HUT70943A - Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same - Google Patents
Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70943A HUT70943A HU9500578A HU9500578A HUT70943A HU T70943 A HUT70943 A HU T70943A HU 9500578 A HU9500578 A HU 9500578A HU 9500578 A HU9500578 A HU 9500578A HU T70943 A HUT70943 A HU T70943A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- choh
- formula
- compound
- groups
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 10
- -1 diol epoxide Chemical class 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 8
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N Trihydroxybutane Chemical group CCCC(O)(O)O GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OZCRKDNRAAKDAN-HNQUOIGGSA-N (e)-but-1-ene-1,4-diol Chemical compound OCC\C=C\O OZCRKDNRAAKDAN-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBIHOANUQUSRV-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C1CO1 KRBIHOANUQUSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMFNZWIXHJCMW-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1OCC(C(O)=O)CO1 LAMFNZWIXHJCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFOCJBJYWXIQA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)C(O)=O LZFOCJBJYWXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQCBCTXEZLEQC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydroxypropylamino)butane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CNCC(O)C(O)CO ABQCBCTXEZLEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRSTVXBRQIIPF-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butane-1,2,3-triol Chemical compound CNCC(O)C(O)CO QGRSTVXBRQIIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUAPDTFBENBPBC-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(2,3,4-trihydroxybutyl)amino]butane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)CN(CC(O)C(O)CO)CC1=CC=CC=C1 NUAPDTFBENBPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOXBDVVVOIOEY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,1,1-triol Chemical compound NCCCC(O)(O)O QZOXBDVVVOIOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000576 arachnoid Anatomy 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940095629 edetate calcium disodium Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
A találmány tárgya új polijódozott vegyületek, amelyek a radiográfiában kont raszt-szerként alkalmazhatók.
A találmány tárgya továbbá eljárás ezen vegyületek előállítására, és kontraszt-szerek, amelyek ezeket a vegyületeket tartalmazzák.
A találmány szerinti új (I) általános képletű polijódozott vegyületek képleté ben
R-i és R2
R3 és R4 jelentése egymással azonosan vagy eltérően
-CO-Νχ^ általános képletű csoport, jelentése egymással azonosan vagy eltérően általános képletű csoport, amely csoportokban
R§ és Re , valamint R7 és Rg jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy polihidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben további egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot, lineáris vagy elágazó szénláncú (1-6 szénatomos alkoxi)
-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy lineáris vagy elágazó szénláncú hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy polihidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoportot tártál maznak, és az
-3R1t R2. R3 és R4 szubsztituensek összesen legalább tíz hidnoxilcsoportot tartalmaznak.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R5, Re és Re jelentése -CH3, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH,
Ί---------------1--------------1
OH OH OH,
-(CHOH)4-CH2OH, -CH2OCH3i
R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Előnyösek azok
általános képletű csoportok, amelyekben / l | I
R5 jelentése OH OH OH, és i-----------------1
Re jelentése -CH3,-CHrCH2 OH és OH OH.
Az -N-CO-Rg általános képletű csoportok közül előnyösek azok,
Rz amelyekben
R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
Re jelentése -CH3, -CH2OH, -CH-OH, -CHOH-CH2OH és
CH3
A találmány szerinti vegyületek közűi előnyösek a következő vegyületek * i • · ·♦ ·· • · · • · · l · ·
-4(1) vegyület, amelyben
R, és R2 jelentése
CH2-CHOH-CHOH-CH2OH
-CO-N
CHrCH2OH
R3 és R< jelentése -NH-CO-CHOH-CH2OH ;
(2) vegyület, amelyben
CHrCHOH-CHOH-CH2OH
Rt és R2 jelentése -CO-Νχ^^
CHrCH2OH ch2oh
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CH ch2oh (3) vegyület, amelyben
CHrCHOH-CHOH-CH2OH
Rt és R2 jelentése -CO-N x CH2-CHOH-CH2OH és
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CH3;
(4) vegyület, amelyben
CHrCHOH-CHOH-CH2OH
Rt és R2 jelentése -CO-N^^ ^CHrCHOH-CH2OH ch2oh
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CH
CH2OH (5) vegyület, amelyben ‘ · ♦ · · · • · • · · · ♦ · · · « * « · · · • · · ··· ··· • · ♦ ·
CHrCHOH-CHOH-CH2OH
R, és R2 jelentése -CO-N .és
CH2-CHOH-CH2OH
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CHOH;
CH3 (6) vegyület, amelyben
CHrCHOH-CHOH-CH2OH
Rt és R2 jelentése -CO-N
CH3
CH2OH
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CH^f ch2oh (7) vegyület, amelyben
CHrCHOH-CHOH-CH2OH
Rt és R2 jelentése -CO-N X CH2-CH2OH és
R3 és R$ jelentése -N-CO-CH3;
CH2 \ CHOH-CH2OH (8) vegyület, amelyben ,CH2-CHOH-CHOH-CH2OH
R1 és R2 jelentése -CO-N
CHrCH2OH
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CH2OH;
• · · · ·
-6(9) vegyület, amelyben
CHrCHOH-CHOH-CH2OH
Rj és R2 jelentése -CO-N és ch3
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CHOH-CH2OH;
(10) vegyület, amelyben
CH2(CHOH)2CH2OH
Rt és R2 jelentése -CO-N^
CH2-CHOH-CH2OH és
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CH2OH ;
(11) vegyület, amelyben
CH2-(CHOH)2-CH2OH
Rí és R2 jelentése -CO-N és
CHHCHOHjrCHsOH
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CH3;
(12) vegyület, amelyben
CH2-(CHOH)rCH2OH
Rt és R2 jelentése -CO-N és
CH2-(CHOH)2-CH2OH
R3 és R4 jelentése -NH-CO-CHOH-CH3.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket alkilező és/vagy acilező reakcióval állíthatjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a következő lépésekből álló eljárással állíthatjuk elő:
a) egy (II) és (III) általános képletű benzolszármazékot kapcsolunk, a képletekben • · ·
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
R’i és R’2 jelentése -CO2R általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R’3 és R’4 jelentése -NO2;
ily módon egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben
R’ 1, R’2, R’3 és R’4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
b) a -CO2R csoportot egy (V) általános képletű aminnal amidáljuk, ahol a képletben
Rs és Re jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
c) a nitrocsoportokat aminocsoportokká redukáljuk;
d) a kapott vegyületet szokásos körülmények között jódozzuk;
e) adott esetben a hidroxilcsoportokat szokásos védőcsoportokkal védjük;
f) az aromás aminocsoportokat egy R'g-COCI általános képletű sav-kloriddal acilezzük, ahol
R’e jelentése a fentiekben Re jelentésénél megadott csoportokkal azonos, amelyben a hidroxilcsoportok szokásos védőcsoportok alkalmazásával védve vannak; és
g) az amidocsoportokat adott esetben alkilezzük egy Z-R7 általános képletű reagenssel, ahol
Z jelentése egy labilis csoport, mint például Cl, Br vagy I, és
R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, és a védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy
h) a védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportokat eltávolítjuk, és adott esetben az amidocsoportokat alkilezzük egy Z-R7 általános képletű reagenssel, ahol jelentése egy labilis csoport, mint például Cl, Br vagy I, és
-8R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Az a) reakciólépést előnyösen egy megfelelő oldószerben, mint például xilolban, nitro-benzolban, nitro-toluolban, DMF-ben vagy piridinben egy fémkatalizátor, mint például réz jelenlétében Ullman-féle eljárással kivitelezzük (E. Fanta, Chem Rév., 64.613,1964).
A c) reakciólépés egy katalitikus redukció, amit szénhordozós palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel kivitelezünk vagy kémiai redukciót végzünk.
Ad) reakciólépés egy jódozási reakció, amelyet szokásos körülmények között kivitelezünk, mint például vizes ICI vagy l2 alkalmazásával Kl/etil-amin jelenlétében 0-100 °C közötti hőmérsékleten.
Az f) és g) reakciólépésekben az acilezést, illetve alkilezést szokásos körülmények között játszatjuk le egy erős bázis jelenlétében.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárással is előállíthatjuk:
ai) egy (II) és (III) általános képletű vegyületet kapcsolunk a fentiekben ismertetett módon oly módon, hogy egy a fentiekben ismertetett (IV) általános képletű vegyületet kapjunk;
bj a -CO2R általános képletű észtercsoportot elszappanosíjuk -CO2H csoport kialakítására;
c-|) a savcsoportot szokásos körülmények között klórozzuk -COCI csoport kialakítására;
d,) a -COCI csoportot egy (V) általános képletű aminnal amidáljuk, ahol a képletben R5 és Re jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
e^ a nitrocsoportokat aminocsoportokká redukáljuk;
fi) a kapott vegyületet jódozzuk szokásos körülmények között;
• · · ·
-9az -OH csoportokat hagyományos védőcsoportok alkalmazásával védjük;
hí) az aromás aminocsoportokat acilezzük egy R'8-COCI általános képletű sav-klorid alkalmazásával a fentiekben az f) reakciólépésnél ismertetett módon, és i-t) az aminocsoportokat adott esetben alkilezzük egy Z-R7 általános képletű reagenssel, a fentiekben a g) reakciólépésben ismertetett módon, és a védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy jj a védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportot eltávolítjuk, és adott esetben az amidocsoportokat alkilezzük Z-R7 általános képletű reagens alkalmazásával a fentiekben a h) reakciólépésben ismertetett módon.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárással is előállíthatjuk:
a2) ®gy (II) és (III) általános képletű benzolszármazékot kapcsolunk, ahol a képletekben
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
R\ és R’2 jelentése -CO2R általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R’3 és R’4 jelentése -NO2, ily módon egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletben
R^, R’2, R’3 és R’4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
b2) a nitrocsoportokat aminocsoportokká redukáljuk;
c2) szokásos körülmények között jódozunk, és d2) a -CO2R csoportot klórozzuk COCI csoport kialakítására, majd ezt követően e2) az aromás aminocsoportokat egy R’8COCI általános képletű sav-kloriddal acilezzük, ahol R’8 jelentése Re csoportnál a fentiekben megadottakkal azonos, • · · · · · ·
-10vagy d’2) miután a hidroxilcsoportokat védjük, az aromás aminocsoportokat egy R’8COCI általános képletű sav-kloriddal acilezzük, ahol a képletben R’8 jelentése Rg csoportnál a fentiekben megadottakkal azonos, majd ezt követően e’2) a -CO2R csoportot klórozzuk -COCI csoport kialakítására, és f2) a -COCI csoportot egy (V) általános képletű aminnal amidáljuk, ahol Rs és Re jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Az f2) és d1) lépésekben fentiekben alkalmazott (V) általános képletű aminok nagyrészt ismertek és kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. A találmány szerinti előnyös vegyületek előállításánál alkalmazott amino-alkoholokat a következő módon állíthatjuk elő.
Az (1) képletű amino-alkohol előállítása
a) az (1a) képletű vegyület előállítása g (13,7 mmol) 2,4-etilidén-D-eritrozt, amit Barker R. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc., 2301 (1960) irodalmi helyen ismertetett eljárással kapunk, feloldunk 10 cm3 vízben 30 °C hőmérsékleten. Az oldatba 10 cm3 vizes (40%-os) metil-amin-oldatot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A terméket dietil-éterből szilárd anyag formájában nyerjük ki. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam 77%.
VRK [dioxán/H2O/NH3 (8:3:2)] R<: 0,74 VRK [CH2CiyMeOH (8:2)] R<: 0,17 13CNMR(DMSO) (δ, ppm) 200 MHz: 98,2 (C-CH3), 80,3 (CH-O), 70,5 (CHz-O), 63,4 (CHOH), 53,1 (CH-N), 36,5 (NH-CH3), 20,7 (C-CH3).
• · ···· ·
- 11 b) (1b) képletű vegyület előállítása
1,5 g (9,3 mmol) az a) lépésben kapott terméket feloldunk 20 cm3 2 n sósavoldatban. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, majd bepároljuk. A tisztítást H* - gyantán végezzük, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük. Az oldatot szűrjük, és szárítjuk. 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam 64%.
VRK [dioxán/H20/NH3 (8:3:2)] R<: 0,18 13C NMR (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz: 74,5 (CH-CH2OH),69,6 (CHOHCHJ,
63.3 (CH2OH), 54,7 (CH2), 36,12 (NHCH3)
MS (DCI/NH3) m/z; 153 (M+N*H4); 136 (M+H*) alapcsúcs
A (2) képletű amino-alkohol előállítása
a) (2a) képletű vegyület előállítása
A vegyületet a fentiekben ismertetett módon állítjuk elő.
g (41 mmol) 2,4-etilidén-D-eritroz reduktív aminálását 1,2 ekvivalens amino-propán-diol jelenlétében, 40 cm3 etanolban kivitelezzük.
A terméket szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon kromatograrafáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, hozam 73%.
VRK [dioxán/H2O/NH3 (8:3:2)] R,: 0,73 13C NMR (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz: 98 (C-CH3), 80,2-80,5 (CH-O), 70,2-
70.4 (CHrO), 70,3 (CHOH), 64,5-64,6 (CH^OH), (62,2-63,1 (CHOH), 52,9-53 (CH2), 50,8-51 (CH2), 20,5 (CH3).
b) A (2b) képletű vegyület előállítása g (29,8 mmol) előző lépésben kapott termékből a védőcsoportot eltávolítjuk 50 cm3 5 n sósavoldat alkalmazásával. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot Η**· ·♦·· ·
- 12gyantán tisztítjuk. A bepárlás és dietil-éterből való kristályosítás után 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam 54,7%.
VRK [dioxán/H2O/NH3 (8:3:2)] R/ 0,39 13C NMR (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz: 74,3 (CH-CH2OH, butántriol lánc), 70,3 (CH-CH2) x 2, 64,5-64,6 (CH2OH, butántriol lánc), 63,3 (CH2OH), 52,8 (CH2N) x 2 MS (DCI/NHg) m/z: 196 (M+H*) alapcsúcs, 178 (M+H*-H2O), 160 (M+H*-2H2O) 136,122, 109, 92.
(3) képletű amino-alkohol előállítása
Ahogy az (1) képletű amino-alkohol előállításánál metil-amint alkalmazva és ahogy a (2) képletű amino-alkohol előállításánál amino-propán-diolt alkalmazva, úgy hasonló körülmények között etanol-amin alkalmazásával, 2,4-etilidén-D-eritroz jelenlétében, a reduktív aminálással kapjuk a cím szerinti vegyületet.
a) A (3a) képletű vegyület jellemzői
VRK [ΟΗ2Οΐ2/ΜβΟΗ/ΝΗ3 (8:2:1)] R<: 0,56 13C NMR (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz: 97,9 (C-CH3), 80,5 (CH-O), 70,2 (CH2OH), 62,9 (CHOH), 60,2 (CH^O), 51,6 (CHrN), 50,7 (CH^N), 20,4 (CH3).
b) A (3b) képletű vegyület Jellemzői
VRK [CH2Cl2/MeOH/NH3 (55:30:10)] R/ 0,25
VRK [díoxán/H2O/NH3 (8:3:2)] R<: 0,48 13C NMR (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz: 70,2 (CHOH-CH2), 63,5 (CHOHCH2OH), 60,4 (CH2-CH2OH), 52,5 (CHrCHOH), 51,8 (CH2CH2OH).
A fentiekben ismertetett körülményeket alkalmazva szerinol és 2,4-etilidénD-eritroz alkalmazásával a (4) képletű amino-alkoholt kapjuk.
-13Αζ (5) képletű amino-alkohol előállítása
A butén-3,4-diolt butén-1,4-diolból (hozzáférhető az Aldrich-Strasbourg gyártócégtől) állítjuk elő az US 4 661 646 számú szabadalmi leírásban ismertetett átrendeződéses eljárás szerint.
A butén-3,4-diol epoxidálását az US 3 352 898 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással végezzük. Az eljárással 3,4-epoxi-1,2-bután-diolt kapunk.
A diol-epoxid 0,5 ekvivalens benzil-aminnal kivitelezett felnyitásával bisz(2,3,4-trihidroxi-butil)-benzil-amint kapunk.
Szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz alkalmazásával végzett debenzilezés után bisz(2,3,4-trihidroxi-butil)-amint kapunk.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekbe beleértjük nemcsak ezek racém elegyét, de a sztereoizomereket, mint például enantiomereket, diasztereoizomereket, atropoizomereket, szin-anti, endo-exo és E-Z izomereket is, amely izomerek az aszimmetrikus szénatomok jelenléte és/vagy az (I) általános képletű vegyületben lévő jódatomok és/vagy R1-R4 szubsztituensek szférikus gátlása következtében létrejövő rotációs korlátozások következtében léteznek.
A találmány tárgyát képezik azok a kontraszt-szerek is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Ezek a kontraszt-szerek embernél és állatoknál alkalmazhatók radiológiai célokra.
A találmány szerinti kontraszt-szerek előnyös gyógyszerészeti formája a vegyületek vizes oldata. A találmány szerinti egyik előnyös kialakításnál a vegyületeket liposzómák belsejébe kapszulázzuk.
A vizes oldatok általában 100 ml-enként összesen 5-100 g vegyületet tartalmaznak, és az ilyen oldatokból az injektálható mennyiség 1-1000 ml között változ• ·
hat. Az oldatok tartalmazhatnak adalékanyagokat is, mint például nátriumsót, előnyösen nátrium-citrátot, heparint és edetát-kalcium-dinátriumot.
Ezeket a készítményeket bármilyen jódozott, nem-ionos kontraszt-szerek esetében szokásosan alkalmazott módon beadagolhatjuk. Igy ezeket a készítményeket adagolhatjuk enterálisan vagy parenterálisan (intravénás úton, intra-arteriális, kontrasztanyaggal töltés) és különösen az arachnoidea alatti helyen.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákban mutatjuk be.
1. példa
3,3’-blsz[(2,3-Dlhldroxl)-proplonll]-amlno-5,5’-blsz[N-2-hldroxl-etil-N-2,3,4-trihÍdroxl-butll]-karbamoll-2,2’,4,4’-6,6’-hexajód-blfenll (1. vegyület) előállítása
1) 3-Jód-5-nltro-benzoesav előállítása
2750 ml 20 tömeg%-os óleumban 30 perc alatt 10 °C hőmérsékleten, keveréssel feloldunk 122 g (0,53 mól) H5IOe-ot és 400 g (1,57 mól) jódot, majd az oldathoz 120 g (0,72 mól) 3-nitro-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldatot lassan jégre öntjük. A képződött csapadékot szűrjük, majd 20 tömeg%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk, és ezután nátrium-hldroxid-oldatban feloldjuk. Az oldatot szűrőpapíron átszűrjük, majd sósavoldattal megsavanyítjuk. Szűrés és szárítás után 170 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 81%
Olvadáspont: 172 °C
VRK [toluol/metil-etil-keton/HCOOH (60:25:5)] R<: 0,75 Jód-tisztaság = 99% 1H NMR (DMSO) δ: 8,5 ppm (s, 2H aromás protonok), 8,7 ppm (s, 1H aromás protonok), 13 ppm (m, COOH, 1H D2O-val cserélhető) ·· ♦··» ·
2) 3-Jód-5-nltro-benzoesav-metll-észter előállítása
180 g (0,614 mól) az 1) lépésben kapott vegyületet feloldunk 1800 ml metanolban és 10 ml 98 tömeg%-os kénsavoldatban, majd a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A metanol 2/3 részének eltávolítása után az oldatot lehűtjük, és a csapadék formájában kivált észtert kiszűrjük. A terméket 2000 ml dietil-éterben feloldjuk, majd az éteres oldatot 1000 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd szárazra pároljuk. 181 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 90%
Olvadáspont: 88 °C
Jód-tisztaság = 99%
VRK [CHzCiyMeOH (70:30)] R,: 0,95
IR: 1720 (COOCH3), 1520 (NO2) 1H NMR (DMSO) 5: 3,9 ppm (s, COOCH3 3H), 8,5 ppm (s, 2H aromás protonok),
8,7 ppm (s, 1H aromás protonok).
3) 5,5’-Dlmetoxl-karbonll-3,3’-dlnltro-bifenll előállítása g (0,28 mól) 2) lépésben kapott vegyületet 220 °C hőmérsékletre melegítünk. Avegyülethez ezután 86 g rezet adunk, és a hőmérsékletet fokozatosan 270 °C-ra emeljük, majd ismét 20 g rezet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át tartjuk, majd lehűtjük. Ezután CH2Cl2-vel extraháljuk, celiten átszűrjük, majd a szerves fázist szárazra pároljuk.
A maradék pasztaszerű anyagot 2 x 500 ml petroléterrel mossuk, majd dietil-éterben felvesszük. A képződött barna színű csapadékot kiszűrjük, majd szilícium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. Bepárlás után 20 g barna színű kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 40%
-16Olvadáspont: 159 °C VRK (CH2CI2): R< 0,6 1H NMR (DMSO) δ: 3,9 ppm (s, COOCH3 6H), 8,5 ppm (2s, 4H aromás protonok), 8,7 ppm (1s, 2H aromás protonok).
4) 5,5’-Dlkarboxl-3,3’-dlnltro-blfenll előállítása g (0,038 mól) a 3) lépésben kapott vegyületet 100 ml 25 tömeg%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatban, visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forralunk.
Az oldatot ezután lehűtjük, megsavanyítjuk. A képződött csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk. Az éter eltávolítása után 12 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 95%
Olvadáspont: >300 °C
VRK [toluol/metil-etil-keton/HCOOH (60:25:25)] R,: 0,8 1H NMR (DMSO) δ : 5,3 ppm (m, COOH, 2H D2O-val cserélhető), 8,65-8,8 ppm (3s, 6H aromás protonok).
5) 3,3’-Dlnltro-5,5’-blsz(N-hldroxl-etll-N-2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll-blfenll előállítása ml SOCIrt és 0,1 ml dimetil-formamidot tartalmazó oldathoz 1,66 g (0,005 mól) 4) lépésben kapott vegyületet adunk. A kapott oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az SOCIrt ezután desztillálóval eltávolítjuk, majd a pasztaszerű kapott anyagot CH2Cl2-ben feloldjuk, és 5 °C hőmérsékleten 3,3 g (0,02 mól) N-2-hidroxi-etil-N-2,3,4-trihidroxi-butil-amint,
2,8 ml (0,02 mól) trietil-amint és 20 ml dimetil-acetamidot tartalmazó oldatba csepegtetjük. A beadagolás után a kapott reakcióelegyet 1 órán át 60 °C hőmérsékleten, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Atrietil-amin-hidro9 ·
-17kloridot kiszűrjük, és az oldószert evaporáljuk. A pasztaszerű maradékot H*/OH*gyantán, majd szilícium-dioxidon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az oldószerek eltávolítása után a maradékot H*-gyantán tovább tisztítjuk. 3,1 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 100%
VRK [CHjCiyMeOH (60:40)] R<: 0,5
6) 3,3’-Dlamlno-5,5’-blsz[N-2-hidroxl-etll-N-(2,3,4-trihldroxl-butil)-karbamoll]-2,2’,4,4’-6,6’-hexaJód-blfenll előállítása
a) A nltrocso portok redukálása
500 ml térfogatú autoklávban 1,3 g (0,002 mól) 5) lépésben kapott vegyületet feloldunk 60 ml metanolban, majd a kapott oldatot 1 g 10 tömeg%-os, vizes Pd/C katalizátor jelenlétében 5 órán át 60 °C hőmérsékleten, 6 x 105 Pa nyomáson hidrogéngázzal kezeljük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot a következő lépésben felhasználjuk.
VRK [CHjCIj/MeOH (40:60)] R,: 0,15
b) Jódozás ICI-el
Az a) lépésben kapott oldathoz 4,35 ml (0,024 mól) 70 tömeg%-os ICI oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten 18 órán át, majd szobahőmérsékleten 12 órán át tartjuk. Az ily módon kapott barna színű oldatot bepároljuk, majd a jódozást 20 ml metanolban 1,45 ml 70 tömeg%-os ICI-el megismételjük. A reakcióelegyet 10 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, és a kapott pasztaszerű anyagot acetonnal mossuk. A terméket dietil-éterben felvesszük, majd vízmentesítjük. 2,1 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 80%
VRK [CHzCI/MeOH (70:30)] Rf: 0,3
7) 3,3’-Dlamlno-5,5’-blsz[N-acetoxl-etll-N-(2,3,4-trlacetoxl-butll)-karbamoll]-2,2’,4,4’-6,6’-hexajód-blfenll előállítása g (0,0317 mól) 6) lépésben kapott vegyületet feloldunk 300 ml piridinben, majd az oldathoz 5 °C hőmérsékleten 64,6 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a nyersterméket jég-hideg víz elegyébe öntjük, és 750 ml 5 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd CH2Cl2-ben felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Abepárlás után a terméket szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluensként AcOEt-t alkalmazva. 20 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk, amit dietil-éterrel mosunk, és vízmentesítünk. Hozam: 38% Jód-tisztaság: 99% VRK (AcOEt) R,: 0,8
8) 3,3’-blsz[(2-lzopropll-1,3-dloxolán-5-il)-karbonll-amlno]-5,5’-blsz[(N-acetoxl-etll-N-(2,3,4-triacetoxl-butll)-karbamoil]-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-bifenil előállítása
a) 4-(2-Dlmetil-1-dlxolán-1-3-il)-karbonsav-klorid előállítása
2,2 g (0,012 mól) 4-(2-dimetil-1-dixolán-1-3-il)-karbonsav-kálium-sót, 0,05 ml piridint és 12 ml dietil-étert tartalmazó oldathoz 1,15 ml (0,02 mól) oxalil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldatot szárazra pároljuk.
b) Az a) lépésben kapott vegyületet 2,7 g (0,002 mól) 7) lépésben kapott vegyület oldatához lassan hozzáadagoljuk. A kapott oldatot 16 órán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk, majd Et2O-ba öntjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük. 3 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 93%
- 19VRK (ACOEt) R<: 0,75
9) 3,3’-blsz[(2-3-Dlhldroxl)-proplonll]-amlno-5,5’-blsz[N-3-hldroxl-etll-N-(2,3,4-trlhldroxl-butll)]-karbamoll-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-blfenll előállítása g (0,012 mól) 8) lépésben kapott vegyületet 3,4 g K2CO3 jelenlétében, 300 ml metanolban, szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot 150 ml 2 n sósavoldatban 12 órán át 25 °C hőmérsékleten kevertetjük. A szervetlen részeket H*-gyantán, majd OHgyantán eltávolítjuk, és az oldatot bepároljuk. 14 g (78%) nyersterméket kapunk, amit szilícium-dioxidon tisztítunk. 8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Hozam: 60%
VRK [CH^I/MeOH (50:50)] R<: 0,1
Jód-tisztaság: 99%
2. példa
3,3’-blsz(Acetll-amlno)-5,5’-blsz[(N-2,3,4-trihldroxl-butll-N-2,3-dlhldroxi-propil]-karbamoll-2,2’-4,4’,6,6’-hexaJód-bifenll (3. vegyület) előállítása
1) 5,5’-Dikarboxl-3,3’-dlamlno-bifenll előállítása
28,6 g (0,086 mól) az 1. példa 4) lépésében kapott vegyületet 350 cm3 vízben pH=€,4 mellett szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 3 g szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, majd a reakcióelegyet 5 x 105 Pa nyomáson, 80 °C hőmérsékleten 4 órán át hidrogéngázzal hidrogénezzük. A kapott oldatból a katalizátort celiten kiszűrjük, majd az oldat pH-ját 6-ra állítjuk vissza. Az aminosav csapadék formájában kiválik. Szűrés után 17 g krém színű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 78%
VRK [CH2Cl2/MeOH/NH3 (55:30:10) R<: 0,8
2) 5,5’-Dlkarboxl-3,3’-dlamlno-2,2^4,4^6,^-1^3)00^^11 előállítása
14,5 g (0,053 mól) 1) lépésben kapott vegyületet 10 ekvivalens, 70%-os ICI, 150 cm3 víz, 600 cm3 metanol és 2,5 cm3 koncentrált sósavat tartalmazó oldatban szuszpendálunk. A kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten tartjuk 72 órán át. A reakcióelegyet ezután koncentráljuk amilyen mértékben csak lehet. Barna színű, olajos anyagot kapunk, amit 750 cm3 vízben 24 órán át kevertetünk. Barna színű csapadék válik ki, amit kiszűrünk. A kapott nyerstermék tömege
46,5 g.
Hozam: 68%
VRK (etanol) R,: 0,7
3) 3,3’-blsz(Dlacetil-amlno)-5,5’-dikarboxi-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-bifenil előállítása
8,8 g (0,086 mól) 2) lépésben kapott vegyületet feloldunk 150 cm3 DMAC és
6,1 cm3 (10 ekvivalens) acetil-klorid elegyében, majd az oldatot 45 °C hőmérsékleten 56 órán át kevertetjük.
A reakcióelegyet ezután kismértékben koncentráljuk, majd 200 cm3 jéghideg vízre öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük. 10 g krémszínű, szilárd anyagot kapunk.
Hozam: 97%
VRK (etanol) Rf. 0,45
4) 3,3’-blsz(Dlacetll-amlno)-5,5’-dl(klór-formi))-2,2’,4,4’,6,6’-hexaJód-bifenil előállítása
9,3 g (0,0078 mól) 3) lépésben kapott vegyületet feloldunk 100 cm3 tionil-kloridban, és a kapott reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a tionil-kloridot eltávolítjuk, és a terméket pentánban elkeverve kristályosítjuk. 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
-21Hozam: 97%
VRK (etanol) R<: 0,8
5) 3,3’-blsz(Acetll-amln)-5,5’-blsz[(N-2,3,4-trlhldroxl-butll-N,2,3-dlhldroxl-propil)]-karbamoll-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-bifenll előállítása
8,7 g (0,0071 mól) 4) lépésben kapott vegyületet feloldunk 100 cm3 DMACben. A reakcióelegybe 4 cm3 (4 ekvivalens) trietil-amint adunk, majd 5,5 g (4 ekvivalens) N-2,3-dihidroxi-propil-N-2,3,4-trihidroxi-butil-amint.
A kapott reakcióelegyet 4 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk, és a reakció előrehaladtát nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel követjük. A reakcióelegyet ezután koncentráljuk, és a kapott nyersterméket 100 cm3 vízben feloldjuk, majd az oldat pH értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10,5 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet ezután 50 °C hőmérsékleten tartjuk 5 órán át. A reakcióelegyből a szervetlen anyagokat H*/OH'-gyantán eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet szilícium-dioxidon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 3,5 g tiszta vegyületet kapunk.
VRK [CH2CiyMeOH (50:50) R,: 0,1
Jód-tisztaság: 98%
3. példa
3,3’-blsz[(2-Hidroxl-metll-3-hldroxi)-proplonll]-amlno-5,5’-blsz[N-(2-hidroxl-etil)-N-(2,3,4-trihldroxl-butll)-karbamoll-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-bifeníl (2. vegyület) előállítása
1) 3,3’-bisz[(2-lzopropll-1,3-dloxán-5-il)-karbonll]-amino-5,5’-bisz[N-(2-acetoxl-etil)-N-(2,3,4-trlacetoxl-butll)-karbamoll-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-blfenll előállítása
a) 2-lzopropil-1,3-dioxanil-5-karbonsav-klorid előállítása g (0,385 mól) 2-izopropil-1,3-dioxanil-5-karbonsavat 400 ml DMAC oldatba adagolunk kis adagokban. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre • · ·
-22hűtjük, majd 31,2 ml (0,423 mól) SOCIrt csepegtetünk hozzá. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk.
b) 80 g (0,0482 mól) az 1. példában előállított vegyületet az a) lépésben kapott oldathoz adagoljuk kis adagokban. A reakcióelegyet ezután 24 órán át 45 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, és CH2Clz-ben felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot ezután bepároljuk, majd szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluensként AcOEt-t alkalmazva. 70 g bézs színű, kristályos anyagot kapunk. Hozam: 73%
VRK (AcOEt) R<: 0,85
2) 3,3’-blsz[(2-Hldroxl-metll-3-hldroxl)-propionll]-amlno-5,5’-blsz[N-(2-hldroxl-etll)-N-(2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-bifenil előállítása g (0,0355 mól) 1) lépésben kapott vegyületet 900 ml metanolban, 9 g kálium-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetünk. A rakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 400 ml hidrogén-kloridban 12 órán át 25 °C hőmérsékleten kevertetjűk. A reakcióelegyből ezután a szervetlen anyagokat H*-gyantán, majd OH'-gyantán eltávolítjuk, az oldatot bepároljuk. 41 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 76%
VRK [CHzCI/MeOH (50:50) R,: 0,2
Jód-tisztaság: 97,5%
4. példa
3,3’-blsz[2-Hldroxl-proplonll-amlnoJ-5,5’-blsz[N-(2,3-dlhldroxl-propll)-N-(2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll]-2,2’,4,4’,6,6’-hexaJ6d-blfenll (5. vegyület) előállítása
1) 3,3’-Dlnltro-5,5’-blsz(N-2,3-dlhldroxl-propll-N-2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll-blfenll előállítása
100 ml SOCI^t és 0,1 ml DMF-et tartalmazó oldathoz 12,5 g (0,0376 mól) az
1. példa 4) lépésében kapott vegyületet adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyből ezután az SOCI^t kidesztilláljuk, és a pasztaszerű, maradék anyagot CH2Cl2-ben feloldjuk, majd
20,5 g (0,105 mól) N-2,3-propán-diol-N,2,3,4-trihidroxi-butil-amint, 14,6 ml (0,105 mól) trietil-amint és 80 ml DMAC-t tartalmazó oldatba csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A pasztaszerű, kapott anyagot H*-gyantán tisztítjuk. Az oldó-szer eltávolítása után 33 g barna színű, olajos anyagot kapunk.
Hozam: 100%
VRK [CH2CI/MeOH (60:40)] R<: 0,15
2) 3,3’-Dlamlno-5,5’-bisz[N-2,3-dlhldroxl-propll-N-(2,3,4-trlhidroxl-butil)-karbamoll]-2,2’-4,4’-6,6’-hexajód-blfenll előállítása
a) A nitrocsoportok redukciója
1000 ml térfogatú autoklávban 800 ml metanolban, 12 g 10 tömeg%-os, vizes, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében feloldunk 21 g (0,0306 mól)
1) lépésben kapott vegyületet, majd a kapott reakcióelegyet 5 órán át, 30 °C hőmérsékleten 10® Pa nyomáson hidrogéngázzal hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a kapott oldatot a következő lépésben felhasználjuk.
VRK [CHaCiyMeOH (15:85)] R<: 0,15
b) Jódozás ICI-el
Az a) lépésben kapott oldathoz 54 ml (0,3 mól) 70%-os ICI oldatot csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután 2000 ml dietil-éterbe öntjük, majd a kapott csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Vízmentesítés után a kapott terméket ismét 54 ml (0,3 mól) 70%-os ICI-el jódozzuk 500 ml metanolban. A reakcióelegyet 12 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ezután a fentiekben ismertetett kezelésnek vetjük alá. A kapott csapadékot ismét jódozzuk, 27 ml (0,15 mól) ICI-el 300 ml metanolban.
A reakcióelegyet 12 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a fentiekben ismertetett módon kezeljük. 19 g krémszínű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 45%
VRK [CH2CÍ2/MeOH (60:40) R<: 0,25
3) 3,3’-Dlamlno-5,5’-blsz[(N-2,3-dlacetoxl-propll-N-2,3,4-trlacetoxl-butil)-karbamoll]-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-bifenll előállítása g (0,0137 mól) 2) lépésben kapott vegyületet feloldunk 110 ml piridinben, majd az oldathoz 5 °C hőmérsékleten 30 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a nyersterméket jeges vízbe öntjük, és ezután 150 ml 5 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd CH2Clrben felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot bepároljuk, majd szilícium-dioxidon tisztítjuk eluensként AcOEt-t alkalmazva. 11 g sárga színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 46%
Jód-tisztaság: 98,2% • « · · ·
VRK (AcOEt) R<: 0,8
4) S.S’-blszp-AcetoxI-proplonll-amlnol-S.S’-blszlN^.S-dlacetoxI-propll-N-(2,3,4-trlacetoxl-butll)-karbamoll]-2,2’,4,4,,6,6’-hexaJód-blfenll előállítása
a) 2-Acetoxl-proplonsav-klorld előállítása g (0,378 mól) 2-acetoxi-propionil-karbonsavat feloldunk 60 ml izopropil-éterben, majd az oldathoz 40 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 30 g fehér színű folyadékot kapunk. Hozam: 60%
b) Acllezés g (0,006 mól) 3) lépésben kapott vegyületet feloldunk 40 ml DMAC-ben, majd az oldathoz lassan 5,5 g (0,036 mól) a) lépésben kapott vegyületet adagolunk.
A reakcióelegyet 16 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jéghideg vízbe öntjük. A terméket szűrjük,majd CH2Cl2-ben felvesszük, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Bepáriás után a maradékot szilícium-dioxidon tisztítjuk, elunsként AcOEt-t alkalmazva. 3 g sárga színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 35%
VRK (AcOEt) Rf: 0,7
5) 3,3’-blsz[2-Hldroxl-proplonll-amlno]-5,5’-blsz[N-(2,3-dlhldroxl-propll)-N-(2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll]-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-fenll előállítása g (0,0015 mól) 4) lépésben kapott vegyületet, 60 ml metanolban 500 mg kálium-karbonát jelenlétében 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a szervetlen anyagokat H*-gyantán eltávolítjuk, majd az oldatot tovább pároljuk. 1 g terméket kapunk.
Hozam: 70%
VRK [CHzCIa/MeOH (50:50) Rf. 0,3
5. példa
3,3’-blsz[(2-Hldroxl-metll-3-hldroxl-proplonll)-amlno]-5,5’-bisz[N-metll-N-(2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll]-2,2’,4,4’,6,6’-hexajód-blfenll (6. vegyület) előállítása
1) 3,3’-Dlnltro-5,5’-blsz(N-metll-N-2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll-blfenil előállítása
600 ml SOCIrt és 0,1 ml DMF-et tartalmazó oldathoz 80 g (0,241 mól) az 1. példa 4) lépésében kapott vegyületet adunk. A kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyből ezután az SOCI^t desztillációval eltávolítjuk, majd a kapott pasztaszerű anyagot CH2Cl2-ben feloldjuk, és ezután 78 g (0,578 mól) N-metil-2,3,4-trihidroxi-butil-amin, 80 ml (0,578 mól) trietil-amin és 500 ml DMAC-t tartalmazó oldatba 20 °C hőmérsékleten csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyből a trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott pasztaszerű maradékot H*-gyantán tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 150 g barna színű, olajos anyagot kapunk.
Hozam: 100%
VRK [CHsCiyMeOH (75:50)] R<: 0,3
2) 3,3’-Dlamlno-5,5’-blsz[N-metll-N-(2,3,4-trlhldroxl-butll)-karbamoll]-2,2’-
-4,4’-6,6’-hexajód-blfenll előállítása
a) A nitro cső portok redukciója
1000 ml térfogatú autoklávban 700 ml metanolt és 20 g (0,0353 mól) 1) lépésben kapott vegyületet 10 g 10%-os, vizes, szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, keverés közben 5 órán át 30 °C hőmérsékleten 10e Pa nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyből ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a kapott oldatot a következő lépésben felhasználjuk.
VRK [CH2CI/MeOH (40:60) R<: 0,4
b) Jódozás ICI-el
Az a) lépésben kapott oldathoz 62 ml (0,353 mól) 10%-os ICI oldatot csepegtetünk. A beadagolás után a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot 2000 ml dietil-éterbe öntjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Vízmentesítés után a kapott terméket ismét 31 ml (0,17 mól) 70%-os ICI-el 300 ml metanolban jódozzuk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 12 órán át tartjuk, majd a fentiekben ismertetett kezelést ismételten elvégezzük. 21 g krémszínű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 55%
VRK [CHzCI/MeOH (70:30)] R<: 0,4
3) 3,3’-Dlamlno-5,5’-blsz[N-metll-N-(2,3,4-trlacetoxl-butll)-karbamoll]-2,2’-4,4’-6,6’-hexajód-blfenll előállítása
11,4 g (0,009 mól) a 2) lépésben kapott vegyületet feloldunk 68 ml piridinben, majd az oldathoz 5 °C hőmérsékleten 17,8 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a nyersterméket jeges vízbe öntjük, és 75 ml 5 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd CH2Clrben felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot ezután be • · pároljuk, majd szilícium-díoxidon tisztítjuk, eluensként AcOEt-t alkalmazva. 9 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 66%
Jód-tisztaság: 98% VRK (AcOEt) R<: 0,8
4) 3,3’-blsz[(2-lzopropll-1,3-dloxán-5-ll)-karbonll-amlno]-5,5’-blsz[N-metll-N-(2,3,4-triacetoxl-butil)-karbamoll]-2,2’,4,4’,6,6’-hexaJód-bífenll előállítása
a) 2-lzopropll-1,3-dloxán-5-ll-karbonsav-klorld előállítása
1,8 g 2-izopropil-1,3-dioxán-5-il-karbonsavat (10,5 x 103 mól) feloldunk 10 ml DMAC-ben. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,85 ml (12 x 10'3 mól) SOCIrt csepegtetünk hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk.
b) Acllezés
Az a) lépésben kapott oldathoz 2 g (1,32 x 103 mól) 3) lépésben kapott vegyületet adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 45 °C hőmérsékleten tartjuk, majd ezután vízbe öntjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a terméket CH2Clrben felvesszük, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és szilícium-dioxidon tisztítjuk, eluensként AcOEt-t alkalmazva. 1 g kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 50%
Jód-tisztaság: 98,5%
VRK (AcOEt) R<: 0,85
5) 3,3’-blsz[(2-Hldroxl-metll)-3-hldroxl-proplonll-amlno]-5,5’-blsz[(N-me-til-
N-(2,3,4-trihldroxl-butll)-karbamoll]-2,2’-4,4’-6,6’-hexajód-blfenll előállítása • ··· ·· ··· ··· *·**···· ···· ··· . ..·
-296 g (0,00328 mól) 4) lépésben kapott vegyületet 12 órán át szobahőmérsékleten 70 ml metanolban 0,6 g kálium-karbonát jelenlétében kevertetünk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot 40 ml 5 n sósavoldatban 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyből a szervetlen anyagokat H*gyantán, majd OH*-gyantán eltávolítjuk, az oldatot bepároljuk. 3,75 g fehér színű, kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 78%
Jód-tisztaság: 98,7%
VRK [CH2Cl2/MeOH (50:50) R,: 0,2
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (I) általános képletű polijódozott vegyületek, ahol a képletbenR1 és R2 jelentése egymással azonosan vagy eltérően-CO-NRe általános képletű csoport,R3 és R4 jelentése egymással azonosan vagy eltérően-N-CO-Rg r7 általános képletű csoport, amely csoportokbanR5 és Rg , valamint R7 és Rg jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy polihidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, amely csoportok adott esetben további egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, lineáris vagy elágazó szénláncú (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy lineáris vagy elágazó szénláncú hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot vagy polihidroxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoportot tártál maznak, és azR^ R2, R3 és R4 szubsztituensek összesen legalább tíz hidroxilcsoportot tartalmaznak.• ·-31 ···
- 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű polijódozott vegyületek, amelyek képletében a -CO-N^^Re általános képletű csoport jelentése-CO-N
/”1--------1--------1 OH OH OH xch3 r~i---------í---------1 OH OH OH /Ί ί I / OH OH OH-CO-NCH2-CH2OH és-CO-N.ί----------------1OH OH - 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű polijódozott vegyületek, amelyek képletében az -N-CO-Ra általános képletű csoport R7 jelentése-N-CO-CH2OH, -N-CO-CHOH, I '3>\ ch3-n-co-choh-ch2oh, r7 és r7 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
- 4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű polijódozott vegyületek, amelyek képletébenR4 és R2 jelentéseCH2-CHOH-CHOH-CH2OH-CO-NCHrCH2OH • · · ·-32, és »· « ··· * · ^CHrCHOH-CHOH-CH2OH-CO-NCH2-CHOH-CH2OHCH2-CHOH-CHOH-CH2OH -CO-N\ ch3 képletű csoport, ésR3 és R4 jelentése egymással azonosan az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
- 5. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű polijódozott vegyületek, amelyek képletében- Rj és R2 jelentése / CHrCHOH-CHOH-CH2OH -CO-f/ X CHrCH2OHR3 és R4 jelentése -NH-CO-CHOH-CH2OH ;R-ι és R2 jelentéseCHrCHOH-CHOH-CH2OH /-CO-N\CHrCH2OHR3 és R4 jelentése ch2ohRí és R2 jelentése / CHrCHOH-CHOH-CH2OH -CO-N \CH2-CHOH-CH2OHR3 és R4 jelentése -NH-CO-CH3;*· · ·-33R·, és R2 jelentéseHrCHOH-CHOH-CH2OH-CO-N^CH2-CHOH-CH2OHR3 és R^ jelentése-NH-CO-CH ch2oh ch2ohCH2-CHOH-CHOH-CH2OHRt és R2 jelentése-CO-NR3 és R4 jelentéseRí és R2 jelentéseR3 és R4 jelentéseRt és R2 jelentéseCHrCHOH-CH2OH-NH-CO-CHOH; I CH3CH2-CHOH-CHOH-CH2OH-CO-N ^CHaCH2OH-NH-CO-CH.^CH2OHCHrCHOH-CHOH-CH2OH -CO-N^^CH2-CH2OH ésR3 és R4 jelentése-N-CO-CH3;CH2 \ choh-ch2oh-34·· ···· · ·· ·, • · · » · · · • ··· · r ··· ··· • · ···· · ·Rt és R2 / CHrCHOH-CHOH-CH2OH jelentése -CO-N^CH2-CH2OHR3 és R4Jelentése -NH-CO-CH2OH;R·, és R2 / CHrCHOH-CHOH-CH2OH jelentése -CO-N ésR3 és R4Jelentése -NH-CO-CHOH-CH2OH;Rj és R2 / CH2(CHOH)2CH2OH jelentése -CO-N XCHrCHOH-CH2OH ésR3 és R4 jelentése -NH-CO-CH2OH ;Rj és R2CH2-(CHOH)2-CH2OH jelentése -CO-N^^CHr(CHOH)2-CH2OH ésR3 és R4Jelentése -NH-CO-CH3;R1 és R2 ^CH^(CHOH)rCH2OH jelentése -CO-NCHr(CHOH)2-CH2OH ésR3 és R^ jelentése -NH-CO-CHOH-CH3.
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) és (III) általános képletű benzolszármazékot kapcsolunk, a képletekben jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, • ·-35R\ és R’2 Jelentése -CO2R általános képletű csoport, aholR jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,R*3 és R’4 jelentése -NO2;egy megfelelő oldószerben egy fém-katalizátor jelenlétében (IV) általános képletű vegyület előállítására, aholR’ 1. R*2» R*3 és R’4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;b) a -CO2R csoportot egy (V) általános képletű aminnal amidáljuk, ahol a képletbenRs és Re jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos;c) a nitrocsoportokat aminocsoportokká redukáljuk;d) a kapott vegyületet szokásos körülmények között jódozzuk;e) adott esetben a hidroxilcsoportokat szokásos védőcsoportokkal védjük;f) az aromás aminocsoportokat egy R’g-COCI általános képletű sav-kloriddal acilezzük, aholR’a jelentése az 1. igénypontban Rg jelentésénél megadott csoportokkal azonos, amelyben a hidroxilcsoportok védve vannak; ésg) az amidocsoportokat adott esetben alkilezzük egy Z-R7 általános képletű reagenssel, aholZ jelentése egy labilis csoport, mint például Cl, Br vagy I, ésR7 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, és a védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagyh) a védett hidroxilcsoportokról a védőcsoportokat eltávolítjuk, és adott esetben az amidocsoportokat alkilezzük egy Z-R7 általános képletű reagenssel, aholZ jelentése egy labilis csoport, mint például Cl, Br vagy I, ésR7 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.-36·· ···« ν ·· ··· * · · * * • ··· « · ··· 999 ··.....· ··;’ ..· ..·
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek elő- állítására, azzal Jellemezve, hogya) egy (II) és (III) általános képletű benzolszármazékot kapcsolunk, ahol a képletekbenX jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,R\ és R’2 jelentése -CO2R általános képletű csoport, aholR jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R’3 és R’4 jelentése -NO2, ily módon egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletbenR’i, R*2, R’3 és R’4 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;b) a nitrocsoportokat aminocsoportokká redukáljuk;c) szokásos körülmények között jódozunk, ésd) a -CO2R csoportot klórozzuk COCI csoport kialakítására, majd ezt követőene) az aromás aminocsoportokat egy R’8COCI általános képletű sav-kloriddal acilezzük, ahol R’8 jelentése Re csoportnál az 1. igénypontban megadottakkal azonos, vagy d’) miután a hidroxilcsoportokat védjük, az aromás aminocsoportokat egyR’8COCI általános képletű sav-kloriddal acilezzük, ahol a képletben R’8 jelentése az 1. igénypontban Re csoportnál megadottakkal azonos, majd ezt követően e’) a -CO2R csoportot klórozzuk -COCI csoport kialakítására, ésf) a -COCI csoportot egy (V) általános képletű aminnal amidáljuk, aholR5 és Rg jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos.
- 8. Kontraszt-szer röntgensugaras radiográfiához, azzal Jellemezve, hogy legalább egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.»»· V
- 9. A 8. igénypont szerinti kontraszt-szer, azzal jellemezve, hogy a vegyület(ek) vizes oldata.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9210270A FR2695125B1 (fr) | 1992-08-25 | 1992-08-25 | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500578D0 HU9500578D0 (en) | 1995-04-28 |
| HUT70943A true HUT70943A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=9433015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500578A HUT70943A (en) | 1992-08-25 | 1993-08-24 | Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618977A (hu) |
| EP (1) | EP0656884A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08500355A (hu) |
| CN (1) | CN1090572A (hu) |
| AU (1) | AU4964493A (hu) |
| CA (1) | CA2142986A1 (hu) |
| FI (1) | FI950874A (hu) |
| FR (1) | FR2695125B1 (hu) |
| HU (1) | HUT70943A (hu) |
| IL (1) | IL106768A0 (hu) |
| NO (1) | NO950665L (hu) |
| PL (1) | PL307587A1 (hu) |
| TR (1) | TR26907A (hu) |
| WO (1) | WO1994004488A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA936188B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| US6310243B1 (en) | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
| US6265610B1 (en) * | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
| EP1940841B9 (fr) | 2005-10-07 | 2017-04-19 | Guerbet | Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium |
| US10918742B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-02-16 | Nanoprobes, Inc. | Iodine-based particles |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1992
- 1992-08-25 FR FR9210270A patent/FR2695125B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-23 IL IL106768A patent/IL106768A0/xx unknown
- 1993-08-24 AU AU49644/93A patent/AU4964493A/en not_active Abandoned
- 1993-08-24 CA CA002142986A patent/CA2142986A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-24 JP JP6505969A patent/JPH08500355A/ja active Pending
- 1993-08-24 WO PCT/FR1993/000824 patent/WO1994004488A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1993-08-24 EP EP93919397A patent/EP0656884A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-08-24 US US08/387,721 patent/US5618977A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 HU HU9500578A patent/HUT70943A/hu unknown
- 1993-08-24 ZA ZA936188A patent/ZA936188B/xx unknown
- 1993-08-24 PL PL93307587A patent/PL307587A1/xx unknown
- 1993-08-25 TR TR00731/93A patent/TR26907A/xx unknown
- 1993-08-25 CN CN93118233A patent/CN1090572A/zh active Pending
-
1995
- 1995-02-22 NO NO950665A patent/NO950665L/no unknown
- 1995-02-24 FI FI950874A patent/FI950874A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO950665L (no) | 1995-04-24 |
| US5618977A (en) | 1997-04-08 |
| FI950874A0 (fi) | 1995-02-24 |
| ZA936188B (en) | 1994-06-24 |
| PL307587A1 (en) | 1995-05-29 |
| EP0656884A1 (fr) | 1995-06-14 |
| HU9500578D0 (en) | 1995-04-28 |
| FR2695125A1 (fr) | 1994-03-04 |
| FI950874A (fi) | 1995-02-24 |
| IL106768A0 (en) | 1993-12-08 |
| CN1090572A (zh) | 1994-08-10 |
| FR2695125B1 (fr) | 1994-12-23 |
| CA2142986A1 (en) | 1994-03-03 |
| TR26907A (tr) | 1994-08-22 |
| AU4964493A (en) | 1994-03-15 |
| WO1994004488A1 (fr) | 1994-03-03 |
| NO950665D0 (no) | 1995-02-22 |
| JPH08500355A (ja) | 1996-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR860001877B1 (ko) | 아자비시클로-옥탄-카복실산의 제조방법 | |
| AU654341B2 (en) | New polyiodated compounds, method of preparation, contrast product containing them | |
| EP0514442A1 (fr) | N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP0187052B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'adamantanamine, leurs procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| FR2687669A1 (fr) | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. | |
| HUT70943A (en) | Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same | |
| FR2763334A1 (fr) | Derives anthraniliques | |
| FR2479245A1 (fr) | Nouveaux derives de xanthene | |
| FR2646847A1 (fr) | N-phenyl amides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| KR0148358B1 (ko) | 신규한 요오드화 비이온성 트리요오드 벤젠 화합물과 이를 함유하는 조영제 | |
| US3732293A (en) | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof | |
| AU694164B2 (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| FR2541676A1 (fr) | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant | |
| US3542861A (en) | 3-amino-5-cycloalkylcarbonylamino-2,4,6-triiodobenzoic acids | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| WO1988008417A1 (fr) | Composes diamino benzeniques iodes, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant | |
| CH620906A5 (en) | Processes for the preparation of new propylenediamines | |
| JPH11500752A (ja) | フェニルアセトアミド誘導体 | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them | |
| BE714376A (hu) | ||
| FR2470116A1 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH516523A (fr) | Procédé de préparation des dérivés des acides a-aminés N-disubstitués par benzoylation | |
| JPH01261364A (ja) | 新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む筋弛緩剤 | |
| BE720900A (hu) | ||
| BE887504A (fr) | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |