＳｉＯ₂、溶出液ＡｃＯＥｔで精製後、黄色結晶１１ｇを得る。収率＝４６％ヨウ素純度＝９８.２％ＴＬＣ（ＡＣＯＥｔ）：Ｒｆ＝０.８４）３,３’−ビス［２−アセトキシプロピオニルアミノ］−５,５’−ビス［Ｎ −２,３−ジアセトキシプロピル−Ｎ−（２,３,４−トリアセトキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造ａ）２−アセトキシプロピオン酸の塩化物の製造塩化チオニル４０mlをイソプロピルエーテル６０mlに溶かした２−アセトキシプロピオニルカルボン酸５０ｇ（０.３７８モル）に滴下して加える。６時間還流後、溶液を蒸発濃縮させ、その後、残渣を減圧下で蒸留する。白色液体が得られる。収率＝６０％重量＝３０ｇｂ）アシル化：ａ）で得られた化合物５.５ｇ（０.０３６モル）をＤＭＡＣ４０mlに溶かした３）で得られた化合物１１ｇ（０.００６モル）の溶液にゆっくりと加える。４０℃で１６時間後、溶液を氷冷水に注ぐ。生成物を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、Ｈ₂Ｏで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。蒸発濃縮し、ＳｉＯ₂、溶出液ＡｃＯＥｔで精製後、黄色結晶３ｇが得られる。収率＝３５％ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ）：Ｒｆ＝０.７５）３,３’−ビス［２−ヒドロキシプロピオニルアミノ］−５,５’−ビス−［Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６，６’−ヘキサヨードフェニルの製造４）で得られた化合物３ｇ（０.００１５モル）をＭｅＯＨ６Ｏml中Ｋ₂ＣＯ₃ ５００mgの存在下、室温で１２時間撹拌する。蒸発させ、Ｈ⁺樹脂に通して無機物を除去し、次いで蒸発濃縮して、生成物１ｇを得る。収率＝７０％ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂５０／ＭｅＯＨ５０）Ｒｆ＝０.３実施例５３,３’−ビス［（２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピオニル）アミノ］−５,５’−ビス［Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニル（化合物Ｎｏ.６）の製造１）３,３’−ジニトロ−５,５’−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイルビフェニルの製造実施例１の４）で得られた化合物８０ｇ（０.２４１モル）をＳＯＣｌ₂６００ mlおよびＤＭＦ０.１mlの溶液に加える。その溶液を還流で５時間維持する。ＳＯＣｌ₂を蒸留後、得られるペーストをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＤＭＡＣ５００ml に溶かしたＮ−メチル−２,３,４−トリヒドロキシブチルアミン７８ｇ（０.５７８モル）およびトリエチルアミン８０ml（０.５７８モル）を含有する溶液に２０℃で滴下して注ぐ。添加後、混合物を室温で４時間撹拌する。トリエチルアミンヒドロクロリドの濾過後、溶媒を蒸発させる。生じたペーストをＨ⁺樹脂に通して精製する。溶媒を蒸発させた後、茶色油状物１５０ｇが得られる。収率＝１００％ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／７５：ＭｅＯＨ／５０）：Ｒｆ＝０.３２）３,３’−ジアミノ−５,５’−ビス［Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造ａ）ニトロ基の還元１０００mlオ−トクレーブの中でメタノール７００ml中上記１）で得られた化合物２０ｇ（０.０３５３モル）を１０％水性Ｐｄ／Ｃ１０ｇの存在下、３０ ℃１０⁶Ｐａの水素圧で５時間撹拌する。触媒を濾過後、その溶液を、次の段階に使用する。ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／４０：ＭｅＯＨ／６０）：Ｒｆ＝０.４ｂ）ＩＣｌでのヨウ素化１０％ＩＣｌ溶液６２ml（０.３５３モル）を段階ａ）で得られた溶液に滴下して加える。添加が完了したら、反応混合物を室温で１２時間放置する。溶液をエーテル２０００mlに注ぎ、生じる沈澱を濾過し、次いでエーテルで洗浄する。乾燥後、得られる生成物をＭｅＯＨ３００ml中７０％ＩＣｌ３１ml（０.１７モル）で再びヨウ素化する。５０℃で１２時間後、上記と同じ処理を溶液に施す。クリーム色結晶が得られる。重量＝２１ｇ収率＝５５％ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／７０：ＭｅＯＨ／３Ｏ）：Ｒｆ＝０．４３）３,３’−ジアミノ−５,５’−ビス［Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３,４−トリアセトキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造無水酢酸１７.８mlをピリジン６８mlに溶かした２）で得られた化合物１１.４ｇ（０．００９モル）に５℃で滴下して加える。室温で１２時間撹拌後、粗反応生成物を、５ＮＨＣｌ７５ｍｌで酸性化した氷冷水に注ぐ。生成した沈澱を濾去し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂に取る。有機相をＨ₂Ｏで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥する。蒸発濃縮し、ＳｉＯ₂、溶出液ＡｃＯＥｔにより精製後、白色結晶９ｇを得る。収率＝６６％ヨウ素純度＝９８％ＴＬＣ（ＡＣＯＥｔ）：Ｒｆ＝０.８４）３,３’−ビス［（２−イソプロピル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルボニルアミノ］−５,５’−ビス［Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３,４−トリアセトキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造ａ）２−イソプロピル−１,３−ジオキサン−５−イルカルボン酸の塩化物の製造２−イソプロピル−１,３−ジオキサン−５−イルカルボン酸１.８ｇ（１０. ５×１０^-３モル）をＤＭＡＣ１０ｍｌに溶解する。混合物を０℃にし、その後、ＳＯＣl₂の０.８５ｍｌ（１２×１０^-３モル）を滴下して加える。添加後、混合物を室温で５時間放置する。ｂ）アシル化：３）で得られた化合物２ｇ（１.３２×１０^-３モル）をａ）で得られた溶液に加える。４５℃で１２時間後、溶液をＨ₂Ｏに注ぐ。濾過後、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂ に取り、Ｈ₂Ｏで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。蒸発濃縮し、ＳｉＯ₂ 、溶出液ＡｃＯＥｔにより精製後、結晶１ｇが得られる。収率＝５０％ヨウ素純度＝９８.５％ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ）：Ｒｆ＝０.８５５）３,３’−ビス［（２−ヒドロキシメチル）３−ヒドロキシプロピオニルアミノ］−５,５’−ビス［（Ｎ−メチル−Ｎ−（２,３,４−トリヒドロキシブチル）カルバモイル］−２,２’,４,４’,６,６’−ヘキサヨードビフェニルの製造４）で得られた化合物６ｇ（０.００３２８モル）をメタノール７０ｍｌ中Ｋ₂ ＣＯ₃０.６ｇの存在下、室温で１２時間攪拌する。蒸発濃縮後、残渣を室温で１２時間５ＮＨＣｌ４０ｍｌ中で撹拌する。Ｈ⁺樹脂、次いでＯＨ^-樹脂に通して無機物を除去し、次いで蒸発濃縮して、白色結晶３.７５ｇを得る。収率＝７８％ヨウ素純度：９８.７％ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／５０：ＭｅＯＨ／５０）Ｒｆ＝０.２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：式中、Ｒ₁およびＲ₂は、互いに同一かまたは異なって、式：の基を表し、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに同一かまたは異なって、式の基を表し、ここで、Ｒ₅とＲ₆、およびＲ₇とＲ₈は、互いに同一かまたは異なって、水素原子、直鎖状または分枝状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキルを表すが、所望により更に１またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、直鎖状または分枝状（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは直鎖状または分枝状（Ｃ₁−Ｃ₆）ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルを含有しており、該置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は計少なくとも１０のヒドロキシルを含んでなるものである、で示されるポリヨウ素化化合物類。を表す、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）のポリヨウ素化化合物類。を表し、Ｒ₇は、前記請求の範囲第１項の定義と同じである、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）のポリヨウ素化化合物類。４．式中、Ｒ₁およびＲ₂が同一であって、を表し、Ｒ₃およびＲ₄が同一であって、前記請求の範囲第１項の定義と同じである、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）のポリヨウ素化化合物類。５．式中、請求の範囲第１ないし５項のいずれか１項記載の式（Ｉ）のポリヨウ素化化合物類。Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、Ｒ’₁およびＲ’₂は、−ＣＯ₂Ｒを表し、Ｒは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって、Ｒ’₃およびＲ’₄は、−ＮＯ₂を表す、の化合物を、適当な溶媒中、金属触媒の存在下でカップリングさせて、式（ IV）Ｒ₅およびＲ₆は、前記請求の範囲第１項の定義と同じである、のアミンでアミド化し；ｃ）ニトロ基をアミノ基に還元し；ｄ）常用の条件下でヨウ素化し；ｅ）所望により常用の保護基を用いてヒドロキシルを保護し；ｆ）芳香族アミノ基を式Ｒ’₈−ＣＯＣｌ、Ｒ’₈は、ヒドロキシル基が保護されている前記請求の範囲第１項で定義した、ヒドロキシル基が保護されているＲ₈ に相当する、の酸クロライドでアシル化し；そしてｇ）所望により、アミド基を式Ｚ−Ｒ₇、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される不安定な基であり、Ｒ₇は、前記請求の範囲第１項の定義と同じである、の試薬でアルキル化し、そして保護したヒドロキシルを脱保護するか、またはｈ）保護したヒドロキシルを脱保護し、所望により、アミド基を式Ｚ−Ｒ₇、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される不安定な基であり、Ｒ₇は、前記請求の範囲第１項の定義と同じである、の試薬でアルキル化するか、のいずれかの、工程を含んで成る、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製法。７．下記工程：ａ）式（II）および（III）のベンゼン誘導体、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、Ｒ’₁およびＲ’₂は、−ＣＯ₂Ｒを表し、ここでＲは、ＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであって、Ｒ’₃およびＲ’₄は、ＮＯ₂を表す、をカップリングさせて、式（IV）式中、Ｒ’₁、Ｒ’₂、Ｒ’₃およびＲ’₄は、前記定義のとおりである、の化合物を得；ｂ）ニトロ基をアミノ基に還元し；ｃ）常用の条件下でヨウ素化し；ｄ）−ＣＯ₂ＲをＣＯＣｌに塩素化し、その後、ｅ）芳香族アミノ基を式Ｒ’₈ＣＯＣｌ、Ｒ’₈は、前記請求の範囲第１項で定義したＲ₈を表す、の酸クロライドでアシル化するか、またはｄ’）芳香族アミノ基を式Ｒ’₈ＣＯＣｌ、Ｒ’₈は、前記請求の範囲第１項で定義したＲ₈を表し、ヒドロキシル基は、予め保護されている、の酸クロライドでアシル化し、その後ｅ’）−ＣＯ₂ＲをＣＯＣｌに塩素化するか、のいずれかであり、そしてＲ₅およびＲ₆は、前記請求の範囲第１項の定義と同じである、のアミンでアミド化する、を含んで成る、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の製法。８．請求の範囲第１ないし６項のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ含んで成る、Ｘ線による放射線医学用造影剤。９．該化合物の水性溶液から成る、請求の範囲第８項記載の造影剤。