DE68911237T2 - Nichtionische Trijodbenzin-Verbindungen und diese enthaltende Kontrastmittel. - Google Patents
Nichtionische Trijodbenzin-Verbindungen und diese enthaltende Kontrastmittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Kontrastmittel in der Radiographie verwendet werden können.
- Man verwendet als Kontrastmittel seit langem Iodbenzol-Verbindungen, die am Benzolkern mehrere Iodatome, im allgemeinen drei Iodatome pro Benzolkern, und verschiedene andere Substituenten aufweisen. Diese anderen Substituenten sind pharmazeutisch annehmbare Gruppen, welche die Verabreichung der Verbindungen an Mensch und Tier ermöglichen. Diese Substituenten werden im allgemeinen ausgewählt, um einerseits den Verbindungen eine ausreichende Wasserlöslichkeit im Hinblick auf die Verabreichung dieser Verbindungen in wäßriger Lösung zu verleihen und andererseits, um den Verbindungen eine für den menschlichen Organismus ausreichende Verträglichkeit zu geben.
- Zu diesem Zweck wurden nichtionische Strukturen vorgeschlagen, d. h. lodbenzolderivate, welche nichtionische Substituenten aufweisen.
- So wurden in der französischen Patentschrift FR-A-2-053 037, Carbamoyl- Iodbenzol-Verbindungen vorgeschlagen, die insgesamt mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxygruppen aufweisen.
- Eine Verbindung, die diese Klasse verdeutlicht, ist Metrizamid, welches jedoch eine begrenzte Stabilität besitzt.
- Die vorliegende Erfindung zielt nun darauf ab, neue nlchtionische Verbindungen anzugeben, die vom menschlichen Organismus gut vertragen werden, in wäßriger Lösung sehr stabil sind, eine gute Löslichkeit in Wasser besitzen und in wäßriger Lösung eine geringe Viskosität aufweisen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel:
- in der
- R&sub1; eine Gruppe der Formel
- R&sub5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;- Polyhydroxyalkylgruppe,
- R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe,
- oder eine Gruppe der Formel
- R&sub7; eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe,
- R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe,
- R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe bedeuten.
- In der vorliegenden Erfindung ist unter einer Polyhydroxyalkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Polyhydroxyalkylgruppe zu verstehen.
- Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung der Formel I, in der
- R&sub1; = -CO-NH-CH&sub2;-CH&sub2;OH, R&sub2; = -CH&sub2;-CH&sub2;-OH, R&sub3; = H,
- R&sub4; = -CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH
- bedeuten.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist die durch symmetrische Diaminoverbindungen gebildete, d. h. Verbindungen der Formel
- Die Verbindungen der Formel I können mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, insbesondere durch Acylierungsreaktionen und/oder Alkylierungsreaktionen, ausgehend von bekannten Verbindungen hergestellt werden.
- So können die symmetrischen Diaminverbindungen (Verbindungen der Formel II) hergestellt werden durch
- a) Acylierung einer Diaminoverbindung der Formel
- in der R'&sub2; eine Gruppe R&sub2; darstellt, deren Hydroxylgruppen mit einem Säurechlorid der Formel
- RCOCl IV
- In der R eine Gruppe der Formel
- deren Hydroxylgruppen geschützt sind, geschützt worden ist,
- b) eventuelle Alkylierung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkylierungsreagens der Formel
- R'&sub4;Z V
- in der R'&sub4; die oben angegebene Bedeutung für R&sub4; mit Ausnahme des Wasserstoffatoms besltzt und Z eine labile Gruppe, wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumhydrid oder Natriumhydroxid,
- c) Abspaltung der Schutzgruppe.
- Die Verbindungen der Formel III sind in der französischen Patentanmeldung FR-A-2 614 299 beschrieben.
- Die anderen Verbindungen der Formel III können in analoger Weise ausgehend Insbesondere von 3,5-Dinitrobenzoesäurealkylestern der Formel
- in der R' eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, bedeutet, hergestellt werden.
- Die disymmetrischen Diaminoverbindungen können ebenfalls ausgehend von einer Verbindung der Formel VI hergestellt werden durch:
- a) Umsetzung mit einem Amin der Formel
- in der Weise, daß man eine Verbindung der Formel
- erhält,
- b) Reduktion mit Ammoniumsulfid zur Bildung einer Verbindung der Formel
- c) Acylierung der Verbindung der Formel IX mit einem Säurechlorid der Formel RCOCl (IV), so daß man eine Verbindung der Formel
- erhält,
- d) Reduktion und Iodierung der Verbindung der Formel X in der Weise, daß man eine Verbindung der Formel
- erhält,
- e) eventuelle Alkylierung einer Verbindung der Formel XI mit einem Alkylierungsreagens der Formel V in der Weise, daß man eine Verbindung der Formel
- erhält,
- f) Abspaltung der Schutzgruppe der Verbindung der Formel XII,
- g) Acylierung der erhaltenen, von der Schutzgruppe befreiten Verbindung mit einem Säurechlorid der Formel
- Cl-CO-R'&sub5; XIII
- in der R'&sub5; eine Gruppe R&sub5; darstellt, deren Hydroxylgruppen geschützt sind, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe eine Verbindung der Formel
- erhält,
- wobei die Stufen f) und g) auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können,
- und gegebenenfalls
- h) Alkylierung zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R&sub6; eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.
- Die symmetrischen Isophthalsäureverbindungen (Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel
- darstellt), können hergestellt werden durch
- a) Acylierung eines Amins der Formel
- mit einem Säurechlorid der Formel RCOCl (IV), so daß man eine Verbindung der Formel
- erhält,
- b) Umsetzung der Verbindung der Formel XVI mit einem Amin der Formel
- in der Weise, daß man eine Verbindung der Formel
- erhält, und dann gegebenenfalls entweder
- c) Alkylierung der Verbindung der Formel XVII mit einem Alkylierungsreagens der Formel R'&sub4;Z, wie sie oben definiert worden ist, und schließlich
- d) Eliminierung der Schutzgruppen der Gruppe der Formel -CH(CH&sub2;OH)&sub2;, oder
- e) Abspaltung der Schutzgruppen der Gruppe -CH(CH&sub2;OH)&sub2; und gegebenenfalls
- f) Alkylierung der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit einem Aikylierungsreagens R'&sub4;Z.
- Die disymmetrischen Isophthalsäureverbindungen (Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel
- darstellt, worin R&sub7; ≠ R&sub2; und/oder R&sub8; ≠ R&sub3;, können hergestellt werden durch
- a) Acylieren eines Amins der Formel
- mit einem Säurechlorid der Formel RCOCl,
- b) eventuell Alkylieren mit einem Alkylierungsreagens der Formel R'&sub4;Z und
- c) Abspalten der Schutzgruppen der Gruppe der Formel -CH-(CH&sub2;OH)&sub2;.
- Die Verbindungen der Formel XVIII können nach der in der EP-0 015 867 beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die disymmetrischen Isophthalsäureverbindungen hergestellt werden durch:
- a) Acylieren eines Amins der Formel
- in der R'&sub7; eine Gruppe R&sub7; darstellt, deren Hydroxylgruppen geschützt sind, mit einem Säurechlorid der Formel RCOC1 (IV), so daß man eine Verbindung der Formel
- erhält,
- b) Umsetzen der Verbindung der Formel XX mit einem Amin der Formel
- so daß man eine Verbindung der Formel
- erhält, und gegebenenfalls entweder
- c) Alkylieren der Verbindung der Formel XXI mit einem Alkyllerungsreagens der Formel R'&sub4;Z, wie sie oben definiert worden ist, und schließlich
- d) Abspalten der Schutzgruppen der Gruppe -CH(CH&sub2;OH)&sub2; oder
- e) Abspalten der Schutzgruppen der Gruppe -CH(CH&sub2;OH)&sub2; und gegebenenfalls
- f) Alkylieren einer von den Schutzgruppen befreiten Verbindung mit einem Alkyllerungsreagens R'&sub4;Z.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Kontrastmittel, welche mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.
- Diese Kontrastmittel werden zur radiologischen Zwecken an Mensch und Tier verwendet.
- Die bevorzugte pharmazeutische Form der erfindungsgemäßen Kontrastmittel umfaßt wäßrige Lösungen der Verbindungen.
- Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen Insgesamt 5 bis 100 g der Verbindungen der Formel I pro 100 ml, wobei eine injizierbare Menge dieser Lösungen im allgemeinen von 1 bis 1000 ml variieren kann.
- Die wäßrigen Lösungen der Verbindungen der Formel I können auch bestimmte Zusätze enthalten, wie:
- - Natriumchlorid in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 mM,
- - Dinatrium-EDTA in Konzentrationen von 0,1 und 2 mM,
- - Natriumcitrat in Konzentrationen von 0,1 und 10 mM,
- - Heparin in Mengen zwischen 10 und 100 Einheiten pro 100 ml der Lösung.
- Diese Mittel können auf sämtlichen klassischen Wegen, die für nichtionische Iodkontrastmittel angewandt werden, verabreicht werden. So können sie auf enteralem oder parenteralem Wege (intravenös, Intraarteriell und durch Undurchsichtigmachen von Hohlräumen) und insbesondere in den Subarachnoidalraum verabreicht werden.
- Im folgenden sei ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Mittels angegeben.
- Verbindung von Beispiel 1 65 g
- Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
- Man löst 137 g 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthaloylchlorid (0,23 Mol) in 460 ml DMAC, dem man 110g (0,57 Mol) 2-Isopropyl-1,3-dioxan-5-carbonsäurechlorid zugibt. Man rührt das Reaktionsmedium während 4 Tagen unter Argon und bei Raumtemperatur. Dann zieht man das DMAC im Vakuum ab. Das erhaltene Öl wird mit 3 Liter Ethylacetat extrahlert und zweimal mit 1 Liter eisgekühlten Wassers gewaschen. Man trocknet die organische Phase und engt sie zur Trockne ein. Das Produkt wird aus 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; kristallisiert. Nach der Filtration erhält man 110 g eines Feststoffs:
- Ausbeute: 64 %
- Dünnschichtchromatographie: SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2; Rf = 0,13
- (60 F 254) SiO&sub2; Ether/Petrolether (50/50) Rf = 0,52
- Man löst 130 g des in der Stufe a) erhaltenen Produkts (0,173 Mol) in einer Lösung von 750 ml DMAC und 75 ml (0,534 Mol) Triethylamin. Dann gibt man tropfenwelse 33,7 g Ethanolamin (0,552 Mol) zu dem Reaktionsmedium. Dann rührt man das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das DMAC wird im Vakuum abgezogen. Das erhaltene Öl wird in 1 Liter Wasser kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
- Ausbeute: 95 %
- Dünnschichtchromatographie: SiO&sub2; Rf = 0,25 CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (9/1)
- (60F254) SiO&sub2; Rf = 0,67 CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (8/2)
- Elementaranalyse: J: 45,6 % (gefunden) 47.6 % (theoretisch)
- Reinheit HPLC: 97 % Hypersil C8 5 u 15 cm
- NaH&sub2;PO&sub4; 0,01 M = 50
- Methanol = 50
- Zu einer Suspension von 100 g des in der Stufe b) erhaltenen Produkts (0,125 Mol) In 350 ml Ethylenglykol gibt man tropfenweise bei 60ºC 125 ml 4N Natriummethylat (0,5 Mol) und dann 65 g 1-Chlor-2,3-propandiol (0,625 Mol). Nach 1 Stunde bei 60ºC verfestigt sich das Reaktionsmedium. Man gibt 100 ml 4N Natriummethylat (0,4 Mol) und 55,2 g 1-Chlor-2,3-propandiol (0,5 Mol) zu. Man hält das Ganze über Nacht bei 60ºC und gibt dann erneut 31 ml 4N Natriummethylat (0,125 Mol) und 20,7 g 1-Chlor-2,3-propandiol zu. Man rührt während weiterer 4 Stunden bei 60ºC. Dann entfernt man die Mineralsalze durch Filtration und dampft das Ethylenglykol im Vakuum ein.
- Der Destillationsrückstand wird mit 800 ml 10N HCl aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsmedium zur Trockne eingeengt und erneut mit 300 ml Ethanol aufgenommen. Die Mineralsalze werden abfiltriert und das Ethanol im Vaküum verdampft, worauf der Rückstand aus 1 Liter Isopropylalkohol kristallisiert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und durch HPLC gereinigt (RP 18) (Elution mit Wasser).
- Gesamtausbeute (Alkylierung - Abspaltung der Schutzgruppen - Reinigung): 52 %
- 1) Dünnschichtchromatogramm (Sillclumdioxid 60F254): CH&sub2;Cl&sub2;/Methanol (7/3) Rf= 0,4
- 2) HPLC Hypersil C8 5 u 15 cm
- Puffer NaH&sub2;PO&sub4; 0,01 M -- 97
- Methanol -- 3
- Reinheit: 97 %
- 3) Iodgehalt (%): 45,8 (gefunden) - 46,4 % (Theorie)
- 4) NMR-Spektrum (DMSO)
- Massiv, schlecht aufgelöst, zentrlert bei 3,5 ppm (18H); massiv, zentriert bei 4,5 ppm (OH) austauschbar mit D&sub2;O (6H); verbreiterter Peak bei 8,4 ppm (NH) austauschbar mit D&sub2;O (2H).
- Man suspendiert 750 g (3,32 Mol) 3,5-Dinitrobenzoesäuremethylester in 2 Liter Methanol in Gegenwart von 222,7 g (3,65 Mol) Ethanolamin. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß bis zum Verschwinden des Esters. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit 500 cm³ Methylenchlorid gewaschen und dann im Ofen während 4 Stunden bei 60ºC im Vakuum getrocknet. Dieses Verfahren ergibt 718 g des Produkts mit einer Ausbeute von 85 %.
- Schmelzpunkt: 140ºC
- Dünnschichtchromatogramm (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure, 60/25/25) Rf= 0,5
- Man gibt zu einer Suspension von 25,5 g (0,1 Mol) 3,5-Dinitro-N-(2-hydroxyethyl)-benzamid in 135 cm³ Wasser bei 70ºC 12,25g (0,18 Mol) Ammoniumsulfid. Am Ende der Zugabe fällt das zunächst homogene Medium nach 1/2 Stunde bei 70ºC aus. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und rührt während weiterer 2 Stunden. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol (70 cm³) gewaschen und dann im Ofen getrocknet (60ºC).
- Erhaltene Menge: 15,1 g - Ausbeute 67 %
- Dünnschichtchromatogramm (Toluol/Methylethylketon/Ameisensäure, 60/25/25) Rf= 0,3
- NMR-Spektrum 1H (DMSO): 3,4 ppm (massiv; 4H, CH&sub2; aliphatisch);
- 4,65 ppm (massiv, H austauschbar mit D&sub2;O, NH&sub2;); 5,9 ppm (Singulett, H austauschbar mit D&sub2;O, OH); 7,4 - 7,7 ppm (2 Multipletts; 3H, aromatische Protonen), 8,6 ppm (massiv, 1H, NH).
- Man löst 40 g (0,177 Mol) 3-Nitro-5-amino-N-(2-hydroxyethyl)-benzamid in 400 cm³ DMAC. Die Zugabe von 74,9 g (0,389 Mol) 2-Isopropyl-1,3-dioxan-5- carbonsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin (54,6 cm³) ergibt eine deutliche Erwärmung.
- Man hält das Reaktionsmedium während 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Dann filtriert man das Medium und verdünnt das Filtrat mit Wasser, welches man mit Ethylacetat extrahiert. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Kaliumcarbonat (12 g) in 300 cm³ Methanol behandelt. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man das Reaktionsmedium ein und extrahiert mit Ethylacetat. Das nach der Behandlung erhaltene rohe Produkt wird aus einer Ether/Ethylacetat-Mischung (80/20) umkristallisiert.
- Man Isoliert 8 g des Produkts mit einer Ausbeute von 56 %.
- Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat: Rf = 0,48)
- HPLC (Hypersil C8 5u 15 cm)
- Puffer für NaH&sub2;PO&sub4; 0,01 M 50 %
- MeOH 50 %
- Reinheit: 94 %
- Man rührt eine Lösung von 40 g 3-Nitro-5-[2-isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamidol-N-hydroxyethyl-benzamid in 1,4 Liter Methanol während 5 Stunden bei 50ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 10&sup5; Pa) und in Gegenwart von 4g Palladium-auf-Kohlenstoff. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Verbindung wird in 950 cm³ Wasser suspendiert, worauf man das Medium durch Zugabe von 20 cm³ 2N Chlorwasserstoffsäure homogenisiert. Anschließend gibt man 63 cm³ Iodchlorid (70 % Iod) tropfenweise unter starkem Rühren zu. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mi Wasser gewaschen und erneut mit Ether aufgenommen.
- Nach dem Tocknen erhält man 32 g des Produkts, was einer Ausbeute von 42 % entspricht.
- Dünnschichtchromatogramm (Dichlormethan/Methanol, 90/ 10) Rf = 0,8.
- Zu einer Lösung von 20 g (0,027 Mol) der in der Stufe d) erhaltenen Verbindung in einer Ethylenglykol/Dimethylformamid-Mischung (Vol. /Vol.) (160 ml) gibt man tropfenwelse 84 cm³ 4N Natriummethylat (0,337 Mol). Man erhitzt das Reaktionsmedium während 1/2 Stunde auf 60ºC und gibt bei dieser Temperatur 36,1 cm³ 1-Chlor-2,3-propandiol (0,432 Mol) zu. Man hält das Reaktionsmedium während 60 Stunden bei 60ºC unter Stickstoff. Die Mineralsalze werden abfiltriert und das Ethylenglykol und das DMF im Vakuum verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wird über silanisiertem Siliciumdioxid (Elution mit Wasser und dann mit einer Wasser/Methanol-Mischung 50/50) gereinigt. Man isoliert 16,5g des Produkts. Ausbeute = 76 %.
- Dünnschichtchromatogramm (Dichlormethan/Methanol 80/20) Rf = 0,8. f) Herstellung von 5-Amino-3-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3- dihydroxypropyl)-propionamido]-2,4,6-triiod-N-hydroxyethylbenzamid
- Man spaltet von 16 g (0,02 Mol) des in der Stufe e) erhaltenen Produkts die Schutzgruppenin Gegenwart von 80 cm³ 10N Chlorwasserstoffsäurewährend 48 Stunden bei Raumtemperatur ab. Nach der Neutralisation und dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus einer Methanol/Ether-Mischung (9/1) ausgefällt, filtriert und dann durch HPLC gereinigt (RP 18 (Elution mit Wasser und dann mit einer Wasser/Methanol-Mischung 90/10).
- Man isoliert 4 g des Produkts mit einer Gesamtausbeute (Abspaltung der Schutzgruppen und Reinigung) von 30 %.
- Dünnschichtchromatographle (Dichlormethan/Methanol 80/20) Rf= 0,25
- HPLC Hypersil C8 5 u 15 cm
- Puffer für NaH&sub2;PO&sub4; 0,01 M 90 %
- MeOH 10%
- Reinheit: 97 % g) Herstellung von 5-N-Glykolamido-3-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido]-2,4,6-triiod-N-hydroxyethylbenzamid
- Man gibt 5,5 g O-acetyliertes Glykolsäurechlorid (0,04 Mol) tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3 g der in der Stufe f) erhaltenen Verbindung (0,004 Mol) in 30 cm³ wasserfreiem DMAC. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 12 Stunden auf 40ºC und gießt dann auf 250 cm³ eisgekühltes Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Behandlung und dem Eindampfen löst man das erhaltene Produkt in 50 cm³ Methanol und spaltet die Schutzgruppen in Gegenwart von 10 cm³ 1N Natriumhydroxidlösung ab. Man rührt die Lösung während 24 Stunden bei Raumtemperatur und entmineralisiert dann durch aufeinanderfolgendes Überführen über die Ionenaustauscherharze H&spplus; (IRN77) und OH&supmin; (IRN78). Nach dem Eindampfen des Rückstands zur Trockne nimmt man diesen mit Ethylether auf, filtriert und trocknet das Produkt.
- Erhaltene Menge: 1,5 g, Gesamtausbeute = 47 %
- Reinheit auf Iod bezogen: 99 %
- Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol/Ammoniak 60/40/1) Rf = 0,25
- HPLC Hypersil C8 5 u 15 cm
- Puffer für NaH&sub2;PO&sub4; 0,01 M 90 %
- MeOH 10%
- Reinheit: 98 %
- Man suspendiert 301,5 g (0,5 Mol) 3,5-Diamino-2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-benzamid in 1 Liter wasserfreiem, auf 15ºC abgekühltem Pyridin. Nach der Zugabe von 2450 ml Acetanhydrid rührt man die Lösung während 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann auf angesäuertes Wasser. Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat, dem trocknen der organischen Phase und dem Eindampfen erhält man 270 g des Produkts mit einer Ausbeute von 78,5 %.
- Iodreinhelt: 98,3 %
- Dünnschichtchromatographie (Toluol/Methylethylketon/HCOOH, 60/25/35) Rf = 0,70
- Man löst 114,5 g (0,166 Mol) der in der Stufe a) erhaltenen Verbindung in 350 ml wasserfreiem DMAC. Dann gibt man 128g (0,66 Mol) 2-Isopropyl-1,3-dioxan-5-carbonsäurechlorld bei 0ºC zu. Nach dem Rühren über Nacht gießt man die Reaktionsmischung auf eine Eis/Wasser-Mischung. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
- Man rührt 175 g der in der Stufe b) erhaltenen Verbindung nach ihrer Suspension in 2,5 Liter Methanol in Gegenwart von 45 g Kaliumcarbonat über Nacht bei Raumtemperatur. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmasse kristallisiert das Produkt in Wasser. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen der mit einer Ausbeute von 85 % erhaltenen Kristalle setzt man diese direkt in der nächsten Stufe ein.
- Man löst die in der Stufe c) erhaltene Verbindung in 2 Liter 5N HCl bei 50ºC. Nach dem Rühren während 18 Stunden filtriert man die erhaltene Suspension. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen.
- Man erhält 108 g des kristallinen Produkts in zwei Chargen mit einer Ausbeute von 94 %.
- Dünnschichtchromatogramm (SiO&sub2;, Butanol 60, Wasser 25, CH&sub3;COOH 11) Rf=0,2.
- Das erhaltene Produkt wird durch präparative HPLC über SiO&sub2; (RP 18, 15,25 u) durch Elution mit reinem Wasser gereinigt und ergibt das Produkt in einer Ausbeute von 47 %.
- Iodreinheit: 99,6 %
- HPLC-Reinhelt: 99,1% (Hypersyl C&sub8; 5 u 15cm NaH&sub2;PO&sub4; 0,01M 95, MeOH 5)
- NMR-Spektrum ¹H 200 MHz (DMSO)
- 8,5 ppm (m, ¹H austauschbar mit D&sub2;O, O-CON )
- 9,9 ppm (t. 2H austauschbar mit D&sub2;O, O-N -CO)
- 4,6 ppm (m, 6H austauschbar, OH)
- 3 - 4 ppm (m, 13H, C )
- 2,7 ppm (m, 2H, NH-C &sub2;)
- Man löst 5,36g (0,0308 Mol) 2-Isopropyl-1,3-dioxan-5-carbonsäure in 18 ml DMAC. Dann kühlt man das Reaktionsmedium auf 5ºC ab und gießt tropfenweise in der Weise, daß die Temperatur unterhalb 15ºC bleibt, 2,55 ml SOCl&sub2; (0,0350 Mol) zu. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
- Dann gibt man 6,0 g 5-Amino-2,4,6-triiod-3-(N-2-acetoxyethyl)-carbamoyl-benzoylchlorld (0,00906 Mol) zu. Man hält das Reaktionsmedium während 4 Tagen bei Raumtemperatur unter Argon.
- Dann vertreibt man das DMAC im Vakuum, nimmt das erhaltene Öl mit Ethylacetat auf und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein. Das Produkt wird aus 100 ml Ether kristallisiert.
- Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 1,8g des Produkts, was einer Ausbeute von 24 % entspricht.
- Dünnschichtchromatogramm (Siliciumdioxid, 50F 254): Ethylacetat/Pedtrolether, 80/20, Rf = 0,83.
- Man löst 1 g des in der Stufe a) erhaltenen Produkts (0,00122 Mol) in 100 ml DMAC und gibt dann 0,26 ml (0.00189 Mol) Triethylamin zu. Man gibt zu dem Reaktionsmedium tropfenweise 0,18 g 3-Amino-1,2-propandiol (0,00196 Mol).
- Nach Beendigung der Zugabe rührt man das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon.
- Das Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und dann das DMAC verdampft. Das in dieser Weise erhaltene Öl wird aus 20 ml Ether kristallisiert.
- Nach der Filtration und dem Trocknen erhält man 0,8g des Produkts mit einer Ausbeute von 75,5 %.
- Dünnschichtchromatogramm (Siliciumdioxid, 60F254): CHCl&sub3;/MeOH/NH&sub4;OH, 53/30/10, Rf= 0,77.
- Man löst 0,4g des in der Stufe b) erhaltenen Produkts (0,000458 Mol) in 0,7 ml Ethylenglykol und 0,69 ml einer 4N Lösung von Natriummethylat (0,00275 Mol). Zu dieser Lösung gibt man 0,18ml Chlorethanol (0,00275 Mol). Man erhitzt das Reaktionsmedium während 5 Stunden auf 40ºC. Dann gibt man 0,34 ml 4N Natriummethylat und 0,1 ml Chlorethanol zu.
- Man hält das Reaktionsgemisch über Nacht bei 40ºC.
- Dann bringt man den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 7,00.
- Das Ethylenglykol wird im Vakuum verdampft.
- Der Destillationsrückstand wird mit 6 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, wonach man das Material über Nacht bei Raumtemperatur rührt.
- Das Reaktionsmedium wird elngeengt und dann durch präparative HPLC (RP 18, Elution mit Wasser) gereinigt. Nach dem Eindampfen und Trocknen erhält man 0,1 g des Produkts, was einer Gesamtausbeute (Alkylierung - Reinigung) von 27 % entspricht.
- Dünnschichtchromatogramm (Siliciumdioxid 60F254): CH&sub2;Cl&sub2; /Methanol, 7/3, Rf = 0,33.
- HPLC: Hypersil-Säule C8 5 u 25 cm
- NaH&sub2;PO&sub4; 0,01 M / MeOH: 95/S
- Reinheit: 95 %
- ¹H-NMR-Spektrum (Bruker - 200 MHz) in DMSO: bestätigt die erwartete Struktur.
Claims (8)
1. Verbindungen der Formel
in der
R&sub1; eine Gruppe der Formel
R&sub5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-
Polyhydroxyalkylgruppe,
R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine
C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe,
oder eine Gruppe der Formel
R&sub7; eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe,
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine
C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe,
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl
gruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-
N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido]-N',N''-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiod-
isophthalamid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-Glykolamido-3-[3-hydroxy-2-
(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamldo]-2,4,6-triiod-N-hydroxyethyl-benzamid.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
3,5-Bis(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propionamido-2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-benzamid.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-
N-(2-hydroxyethyl)-propionamido]-N-(2-hydroxyethyl)-N'-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiod-isophthalamid.
7. Kontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
8. Kontrastmittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es aus
einer wäßrigen Lösung der Verbindung(en) besteht.
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