KR0148358B1

KR0148358B1 - 신규한 요오드화 비이온성 트리요오드 벤젠 화합물과 이를 함유하는 조영제

Info

Publication number: KR0148358B1
Application number: KR1019890006875A
Authority: KR
Inventors: 쉐퍼 미첼; 두가스트-즈리헨 마리세; 길레모트 미첼; 도세트 디디에르; 메이어 도미니크
Original assignee: 가이틸리; 거베트 소시에떼 아노님
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1989-05-23
Publication date: 1998-08-17
Also published as: LV10234B; LV10234A; PT90696A; EG19008A; DZ1341A1; DK175034B1; HRP920498A2; YU48318B; JPH07100684B2; HRP920498B1; FI892681A0; GEP19960460B; CN1038094A; JPH0225456A; EP0357467B1; CN1021440C; DE68911237T2; NO177461B; HUT50107A; KR900000329A

Abstract

내용없음

Description

신규한 요오드화 비이온성 트리요오드 벤젠 화합물과 이를 함유하는 조영제(造影劑)

본 발명은 X선 검사용 조영제에 사용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.

벤젠핵에 몇 개의 요오드원자, 통상 벤젠핵당 3개의 요오드원자를 함유하고, 여러 가지 다른 치환기를 함유하는 요오드벤젠 화합물이 조영제로서 오랫동안 사용되어 왔다. 이들 다른 치환기는 화합물을 인체와 동물에 투여할 수 있는 약학적으로 허용되는 기이다. 일반적으로, 이들 치환기는, 한편으로는 화합물을 수용액으로 투여할 수 있도록 화합물이 적당한 수용성을 갖도록 하고, 다른 한편으로는, 화합물이 인체 기관에 의하여 내성될 수 있도록 충분한 내성을 갖는 화합물이 제공되도록 선택되어야 한다.

이를 위하여, 비이온성 구조물, 즉 비이온성 치환기를 갖는 요오드 벤젠 유도체가 검토되었다.

따라서, 불란서 특허 FR-A-2 053 037에 전체 하나이상의 N-히드록시 알킬기와 두 개 이상의 히드록시기를 함유하는 카르바모일 요오드벤젠 화합물이 제안되었다.

이러한 종류의 화합물을 예를들면 안정성이 제한되어 있는 메트리즈아미드가 있다.

본 발명은 인체 기관에 의하여 잘 내성되고, 물에서 높은 용해성을 갖고 용액에서 낮은 점도를 나타내는 신규한 비이온성 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명에 따른 화합물을 다음 일반식(1)으로 표시된다:

[상기식에서, R₁은 일반식

(여기서 R₅는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄하이드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이고, R₆는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄히드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이다)의 기 또는 일반식

(여기서 R₇은 C₁-C₄히드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이고, R₈는 수소 또는 C₁-C₄알킬이다)기에서 선택하고, R₂는 수소, C₁-C₄히드록시알킬 또는 폴리히드록시알킬이고, R₃는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, R₄는 수소, C₁-C₄알킬,C₁-C₄히드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이다]

본 발명에서 폴리히드록시알킬기는 선상 또는 분지상 폴리히드록시알킬기이다.

일반식(1)으로 표시되는 바람직한 화합물은,

더욱이, 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 대칭 디아미노형의 화합물로 구성된 것, 즉 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물이다:

일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물을 출발물질로하여 아실화와/또는 알킬화 반응에 의하여 표준 방법으로 제조할 수 있다.

따라서, 대칭 디아미노형의 화합물 [일반식(Ⅱ)의 화합물]은 다음과 같이 제조할 수 있다:

a) 다음 일반식(Ⅲ )의 디아미노 화합물의 아실화:

[상기식에서 R'₂는 R₂기, 일반식(Ⅵ)의 산염화물인 RCOC1 (여기서 R는 (

일반식 생략)기, 보호되는 히드록시기이다)로 보호되는 히드록시기이다]

b) 얻은 화합물을, 필요하면 다음 일반식(Ⅵ)의 알킬화제로 나트륨 메틸레이트, 나트륨에틸레이트, 수소화 나트륨 또는 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬화:

(상기식에서 R₄는 수소를 제외하고 전술한 바와 같은 의미를 갖고, z는 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 치환성 기를 나타낸다)

c) 탈보호

일반식(Ⅲ)의 화합물은 불란서 특허출원FR-A-2 614 299에 서술되어 있다.

일반식(Ⅲ)의 다른 화합물은 다음 일반식(6)의 알킬 3,5-디니트로벤조에이트를 출발물질로하여 비슷한 방법으로 제조할 수 있다:

(상기식에서 R' 는 메틸과 같은 C₁-C₄알킬기이다)

또한 비대칭 디아미노 화합물도 일반식(Ⅵ)의 화합물을 출발물질로하여 다음과 같이 제조할 수 있다:

a)일반식(Ⅵ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅶ)의 아민:

과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물의 제조:

b) 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물의 생성되도록 일반식(Ⅶ)의 화합물을 황화 암모늄으로 환원:

c) 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물이 생성되도록 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식 RCOC1 (4)의 산염화물로 아실화:

d) 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물이 생성되도록 일반식(Ⅹ)의 화합물의 환원과 요오드화

e) 다음 일반식(ⅩI)의 화합물이 생성되도록 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 알킬화제로 알킬화:

f) 일반식(ⅩI)의 화합물의 탈보호

g) 탈보호후 다음 일반식(XII)의 화합물이 생성되도록 탈보호된 생성 화합물을 일반식 C₁-COR₅(XIII)(여기서 R'₅는 R₅기, 보호된 히드록시기이다)의 산염화물로 아실화:

필요에 따라, 단계 f)와 g)는 순서를 바꾸어 행할 수 있다.

h) R₆가 수소이외에 표시된 의미를 나타내는 일반식(1)의 화합물이 생성되도록 알킬화.

이소프탈형 대칭 화합물[

인 일반식(1)의 화합물] 은 다음과 같이 제조할 수 있다:

a) 다음 일반식(XV)의 아민:

을 일반식 RCOC1 (4) 의 산염화물로 아실화하여 다음 일반식(16)의 화합물의 제조:

b) 일반식(16)의 화합물을 일반식

의 아민과 반응시켜 다음 일반식(XVII)의 화합물의 제조:

다음, 필요하면,

C) 일반식(17)의 화합물을 전술한 바와 같은 일반식R'₄Z 의 알킬화제로 알킬화하고, 끝으로

d)-CH(CH₂OH)₂기에서 보호기를 제거하거나 또는

e)-CH(CH₂OH)₂기에서 보호기를 제거하고, 필요하면

f) 탈보호된 화합물을 알킬화제R'₄Z 로 알킬화.

이소프탈형의 비대칭 화합물(R₇≠R₂와 또는 R₈≠R₃인

나타내는 일반식(1)의 화합물)은 다음과 같이 제조할 수 있다:

a) 다음 일반식(XVIII)의 아민을 일반식 RCOC1 의 산염화물로

아실화:

b) 필요하면, 일반식R'₄Z 의 알킬화제로 아실화

c) -CH(CH₂OH)₂기로부터 보호기 제거.

일반식(XVIII)의 화합물을 유럽특허 EP-0015 867에 서술된 바와 같이 얻는다.

바꾸어서, 이소프탈형의 비대칭 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.

a) 다음 일반식(XIX)의 아민:

(상기식에서 R'₇은 히드록시가 보호되는 R₇기를 나타낸다)를 일반식 RCOC1 (4)의 산염화물로 아실화하여,

다음 일반식(XIX)의 화합물을 제조하고:

b) 일반식(XIX)의 화합물을 다음 일반식(Ⅶ)의 아민:

과 반응시켜서 다음 일반식(XX)의 화합물:

을 제조하고,

다음 필요하면

c) 일반식(XX)의 화합물을 전술한 바와 같은 일반식 R'₄Z 의 알킬화제로 알킬화 하고 끝으로

d) -CH(CH₂OH)₂기에서 보호기를 제거하거나, 또는

e) -CH(CH₂OH)₂기에서 보호기를 제거하고 필요하면,

f) 탈보호된 화합물을 알킬화제 R'₄Z로 알킬화한다.

본 발명의 다른 특징은 하나 이상의 일반식(1)의 화합물을 함유하는 조영제인 것이다.

이들 조영제는 X 선 검사용으로 인체 및 동물에 사용된다.

본 발명에 따른 조영물의 바람직한 약학적 형태는 화합물의 수용액이다.

통상 수용액은 100 ml 당 저체5-100g 의 일반식(1)의 화합물을 함유하고 통상 주사액의 체적1-1000ml 이다.

또한 일반식(I)의 화합물의 수용액은 다음과 같은 첨가제를 함유한다:

- 0.1-10mM#l 농도의 염화나트륨

- 0.1-2mM/l 농도의 이나트륨 EDTA

- 0.1-10mM/l 농도의 시트르산 나트륨

- 용액 100 ml 당 10-100단위로 포함되는 투약량의 헤파린 이들 화합물은 요오드화 비이온성 조여제에 일반적으로 사용되는 모든 방법에 의하여 투여될 수 있다. 따라서, 이들은 경구법 또는 비경구법(저어맥내 투여법, 동맥내 투여법, 강의 유백화)에 의하여 특히 지주막하 강으로 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 예를들면 다음과 같다.

(조성물)

실시예1의 조성물 65g

주사제제용 물 100ml

QS

다음 실시예들은 일반식(1)의 화합물의 제조를 예시한 것이다.

[실시예1]

5-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)프로피온 아미드]-N',N-비스-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아 미드의 제조

a) 5-[ 2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복스아미드 ]-2,4,6-트리요오도-이소프랄오일 디클로라이드의 제조

137g 의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈오일 클로라이드(0.23몰)을 460ml 의 DMAC에 용해시키고 이에 110g (0.57몰)의 2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복실산 클로라이드를 가한다. 반응혼합물을 4일동안 상온에서 알곤하에 교반하고, DMAC를 감압하에 제거하고, 생성된 오일 3ℓ 의 초산 에틸로 추출하고 1ℓ 의 얼음-냉수로 2회 세척한다. 유기층을 건조하고 농축 건조한다. 생성물을 200ml 의 CH₂CI₂로 결정화한다. 여과후, 110g의 고체를 얻는다:

b)5-[2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복스아미드]-N',N-비스-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오도-이소프랄아미드의 제조

a)에서 얻은 130g 의 생성물(0.173몰)을 750ml 의 DMAC와 75ml(0.534몰)의 트리에틸아민의 용액에 용해시키고, 33.7g 의 에탄올 아민(0.534몰)의 트리에틸아민의 용액에 용해시키고, 33.7g 의 에탄올아민(0.552몰)을 반응혼합물에 적가한다. 반응혼합물을 3시간동안 상온에서 교반한 다음, 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하고 DMAC를 감압하에 제거함다. 생성된 오일을 1리터의 물로 결정화한다.

생성물을 여별하고 진공에서 건조한다.

C) 5-[3-히드록시-2-히드록시메틸-N-(2,3-디히드록시프로필)프로피온아미드]-N',N-비스-(2-히드록시에틸)-2,4,6-트리요오드-이소프탈아미드의 제조

350 ml의 에틸렌 글리콜에 현탁시킨 b)에서 얻은 100g 의 생성물(0.125몰)의 현탁액에 125 ml (0.5몰)의 4N 메틸레이트를 60℃에서 적가한 다음 65g (0.625몰)의 1-클로로-2,3-프로판디올을 가한다. 60℃에서 하룻밤 유지한다. 31ml (0.125몰)의 4N 메틸레이트와 20.7g 의 1-클로로-2,3-프로판디올을 더 첨가하고, 60℃에서 4시간동안 교반한다. 무기염을 여과하여 제거하고, 에틸렌 그리콜을 감압하에 증발시킨다.

증류 잔유물을 800 ml의 10N HCIDP 포집하고 용액을 상온에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 농축건조하고 잔사를 300ml의 에탄올에 포집시킨다. 무기염을 여과하여 제거하고, 에탄올을 감압하에 증발시키고 잔사를 1리터의 이소프로필 알코올로 결정화한다. 침전물을 여별하고 HPLC(RP 18)로 정제한다(물로 용출).

전체 수율 (알킬화-탈보호-정제): 52%

3.5 ppm (18H)에서 집중된, 불량하게 용해한 다중선; DO(6H)로 교환할 수 있는 4.5ppm (OH)에서 집중된 다중선; DO(2H)로 교환할 수 있는 8.4 ppm (NH)에서 넓은 피이크.

[실시예2]

5-글리클아미드-3-[3-히드록시-2-히드록시메틸-N-(2,3-디히드록 시프로필)프로피온아미드] -2,4,6트리요오두-N-히드록시에틸 벤즈아 미드의 제조

a) 3,5-디니트로-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드의 제조

750g (3.32몰)의 메틸3,5-디니트로 벤조에이트를 222.7 g (3.65몰)의 에탄올 아민의 존재하에 2리터의 메탄올에 현탁시킨다. 반응혼합물을 에스테르가 나타나지 않을 때 까지 48시간 동안 환류시킨다. 실온에서 4시간후, 결정 생성물을 여별하고, 500㎤ 의 염화 메틸렌으로 세척한 다음, 4시간동안 감압하에 60℃로 오븐에서 건조한다. 이러한 공정으로 수율85%인 718g 의 생성물이 회수된다.

유점: 140℃

TLC 톨루엔/메틸 에틸 케톤/포름산(60/25/25) Rf: 0.5

b) 3-니트로-5-아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드의 제조

135 ㎤의 물에 현탁시킨 25.5g (0.5몰)의 3,5-디니트로-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 현탁액에 12.25g (0.18몰)의 황화암모늄을 70℃에서 가한다. 첨가가 종료되면 혼합물은 균질로 되나 1/2 시간후 70℃에서 재침전이 일어난다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 2시간동안 교반을 계속한다. 침전물을 여별하고, 메탄올(70㎤)로 세척한 다음 오븐(60℃)에서 건조시킨다.

얻은 질량: 15.1g - 수율 67%

TLC (톨루엔/메틸 에틸 케톤/포름산 60/25/25) Rf : 0.3

'H NMR(DMSO): 3.4 ppm (다중선;4H, CH지방족); 4.65 ppm

(다중선, DO로 교환할 수 있는 H, NH); 5.9 ppm (단일선, DO로 교환할 수 있는 H,OH); 7.4-7.7 ppm (2-다중선; 3H, 방향족 프로톤); 8.6ppm (다중선,1H, NH)

c) 3-니트로-5-[2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복스아미드] -N- 히드록시에틸 벤즈아미드의 제조

40g (0.177몰)의 3-니트로-5-아미노-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드를 400㎤ 의 DMAC에 용해시킨다. 트리에틸아민(54.6 ㎤)의 존재하에 74.9 g (0.389몰)의 2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복실산 클로라이드를 가하면 발열 반응이 일어난다.

반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 알근하에 유지한다. 혼합물을 여과하고 여과물을 무롤 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔유물을 300 ㎤ 의 메탄올에서 탄산 칼륨(12g)으로 처리한다. 48시간동안 상온에서 교반한 후, 혼합물을 농축한 다음, 초산 에틸로 추출한다. 처리후 얻은 조 생성물을 에테르/초산 에틸80/20의 혼합물로 재결정한다. 37.8g의 생성물이 수율 56%로 단리된다.

40g 의 3-니트로-5-[2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복스아미드]-N-히드록시에틸 벤즈아미드의 메탄올 용액(1.4 1)을 4g 의 팔라듐화 목탄의 존재하에 50℃에서 5시간동안 수소(5.10Pa) 기체하에 교반한다. 촉매를 여별한 다음, 여과물을 감압하에 증발시킨다. 생성된 화합물을 950㎤ 의 물에 현탁시킨다. 혼합물에 20㎤의 2N 염산을 첨가하여 균일하게 한 다음, 63㎤ 의 염화 요오드 (요오드 70%)를 강하게 교반하면서 적가한다. 실온에서 24시간후, 침전물을 여별하고, 물로 세척하고, 에테르에 모운다. 건조하면, 32g의 생성물을 42%의 수율로 얻는다.

TLC (디클로로메탄/메탄올 90/10) Rf:0.8

에틸렌 글리클-디메틸포름아미드 V/V (160 ml)의 혼합물에 용해한 d)에서 얻은 화합물(20g, 0.027몰)의 용액에 84㎤ (0.337몰)의 4N 나트륨 메틸레이트를 적가한다. 혼합물을 1/2 시간동안 60℃에서 가열하고 36.1 ㎤ (0.432몰)의 1-클로로-2,3-프로판디올을 이온도에서 간한다. 반응 혼합물을 60시간동안 질소하에 60℃에서 유지한다. 무기염을 여과하여 제거하고 에틸렌 글리클과 DMF를 감압하에 증발시킨다. 얻은 조 생성물을 실란화 실리카(물로 용출한 다음, 물/메탄올 50/50으로 용출)로 정제하고, 16.5 g 의 생성물을 단리시킨다.

수율: 76%

TLC (디클로로메탄/메탄올 80/20) Rf : 0.8

f) 5-아미노 3-[3-히드록시-2(히드록시메틸)-N-(2,3-디히드록 시프로필)프로피온아미드]-2,4,6-트리요오도-N-히드록시에틸 벤즈아미드의 제조

e)에서 얻은 16g (0.02몰)의 생성물을 실온에서 48시간동안 80 ㎤의 10 N 염산의 존재하에 탈보호한다. 중화와 감압하에 증발시킨후 잔유물을 메탄올-에테르(9/1)의 혼합물로 침전시킨 다음, 여별하고 HPLC (RP 18)로 정제한다(물로 용출한 다음 물/메탄올 90/10 로 용출).

4g 의 생성물을 30%의 전체수율로 단리시킨다 (탈보호, 정제).

g) 5-N-글리클아미드-3-[3-히드록시-2(히드록시메틸)-N-(2,3-디히드록시프로필)프로피온아미드]-2,4,6-트리요오드-N-히드록시에틸벤즈아미드의 제조

5.5g 의 0-아세틸화 글리클산 클로라이드(0.04몰)를 30 ㎤ 의 무수 DMAC에 용해시킨 단계(f)에서 얻은 3g 의 화합물(0.004몰) 용액에 상온에서 적가한다. 반응 혼합물을 12시간동안 40℃에서 가열한다음, 250㎤ 의 얼음-냉수에 붓는다.

생성된 침전물을 여별한 다음 초산 에틸로 추출한다. 증발 처리한 후, 50㎤ 의 메탄올에 용해시킨 생성물을 10㎤ 의 1 N 수산화 나트륨의 존재하에 탈보호한다. 용액을 상온에서 14시간동안 교반한 다음, H (IRN 77)과 OH (IRN 78) 수지에 계속적으로 통과시켜 탈염한다. 증발 건조한후, 잔사를 에틸 에테르에 모우고, 여과한 다음 건조한다.

[실시예3]

301.5g (0.5몰)의 3,5-디아미노-2,36-트리요오도-N-(2,3-디히록시프로필)벤즈아미드를 15℃로 냉각된 ｜1 의 무수 피리딘에 현탁시킨다. 2450 ml 의 초산 무수울을 첨가한후, 용액을 실온에서 18시간동안 교반한 다음, 산성물에 붓는다. 초산 에틸로 추출하고, 유기층을 건조하고 증발한 후, 270g 의 생성물을 78.5%의 수율로 얻는다.

요오드의 순도: 98.3%

TLC 톨루엔/메틸 에틸케론/HCOOH 60/25/35 Rf = 0.70

a)에서 얻은 114.5g (0.166몰)의 화합물을 350ml 의 무수 DMAC에 용해시킨다. 128g (0.66몰)의 2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복실산 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 하룻밤 교반한 후, 반응물을 빙수의 혼합물에 붓는다. 침전물을 여별하고, 몰로 세척한다음 50℃에서 감압하에 건조한다.

2.5 l 의 메탄올에 현탁시킨 b)에서 얻은 175g 의 화합물을 45g의 탄산 칼륨의 존재하에 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨후, 생성물을 물로 결정화 한다. 여과 건조한 후, 85%의 수율로 얻은 결정체를 다음 단계에서 직접 사용한다.

d) 3,5-비스(3-히드록시-2-히드록시메틸 프로피온아미도)-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드의 제조

c)에서 얻은 화합물을 50℃에서 2 l의 5 N HC1 에 용해시키고, 18시간 교반한후, 얻은 현탁액을 여과한다. 여과물을 진공에서 농축시키고 잔유물을 이소프로판을에 모운다.

108g 의 결정 생성물을 2회로 수율94%로 얻는다.

TLC SiO2부탄올 60, 물25, CH3COOH 11 : Rf : 0.2

생성물을 용출제로 물로하여 SiO2 게18 15, 25μ에서 정제 HPLC에 의하여 정제하면 수율은 47%가 된다.

실시예4

5.36g 의 2-이소프로필-1,3-디옥산-5-카르복실산(0.0308몰)을 18ml 의 DMAC에 용해시키고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2.55(0.0350몰)의 DMAC 를, 온도를 15℃이하로 유지하면서 가한다. 첨가각 종료되면, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 방치한다.

6.0g (0.00906몰)의 5-아미노-2,4,6-트리요오드-3-(N-2아세톡시에틸)카르바모일-벤조일 클로라이드를 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4일동안 알곤하에 유지한다.

DMAC를 감압하에 제거하고, 생성 오일을 초산 에틸에 모운다;

유기층을 수세하고, 건조하고 농축건조한다. 생성물 100ml 의 에테르로 결정화하고, 여별하고 건조한후, 1.8g 의 생성물을 24%의 수율로 얻는다.

TLC (실리카 60 F 254)

초산 에틸/석유 에테르 80/20 - Rf=0.83

a)에서 얻은 1g (0.00122몰)의 생성물을 100 ml 의 DMAC에 용해 시킨 다음, 0.26ml 의 트리에틸아민(0.00189몰)을 가한다.

0.18g (0.00196몰)의 3-아미노-1,2-프로판디올을 반응 혼합물에 적가하고, 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 24시간동안 실온에서 알곤하에 교반한다.

트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여별한 다음, DMAC를 증발시킨다. 여기서 얻은 오일을 20ml 의 에테트로 결정화한다.

여별하고 건조하면, 0.8g 의 생성물을 75.5%의 수율로 얻는다.

TLC (실리카 60 F 254) : CHC₁₃/MeOH/NH₄OH 53/30/10

Rf = 0.77

b)에서 얻은 0.4g (0.000458몰)의 생성물을 0.7ml 의 에틸렌글리콜과 0.69 ml (0.00275몰)의 나트륨 메틸레이트의 4N 용액에 용해시키고, 이 용액에 0.18 ml (0.00275몰)의 클로로에탄올을 가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 40℃에서 가열하고, 0.34ml 의 4N 나트륨 메틸레이트와 0.1ml 의 클로로에탄올을 가한다.

혼합물을 40℃에서 하룻밤 유지한다.

반응 혼합물의 pH 를 묽은 염산을 가하여 7.00으로 한다.

에틸렌 글리콜을 진공에서 증발시킨다.

증류후 잔유물을 6ml 의 물과 5 ml의 농염산에 모은 다음 실온에서 하룻밤 교반한다.

반응 혼합물을 농축한 다음 정제HPLC (RP 18, 물로 용출)로 정제한다. 증발하고 건조시킨후, 0.1g 의 생성물을 27%의 전체 수율로 얻는다(알킬화-정제).

Claims

다음 일반식(1)으로 표시되는 화합물:

[상기식에서 R₁은 일반식
(여기서 R₅는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄히드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이고, R₆는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄하이드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이다)의 기도는 일반식
(여기서 R₇은 C₁-C₄히드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이고, R₈은 수소 또는 C₁-C₄알킬이다)이고, R₂는 수소, C₁-C₄히드록시 알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시 알킬이고,

R₃는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고,

R₄는 수소,C1-C₄알킬, C₁-C₄히드록시알킬 또는 C₁-C₄폴리히드록시알킬이다
제1항에 있어서, 다음 일반식(II)으로 표시되는 화합물:

(상기식에서 R₂, R₃와 R₄는 제1항에서와 같은 의미를 갖는다)
화합물.
제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 유효량의 하나 이상의 화합물로 이루어짐을 특징으로하는 조영제.
제7항에 있어서, 화합물의 수용액으로 이루어짐을 특징으로하는 조영제.