DK175034B1 - Joderede, ikke-ioniske trijodbenzenforbindelser og kontrastmiddel indeholdende dem - Google Patents
Joderede, ikke-ioniske trijodbenzenforbindelser og kontrastmiddel indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK175034B1 DK175034B1 DK198902595A DK259589A DK175034B1 DK 175034 B1 DK175034 B1 DK 175034B1 DK 198902595 A DK198902595 A DK 198902595A DK 259589 A DK259589 A DK 259589A DK 175034 B1 DK175034 B1 DK 175034B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- mol
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
- G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for
- G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for as tracers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 175034 B1
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser, der kan anvendes i kontrastmedier til radiografi.
Jodbenzenforbindelser indeholdende flere jodatomer i benzenkernen, i reglen 3 jodatomer pr. benzenkerne, og forskellige 5 andre substituenter har været anvendt i lang tid som kontrastmedium. Disse andre substituenter er farmakologisk acceptable grupper, der gør det muligt, at forbindelserne kan administreres til mennesker og dyr. Generelt vælges disse substituenter på den ene side for at bibringe tilstrækkelig opløselighed i 10 vand for forbindelsen, således at de kan administreres i vandig opløsning, og på den anden side for at bibringe disse forbindelser tilstrækkelig tolerance til, at de kan tolereres af den menneskelige organisme.
Til dette formål har der været foreslået ikke-ioniske strukturer, 15 dvs. ^odbenzenderivater, der har ikke-ioniske substituenter.
Der er således i fransk patent nr. 2.053.037 beskrevet carbamoyl-jodbenzenforbindelser indeholdende ialt mindst én N-hydroxyalkyl-gruppe og mindst to hydroxygrupper.
En forbindelse, der illustrerer denne klasse, er metrizamid, 20 der imidlertid har vist sig at være af begrænset stabilitet.
I WO 88/09328 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af 5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesyrederivater, der har anven-J delse som kontrastmidler. Heller ikke disse forbindelser ud viser tilfredsstillende stabilitet i vandig opløsning.
25 Den foreliggende opfindelse tilsigter at tilvejebringe hidtil ukendte ikke-ioniske forbindelser, som tåles godt af den menneskelige organisme, er meget stabile i vandig opløsning, som har en høj opløselighed i vand, og som udviser lav viskositet i opløsning.
30 Til dette formål angår opfindelsen forbindelser med formlen 2 DK 175034 B1 ?3 CO-N - R2 R4-?AV'^Rl CO 2
I^CH OH CH Z
hvori ^CH OH
R-L er en gruppe med formlen - N - CO - R5 5 R6 hvor R5 er C1-C4alkyl, C1-C4hydroxyalkyl eller C1-C4poly-hydroxyalkyl, og Rg er hydrogen, C1-C4alkyl, C1-C4hydroxy-alkyl eller ^-C4polyhydroxyalkyl, eller R-j^ er en gruppe med formlen 10 Rfl i - CO - N - R7 hvor R7 er Ct-C4hydroxyalkyl eller C1-C4polyhydroxyalkyl, og Rg er hydrogen eller C1-C4alkyl, 15 R2 er hydrogen, C1-C4hydroxyalkyl eller C1-C4polyhydroxy-alkyl, R2 er hydrogen eller C^-C^^alkyl, og R4 er hydrogen, C1-C4alkyl, C1-C4hydroxyalkyl eller C-l-C^ polyhydroxyalkyl.
20 I den foreliggende ansøgning menes med polyhydroxyalkylgruppe en lineær eller forgrenet polyhydroxyalkylgruppe.
3 DK 175034 B1
En foretrukken forbindelse med formlen I er forbindelsen med formlen I, hvori R = -CO-NH-CH2-CH2OH, R2 = -CH2-CH2OH, R3 = H, og r4 = -ch2-choh-ch2oh.
5 En foretrukken gruppe forbindelser med formlen I er endvidere den, der udgøres af forbindelserne af den symmetriske diamino-type, dvs. forbindelser med formlen CO-N-R2 'jot V”''S'r'7'R4
CO _ CO
L i
CirCH20H Ch'CH20H "'-ci^oh '^•ch2oh 1q Forbindelserne med formlen I kan fremstilles på standardmåde, især ved acy lerings- og/eller alky le ringsreaktioner, gående ud fra kendte forbindelser.
Forbindelserne af den symmetriske diaminotype (forbindelser med formlen II) kan således fremstilles ved a) acylering af en diaminoforbindelse med formlen C0N-R2, 'Ί& H2N/VY^H2 1 25 4 DK 175034 B1 hvor 1*2» repræsenterer en R2~gruppe, hvis hydroxy grupper er blevet beskyttet, med et syrechlorid med formlen RCOC1 (IV)
hvor R repræsenterer en ^ CH2-OH
5 -CH gruppe, hvis hydroxygrupper er beskyttet, ^ ch2-oh b) om nødvendigt, alkylering af den fremkomne forbindelse med et alkyleringsreagens med formlen R4,Z (V) hvor R4, har den tidligere anførte betydning (undtagen hydrogen), og Z er en labil gruppe såsom et chlor-, brom- eller jodatom, i 10 nærværelse af en base såsom natriummethylat, natriumethylat, natriumhydrid eller natriumhydroxid, c) fjernelse af beskyttelsen.
Forbindelser med formlen III er beskrevet i fransk patentansøgning nr. 2.614.299.
15 De andre forbindelser med formlen III kan fremstilles på analog måde, gående ud fra især et alkyl-3,5-dinitrobenzoat med formlen COOR1 jol <vi) 02N^^ no2 hvor R' er en C^-C^alkylgruppe såsom methyl.
5 DK 175034 B1
Asyrainetriske diaminoforbindelser kan også fremstilles ved at gå ud fra en forbindelse med formlen VI ved a) reaktion med en amin med formlen NH-R- i (VII) R3 til dannelse af en forbindelse med formlen R3 con-r2 IO I (vm) ο2ΛΑο2 5 b) reduktion ved hjælp af ammoniumsulfid til dannelse af en forbindelse med formlen h CON-R2
SpX <ix) c) acylering af forbindelsen med formlen IX med et syrechlorid med formlen RCOC1 (IV) til dannelse af en forbindelse meld formlen ?3 CON-R2 R-CO-HN N02 6 DK 175034 B1 d) reduktion og jodering af forbindelsen med formlen X til dannelse af en forbindelse med formlen C0N-R_
IY^VI
To I (XI)
HN-/\rX\NH2 CO I
R * e) om nødvendigt, alkylering af forbindelsen med formlen XI med et alkyleringsreagens med formlen V til dannelse af en for- 5 bindelse med formlen *3 CON-R2 'Yof1 (XII,
COR 1 I
f) fjernelse af beskyttelsen fra forbindelsen med formlen XII , g) acylering af den for beskyttelse befriede forbindelse med et syrechlorid med formlen C1-C0-R5, (XIII) hvor R5, repræsenterer en gruppe R5, hvis hydroxygrupper er 10 beskyttet, til dannelse, efter fjernelse af beskyttelsen, af en forbindelse med formlen 7 DK 175034 B1 h CON-R2
ZpX <xiv) flH-COR,- 4 . I 5 CO τ
|^CH ^DH CH
CH OH 2 idet trinene f og g kan udføres i omvendt rækkefølge, og om nødvendigt, h) alkylering til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor Rg har den anførte betydning (undtagen hydrogen).
5 Symmetriske forbindelser af isophthalsyretypen (forbindelser med formlen I, hvor R^ = -CO-N-R2), kan fremstilles ved *3 a) acylering af en amin med formlen COC1 (XV) H2Nx/ivN^XvC0C1 med et syrechlorid med formlen RCOC1 (IV) til dannelse af en forbindelse med formlen COC1 'ΎρΥ1 <WI>
R-CO-HN ^^X^^COCl I
8 DK 175034 B1 b) reaktion af forbindelsen med formlen xvi med en amin med formlen H-N-R^ (VII) til dannelse af en forbindelse med formlen *3 ?3 C0N-R2
IpT (XVII) R-C0-NH''/\^/^'v CO-N-R2 i og derefter, om ønsket, enten c) alkylering af forbindelsen med formlen XVII med et alkylerings-5 reagens med formlen R^,Z såsom det tidligere angivne og til slut d) fjernelse af de beskyttende grupper fra -CH(CH20H)øgruppen eller e) fjernelse af de beskyttende grupper fra -CH(CH2OH)2-gruppen og, om ønsket, 10 f) alkylering af den for beskyttelse befriede forbindelse med et alkyleringsreagens R^,Z.
De asymmetriske forbindelser af isophthalsyretypen (forbindelser med formlen I, hvor R1 = -CO-N-R7, hvor R7 ^ R2, og/eller Rg ^ R3), Rg 15 kan fremstilles ved a) acylering af en amin med formlen 9 DK 175034 B1 *3 CON-R2
Tof *7 (XVIII) CON-Rg med et syrechlorid med formlen RCOC1, b) om ønsket, alkylering med et alkyleringsreagens med formlen R4.Z og c) fjernelse af de beskyttende grupper fra -CH- (CH2OH) 2~ 5 gruppen.
Forbindelsen med formlen XVIII kan fås som beskrevet i EP-0 015.867.
Som et alternativ kan de asymmetriske forbindelser af isophthal-syretypen fremstilles ved 10 a) acylering af en amin med formlen COC1 Ίοΐ1 <xix) H2N^V>V|X CON-R7,
I RS
hvor R?I repræsenterer en R7-gruppe, hvor hydroxygrupperne er beskyttet, med et syrechlorid med formlen RC0C1 (IV) til dannelse af en forbindelse med formlen 10 DK 175034 B1 COCl
ToT <χχ> "TV^con-R,,
CO ] R
i 1 b) reaktion af forbindelsen med formlen XX med en amin med formlen hn-r2 (VII) *3 til dannelse af en forbindelse med formlen *3 I O I (XXI) C0N-R7, ?° T *8
R I
og derpå, om ønsket, enten 5 c) alkylering af forbindelsen med formlen XXI med et alkyle-ringsreagens med formlen R4,Z som tidligere angivet, og til slut d) fjernelse af de beskyttende grupper fra -CH- (Ci^OH) 2~ gruppen eller 10 e) fjernelse af de beskyttende grupper fra -CH-(CH2OH)2-gruppen og, om Ønsket , 11 DK 175034 B1 f) alkylering af den for beskyttelse befriede forbindelse med et alkyleringsreagens R^,Z.
En anden side af opfindelsen angår et kontrastmedium, som indeholder mindst én forbindelse med formlen I.
5 Disse kontrastmedier anvendes i mennesker og dyr til radiologi ske formål.
Den foretrukne farmaceutiske form for kontrastmaterialerne ifølge opfindelsen består af vandige opløsninger af forbindelserne.
De vandige opløsninger indeholder i reglen ialt fra 5 til 100 g 10 forbindelser med formlen I pr. 100 ml, og det rumfang af en sådan opløsning, der skal injiceres, varierer i reglen fra 1 til 1000 ml.
Den vandige opløsning af forbindelserne med formlen I kan også indeholde visse additiver såsom: 15 Natriumchlorid i koncentrationer mellem 0,1 og 10 mM/liter. Dinatrium-EDTA i koncentrationer mellem 0,1 og 2 mM/liter. Natriumcitrat i koncentrationer mellem 0,1 og 10 mM/liter. Heparin i doser mellem 10 og 100 enheder pr. 100 ml opløsning.
Disse forbindelser kan administreres ad alle veje, der traditio-20 nelt anvendes til joderede, ikke-ioniske kontrastmedier. De kan således administreres ad den enterale vej eller den parenterale vej (intravenøs vej, intraarteriel vej, uigennemsigtiggørelse af hulrummene) og især i det subarachnoide rum.
Et eksempel på midlet ifølge opfindelsen er angivet nedenfor.
25 Middel:
Middel ifølge eksempel 1 65 g
Vand til injicerbart præparat qs 100 ml 12 DK 175034 B1
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formlen I.
EKSEMPEL 1.
Fremstilling af 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-5 dihydroxypropyl)propionamido]-N’,N"-bis-(2-hydroxyethyl)- 2.4.6- trijodisophthalamid.
a) Fremstilling af 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido]- 2.4.6- trijodisophthaloyldichlorid.
137 g 5-amino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid (0,23 mol) oplø-10 ses i 460 ml DMAC, hvortil sættes 110 g (0,57 mol) 2-isopropyl- 1,3-dioxan-5-carboxylsyrechlorid. Reaktionsblandingen omrøres under argon ved omgivelsernes temperatur i 4 dage. DMAC fjernes i vakuum. Den fremkomne olie ekstraheres med 3 liter ethyl-acetat og vaskes to gange med 1 liter iskoldt vand. Den orga-15 niske fase tørres og koncentreres til tørhed. Produktet krystalliseres af 200 ml CI^Clj. Efter filtrering fås 110 g fast stof.
Udbytte: 64%.
TLC: Si02 CH2C12.
20 Rf: 0,13.
(60 F 254) SiC>2 ether/petroleumsether 50/50.
Rf: 0,52.
b) Fremstilling af 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido]-N' ,Ν''-bis- (2-hydroxyethyl)-2,4,6-tri jodisophthalamid.
25 130 g af produktet fremkommet i a (0,173 mol) opløses i en op løsning af 750 ml DMAC og 75 ml (0,534 mol) triethylamin.
33,7 g ethanolamin (0,552 mol) sættes dråbevis til reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen omrøres så i 3 timer ved omgi- 13 DK 175034 B1 velsernes temperatur. Triethylamin-hydrochloridet fjernes ved filtrering, og DMAC fjernes i vakuum. Den fremkomne olie krystalliseres af 1 liter vand. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum.
5 Udbytte: 95%.
TLC: Si02, Rf: 0,25. CH2Cl2/methanol 9/1.
(60 F 254) Si02, Rf: 0,67. CH2Cl2/methanol 8/2.
% I: 45,6 (fundet), 47,6 (teoretisk).
Hypersil C8, 5^i / 15 cm.
10 HPLC, renhed: 97%. 0,01 M NaH2P04 * 50.
Methanol = 50.
c) Fremstilling af 5-[3-hydroxy-2-hydroxymethyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido]-N',N"-bis-(2-hydroxyethyl)- 2,4,6-trijodisophthalamid.
15 Til en suspension af 100 g af produktet fremkommet i b (0,125 mol) i 350 ml ethylenglycol sættes dråbevis 125 ml (0,5 mol) 4 N methylat ved 60°C, efterfulgt af 65 g (0,625 mol) l-chlor-2,3-propandiol. Efter en time ved 60°C er massen af reaktionsblandingen forøget. 100 ml (0,4 mol) 4 N methylat og 55,2 g 20 (0,5 mol) l-chlor-2,3-propandiol tilsættes. Blandingen holdes natten over ved 60°C. Der foretages en yderligere tilsætning af 31 ml (0,125 mol) 4 N methylat og 20,7 g l-chlor-2,3-propandiol. Omrøring opretholdes i 4 timer ved 60°C. Mineralsaltene fjernes ved filtrering. Ethylenglycolen afdampes i vakuum.
25 Destillationsresten optages i 800 ml 10 N HC1, og opløsningen omrøres natten over ved omgivelsernes temperatur. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed, og remanensen optages i 300 ml ethanol. Mineralsaltene fjernes ved filtrering. Ethano-len afdampes i vakuum, og remanensen krystalliseres af 1 liter 30 isopropylalkohol. Bundfaldet frafiltreres og renses ved HPLC (RP 18) (eluering med vand).
14 DK 175034 B1
Samlet udbytte (alkylering - fjernelse af beskyttelse - rensning): 52%.
1) TLC (silica 60 F 254): CH2Cl2/methanol 7/3. Rf: 0,4.
2) HPLC, Hyper sil C8, 5/U, 15 cm.
5 Stødpude: 0,01 M NaH2P04 = 97.
Methanol = 3.
Renhed: 97%.
3) % I: 45,8 (fundet), 46,4 (teoretisk).
4) NMR (DMSO).
10 Dårligt opløst multiplet centreret ved 3,5 ppm (18H), multiplet centreret ved 4,5 ppm (OH), ombyttelig med D20 (6H), bred top ved 8,4 ppm (NH), ombyttelig med D20 (2H).
EKSEMPEL 2.
Fremstilling af 5-glycolamido-3-[3-hydroxy-2-hydroxymethyl-N-15 (2,3-dihydroxypropyl)propionamido]-2,4,6-trijod-N-hydroxyethyl- benzamid.
a) Fremstilling af 3,5-dinitro-N-(2-hydroxyethyl)benzamid.
750 g (3,32 mol) methyl-3,5-dinitrobenzoat suspenderes i 2 liter methanol i nærværelse af 222,7 g (3,65 mol) ethanolamin. Reak- 20 tionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 48 timer, indtil esteren er forsvundet. Efter 4 timer ved stuetemperatur fra- 3 filtreres det krystallinske produkt, vaskes med 500 cm methylen-chlorid og tørres så i en ovn ved 60°C i vakuum i 4 timer. Dette fører til udvinding af 718 g produkt i et udbytte på 85%.
25 Smeltepunkt: 140°C.
TLC (toluen/methylethylketon/myresyre 60/25/25). Rf: 0,5.
15 DK 175034 B1 b) Fremstilling af 3-nitro-5-amino-N-(2-hydroxyethyl)benzamid.
Til en suspension af 25,5 g (0,5 mol) 3,5-dinitro-N-(2-hydroxyethyl) benzamid i 135 cm^ vand sættes ved 70°C 12,25 g (0,18 mol) ammoniumsulfid. Efter endt tilsætning er blandingen homogen, 5 men der sker genudfældning efter 1/2 time ved 70°C. Reaktionsblandingen får lov at afkøle til omgivelsernes temperatur, og omrøring fortsættes i 2 timer. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med methanol (70 cm^) og tørres så i en ovn (60°C).
Udbytte: 15,1 g = 67%.
10 TLC (toluen/methylethylketon/myresyxe 60/25/25). Rf: 0,3.
NMR (DMSO): 3,4 ppm (multiplet, 4H, CH^ alifatisk), 4,65 ppm (multiplet, H ombyttelig med D2O, NH2), 5,9 ppm (singlet, H ombyttelig med D^O, OH), 7,4-7,7 ppm (2 multipletter, 3H, .aromatiske protoner), 8,6 ppm (multiplet, IH, NH).
15 c) Fremstilling af 3-nitro-5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido]-N-hydroxyethylbenzamid.
40 g (0,177 mol) 3-nitro-5-amino-N-(2-hydroxyethyl)benzamid op-3 løses i 400 cm DMAC. Tilsætning af 74,9 g (0,389 mol) 2-isopropyl-l, 3-dioxan-5-carboxylsyrechlorid i nærværelse af triethyl-20 amin (54,6 cm^) giver anledning til en eksoterm reaktion.
Reaktionsblandingen holdes under argon i 18 timer ved omgivelsernes temperatur. Blandingen filtreres, og filtratet fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Remanensen, der fremkommer efter afdampning af opløsningsmidlet, behandles med 25 kaliumcarbonat (12 g) i 300 cm"* methanol. Efter at være omrørt ved omgivelsernes temperatur i 48 timer koncentreres blandingen og ekstraheres så med ethylacetat. Det fremkomne rå produkt omkrystalliseres af en blanding af ether og ethylacetat (80/20). Der isoleres 37,8 g produkt i et udbytte på 56%.
30 TLC (ethylacetat), Rf: 0,48.
HPLC, Hypersil C8, 5/i , 15 cm.
Stødpude: 0,01 M NaH2P04 = 50%.
MeOH = 50%.
16 DK 175034 B1
Renhed: 94%.
d) Fremstilling af 5-amino-3-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido]-2,4,6-trijod-N-hydroxyethylbenzamid.
En methanolisk opløsning (1,4 liter) af 40 g 3-nitro-5-[2-5 isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido]-N-hydroxyethylbenzamid omrøres under en atmosfære af hydrogen (5xlO^Pa) i 5 timer ved 50°C i nærværelse af 4 g palladiseret trækul. Katalysatoren frafiltreres så, og filtratet inddampes under reduceret 3 tryk. Den fremkomne forbindelse suspenderes i 950 cm vand.
3 10 Blandingen gøres homogen ved tilsætning af 20 cm 2 N saltsyre.
3 63 cm godchlorid (70% jod) tilsættes så dråbevis under kraftig omrøring. Efter 24 timer ved omgivelsernes temperatur frafiltreres bundfaldet, vaskes med vand og -optages i ether.
Efter tørring fås 32 g produkt i et udbytte på 42%.
15 TLC (dichlormethan/methanol 90/10), Rf: 0,8.
e) Fremstilling af 5-amino-3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-2-isopropyl-l , 3-dioxan-5-carboxamido]-2,4,6-trijod-N-hydroxyethyl-benzamid.
Til en opløsning af forbindelsen fremkommet i d (20 g, 0,027 mol) 20 i en blanding af ethylenglycol og dimethylformamid (160 ml) sættes dråbevis 84 cm^ (0,337 mol) 4 N natriummethylat. Blandingen opvarmes til 60°C i 1/2 time, og 36,1 cm^ (0,432 mol) l-chlor-2,3-propandiol tilsættes ved denne temperatur. Reaktionsblandingen holdes ved 60°C under nitrogen i 60 timer.
25 Mineralsaltene fjernes ved filtrering. Ethylenglycolen og DMF
afdampes i vakuum. Det fremkomne rå produkt renses på silanise-ret siliciumdioxid (eluering med vand, efterfulgt af vand/me-thanol 50/50). Der isoleres 16,5 g produkt. Udbytte 76%.
TLC (dichlormethan/methanol 80/20), Rf: 0,8.
17 DK 175034 B1 f) Fremstilling af 5-amino-3-[3-hydroxy2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido]-2,4,6-trijod-N-hydroxy-ethyIbenzamid.
16 g (0,02 mol) af produktet fremkommet i e befris for beskyt- 3 5 telse i nærværelse af 80 cm 10 N saltsyre i 48 timer ved omgivelsernes temperatur. Efter neutralisation og inddampning under reduceret tryk fældes remanensen med en blanding af methanol og ether (9/1), frafiltreres og renses ved HPLC (RP 18) (eluering med vand og derpå med vand/methanol 90/10). Der 10 isoleres 4 g produkt i et samlet udbytte (fjernelse af beskyttelse, rensning) på 30%.
TLC (dichlormethan/methanol 80/20), Rf: 0,25.
HPLC, Hypersil C8, 5yU, 15 cm.
Stødpude: 0,01 M NaH2P0^ = 90%.
15 MeOH = 10%.
Renhed: 97%.
g) Fremstilling af 5-N-glycolamido-3-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl) -N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido]-2,4,6-trijod-N-hydroxyethylbenzamid.
20 5,5 g O-acetyleret glycolsyrechlorid (0,04 mol) sættes dråbe vis ved omgivelsernes temperatur til en opløsning af 3 g af 3 forbindelsen fremkommet i trin f (0,004 mol) i 30 cm vandfri DMAC. Reaktionsblandingen opvarmes til 40°C i 12 timer og 3 hældes så i 250 cm iskoldt vand. Det fremkomne bundfald fra-25 filtreres og ekstraheres så med ethylacetat. Efter behandling, efterfulgt af inddampning, befris det fremkomne produkt, op- 3 3 •løst i 50 cm methanol, for beskyttelse i nærværelse af 10 cm 1 N natriumhydroxid. Opløsningen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 14 timer og afsaltes så ved passage i rækkefølge 30 gennem H+ (IRN 77) og 0H~ (IRN 78) harpikser. Efter inddampning til tørhed optages remanensen i ethylether, filtreres og tørres. Der fås 1,5 g. Samlet udbytte: 47%.
Renhed med hensyn til jod: 99%.
18 DK 175034 B1 TLC (ethylacetat/methanol/ammoniak 60/40/1), Rf: 0,25.
HPLC, Hypersil C8, 5μ, 15 cm.
Stødpude: 0,01 M NaH2P04 =90%.
MeOH = 10%.
5 Renhed: 89%.
EKSEMPEL 3.
Fremstilling af 3,5-bis-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpropionamido)- 2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid.
a) Fremstilling af 3,5-diamino-2,4,6-trijod-N-(2,3-diacetoxy- 10 propyl)benzamid.
301.5 g (0,5 mol) 3,5-diamino-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroxypropyl) benzamid suspenderes i 1 liter vandfri pyridin, afkølet til 15°C. Efter tilsætning af 2450 ml eddikesyreanhydrid omrøres opløsningen i 18 timer ved omgivelsernes temperatur 15 og hældes så i syrnet vand. Efter ekstraktion med ethylacetat, tørring af den organiske fase og inddampning fås 270 g produkt i et udbytte på 78,5%.
Renhed med hensyn til jod: 98,3%.
TLC (toluen/methylethylketon/HCOOH 60/25/35), Rf: 0,70.
20 b) Fremstilling af 3,5-bis-(2-isopropyl-l,3-dioxan-5- carboxamido)-2,4,6-trijod-N-(2,3-diacetoxypropyl)benzamid.
114.5 g (0,166 mol) af forbindelsen fremkommet i a opløses i 350 ml vandfri DMAC. Tilsætning af 128 g (0,66 mol) 2-isopropyl- 1,3-dioxan-5-carboxylsyrechlorid foretages ved 0°C. Efter om- 25 røring natten over hældes reaktionsmassen i en blanding af is og vand. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand og tørres så i vakuum ved 50°C.
19 DK 175034 B1 c) Fremstilling af 3,5-bis(2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carbox-amido)-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid.
175 g af forbindelsen fremkommet i b, suspenderet i 2,5 liter methanol, omrøres ved omgivelsernes temperatur i nærværelse af 5 45 g kaliumcarbonat natten over. Efter inddampning af reaktions blandingen krystalliserer produktet af vand. Efter filtrering og tørring anvendes de fremkomne krystaller i et udbytte på 85% direkte i næste trin.
d) Fremstilling af 3,5-bis-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpropion-10 amido)-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid.
Forbindelsen fremkommet i c opløses i 2 liter 5 N HC1 ved 50°C. Efter at være omrørt i 18 timer filtreres den fremkomne suspension. Filtratet koncentreres i vakuum, og remanensen optages i isopropanol.
15 Der fås 108 g krystallinsk produkt i 2 udbytter. Samlet udbytte: 94%.
TLC SiO^, butanol 60, vand 25, CH^COOH 11, Rf: 0,2.
Produktet renses ved præparativ HPLC på Si02 (RP 18), 15,25 μ, med vand som elueringsmiddel i et udbytte på 47%.
20 Renhed med hensyn til jod: 99,6%.
HPLC, renhed: 99,1% (Hypersil C8, 5/U, 15 cm, 0,01 M NaH^PO^ 95,
MeOH 5).
1H NMR, 200 MHz (DMSO): 8.5 ppm (m, IH, ombyttelig med D20, O-CONH), 25 9,9 ppm (t, 2H, ombyttelig med D20, O-NH-CO), 4.6 ppm (m, 6H), ombyttelig, OH), 3-4 ppm (m, 13H, CH), 2.7 ppm (m, 2H, NH-CH2).
DK 175034 B1 20 EKSEMPEL 4.
Fremstilling af 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-hydroxy-ethyl)propionamido]-N-{2-hydroxyethy1)-N'-(2,3-dihydroxy-propyl)-2,4,6-trijod-isophthaiamid.
5 a) Fremstilling af 5- (2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido)- 2.4.6- trijod-3-N'- (2-acetoxyethy1)carbamoy1-benzoylchlorid.
5,36 g 2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxylsyre (0,0308 mol) opløses i 18 ml DMAC. Reaktionsblandingen afkøles til 5°C, og 2,55 ml (0,0350 mol) SOC^ tilsættes dråbevis, således at tem-10 peraturen forbliver under 15°C. Efter endt tilsætning henstilles reaktionsblandingen i 3 timer ved omgivelsernes temperatur.
Derpå tilsættes 6,0 g (0,00906 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-3-(N- 2-acetoxyethyl)carbamoyl-benzoylchlorid. Reaktionsblandingen holdes under argon i 4 dage ved omgivelsernes temperatur.
15 DMAC fjernes i vakuum. Den fremkomne olie optages i ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og koncentreres til tørhed. Produktet krystalliseres af 100 ml ether.
Efter frafil-trering og tørring fås 1,8 g produkt i et udbytte på 24%.
20 TLC (silica 60 F 254): Ethylacetat/petroleumsether 80/20. Rf:0,83.
b) Fremstilling af 5- (2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido)- 2.4.6- trijod-N-(2-acetoxyethyl)-N*-(2,3-dihydroxypropyl)iso-phthalamid.
1 g (0,00122 mol) af produktet fremkommet i a opløses i 100 ml 25 DMAC, og derefter tilsættes 0,26 ml triethylamin (0,00189 mol). 0,18 g (0,00196 mol) 3-amino-l,2-propandiol sættes dråbevis til reaktionsblandingen. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen under argon ved omgivelsernes temperatur i 24 timer.
21 DK 175034 B1
Triethylamin-hydrochloridet frafiltreres, og derpå afdampes DMAC. Den fremkomne olie krystalliseres af 20 ml ether.
Efter frafiltrering og tørring fås 0,8 g produkt i et udbytte på 75,5%.
5 TLC (siliciumdioxid 60 F 254): CHCl3/MeOH/NH4OH 53/30/10.
Rf: 0,77.
c) Fremstilling af 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)propionamido]-N-(2-hydroxyethy1)-N * -(2,3-dihydroxy-propyl)-2,4,6-trijodisophthaiamid.
10 0,4 g (0,000458 mol) af produktet fremkommet i b opløses i 0,7 ml ethylenglycol og 0,69 ml (0,00275 mol) af en 4 N ppløs-ning af natriummethylat. Til denne opløsning sættes 0,18 ml (0,00275 mol) chlorethanol. Reaktionsblandingen opvarmes til 40°C i 5 timer. 0,34 ml 4 N natriummethylat og 0,1 ml chlor-15 ethanol tilsættes. Blandingen holdes ved 40°C natten over.
Reaktionsblandingens pH-værdi bringes til 7,00 ved tilsætning af fortyndet saltsyre.
Ethylenglycolen afdampes i vakuum.
Efter destillation optages remanensen i 6 ml vand og 5 ml kon-20 centreret saltsyre og omrøres så natten over ved omgivelsernes temperatur.
Reaktionsblandingen koncentreres og renses så ved præparativ HPLC (RP 18, eluering med vand). Efter afdampning og tørring fås 0,1 g produkt i et samlet udbytte (alkylering - rensning) 25 på 27%.
TLC (siliciumdioxid 60 F 254): CH2Cl2/methanol 7/3. Rf: 0,33.
HPLC, søjle af Hypersil C8, 5yu, 25 cm.
Stødpude: 0,01 M NaH2PC>4/MeOH 95/5.
Renhed: 95%.
DK 175034 B1 20 EKSEMPEL 4.
Fremstilling af 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-hydroxy-ethyl)propionamido]-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-(2,3-dihydroxy-propyl)-2,4,6-trijod-isophthaiamid.
5 a) Fremstilling af 5-(2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido)- 2.4.6- trijod-3-N'-(2-acetoxyethyl)carbamoyl-benzoylchlorid.
5,36 g 2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxylsyre (0,0308 mol) opløses i 18 ml DMAC. Reaktionsblandingen afkøles til 5°C, og 2,55 ml (0,0350 mol) SOClj tilsættes dråbevis, således at tem-10 peraturen forbliver under 15°C. Efter endt tilsætning henstilles reaktionsblandingen i 3 timer ved omgivelsernes temperatur.
Derpå tilsættes 6,0 g (0,00906 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-3-(N- 2-acetoxyethyl)carbamoyl-benzoylchlorid. Reaktionsblandingen holdes under argon i 4 dage ved omgivelsernes temperatur.
15 DMAC fjernes i vakuum. Den fremkomne olie optages i ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og koncentreres til tørhed. Produktet krystalliseres af 100 ml ether.
Efter frafiltrering og tørring fås 1,8 g produkt i et udbytte på 24%.
20 TLC (silica 60 F 254): Ethylacetat/petroleumsether 80/20. Rf:0,83.
b) Fremstilling af 5-(2-isopropyl-l,3-dioxan-5-carboxamido)- 2.4.6- trijod-N-(2-acetoxyethyl)-Ν'-(2,3-dihydroxypropyl)iso-phthalamid.
1 g (0,00122 mol) af produktet fremkommet i a opløses i 100 ml 25 DMAC, og derefter tilsættes 0,26 ml triethylamin (0,00189 mol). 0,18 g (0,00196 mol) 3-amino-l,2-propandiol sættes dråbevis til reaktionsblandingen. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen under argon ved omgivelsernes temperatur i 24 timer.
21 DK 175034 B1
Triethylamin-hydrochloridet frafiltreres, og derpå afdampes DMAC. Den fremkomne olie krystalliseres af 20 ml ether.
Efter frafiltrering og tørring fås 0,8 g produkt i et udbytte på 75,5%.
5 TLC (siliciumdioxid 60 F 254): CHCl3/MeOH/NH4OH 53/30/10.
Rf: 0,77.
c) Fremstilling af 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)propionamido]-N-(2-hydroxyethyl)-Ν' -(2,3-dihydroxy-propyl)-2,4,6-trijodisophthaiamid.
10 0,4 g (0,000458 mol) af produktet fremkommet i b opløses i 0,7 ml ethylenglycol og 0,69 ml (0,00275 mol) af en 4 N ppløs-ning af natriummethylat. Til denne opløsning sættes 0,18 ml (0,00275 mol) chlorethanol. Reaktionsblandingen opvarmes til 40°C i 5 timer. 0,34 ml 4 N natriummethylat og 0,1 ml chlor-15 ethanol tilsættes. Blandingen holdes ved 40°C natten over.
Reaktionsblandingens pH-værdi bringes til 7,00 ved tilsætning af fortyndet saltsyre.
Ethylenglycolen afdampes i vakuum.
Efter destillation optages remanensen i 6 ml vand og 5 ml kon-20 centreret saltsyre og omrøres så natten over ved omgivelsernes temperatur.
Reaktionsblandingen koncentreres og renses så ved præparativ HPLC (RP 18, eluering med vand). Efter afdampning og tørring fås 0,1 g produkt i et samlet udbytte (alkylering - rensning) 25 på 271.
TLC (siliciumdioxid 60 F 254): Ci^C^/methanol 7/3. Rf: 0,33.
HPLC, søjle af Hypersil C8, 5yu, 25 cm.
Stødpude: 0,01 M NaH2P04/Me0H 95/5.
Renhed: 95%.
22 DK 175034 B1 •^H NMR (Bruker - 200 MHz) i DMSO: i overensstemmelse med den forventede struktur.
Claims (8)
1. Forbindelse med formlen *3 CO-N - R2 CO J I^CH-OH CH z Vsch2oh hvor er en gruppe med formlen - N - CO - Rc
10 R6 hvor R5 er C1-C4alkyl, C1-C4hydroxyalkyl eller C1-C4poly-hydroxyalkyl, og Rg er hydrogen, ^-^alkyl, Cx-C4 hydroxy-alkyl eller C^-C4polyhydroxyalkyl, eller R·^ er en gruppe med formlen
15 Ro i - CO - N - R? hvor R? er C1-C4hydroxyalkyl eller C1-C4polyhydroxyalkyl, og Rg er hydrogen eller C1-C4alkyl, 23 DK 175034 B1 R2 er hydrogen, Cj^-^hydroxyalkyl eller C-j^-^polyhydroxy-alkyl, R3 er hydrogen eller C1-C4alkyl, og R4 er hydrogen, ci"C4alkyl, C-j^-^hydroxyalkyl eller Cj^-C,^-5 polyhydroxyalkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen *3 CO-N-R2 R4-N'/^Yx^n-r4 CO _ CO I I ClTCH20H CH^CH20H ^CH20H ^CH2OH hvor R2, R^ og har den i krav 1 anførte betydning.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 den er 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)- propionamido]-N',N"-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodisophthai-amid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-glycolamido-3-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3- 15 dihydroxypropyl)propionamido]-2,4,6-trijod-N-hydroxyethyl-benzamid.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3,5-bis-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl)propionamido-2,4,6-trijod-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid. 24 DK 175034 B1
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-propionamido]-N-(2-hydroxyethyl)-N'-(2,3-dihydroxypropyl)- 2,4,6-trijodisophthaiamid.
7. Kontrastmiddel omfattende en effektiv mængde af mindst én forbindelse ifølge krav 1-6.
8. Kontrastmiddel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det omfatter en vandig opløsning af forbindelsen. 10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8807369A FR2632304B1 (fr) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
| FR8807369 | 1988-06-02 | ||
| FR8900762 | 1989-01-23 | ||
| FR8900762A FR2643077B1 (fr) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK259589D0 DK259589D0 (da) | 1989-05-26 |
| DK259589A DK259589A (da) | 1989-12-03 |
| DK175034B1 true DK175034B1 (da) | 2004-05-03 |
Family
ID=26226693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198902595A DK175034B1 (da) | 1988-06-02 | 1989-05-26 | Joderede, ikke-ioniske trijodbenzenforbindelser og kontrastmiddel indeholdende dem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0357467B1 (da) |
| JP (1) | JPH07100684B2 (da) |
| KR (1) | KR0148358B1 (da) |
| CN (1) | CN1021440C (da) |
| AT (1) | ATE98220T1 (da) |
| AU (1) | AU617810B2 (da) |
| CA (1) | CA1339665C (da) |
| CZ (1) | CZ277984B6 (da) |
| DE (1) | DE68911237T2 (da) |
| DK (1) | DK175034B1 (da) |
| DZ (1) | DZ1341A1 (da) |
| EG (1) | EG19008A (da) |
| ES (1) | ES2060800T3 (da) |
| FI (1) | FI102745B (da) |
| GE (1) | GEP19960460B (da) |
| HR (1) | HRP920498B1 (da) |
| HU (1) | HU201732B (da) |
| IL (1) | IL90326A (da) |
| LV (1) | LV10234B (da) |
| MA (1) | MA21565A1 (da) |
| NO (1) | NO177461C (da) |
| PT (1) | PT90696B (da) |
| RU (1) | RU1833365C (da) |
| SI (1) | SI8911042A (da) |
| YU (1) | YU48318B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2695125B1 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-12-23 | Guerbet Sa | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| NZ224743A (en) * | 1987-05-22 | 1991-07-26 | Bracco Ind Chimica Spa | 5-acylamino-2,4,6-tribromo- or triiodo-benzoic acid derivatives and intermediate compounds used in their preparation |
| FR2632304B1 (fr) * | 1988-06-02 | 1991-05-17 | Guerbert Sa | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
-
1989
- 1989-05-17 IL IL90326A patent/IL90326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 DZ DZ890079A patent/DZ1341A1/fr active
- 1989-05-22 SI SI8911042A patent/SI8911042A/sl not_active IP Right Cessation
- 1989-05-22 YU YU104289A patent/YU48318B/sh unknown
- 1989-05-23 KR KR1019890006875A patent/KR0148358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 DK DK198902595A patent/DK175034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 AU AU35235/89A patent/AU617810B2/en not_active Ceased
- 1989-05-30 RU SU894614183A patent/RU1833365C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 NO NO892189A patent/NO177461C/no not_active Application Discontinuation
- 1989-05-31 CZ CS893291A patent/CZ277984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 EP EP89401509A patent/EP0357467B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE89401509T patent/DE68911237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 EG EG26789A patent/EG19008A/xx active
- 1989-06-01 AT AT89401509T patent/ATE98220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 ES ES89401509T patent/ES2060800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 JP JP1140222A patent/JPH07100684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 PT PT90696A patent/PT90696B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 CN CN89103735A patent/CN1021440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 MA MA21817A patent/MA21565A1/fr unknown
- 1989-06-01 CA CA000601412A patent/CA1339665C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 FI FI892681A patent/FI102745B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 HU HU892826A patent/HU201732B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1042/89A patent/HRP920498B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 GE GEAP1993599A patent/GEP19960460B/en unknown
- 1993-05-25 LV LVP-93-404A patent/LV10234B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5043152A (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them | |
| US5066823A (en) | Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives | |
| DK175034B1 (da) | Joderede, ikke-ioniske trijodbenzenforbindelser og kontrastmiddel indeholdende dem | |
| AU654341B2 (en) | New polyiodated compounds, method of preparation, contrast product containing them | |
| DE2508045A1 (de) | Substituierte n-(1-benzylpyrrolidinyl-2-alkyl)-benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US5191119A (en) | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation | |
| US3914294A (en) | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodobenzoic acids | |
| ITMI962545A1 (it) | Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico | |
| CS277109B6 (en) | Nonionic contrast means and process for preparing thereof | |
| JPS6058742B2 (ja) | 新規沃素化イソフタラム酸誘導体，その製法及び該誘導体を含有するｘ線造影剤 | |
| NO853953L (no) | R¯ntgenkontrastmidler. | |
| CA2142986A1 (en) | New polyiodinated compounds, process of preparation, and contrast agent containing them | |
| JPS59193857A (ja) | 非イオン性ヨウド−またはブロモ−ベンゼン化合物、およびそれらを含有するｘ線造影剤 | |
| FI67078C (fi) | Nya roentgenkontrastmedel och foerfarande foer deras framstaellning | |
| US4039672A (en) | N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| KR100194506B1 (ko) | 비이온성 요오드화 화합물과 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조영제 | |
| US3666800A (en) | Substituted triiodoisophthalamic acids | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| IE63861B1 (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |