SI8911042A - Process for obtaining triiodine benzene compounds with non-ionic iodine and contrast products containing them - Google Patents

Process for obtaining triiodine benzene compounds with non-ionic iodine and contrast products containing them Download PDF

Info

Publication number
SI8911042A
SI8911042A SI8911042A SI8911042A SI8911042A SI 8911042 A SI8911042 A SI 8911042A SI 8911042 A SI8911042 A SI 8911042A SI 8911042 A SI8911042 A SI 8911042A SI 8911042 A SI8911042 A SI 8911042A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
group
mol
compound
compounds
Prior art date
Application number
SI8911042A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Schaefer
Maryse Dugast-Zrihen
Michel Guillemot
Didier Doucet
Dominique Meyer
Original Assignee
Guerbet Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8807369A external-priority patent/FR2632304B1/fr
Priority claimed from FR8900762A external-priority patent/FR2643077B1/fr
Application filed by Guerbet Sa filed Critical Guerbet Sa
Publication of SI8911042A publication Critical patent/SI8911042A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
    • G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for 
    • G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for  as tracers

Description

POSTOPEK ZA IZDELAVO TRI JODOBENZENOVIH SPOJIN Z NE IONSKIM JODOM IN KONTRASTNIH PROIZVODOV, KI JIH VSEBUJEJO
PODROČJE TEHNIKE V KATERO IZUM SPADA
Izum je iz področja sintetske organske kemije.
TEHNIČNI PROBLEM
Tehnični problem, katerega predmetni izum rešuje, je posotopek za dobivanje novih jodiranih organskih spojin, katere lahko uporabljamo kot kontrastne proizvode v radiografiji.
STANJE TEHNIKE
Že dlje časa se kot kontrastni proizvodi uporabljajo jodobenzenove spojine, ki imajo v benzenovem jedru več atomov joda, največkrat 3 atome joda na vsako benzenovo jedro in različne druge substiente. Ti drugi substienti so farmakološko sprejemljive skupine, ki omogočajo administracijo spojin ljudem in živalim, izbiramo jih pa na običajen način, delno zaradi zadovoljive topnosti spojin v vodi tako, da jih lahko administriramo v vodni raztopini, delno pa zaradi zadovoljivega prenašanja the spojin s strani človeškega organizma.
V tem cilju so predložene ne-ionske strukture, to je jodobenzenovi derivati, ki imajo ne-ionske substituente.
V patentu FR-A-2 053 037 so predložene karbamoiljodobenzenove spojine, ki skupaj vsebujejo najmanj eno Nhidroksi-alkilno skupino in najmanj dve hidroksi skupini.
Spojina, ki ilustrira ta razred je metrizamid, za katerega je že dokazano, da ima omejeno stabilnost.
OPIS REŠITVE TEHNIČNEGA PROBLEMA
Predmetni izum ima za cilj zagotoviti nove ne-ionske spojine, katere človeški organizem lahko prenaša, ki so zelo stabilna v vodni raztopini, ki imajo visoko stopnjo raztopijivosti v vodi in, ki imajo v vodi slabo viskoznost.
V tem smislu so cilj predmetnega izuma spojine s formulo:
R3
kjer:
Ri predstavlja spojino s formulo:
-N-CO-Rs
Re
Rg predstavlja C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino,
R6 predstavlja atom vodika, C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino, ali skupino s formulo:
R8
-CO-N-R7
R7 predstavlja C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino,
Ra predstavlja atom vodika ali C1-C4 alkilno skupino,
R2 predstavlja atom vodika, C1-C4 hidroksialkino skupino ali Ci C4 polihidroksialkilno skupino
R3 predstavlja atom vodika ali C1-C4 alkilno skupino,
R4 predstavlja atom vodika, C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino.
V predmetnem izumu je polihidroksialkilna skupina ravna ali razvejana polihidroksialkilna skupina.
Prednostna spojina s formulo I je spojina s formulo I, kjer Ri= -CO-NH-CH2-CH2OH, R2= -CH2-CH2OH, R3= -CH2CHOH-CH2OH.
Med ostalimi, je prednostna skupina spojin s formulo I tista, ki tvorijo spojine diamino-simetričnega tipa, to so spojine s formulo:
R3
CH2OH
II ch2oh
Spojine s formulo I lahko pripravimo na klasičen način, z določenimi reakcijami aciliranja in/ali alkiliranja, začetne spojine pa so poznane.
Tako se spojine diamino-simetričnega tipa (spojine s formulo II) lahko prodobijo:
a) z aciliranjem diamino spojine s formulo:
R3
kjer R*2 predstavlja skupino R2, katere hidroksi skupine so zaščitene s kislinskim kloridom s formulo:
RCOC1 IV kjer R predstavlja skupino
CH
CH 2 -OH
CH 2 -OH katere hidroksi skupine so zaščitene,
b) z eventuelnim alkiliranjem dobljene spojine z reagentom za alkiliranje s formulo
R'4Z kjer R’4 pomeni kot je opisano zgoraj, s to razliko, da ne more biti vodik in Z predstavlja labilno skupino, kot je atom klora, broma ali joda v prisotnosti baze kot je na primer natrijev metilftalat, natrijev hidrid, ali natrijev hidroksid,
c) z odpravljanjem zaščite.
Spojine s formulo III so opisane v Francoskem patentu FR-A-2 614 299.
Druge spojine s formulo III lahko pridobimo na analogen način tako, da začnemo z alkil-3,5-dinitrobenzoatom s formulo:
kjer R' predstavlja C1-C4 alkilno skupino, kot je metilna skupina.
Diamino-simetrične spojine se lahko pripravijo enako kot spojine s formulo VI:
a) z reakcijo z amino s formulo:
NH-R2 VII
I
R3 na tak način, da dobimo spojino s formulo:
R3
I
VIII
b) z redukcijo z amonijevim-sulfidom tako, da dobimo spojino s formulo:
R3
I
c) z aciliranjem spojine s formulo IX s kloridom kisline s formulo RCOC1 (IV), na tak način, da dobimo spojino s formulo:
Ra
I
d) z redukcijo in jodiranjem spojine s formulo X na tak način, da dobimo spojino s formulo:
Ra
R
XI
Ί
e) z eventuelnim alkiliranjem spojine s formulo XI z reagentom za alikiliranje s formulo V na tak način, da dobimo spojino s formulo:
f) z odpravo zaščite spojini s formulo XII,
g) z aciliranjem dobljene spojine s katere je odpravljena zaščita, s kloridom kisline s formulo:
ci-co-r'5 XIII kjer R'5 pomeni skupino R5 katere hidroksi skupine so zaščitene tako, da po odpravi zaščite dobimo spojino s formulo:
R3
ci^-oh
CI^-OH
XIV pri čemer lahko koraka f in g med seboj tudi zamenjamo, in eventuelno,
h) z alkiliranjem, zaradi pridobivanja spojine s formulo I, kjer Rg ni vodik.
Spojine simetričnega izoftalnega tipa (spojine s formulo I, kjer je Ri = -CO-N-R2) lahko dobimo
I
R3
a) Z acilianjem amina s formulo:
s kloridom kisline s formulo RCOC1 (IV) dobimo spojino s formulo:
na tak način, da
b) z reakcijo amina s formulo H-N-R2 (VII) s spojino s formulo
R3
XVI na tak način, da dobimo spojino s formulo:
R3
in nato še eventuelno
c) alkiliramo spojino s formulo XVII z reagensom za alikiliranje s formulo R'4Z, kot je definirana zgoraj na koncu
d) eliminiramo zaščitne skupine, skupine -CH(CH2OH)2 ali
e) eliminiramo zaščitne skupine, skupine -CH(CH2OH) 2 in eventuelno
f) alkiliramo spojino, ki ima odpravljeno zaščito z reagentom za alkiliranje s formulo R'4Z.
Spojine disimetričnega izoftalnega tipa (spojine s formulo I, kjer je Ri -CO-N-R7, ob tem, da R7 ni enak R2; Rs ni enak R3 )
Rs lahko dobimo:
a) z aciliranjem amina s formulo:
XVIII s kloridom s formulo RCOC1.
b) z eventuelnim alkiliranjem z reagensom za alkiliranje s formulo R'4Z in
c) z eliminacijo zaščitnih skupin skupine -CH(CH2OH)2.
Spojine s formulo XVIII lahko dobimo na način, ki je opisan v EP-0 015 867.
V eni izvedbi lahko spojine disimetričnega izoftalnega tipa pridobimo:
a) z aciliranjem amina s formulo:
kjer R'7 predstavlja skupino R7 , katere hidroksi skupine so zaščitene, s kloridom kisline s formulo RCOC1 (IV) na tak način, da dobimo spojino s formulo:
b) z reakcijo amina s formulo:
HN-R2
I
R3 (VII) s spojino s formulo XX na tak način, da dobimo spojino s formulo:
Ra
in nato eventuelno:
c) alkiliramo spojino s formulo XXI z reagentom za alikiliranje s formulo R'4Z, kot je definirana zgoraj in na koncu,
d) eliminiramo zaščitne skupine, skupine -CH(CH2OH)2 in eventuelno,
f) alkiliramo spojino, ki ima odpravljeno zaščito z reagentom za alkiliranje s formulo R’4Z.
Ti kontrastni proizvodi se uporabljajo na ljudeh in živalih za radiološke namene.
Prednostna farmacevtska oblika kontrastnih proizvodov po predmetnem izumu se sestoji iz vodnih raztopin spojin.
Vodne raztopine vsebujejo v glavnem skupno od 5 do 100 g spojine s formulo I na 100 ml količine, ki se injektira, kot so raztopine, ki lahko variirajo v glavnem od 1 do 1000 ml.
Vodne raztopine spojine s formulo I lahko prav tako vsebujejo določene dodatke, kot so:
- natrijev klorid v koncentraciji med 0,1 in 2 mM/1
- natrijev citrat v koncentraciji med 0,1 in 10 mM/1
- heparin v odmerkih, ki obsegajo med 10 in 100 enot na 100 ml raztopine.
Te preparate lahko administriramo na vse klasične načine, ki se uporabljajo za kontrastne proizvode z ne-ionskom jodom. Lahko jih adminisriramo enternalno ali paranteralno (intravenozno, intraarterijsko, opacifikacija votlin) in še posebej v podarahnoidni prostor.
Spodaj je podan primer preparata po predmetnem izumu.
Preparat:
Spojina iz primera 1 85 g
Voda za dajanje z injekcijo ,QSP 100 ml
Naslednji primeri ilustrirajo izdelavo spojine s formulo I.
PRIMER 1
5-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksipropil) propionamido)-N',N-bis-(2-hidroksi-etil)-2,4,6-trijodoizoftalamid
a) 5-(2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6trijodoizoftaloil diklorid
137 g 5-amino-2,4,6-trijodoizoftaloilhidrida (0,23 mol) taztopimo v 460 ml DMAC, kamor dodamo 110 g (0,57 mol) klorida
2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksilne kisline. Reakcijsko zmes, ob mešanju, vzdržujemo pri sobni temperaturi 4 dni. DMAC odstranimo v vakuumu. Dobljeno olje ekstrahiramo s tremi litri etil acetata in ga dva krat speremo z 1 litrom ledene vode. Organsko fazo osušimo in koncentriramo do suhega. Produkt kristalizira v 200 ml CH2C12. Po filtriranju dobimo 110 g trdne substance.
Donos 64%. TLC (Thin Liquid Cromatography = tankoslojna tekočinska kromatografija; Op.prev.):SiO2 CH2C12 Rf: 0.13 (60 F 254) SiO2 eter/petroleter 50/50 Rf: 0,52
b) 5-(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-N',N-bis-(2hidroksi-etil)-2,4,6-trijodo-izoftalamid
130 g produkta iz koraka a tega primera (0,173 mol), raztopimo v 750 ml topila DMAC in 75 ml (0,534 mol) trietilamina. V reakcijsko zmes po kapljicah dodajamo 33,7 g etanolamina (0,552 mol). Reakcijo nato pustimo 3 ure pri sobni temperaturi in jo ves čas mešamo. S filtriranjem ločimo trietilaminklorohidrat, DMCA pa odtranimo v vakuumu. Dobljeno olje kristalizira v litru vode. Produkt filtriramo in osušimo v vakuumu. Donos: 95%
TLC:SiO2 Rf: 0,25 CH2C12/metanol 9/1 (60F254) SiO2 Rf: 0,67 CH2Cl2/metanol 8/2 % J : 45,6 (najdeno) - 47,6 (izračunano)
HPLC - kolona Hypersyl blag.znamka; Op.prev.) c8 5μ 15cm
Čistost HPLC: 97% NaH2PO4 0,01 M =50
Metanol = 50 (HPLC-High Pressure Liquid Cromatography = Visoko tlačna tekočinska kromatografija; Op. prev.)
c) 5-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3dihidroksipropil)propionamido)-N',N-bis-(2-hidroksi-etil)2,4,6-trijodoizoftalimid
V suspenzijo 100 g produkta iz koraka b iz tega primera (0,0125 mol) v 350 ml etilenglikola, po kapljicah dodamo 125 ml 4N metilata (0,5 mol) pri 60°C in nato še 65 g l-kloro-2,3propandiola (0,625 mol). Po 1 uri na 60°C reakcijska zmes preide v maso. Dodamo 100 ml 4M metilata (0,4 mol in 55,2 g 1kloro-2,3-propan-diola (0,5 mol). Vse skupaj vzdržujemo eno noč pri 60°C. Ponovno dodamo 31 ml 4N metilata (0,125 mol) in 20,7 g l-kloro-2,3-propandiola in mešamo 4 ure pri 60°C. Mineralne soli odstranimo s filtriranjem. Etilenglikol evaporiramo v vakuumu, ostanek po destilaciji pa zberemo z 800 ml 10N Hcl in mešamo eno noč pri sobni temperaturi. Reakcijsko sredino koncentriramo do suhega in ponovno raztopimo v 300 ml etanola. Moneralne soli odstranimo s filtriranjem.
Etilenglikol evaporiramo v vakuumu, ostanek pa kristalizira iz enega litra izopropilalkohola. Usedlino filtriramo in prečistimo s pomočjo HPLC (RP 18), eluirano z vodo.
Skupni donos (alkiliranje-odpravljanje zaščiteprečiščevanje): 52%
1) TLC (silicijev-dioksid 60F254) : CH2Cl2/metanol 7/3 Rf:0,4
2) HPLC Hypersyl C8 5 μ 15 cm
Pufer NaH2PO4 0,01 M — 97 metanol — 3
97% čistost
3) %J: 45,8 (najdeno) - 48,4 (izračunano)
4) NMR (Nuklearna Magnetna Resonanc; Op. prev.) (DMSO)
Masiven, slabo ločljiv, s centrom na 3,5 ppm (ppm-parts per milion; Op. prev.) (18 H); masiven, s centrom na 4,5 ppm (OH) izmeničen z D2O (6 H); veliki vrh na 8,4 ppm (NH) izmeničen z D2O (2 H) .
PRIMER 2
5-glikolamido-3-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3dihidroksipropil)propionamido)-2,4,6-trijodo-N-hidroksietilbenzamid
a) 3,5-dinitro-N-(2-hidroksietil)benzamid
750 g (3,32 mol) metil-3,5-dinitrobenzoata suspendiramo v 2 litrih metanola v prisotnosti 222,7 g(3,65 mol) etanolamina.
Reakcijsko zmes pustimo na refluksu 48 ur, dokler ne zmanjka etra. Po 4 urah pri sobni temperaturi, produkt kristalizira in ga filtriramo. Speremo ga s 500 cm3 metilenklorida in ga tekom 4 ur osušimo v sušilni komori v vakuumu. Ta postopek nam omogoči izolirati 718 g produkta ob 85% donosu. Točka topljenja: 140°C
TLC (toluol/metilenketon/mravljična kislina 60/25/25) Rf: 0,5
b) 3-nitro-5-amino-N-(2-hidroksietil)benzamid
V suspenzijo 25,5 g (0,1 mol) 3,5-dinitro-N-(2hidroksietil)benzamida v 135 cm3 vode smo pri 70°C dodali 12,25 g (0,18 mol) amonijevega sulfida. Najprej homogena zmes po 0,5 ure formira usedlino, nato pa pustimo, da se reakcijska reakcijska zmes ohladi na sobno temperaturo in nadaljujemo z mešanjem še dve uri. Usedlino filtriramo, speremo z metanolom (70 cm3) in jo nato osušimo v sušilni komori pri 60°C.
Dobljena masa 15,1 g - Donos 67%
TLC (toluol/metilenketon/mravljična kislina 60/25/25) Rf: 0,3 1H NMR (DMSO) : 3.4 ppm (masiven; 4H, CH2 alifatski); 4,65 ppm (masiven, H, katerega je možno zamenjati z D2O, NH2) ; 5,9 ppm (s, H izmenljiv z D2O, OH); 7,4-7,7 ppm (2m; 3H, aromatski protoni), 8,6 ppm (masiven, IH, NH).
c) 3-nitro-5-(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-Nhidroks ie ti1-benzamid g (0,177 mol) 3-nitro-5-amino-N-(2-hidroksietil)benzamida smo raztopili v 400 cm3 DMAC. Z dodajanjem 74,9 g (0,389 mol) klorida 2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksilne kisline v prisotnosti trietil amina (54,6 cm3) smo dosegli neto toplotni učinek. Reakcijsko zmes smo vzdrževali 18 ur pri sobni temperaturi, v argonovi atmosferi. Zmes smo filtrirali in filtrat razredčili z vodo in ga ekstrahirali z etil acetatom. Ostanek, dobljen po evaporaciji topila smo obdelali s kalijevim karbonatom (12 g) v 300 cm3 metanola. Po 48 urah urah mešanja pri sobni temperaturi, smo zmes koncentrirali in nato 16 ekstrahirali z etil acetatom. Dobljeni surovi produkt smo po obdelavi rekristalizirali iz zmesi eter/etil acetat 80/20.
Izolirali smo 37,8 g produkta ob 56% donosu.
TLC (etil acetat Rf : 0,48).
HPLC Hyersyl C8 5μ 15 cm.
Pufer za NaHPO4 0,01 M 50%
MeOH 50%
Čistost: 94%
d) 5-amino-3(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6trijodo-N-hidroksietil-benzamid
Metanilno raztopino (1,4 1) 3-nitro-5-(2-izopropil-l,3dioksan-5-karboksiamido)-N-hidroksietil-benzamida smo mešali v vodikovi atmosferi (5.105 Pa) tekom 5 ur, pri temperaturi 50°C v prisotnosti 4 g paladiziranega oglja. Katalizator smo nato odstranili s filtracijo in filtrat evaporirali pri zmanjšanem tlaku. Dobljeno spojino smo suspendirali v 950 cm3 vode. Zmes smo homogenizirali z dodajanjem 20 cm3 2N klorovodikove kisline. Nato smo po kapljicah dodali 63 cm3 jod-klorida (70% joda) in obe tem zmes močno mešali. Po 24 urah pri sobni temperaturi smo usedlino filtrirali, jo zbistrili z vodo in zbrali v etru. Po sušenju smo dobili 32 g produkta, kar pomeni 42% donos. TLC (dokiorometan/metanol 90/10) Rf: 0,8.
e) 5-amino-3-(N-(2,3-dihidroksipropil)-2-izopropil-l,3dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6-trijodo-N-hidroksietil-benzamid
V raztopino spojine iz koraka d tega primera (20 g, 0,027 mol) v zmesi etilenglikoldimetilformamid (volumen/teža) (160 ml) smo po kapljicah dodali 84 cm3 natrijevega-metilata (4N) (0,337 mol). Temperatura zmesi tekom 0,5 ure je narastla na 60°C in pri tej temperaturi smo dodali 36,1 cm3 l-kloro-2,3propandiola (0,432 mol). Reakcijsko zmes smo 60 ur vzdrževali pri 60°C v dušikovi atmosferi. Mineralne snovi smo odstranili s filtracijo, etilenglikol in DMF (dimetilformamid) pa z evaporacijo v vakuumu. Dobljeni surovi produkt smo prečistili na siliranem silicijevem dioksidu (eluirano z vodo in nato z voda/metanol 50/50). Izolirali smo 16,5 g produkta, kar pomeni 76% donos.
TLC (diklorometan/metanol 80/20). Rf: 0,8.
f) 5-amino-3-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3dihidroksipropil)propionamido)-2,4,6-trijodo-N-hidroksietilbenzamid g (0,02 mol) produkta iz koraka e tega primera, smo tekom 48 ur odpravili zaščito v prisotnosti 80 cm3 10N klorovodikove kisline, pri sobni temperaturi. Po nevtralizaciji in evaporaciji pri zmanjšanem tlaku, smo ostanek zbrali v obliki usedline v zmesi metanol-eter (9/1), ga filtrirali in nato prečistili s pomočjo HPLC (RP 18 - eluirano z vodo in nato z voda/metanol 90/10). Izolirali smo 4 g produkta ob skupnem donosu (odpravljanje zaščite, prečiščevanje) 30%.
TLC (diklorometan/metanol 80/20). Rf: 0,25.
HPLC Hypersyl C8 5μ 15 cm.
Pufer za NaHPOi 0,01 M 90%
MeOH 10%
Čistost: 97%
g) 5-N-glikolamido-3-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3dihidroksipropil)propionamido)-2,4,6-trijodo-N-hidroksietilbenzamid
5,5 g klorida O-acetil-glikolne kisline (0,04 mol) smo pri sobni temperaturi, po kapljicah dodali v raztopino 3 g spojine iz koraka f tega primera (0,004 mol) v 30 cm3 brezvodnega DMAC. Temperatura rekacijske zmesi se je tekom 12 ur povzpela na 40°C, nato pa smo jo prelili v 250 cm3 ledene vode. Dobljeno usedlino smo filtrirali in jo nato ekstrahirali z etil acetatom. Po obdelavi in evaporaciji, smo dobljeni produkt raztopili v 50 cm3 metanola, nakar se izvrši reakcija odpravljanja zaščite v prisotnosti 10 cm3 IN sode (Na2CO3) .
Raztopino smo mešali 24 ur pri sobni temperaturi in jo nato demineralizirali s sukcesivnim prehajanjem preko smole H+ (IRN77) in OH” (IRN78). Po evaporaciji do suhega, smo ostanek zbrali z etiletrom, ga filtrirali in nato osušili. Dobljena masa 1,5 g ob 47% donosu.
TLC (etilacetat/metanol/amonijak 60/40/1). Rf: 0,25.
HPLC Hypersyl C8 5μ 15 cm.
Pufer za NaHPO4 0,01 M 90%
MeOH 10%
Čistost: 98%
PRIMER 3
3,5-bis (3-hidroksi-2-hidroksimetil-propionamido) -2,4,6trijodo-N-(2,3-dihidroksipropil)benzamid
a) 3,5-di amino-2,4,6-trijodo-N-(2,3-diacetoksipropil)benzamid
301,5 g (0,5 mol) 3,5-diamino-2,4,6~trijodo-N-(2,3diacetoksipropil)benzamida smo suspendirali v 1 litru brezvodnega piridina, ohlajenega na 15°C. Nato smo dodali 2450 ml brezvodne ocetne kisline, reztopino mešali pri sobni temperaturi 18 ur in jo prelili v okisano vodo. Po ekstrakciji z etil acetatom, sušenju organske faze in evaporaciji, smo dobili 270 g produkta, ob donosu 78,5%.
Čistost po Jodu: 98,3%
TLC toluol/metiletilketon/HCOOH 60/25/35. Rf: 0,70.
b) 3,5-bis(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6trijodo-N-(2,3-diacetoksi-propil)benzamida
114,5 g (0,166 mol) spojine, dobljene v koraku a iz tega primera, smo raztopili v 350 ml brezvodnega DMAC. Pri 0°C smo dodali 128 g (0,86 mol) klorida 2-izopropil-l,3-dioksan-5karboksilne kisline. Zmes smo mešali eno celo noč in jo nato izlili preko zmesi led-voda. Usedlino smo filtrirali, jo zbistrili z vodo in osušili v vakuumu pri 50 °C.
c) 3,5-bis(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6trijodo-N-(2,3-dihidroksipropil)benzamid
175 g spojine dobljene v koraku b tega primera smo tekom ene noči suspendirali v 2,5 litra metanola pri sobni temperaturi, v prisotnosti 45 g kalijevega karbonata. Po evaporaciji reakcijske zmesi, produkt kristalizira iz vode. Po filtraciji in sušenju, kristale, pridobljene v 85% donosu, uporabimo neposredno v naslednjem koraku.
d) 3,5-bis(3-hidroksi-2-hidroksimetil-propionamido)-2,4,6tri jodo-N- (2,3-dihidroksipropil) benzamid
Spojino, dobljeno v koraku c tega primera, smo raztopili v 2 litrih 5N HCL, pri temperaturi 50°C. Po 18 urah mešanja dobljeno suspenzijo filtriramo, filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek zberemo v izopropranolu. V dveh poskusih smo dobili 108 g kristaliziranega proizvoda, ob donosu 94%.
TLC (SiO2 butanol 60, voda 25, CH3COOH 1 liter). Rf: 0,2. Produkt smo prečistili s pomočjo HPLC preko SiO2 RP18 15,25μ, eluent: čista voda s prinosom 47%. Čistost po jodu 99,6%. Čistost HPLC 89,1%(Hypersyl C85μ 15cm NaH2PO4 0,0lM 95,MeOH 5).
IH NMR 200 Mhz (DMSO)
8,5 ppm (m, IH izmenljiv z D20
9,9 ppm (t, 2H izmenljiv z D2O
4,6 ppm (m, 6H izmenljiv, OH)
3,4 ppm (m, 13H, CH)
2,7 ppm (m, 2H, NH-CH2) .
O-CONH)
O-NH-CO)
PRIMER 4
5-(3-hidroksi-2-(hidroksimeti1)-N-(2-hidroksietil) propionamido)-N-(2-hidroksietil)-N'-(2,3-dihidroksipropil)2,,4,6-trijodo-izoftalimid
a) 5-(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6-trijodo3-N'-(2-acetoksietil)karbamoil-benzoilklorid
5.36 g 2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksilne kisline (0,0308 mol) raztopimo v 18 ml DMAC. Reakcijsko zmes ohladimo na 5°C in po kapljicah dodamo 2,55 ml SOCI2 (0, 0350 mol) na tak način, da temperatura ostane pod 15°C. Po končanem dodajanju reakcijsko zmes pustimo 3 ure pri sobni temperaturi, nato pa dodamo 6,0 g (0,00906 mol) 5-amino-2,4,6-trijodo-3-(Nacetoksietil)karbamoil-benzoil-klorida. Reakcijsko zmes pustimo 4 ure v argonovi atmosferi pri sobni temperaturi. DMAC odstranimo v vakuumu, dobljeno olje zberemo v etil acetatu, organsko fazo speremo z vodo, osušimo in koncentriramo do suhega. Produkt kristalizira iz 100 ml etra. Po filtraciji in sušenju dobimo 1,8 g produkta, ob 24% donosu.
TLC (silicijev dioksid 60F 254) etilacetat/petroleter 80/20 - Rf=0,83
b) 5-(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6-trijodoN-(2-acetoksietil)-N'-(2,3-dihidroksipropil)izoftalamid g produkta dobljenega v koraku a tega primera (0,00122 mol) smo raztopili v 100 ml DMAC in nato dodali trieilamin (0,26 ml, 0,00189 mol). V reakcijsko zmes smo po kapljicah dodali 0,18 g 3-amino-l,2-propandiola (0,00196 mol). Po dodajanju, smo reakcijsko zmes ob mešanju, 24 ur pustili pri sobni temperaturi. Trietilaminoklorohidrat smo filtrirali in nato evaporirali DMAC. Tako dobljeno olje kristalizira iz 20 ml etra. Po filtraciji in sušenju smo dobili 0,8 g produkta, ob donosu 75,5%. TLC(silicijev dioksid 60F254) :
CHCl3/MeOH/NH4OH 53/30/10 Rf=0,77.
c) 5-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2hidroksietil)propionamido)-N-(2-hidroksietil-N'-(2,3dihidroksi-propil)-2,4,6-trijodoizoftalimid
0,4 g proizvoda dobljenega v koraku b tega primera (0,000458 mol) smo raztopili v 0,7 ml etilenglikola in 0,69 ml 4N raztopine natrijevega-metilata (0,00275 mol). V to raztopino smo dodali 0,18 ml klor etanola (0,00275 mol). Reakcijsko zmes smo segrevali na 40°C tekom 5 ur. Dodali smo 0,34 ml 4N natrijevega metilata in 0,1 ml kloroetanola. Vse skupaj smo eno noč vzdrževali pri temperaturi 40°C, nato pa z dodajanjem razredčene klorovodikove kisline, popravili pH faktor na 7.00. Etilenglikol smo evaporirali do suhega in ostanek destilacije zbrali s 6 ml vode in 5 ml koncentrirane klorovodikove kisline, ter ob mešanju pustili eno noč pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo koncentrirali, jo prečistili s pomočjo preparativne HPLC (RP 18, eluirano z vodo). Po evaporaciji in sušenju smo dobili 0,1 g proizvoda, kar pomeni skupni donos (alkiliranje-prečiščevanje) 27%.
TLC (silicijev dioksid 60F254) : CH2CI2/metanol 1/7/3 Rf=0,33.
HPLC: Kolona Hypersyl C8 5μ 25cm
NaH2PO4 0,01 M/MeOH : 95/S Čistost 95%
IH NMR (Bruker - 200 MHZ) v DMSO: odgovarja predloženi strukturi.
za
GUERBET S.A.
NAJBOLJŠI NAČIN UPORABE IZUMA V GOSPODARSTVU,
KI JE PRIJAVITELJU POZNAN
PRIMER 1
5-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksipropil) propionamido)-N',N-bis-(2-hidroksi-etil)-2,4,6-trijodoizof talamid
a) 5-(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-2,4,6trijodoizoftaloil diklorid
137 g 5-amino-2,4,6-trijodoizoftaloilhidrida (0,23 mol) taztopimo v 460 ml DMAC, kamor dodamo 110 g (0,57 mol) klorida 2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksilne kisline. Reakcijsko zmes, ob mešanju, vzdržujemo pri sobni temperaturi 4 dni. DMAC odstranimo v vakuumu. Dobljeno olje ekstrahiramo s tremi litri etil acetata in ga dva krat speremo z 1 litrom ledene vode. Organsko fazo osušimo in koncentriramo do suhega. Produkt kristalizira v 200 ml CH2CI2. Po filtriranju dobimo 110 g trdne substance.
Donos 64%. TLC (Thin Liquid Cromatography = tankoslojna tekočinska kromatografija; Op.prev.):SiO2 CH2CI2 Rf: 0.13 (60 F 254) SiO2 eter/petroleter 50/50 Rf: 0,52
b) 5-(2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksiamido)-N',N-bis-(2hidroksi-etil)-2,4,6-trijodo-izoftalamid
130 g produkta iz koraka a tega primera (0,173 mol), raztopimo v 750 ml topila DMAC in 75 ml (0,534 mol) trietilamina. V reakcijsko zmes po kapljicah dodajamo 33,7 g etanolamina (0,552 mol). Reakcijo nato pustimo 3 ure pri sobni temperaturi in jo ves čas mešamo. S filtriranjem ločimo trietilaminklorohidrat, DMCA pa odtranimo v vakuumu. Dobljeno olje kristalizira v litru vode. Produkt filtriramo in osušimo v vakuumu. Donos: 95%
TLC:SiO2 Rf: 0,25 CH2Cl2/metanol 9/1 (60F254) Si02 Rf: 0,67 CH2Cl2/metanol 8/2 % J : 45,6 (najdeno) - 47,6 (izračunano)
HPLC - kolona Hypersyl c8 5μ 15cm
Čistost HPLC: 97% NaH2PO4 0,01 M =50; Metanol = 50
c) 5-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3dihidroksipropil)propionamido)-N',N-bis-(2-hidroksi-etil)2,4,6-trijodoizoftalimid
V suspenzijo 100 g produkta iz koraka b iz tega primera (0,0125 mol) v 350 ml etilenglikola, po kapljicah dodamo 125 ml 4N metilata (0,5 mol) pri 60°C in nato še 65 g l-kloro-2,3propandiola (0,625 mol). Po 1 uri na 60°C reakcijska zmes preide v maso. Dodamo 100 ml 4M metilata (0,4 mol in 55,2 g 1kloro-2,3-propan-diola (0,5 mol). Vse skupaj vzdržujemo eno noč pri 60°C. Ponovno dodamo 31 ml 4N metilata (0,125 mol) in 20,7 g l-kloro-2,3-propandiola in mešamo 4 ure pri 60°C. Mineralne soli odstranimo s filtriranjem. Etilenglikol evaporiramo v vakuumu, ostanek po destilaciji pa zberemo z 800 ml 10N Hcl in mešamo eno noč pri sobni temperaturi. Reakcijsko sredino koncentriramo do suhega in ponovno raztopimo v 300 ml etanola. Moneralne soli odstranimo s filtriranjem.
Etilenglikol evaporiramo v vakuumu, ostanek pa kristalizira iz enega litra izopropilalkohola. Usedlino filtriramo in prečistimo s pomočjo HPLC (RP 18), eluirano z vodo.
Skupni donos (alkiliranje-odpravljanje zaščiteprečiščevanje): 52%
1) TLC (silicijev-dioksid 60F254) : CH2Cl2/metanol 7/3 Rf:0,4
2) HPLC Hypersyl C8 5 μ 15 cm
Pufer NaH2PO4 0,01 M = 97; metanol = 3; 97% čistost
3) %J: 45,8 (najdeno) - 48,4 (izračunano)
4) NMR (Nuklearna Magnetna Resonanc; Op. prev.) (DMSO)
Masiven, slabo ločljiv, s centrom na 3,5 ppm (ppm-parts per milion; Op. prev.) (18 H); masiven, s centrom na 4,5 ppm COBK, izmeničen z D2O (6 H); veliki vrh na 8,4 ppm (NH) izmeničen/ž^ D2O (2 H) . \ >
Zastopnik: Jan

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine, značilne po tem, da imajo formulo:
    Ra
    I kjer
    Ri predstavlja spojino s formulo:
    -N-CO-Rs
    Rs predstavlja C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino,
    R6 predstavlja atom vodika, C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino, ali skupino s formulo:
    Rs
    -CO-N-R7
    R7 predstavlja C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino,
    Rg predstavlja atom vodika ali C1-C4 alkilno skupino,
    R2 predstavlja atom vodika, C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino
    R3 predstavlja atom vodika ali C1-C4 alkilno skupino,
    R4 predstavlja atom vodika, C1-C4 alkilno skupino, C1-C4 hidroksialkino skupino ali C1-C4 polihidroksialkilno skupino
  2. 2.Spojine po zahtevku 1, značilne po tem, da imajo formulo:
    R3
    I
    N - R
    CO ch;
    ch2oh
    CH2OH
    II kjer so R2, R3 in R4, kot je definirano v zahtevku 1.
  3. 3.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je to 5—(3— hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksipropil) propionamido)-N',N-bis-(2-hidroksietil)-2,4,6-trijodoizoftalamid.
  4. 4.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je to
  5. 5-glikolamido-3-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3dihidroksipropil)propionamido)-2,4,6-trijodo-Nhidroksietil-benzamid.
    5.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je to 3,5-bis(3hidroksi-2-hidroksimetil-propionamido)-2, 4, 6-trijodo-N-(2,3dihidroksipropil)benzamid.
  6. 6.Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je to 5—(3— hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2-hidroksietil) propionamido)-N-(2-hidroksietil)-N'-(2,3-dihidroksipropil)2,,4,6-trijodo-izoftalimid
  7. 7. Kontrastni proizvod, značilen po tem, da vsebuje vsaj eno spojino po zahtevkih od 1 do 6.
  8. 8. Kontrastni proizvod po zahtevku 7, značilen po tem, da je izdelan iz vodne raztopine spojine.
SI8911042A 1988-06-02 1989-05-22 Process for obtaining triiodine benzene compounds with non-ionic iodine and contrast products containing them SI8911042A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8807369A FR2632304B1 (fr) 1988-06-02 1988-06-02 Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant
FR8900762A FR2643077B1 (fr) 1989-01-23 1989-01-23 Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant
YU104289A YU48318B (sh) 1988-06-02 1989-05-22 Postupak za dobijanje novih trijodobenzen jedinjenja i kontrasnog agensa koji ih sadrži

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8911042A true SI8911042A (en) 1997-10-31

Family

ID=26226693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8911042A SI8911042A (en) 1988-06-02 1989-05-22 Process for obtaining triiodine benzene compounds with non-ionic iodine and contrast products containing them

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0357467B1 (sl)
JP (1) JPH07100684B2 (sl)
KR (1) KR0148358B1 (sl)
CN (1) CN1021440C (sl)
AT (1) ATE98220T1 (sl)
AU (1) AU617810B2 (sl)
CA (1) CA1339665C (sl)
CZ (1) CZ277984B6 (sl)
DE (1) DE68911237T2 (sl)
DK (1) DK175034B1 (sl)
DZ (1) DZ1341A1 (sl)
EG (1) EG19008A (sl)
ES (1) ES2060800T3 (sl)
FI (1) FI102745B1 (sl)
GE (1) GEP19960460B (sl)
HR (1) HRP920498B1 (sl)
HU (1) HU201732B (sl)
IL (1) IL90326A (sl)
LV (1) LV10234B (sl)
MA (1) MA21565A1 (sl)
NO (1) NO177461C (sl)
PT (1) PT90696B (sl)
RU (1) RU1833365C (sl)
SI (1) SI8911042A (sl)
YU (1) YU48318B (sl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2656865B1 (fr) * 1990-01-05 1993-03-26 Guerbet Sa Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant.
FR2673180B1 (fr) * 1991-02-25 1994-03-04 Guerbet Sa Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant.
DE4109169A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Koehler Chemie Dr Franz Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2695125B1 (fr) * 1992-08-25 1994-12-23 Guerbet Sa Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant.
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
PT101720A (pt) * 1995-06-08 1997-01-31 Hovione Sociedade Quimica S A Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol
US5705692A (en) * 1996-09-27 1998-01-06 Abbott Laboratories Process for the preparation of iohexol
CN110903275A (zh) * 2018-09-14 2020-03-24 苏州科伦药物研究有限公司 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2909439A1 (de) * 1979-03-08 1980-09-18 Schering Ag Neue nichtionische roentgenkontrastmittel
US4396598A (en) * 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
DE3429949A1 (de) * 1984-08-10 1986-02-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel
ATE79368T1 (de) * 1987-05-22 1992-08-15 Bracco Spa Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate.
FR2632304B1 (fr) * 1988-06-02 1991-05-17 Guerbert Sa Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
GEP19960460B (en) 1996-07-10
DK259589D0 (da) 1989-05-26
NO892189L (no) 1989-12-04
DE68911237T2 (de) 1994-05-11
FI892681A0 (fi) 1989-06-01
AU617810B2 (en) 1991-12-05
PT90696A (pt) 1989-12-29
EG19008A (en) 1994-06-30
IL90326A (en) 1993-05-13
HU201732B (en) 1990-12-28
DE68911237D1 (de) 1994-01-20
CZ277984B6 (en) 1993-07-14
EP0357467A1 (fr) 1990-03-07
JPH0225456A (ja) 1990-01-26
HUT50107A (en) 1989-12-28
DZ1341A1 (fr) 2004-09-13
ES2060800T3 (es) 1994-12-01
LV10234B (en) 1995-04-20
KR900000329A (ko) 1990-01-30
KR0148358B1 (ko) 1998-08-17
IL90326A0 (en) 1989-12-15
CN1021440C (zh) 1993-06-30
CA1339665C (en) 1998-02-10
NO177461B (no) 1995-06-12
DK175034B1 (da) 2004-05-03
RU1833365C (ru) 1993-08-07
YU104289A (en) 1991-04-30
LV10234A (lv) 1994-10-20
NO177461C (no) 1995-09-20
HRP920498B1 (en) 1998-06-30
HRP920498A2 (hr) 1994-04-30
AU3523589A (en) 1989-12-07
CZ329189A3 (en) 1993-04-14
FI892681A (fi) 1989-12-03
MA21565A1 (fr) 1989-12-31
YU48318B (sh) 1998-05-15
EP0357467B1 (fr) 1993-12-08
ATE98220T1 (de) 1993-12-15
PT90696B (pt) 1995-03-01
FI102745B (fi) 1999-02-15
DK259589A (da) 1989-12-03
NO892189D0 (no) 1989-05-31
FI102745B1 (fi) 1999-02-15
JPH07100684B2 (ja) 1995-11-01
CN1038094A (zh) 1989-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5043152A (en) Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
EP0365541B1 (en) Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives
DD202020A5 (de) Heterocyclische verbindungen
AU654341B2 (en) New polyiodated compounds, method of preparation, contrast product containing them
SI8911042A (en) Process for obtaining triiodine benzene compounds with non-ionic iodine and contrast products containing them
BG61605B1 (bg) Метод за получаване на формотерол и съединения от същатагрупа
US5191119A (en) Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation
RU2060246C1 (ru) Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция
DD238970A5 (de) Verfahren zur herstellung von iodierten triaminobenzen-verbindungen
JPS59193857A (ja) 非イオン性ヨウド−またはブロモ−ベンゼン化合物、およびそれらを含有するｘ線造影剤
HUT70943A (en) Novel poly-iodated compounds, method of preparation and contrast product containing same
US4069250A (en) Substituted 2,4,6-triiodoisophthalamic acids
FI67078C (fi) Nya roentgenkontrastmedel och foerfarande foer deras framstaellning
KR100194506B1 (ko) 비이온성 요오드화 화합물과 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조영제
LT3251B (en) Process for preparing trijodobenzene compounds
DD205892A5 (de) Verfahren zur herstellung von in kontrastmitteln verwendbaren brom-verbindungen
IE891800L (en) Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them
US3660466A (en) 2 4 6-triiodobenzoic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20080620